Nuevas terapias para el asma y la EPOC

Nicholas J Gross
1
Y Peter J Barnes
2
1
University Medical Research LLC, Hospital St Francis, Hartford, CT
2
Seccin de la enfermedad de las vas areas, Instituto nacional del corazn y del
pulmn, universidad imperial, Londres SW3 6LY,
Reino Unido
Correspondencia: Dr. N bruto, 33 Waterville Rd, Farmington CT 06032
Grossnicholas1@gmail.com
860 321 7299
PALABRAS CLAVE: Nuevos broncodilatadores, corticosteroides, los nuevos
inhibidores de la fosfodiesterasa, quinasa
Inhibidores, antagonistas mediadores, antioxidantes
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ABSTRACTO
El asma y la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crnica) son dos factores
comunes e importantes
Trastornos para los que los tratamientos actuales son menos que ptimos y para
los que los nuevos frmacos son
necesario. Buscamos que la ciencia de la biologa molecular y la industria
farmacutica
Remedios para estos trastornos. Se dice de la farmacologa y la industria
farmacutica que uno
Busca frmacos de bajo costo para desarrollarse, altamente diferenciados de los
tratamientos disponibles,
Y que las condiciones objetivo que tienen alta incidencia y
prevalencia. Desafortunadamente, el nico
Respecto al asma y la EPOC con respecto a estas caractersticas son que su
incidencia y
La prevalencia es alta. Afortunadamente, la industria ha llegado a comprender las
necesidades de los pacientes

Trastornos de las vas respiratorias y est respondiendo adecuadamente buscando

respuestas moleculares. En cualquier
tiempo uno puede identificar entre 50 y 100 nuevos medicamentos en el sitio
web de clinicaltrials.gov
Cada condicin, asma y EPOC. Una proporcin sustancial de stos
Molculas que son ms o menos enteramente nuevas. Presentamos aqu una
fraccin de los nuevos y potenciales
Tratamientos que a los autores parecen tener una posibilidad razonable de
Mente que al menos 20 nuevas molculas entran en fase 1 en desarrollo para cada
nuevo tratamiento que
Logra pasar las tres fases a la aprobacin para uso general.
Discutimos los frmacos y las clases de frmacos segn sus mecanismos en lugar
de
Porque muchos medicamentos que comienzan el desarrollo con un trastorno
terminan con el otro o,
De hecho, ambos.
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INTRODUCCIN
Existe un consenso general de que la EPOC es una epidemia global que afecta
tanto a los pases desarrollados como,
En particular, los pases en desarrollo. A pesar del acceso a la medicina ms
actualizada actualmente
Todos estamos de acuerdo en que su gestin es inadecuada en al menos dos
maneras; La gente sigue
Fumar cigarrillos y, para los que ya tienen EPOC, el tratamiento actual es
insuficiente.
Los pacientes todava sufren y mueren de EPOC. Ninguna de nuestras terapias ha
disminuido sustancialmente su
Mortalidad o progresin en esta enfermedad. Del mismo modo, una gran
proporcin de la poblacin mundial,
Ronda sufre de asma causando mucha sintomatologa y mucho tiempo perdido de
la escuela
O el trabajo, as como la mortalidad. Aunque existen terapias eficaces para el
asma, muchos pacientes
No estn adecuadamente controlados. El sndrome de solapamiento de asmaCOPD (ACOS) combina el

El sufrimiento y la mortalidad de ambos trastornos y puede requerir terapia

combinada. En esta revisin,
Se centran en los medicamentos que se estn desarrollando actualmente para
hacer frente a estas necesidades insatisfechas. De hecho, la misma droga
Las clases estn a menudo en desarrollo para el asma severo y la EPOC en
paralelo, ya que hay muchos
Mecanismos compartidos de inflamacin crnica. En el asma, la mayor
necesidad, aparte de mejorar
Adherencia, es la necesidad de terapias que se dirigen a pacientes que tienen
enfermedad grave a pesar de usar
Terapias actuales. En la EPOC las mayores necesidades son para los tratamientos
que abordan el abandono del hbito de fumar
Y el proceso de enfermedad progresiva subyacente que puede continuar daando
las vas respiratorias y
Parenquima mucho despus de dejar de fumar (1).
NUEVO BRONCHODILATORS
Aunque los broncodilatadores inhalados de accin corta (como el albuterol y el
ipratropio) se siguen utilizando
como terapia de rescate, el principal desarrollo ha sido la introduccin de accin
prolongada inhalados 2 Agonistas (LABA) y antagonistas muscarnicos (LAMA), con varios nuevos
productos y LABALAMA en el mercado y en el desarrollo clnico (2). Nuevos broncodilatadores en
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Desarrollo incluyen la revelfenacina (TD4208), una vez al da LAMA a ser
entregado por nebulizacin
Y abediterol, un LABA una vez al da, adems de LAMA existente una vez al da
(tiotropium,
Glicopirrolato, umeclidinio) y LABA (indacaterol, vilanterol, olodaterol). Dosis
fija
Las combinaciones LABA-LAMA para EPOC incluyen una vez al da
indacaterol-glicopirrolato,
Vilanterol-umeclidinium y olodaterol-tiotropium, y glicopirrolato de formoterol
dos veces al da
Y formoterol - aclidinio. Hay poco que elegir entre estos frmacos en trminos de
eficacia y

Pero son suministrados por diferentes dispositivos de inhalacin.

Varias combinaciones de corticosteroides inhalados de dosis fija (ICS) -LABA
dos veces al da son ahora
En el mercado para el asma y la terapia de mantenimiento de COPD, incluyendo
propionato de fluticasonaSalmeterol, budesonida-formoterol, dipropionato de beclometasona (BDP)
-formoterol y
Mometasona-formoterol, con una combinacin diaria de fluticasona furoatovilanterol y
Otro (mometasona-indacaterol) en desarrollo.
Inhaladores triples
Actualmente se estn desarrollando combinaciones fijas de ICS-LABA-LAMA
para la EPOC y
asma. Uno de los primeros inhaladores triples con BDP-formoterol-glicopirrolato
dos veces al da muestra un
Clnica sobre la combinacin ICS-LABA en pacientes con EPOC (3) y varios
otros,
Incluyendo una vez al da fluticasona furoato-vilanterol-umeclidinium y
mometasona-indacaterolGlicopirrolato, as como budesonida-formoterol-glicopirrolato, dos veces al da,
se
Desarrollo clnico. Los inhaladores triples tienen la ventaja de conveniencia y
pueden mejorar
Adherencia, pero hay riesgos de que los tres componentes puedan interactuar
qumicamente en el dispositivo
Y las dosis fijas pueden requerir varias combinaciones de dosis.
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Mab
Antagonistas muscarnicos-agonistas 2 (MABA) la combinacin de dos
farmacforos por una columna inactiva
Tambin estn en desarrollo (4). Varios MABA, incluyendo batefenterol
(GSK961081), AZD2115
Y AZD8871 ya estn en ensayos clnicos. Un problema importante es que es
difcil equilibrar el
LABA y LAMA, de modo que la mayora de los MABA tienden a tener un
predominio ya sea de LABA

O actividad de LAMA. MABAs combinados con un ICS tambin estn en

desarrollo como triple funcional
Combinaciones.
Nuevas clases de broncodilatador
2-agonistas actan como antagonistas funcionales, lo que significa que contrarrestan
todos conocidos
Los mecanismos broncoconstrictores, por lo que es poco probable que los
broncodilatadores ms
descubierto. Medicamentos que relajan el msculo liso de las vas respiratorias
humanas, como el potasio
Y los anlogos peptdicos intestinales vasoactivos, resultaron ser ms potentes
Vasodilatadores que los broncodilatadores, por lo que los efectos secundarios
fueron un problema que no
Inhalado. Los agonistas del receptor de tipo 2 de tipo amargo (TAS2R), tales
como cloroquina y quinina,
Tienen efectos broncodilatadores en las vas respiratorias humanas, pero es
probable que sean menos eficaces que los LABA (5).
Los calcilticos, que bloquean el receptor de deteccin de calcio (CaSR), tambin
tienen efectos broncodilatadores
Y puede tener acciones antiinflamatorias adicionales (6). Sin embargo, existen
preocupaciones
Efectos sobre las concentraciones de calcio en sangre, por lo que sera necesario
Formulaciones sin acciones sistmicas.
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NUEVOS CORTICOSTEROIDES
Varios ICS para la administracin dos veces al da estn ahora en el mercado y
una vez al da ICS,
Furoato de fluticasona, se ha introducido en combinacin con vilanterol. Ha
habido una bsqueda
Para corticosteroides ms seguros y varios agonistas de receptores de
glucocorticoides selectivos no esteroideos
(SEGRA) se han desarrollado, que la represin de genes favor
(antiinflamatorio) frente a la transformacin
Activacin (efectos secundarios mediadores) (7). Este concepto puede ser
demasiado simplista y

Ventaja de SEGRA, como GW870086X, se ha demostrado sobre el ICS

convencional en trminos de
Eficacia o seguridad (8).
INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA
El descubrimiento de que los efectos broncodilatadores y antiinflamatorios de la
teofilina son principalmente
Mediada a travs de la inhibicin de las fosfodiesterasas (PDE), que incluyen 11
familias principales de
Enzima, cada una de las cuales puede tener varias isoformas, condujo al
desarrollo de PDE selectiva
Inhibidores con la esperanza de que la eficacia puede ser mejorada y los efectos
secundarios reducidos. Inhibicin de PDE4
Parece mediar los efectos antiinflamatorios de la teofilina y los inhibidores
selectivos de la PDE4
Tienen un amplio espectro de efectos anti-inflamatorios en el pulmn y son ms
eficaces contra
Inflamacin neutroflica que los corticosteroides. Slo un inhibidor de PDE4,
roflumilast, es
Actualmente comercializado como un tratamiento antiinflamatorio en la EPOC,
pero tiene una
Ya que la dosis est limitada por efectos secundarios que incluyen diarrea,
nuseas y dolores de cabeza (9).
El roflumilast sobre una base de mantenimiento est actualmente indicado para la
prevencin de
Exacerbaciones en pacientes con EPOC con enfermedad grave, exacerbaciones
frecuentes y
bronquitis. Tambin puede tener un papel futuro en el manejo agudo de las
exacerbaciones
Asociado con un brote de inflamacin (10). Varios otros inhibidores orales de
PDE4 han fallado en
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Ensayos clnicos debido a los efectos secundarios o la falta de eficacia, lo que
lleva a una bsqueda de la inhalada PDE4
Inhibidores para evitar efectos secundarios limitantes de la dosis sistmica
(11). Un potente inhibidor de PDE4 inhalado,

GSK256066, parece ser bien tolerado pero tiene poca eficacia en pacientes con
EPOC (12); otro,
CHF6001, tambin es bien tolerado y tiene un modesto efecto inhibidor sobre el
desafo alrgeno y
Reduccin de los eosinfilos de esputo en pacientes asmticos (13). El efecto
broncodilatador de la teofilina
Est mediada predominantemente por la inhibicin de la PDE3 en las clulas del
msculo liso de las vas respiratorias. Una doble PDE3 / 4
Inhibidor RPL554, administrado por nebulizacin, tiene un efecto
broncodilatador en pacientes con asma y
EPOC, pero no hay evidencia convincente de la actividad anti-inflamatoria se ha
visto (14].
INHIBIDORES DE LA CINASA
Se sabe que las quinasas mltiples estn implicadas en la inflamacin y la
remodelacin de los pulmones y
Varios inhibidores de la quinasa se han dirigido para el tratamiento del asma y la
EPOC, aunque
Ninguno ha llegado todava al mercado (15). Aunque se ha demostrado que
muchas quinasas se activan en
Asma y EPOC, relativamente pocos han sido hasta ahora atacados con
drogas. Ha habido
Problemas con la especificidad y los efectos fuera de destino de los inhibidores
de quinasa, as como los efectos secundarios de
Objetivo despus de la administracin oral, dando lugar a una bsqueda de
formulaciones inhaladas.
Inhibidores p38 MAPK
Las protenas quinasas activadas por mitgenos (MAPK) juegan un papel
importante en la activacin de inflamacin
Y genes inmunes. P38 MAPK se activa en las clulas de pacientes con asma
grave y EPOC y
Varios inhibidores selectivos son efectivos en la reduccin de la inflamacin
pulmonar en modelos experimentales
De asma y EPOC (16). Estos inhibidores son tambin eficaces contra los
corticosteroides resistentes
Inflamacin en las clulas de EPOC y pacientes con asma grave, convirtindolos
en terapias atractivas
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(17). Sin embargo, los estudios clnicos con inhibidores orales de p38 MAPK han
sido hasta ahora decepcionantes en
Pacientes con EPOC. Losmapimod no tiene efecto sobre los sntomas, poca
mejora en la funcin pulmonar pero
Tiene una tendencia hacia las exacerbaciones reducidas (18), mientras que otro
inhibidor oral PH-797804
Efectos incoherentes sobre los sntomas y la funcin pulmonar (19). Los efectos
secundarios son limitantes de la dosis, por lo que
Ha sido una bsqueda de inhibidores inhalados. Inhalado PF-03715455 es bien
tolerado, pero no antiSe han observado efectos inflamatorios en sujetos sanos (20). No se han
realizado estudios de asma
Informes y estudios clnicos con esta clase de frmacos han sido en gran parte
abandonados.
Inhibidores de PI3K
Phosphoinositide-3-quinasa (PI3K) juega un papel importante en la sealizacin
celular y est involucrado en clulas
Supervivencia, diferenciacin, activacin, senescencia celular y resistencia a los
corticosteroides (21). PI3K
Y las quinasas aguas abajo se activan en los pulmones de pacientes con EPOC
(22, 23) y en modelos animales
Del asma (24). Los inhibidores no selectivos de PI3K tienen efectos adversos
limitantes de la dosis, por lo que la isoenzimaSe han desarrollado inhibidores selectivos. La isoenzima PI3K ha sido
implicada en
Resistencia a los corticosteroides en el asma grave y la EPOC y se inhibe
selectivamente
Concentraciones de teofilina (22). Los inhibidores PI3K orales desarrollados
para el tratamiento de clulas B
La leucemia tienen efectos adversos considerables, por lo que ha habido una
bsqueda de inhibidores inhalados de
PI3K o PI3K / , tales como GSK2269557, que est en desarrollo clnico para
asma y EPOC
(25, 26).
Inhibidores de JAK
Las quinasas activadas por Janus (JAK) regulan muchos genes inflamatorios e
inmunes implicados en
Asma y EPOC, que ha conducido al desarrollo de inhibidores de JAK
(jakinibs). Varias orales
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Jakinibs estn en desarrollo para otras enfermedades inflamatorias, tales como
artritis reumatoide y
Enfermedad intestinal inflamatoria, pero tienen efectos secundarios frecuentes,
incluyendo efectos hematolgicos, que
Son limitantes de la dosis. Los inhibidores de Pan-JAK son eficaces para inhibir
la liberacin de citoquinas inflamatorias
De las clulas epiteliales de las vas respiratorias de pacientes con EPOC
(27). Los inhibidores pan-JAK inhalados estn ahora
Desarrollo para el asma y la EPOC y muestran cierta eficacia en modelos
animales de estas enfermedades
(28).
Inhibidores de Syk
La tirosina quinasa del bazo (Syk) es una tirosina quinasa no receptora que juega
un papel importante en
Regulando la inmunidad innata y adaptativa. Los inhibidores de Syk son eficaces
en asma experimental
Modelos (29) y LAS189386 inhalado inhibe las respuestas alrgicas y la
desgranulacin de los mastocitos en
Ratones (30). Los inhibidores de Syk inhalados estn en desarrollo para el asma,
pero hasta ahora la eficacia clnica ha
No se ha informado.
ANTAGONISTAS DEL MEDIADOR
Muchos mediadores inflamatorios, incluyendo mediadores de lpidos, citoquinas,
quimiocinas y pptidos,
Estn involucrados en la compleja inflamacin del asma y la EPOC. Estos
mediadores
Reclutamiento y activacin de clulas inflamatorias y los cambios estructurales
que se producen con el tiempo.
Sin embargo, debido a la redundancia de mediadores, los antagonistas de
mediadores
Result ser ineficaz. Sin embargo, los antagonistas de los receptores de cisteinilleucotrienos han sido
Ampliamente utilizados en el tratamiento del asma, ya que son bien tolerados por
la boca, aunque menos
Eficaz que ICS.
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Antagonistas de CRTh2
Molcula homloga del receptor quimioatrayente expresada en clulas Th2
(CRTh2)
Quimiotaxis de clulas T helper-2 (Th2), clulas linfoides tipo 2 (ILC2) innatas y
eosinfilos en
respuesta a la prostaglandina (PG) D 2 liberada de los mastocitos y otras
clulas. Dado que se trata de un GReceptores acoplados a protenas, ha sido posible desarrollar antagonistas de
molculas pequeas, tales como
Fevipiprant, que son eficaces despus de la administracin oral. Estudios
preliminares muestran que estos frmacos
Pueden ser eficaces en el asma eosinoflica alrgica y son bien tolerados (31),
pero no tienen efecto sobre
Sntomas o funcin pulmonar, excepto en pacientes con enfermedad grave
(32). Lactancia clnica a largo plazo
Estudios en pacientes con asma estn actualmente en curso.
Inhibidores de citoquinas
Las redes complejas de citoquinas estn implicadas en el mantenimiento de la
inflamacin crnica en el asma y
La EPOC y muchas de estas citoquinas pueden ahora ser inhibidas por
anticuerpos contra la citocina
Mismo o su receptor. En pacientes con asma eosinoflica refractaria, los
anticuerpos
Interleuquina (IL) -5 se han desarrollado recientemente, incluyendo mepolizumab
y reslizumab que
La IL-5 objetivo y el benralizumab, que se dirige a su receptor (IL-5R). Estas
terapias anti-IL-5
Reducen notablemente las exacerbaciones, con slo modestas mejoras en la
funcin pulmonar y los sntomas
En pacientes con inflamacin eosinoflica refractaria, a pesar del tratamiento
mximo con ICS y
LABA (33). Otra citocina Th2 que ha sido objetivo es IL-13, con usualmente
decepcionante
Clnicos, adems del dupilumab, un anticuerpo que bloquea el receptor comn de
IL-4 y

IL - 13 (IL - 4R \ alpha). Dupilumab es eficaz en la reduccin de las

exacerbaciones, mejorando los sntomas;
Inesperadamente su eficacia parece ser independiente del recuento de eosinfilos
en pacientes con
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Al asma grave (34). Estas estrategias tambin pueden ser tiles en pacientes con
EPOC que han aumentado
Eosinfilos y en algunos pacientes con ACOS (35). Las citoquinas Th2 estn
reguladas por la
Factor de transcripcin GATA3, que haba sido atacado por un oligonucletido
inhalado (SB010),
Con alguna reduccin en la respuesta al alrgeno inhalado en pacientes con asma
leve, aunque
Es un desafo para inhibir este factor de transcripcin intracelularmente (36].
La focalizacin de la inflamacin no eosinoflica ha demostrado ser ms
difcil. Anti-TNF-
Y los anticuerpos anti-IL-1 han sido ineficaces en el asma y la EPOC, a pesar de
su eficacia en
Otras enfermedades inflamatorias crnicas (33, 35). Las clulas Th17 se han
implicado en neutrfilos
Inflamacin en el asma y la EPOC. Sin embargo, el bloqueo de los receptores IL17 (IL-17R) con
Brodalumab demostr ser ineficaz en pacientes con asma grave, aunque los
sujetos fueron
No seleccionado para la inflamacin neutroflica (37).
Antagonistas de receptores de quimioquinas
Las quimiocinas juegan un papel clave en el reclutamiento de clulas
inflamatorias de la circulacin a los pulmones.
Activan los receptores acoplados a la protena G en las clulas diana que pueden
ser bloqueadas por pequeos
Molcula antagonistas. CCR3 estn implicados en la quimiotaxis de eosinfilos a
quimiocinas, tales como
CCL11 (eotaxina), pero los antagonistas de CCR3 demostraron ser difciles de
desarrollar clnicamente. Mayor atencin ha
Centrado en CXCR2 antagonistas que estn involucrados en el reclutamiento de
neutrfilos en respuesta a

CXCL8 y quimiocinas CXC relacionadas. Los antagonistas de CXCR2 han sido

decepcionantes
Estudios clnicos de pacientes con asma neutroflica (38) y EPOC (39), a pesar de
Eficacia contra la neutrofilia del esputo inducida por ozono inhalado y
lipopolisacrido en condiciones normales
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Sujetos (40, 41). Un problema en la toma de estos frmacos es la reduccin de la
circulacin
Neutrfilos (neutropenia) que a veces se marca.
Inhibidores de la inflamacin
Los inflammasomas son complejos proteicos que median la expresin coordinada
de los proCitoquinas IL-1 e IL-18 inflamatorias a travs de la regulacin de la caspasaCitoquina activa a partir de precursores inactivos. Hay evidencia de que el
NLRP3 inflammasome es
Activado en el asma severo y la EPOC, en particular durante las exacerbaciones
(42) y selectivo pequeo
Molcula NLRP3 inhibidores, tales como CRID-3, han sido descubiertos (43).
Inhibidores de la proteasa
Varias proteasas de neutrfilos, macrfagos y clulas epiteliales muestran una
mayor expresin
En la EPOC y puede ser importante en el desglose de las fibras de elastina en el
parnquima pulmonar en pacientes
Con enfisema. Aunque varios inhibidores de la elastasa de neutrfilos han estado
en
Desarrollo, ninguno ha mostrado seguridad y / o eficacia en la
EPOC. Metaloproteinasas de matriz
(MMP), especialmente MMP-9 y MMP-12, tambin estn implicados en la
degradacin de la elastina y un
El inhibidor de MMP9 / 12 (AZ11557272) fue eficaz en un modelo inducido por
humo de cigarrillo
Enfisema en cobayas, este frmaco y compuestos relacionados resultaron tener
toxicologa
Problemas (44).
ANTI-OXIDANTES
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El estrs oxidativo es importante para impulsar la fisiopatologa de la EPOC y el
asma grave,
Lo que sugiere que los antioxidantes deben ser terapias eficaces
(45). Antioxidantes existentes, tales como
N-acetilcistena y la carbocistena son en gran medida ineficaces en los estudios
clnicos, ya que son
Inactivado por altos niveles de estrs oxidativo. Esto ha llevado a una bsqueda
de diferentes clases
(No tiol) antioxidantes. Las especies de oxgeno reactivo (ROS) pueden ser
generadas por NADPH oxidasas
(NOX) en las clulas inflamatorias activadas en las vas respiratorias y los
inhibidores selectivos de NOX4 estn ahora en
Desarrollo clnico de diversas enfermedades (46). Las mitocondrias son una
fuente importante de
COPD y los antioxidantes selectivos dirigidos a las mitocondrias, como la mitoquinona, que
Se acumula selectivamente en las mitocondrias, estn en estudios clnicos
(47). Otro enfoque es
Activar el factor de transcripcin Nrf2, que regula muchos genes antioxidantes y
se ve afectada en
COPD. Los activadores de Nrf2, tales como sulforafano y bardoxolona metilo,
son poco selectivos y
Tienen toxicidad por lo que hay una bsqueda de nuevos activadores (48).
METAS ADICIONALES
El asma y la EPOC a menudo se asocian con enfermedades fuera del pulmn que
tambin podran ser dirigidas
Por nuevas terapias.
Alergias asociadas
Muchos pacientes con asma sufren de rinitis y dermatitis atpica que pueden ser
tratados con
Terapias tpicas adicionales, como el aerosol nasal de corticosteroides o la crema
para la piel, pero
Las terapias pueden ser desarrolladas para apuntar todas las enfermedades
alrgicas. Estas terapias pueden incluir anti-IgE
Y los anticuerpos bloqueadores de citoquinas Th2 que tambin pueden demostrar
ser eficaces frente a anticuerpos concomitantes

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Rinitis, rinosinusitis, dermatitis atpica y alergia alimentaria. Alternativamente,
la novela ms eficaz
Pueden desarrollarse enfoques de la inmunoterapia (49).
Cach de destino
Cachexia secundaria a la EPOC grave es en gran medida refractaria a los
suplementos dietticos, pero nuevos
Terapias para atacar la prdida de msculo esqueltico (sarcopenia) estn
comenzando a mostrar promesa en la clnica
Estudios (50). Estos cavidades incluyen anamorelina (un agonista de grelina),
bimaglumab (una activina de tipo II
Anticuerpo bloqueador del receptor) y tesamorelina (un factor liberador de la
hormona del crecimiento).
Dispositivos de entrega mejorados
Las terapias farmacolgicas ms efectivas para el asma y la EPOC se administran
por inhalacin para
Mejorar la ventana teraputica, y en el caso de los broncodilatadores dar un inicio
ms rpido de
accin. Sin embargo, muchos pacientes tienen problemas en el uso de dosis
Los inhaladores de polvo correctamente y ahora hay varios enfoques para
mejorar los dispositivos
Hacindolos ms fciles de usar, con contadores de dosis y recordatorios para
tomar la terapia. En
Reconocimiento de que las drogas inhaladas necesitan llegar a las vas areas
pequeas en pacientes con EPOC y
Asma grave, varios dispositivos liberan partculas ms pequeas a las vas
respiratorias perifricas (51). Una novela
Inhalador utiliza "tecnologa de co-suspensin". Las partculas de frmaco se
cargan sobre "partculas porosas" que,
Despus de la deposicin en los pulmones, liberar uno o ms frmacos en la
superficie de la va area proporcionando una
Ms pareja y potencialmente ms larga duracin de accin (52).
NUEVOS ENFOQUES
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Aunque ha habido grandes xitos en el desarrollo de broncodilatadores de accin
prolongada y ICSLABA, ha habido muy pocos avances en la bsqueda de tratamientos ms
efectivos para
El proceso de la enfermedad subyacente, particularmente en la EPOC. Esto
sugiere que necesitamos entender
Los orgenes y la historia natural de estas enfermedades y los mecanismos de
susceptibilidad. Nosotros tambin
Necesidad de identificar nuevos objetivos teraputicos y desarrollar
biomarcadores para
Pacientes y para seguir los resultados de la terapia a largo plazo.
Invertir la resistencia a los corticosteroides
Una mala respuesta a los efectos antiinflamatorios de los corticosteroides es una
barrera importante para
En el asma grave y la EPOC, pero la comprensin de los mecanismos
moleculares involucrados en
Resistencia a los corticosteroides en estas enfermedades ha identificado nuevos
objetivos teraputicos,
Perspectiva de que los frmacos para revertir la resistencia a los corticosteroides
pueden desarrollarse en el futuro (53).
Los frmacos existentes, incluyendo teofilina, nortriptilina y macrlidos, ya
tienen esta propiedad
in vitro, por lo que podran ser reutilizados y algunos grandes ensayos clnicos
estn ya en marcha con baja
Dosis de teofilina oral.
Resolver la inflamacin y la reparacin aberrante
Tanto el asma como la EPOC se asocian con una inflamacin que no se resuelve,
incluso cuando la
Los mecanismos de conduccin (por ejemplo, el tabaquismo, los sensibilizadores
ocupacionales)
Reparacin anormal y probablemente cambios estructurales irreversibles y
fibrosis. Mejora de la resolucin
De la inflamacin mediante el aumento de los mecanismos endgenos de
resolucin, como la efferocitosis, y
Con mediadores, como las resolvinas, est siendo explorada (54). Tambin se
necesitan inhibidores de la fibrosis,
Aunque ha resultado muy difcil encontrar terapias anti-fibrticas que sean bien
toleradas en la

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AJRCCM Artculos en prensa. Publicado el 06-Diciembre-2016 como 10.1164 /
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Clnica (55). Otro enfoque es a travs del desarrollo de la terapia con clulas
madre, incluyendo
Mesenquimales, para reparar el tejido daado, como la destruccin de la pared
alveolar (56).
Desaceleracin del envejecimiento
Cada vez hay ms pruebas de que la EPOC representa la aceleracin del
envejecimiento pulmonar por estrs oxidativo
Mediante objetivos moleculares identificados que se comparten con muchas
comorbilidades,
Enfermedades cardiovasculares y metablicas (57). Entender estas vas de
senescencia celular
Ha identificado varios enfoques teraputicos novedosos, incluyendo activadores
de sirtuina y PI3K
Inhibidores que pueden prevenir el proceso de envejecimiento acelerado y
tambin potencialmente tratar las comorbilidades
Que tambin son impulsadas por el envejecimiento acelerado a travs de vas
moleculares compartidas (58).
CONCLUSIONES Y FUTURAS DIRECCIONES
La medicina respiratoria es la menos desarrollada de todas las principales reas
teraputicas con menos clases nuevas
De frmacos en desarrollo o comercializados (59). Esto puede reflejar una baja
inversin
Enfermedades respiratorias (a pesar de la alta prevalencia en la comunidad), la
falta de
Financiacin para la investigacin bsica, modelos animales pobres y no
predictivos y una falta de
Biomarcadores. Los frmacos ms utilizados hoy y en un futuro prximo
A base de compuestos naturales, como epinefrina, anticolinrgicos a base de
hierbas y suprarrenales
Corticosteroides. Desafortunadamente, nuevas clases de frmacos en el asma
(antagonistas de los receptores de leucotrienos,
Anti-IgE) y COPD (roflumilast) no han sido muy eficaces.