ORIGINAL

Marcadores biolgicos emergentes de riesgo

cardiovascular en poblacin laboral
Emergent biological markers of cardiovascular risk
in occupational poblation
1

29

Especialista en Medicina del Trabajo. FREMAP. Laboratorio de

Biopatologa. Dpto. de Toxicologa y Legislacin Sanitaria. Facultad
de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.
Unidad de Biomedicina. Facultad de Ciencias de la Salud.
Universidad Europea de Madrid.

Reinoso Barbero L. 1
Bandrs Moya F. 2
Santiago Dorrego C. 2
Gmez-Gallego F. 2

RESUMEN

ABSTRACT

Este estudio transversal y descriptivo se realiz sobre una

poblacin inicial de 200 trabajadores que, tras aplicar los criterios de exclusin, se redujo a 119 sujetos. Determinamos los factores de riesgo cardiovascular ms prevalentes y relacionamos
los marcadores emergentes (protena C reactiva, lipoprotena
(a) y homocisteina) con el valor de la clasificacin de prediccin
de coronariopata a los diez aos de Framingham (FCRS). Finalmente valoramos la necesidad de introducirlos en el screening lipdico (prevencin primaria). Resultados: la hipercolesterolemia, el tabaquismo y el estrs son los factores de riesgo
ms frecuentemente observados y estn fuertemente relacionados con los hbitos personales, siendo por tanto, modificables.
La protena C reactiva result ser el mejor marcador de riesgo
de los tres marcadores (aunque no significativa estadsticamente), adems de ser la ms eficiente y no precisar especiales cuidados en la fase preanaltica.

This transversal and descriptive study was based over 200

workers, but only 119 passed the exclusion criteria. The aim of
this study is to determinate the most prevalent cardiovascular
risk factors and to evaluate the relation between the emergent
markers of cardiovascular risk (C Reactive Protein, Lipoprotein (a) and homocysteine) and the Framingham Coronary
Risk Score (FCRS). We also sought the possibility of introducing these markers in the initial blood screening. Results: hypercholesterolemia, smoking and stress are the prevalent cardiovascular risk factors, and all of them can be modified. Although
not statistically significant in our results, the C Reactive Protein
is the best biological emergent marker of cardiovascular risk
that we studied, and the less expensive, thus being very adequate as a preventive marker.

Palabras clave: Prediccin, marcadores, Framingham, riesgo cardiovascular, laboral.

Key words: Prediction, markers, Framingham, cardiovascular risk, occupational.

Reinoso Barbero L, Bandrs Moya F, Santiago Dorrego C, et al.

Marcadores biolgicos emergentes de riesgo cardiovascular
en poblacin laboral
MAPFRE MEDICINA, 2006; 17: 25-37

Reinoso Barbero L, Bandrs Moya F, Santiago Dorrego C, et al.

Emergent biological markers of cardiovascular risk
in occupational poblation
MAPFRE MEDICINA, 2006; 17: 25-37

Correspondencia:
Dr. Flix Gmez-Gallego
Unidad de Biomedicina
Facultad de Ciencias de la Salud
Universidad Europea de Madrid
C/ Tajo, s/n
28670 Villaviciosa de Odn (Madrid)
Telfono y fax: 91 211 53 98
e-mail: felix.gomez@uem.es

Fecha de recepcin: 22 de junio de 2005

El presente trabajo ha sido parcialmente
financiado por la FUNDACIN MAPFRE
MEDICINA, a travs de la Convocatoria
de Becas de Investigacin 2003/2004.

MAPFRE MEDICINA, 2006; vol. 17, n. 1

25

L. Reinoso Barbero, F. Bandrs Moya, C. Santiago Dorrego, et al.

INTRODUCCIN
Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de mortalidad a nivel mundial, siendo responsables del 45% de las muertes en Espaa. Representan la tercera causa de
muerte entre los 15 y 44 aos de edad, y la primera a partir de los 45 aos en la poblacin laboral.
La cardiopata isqumica es el indicador ms
fiable de arteriosclerosis poblacional y supone
hasta un tercio de las muertes prematuras (las
que se producen en menores de 65 aos), es decir, en edad laboral (1).
Es cada vez ms frecuente la consideracin
de la patologa cardiovascular como accidente
de trabajo debido a la evolucin doctrinal en la
interpretacin de la presuncin iuris tantum. (n
3 del artculo 115 del Texto Refundido de la Ley
General de la Seguridad Social) por la que se
presume, salvo prueba en contrario, que son
constitutivas de Accidente de Trabajo las lesiones que sufra el trabajador durante el tiempo y
lugar de trabajo. Quedan, por definicin, excluidos de esta presuncin, los accidentes in itinere.
Las primeras sentencias referentes a patologa cardiovascular las encontramos en el Tribunal Supremo en 1934 sobre un infarto agudo de
miocardio, y dos sentencias en 1942 referentes a
accidentes cerebro vasculares. Pero realmente
fue en los aos 70 cuando empez a plantearse
como accidente de trabajo. El criterio doctrinal
ha pasado paulatinamente desde entonces, de
ser restrictivo a cada vez ms permisivo. De tal
manera que actualmente se entiende que el 23%
de las muertes producidas por Accidente de Trabajo lo son a consecuencia de Cardiopata Isqumica (2, 3).
Dentro de los factores de riesgo coronario
existen algunos que no se pueden variar como
son la edad y el sexo masculino. Sin embargo, s
es posible actuar sobre otros indiscutibles factores de riesgo como el tabaquismo, la hipercolesterolemia, la hipertensin arterial y la diabetes
mellitus. Otros factores de riesgo coronario ms
dudosos son la elevacin de la lipoprotena (a),
la hipertrigliceridemia, el sedentarismo, la obesidad, el estrs psquico, la historia familiar, los antecedentes de ACVAs, la hipercoagulabilidad (hiperfibrinogenemia, etc.) y otros (4).
Cada vez cobra mayor importancia el llamado
Sndrome Metablico debido a que los pacientes
con este sndrome tienen habitualmente un ries26

MAPFRE MEDICINA, 2006; vol. 17, n. 1

go cardiovascular elevado. Adems, los estilos de

vida ejercen una fuerte influencia en el Sd. Metablico, puesto que todos los parmetros que lo
definen (trigliceridemia, colesterolemia, glucemia, HTA y permetro de la cintura plvica), pertenecen a los factores de riesgo cardiovascular
modificables. Es decir, podemos disminuir la incidencia del Sd. Metablico, y por tanto del riesgo
cardiovascular modificando estilos de vida.
Para la identificacin de sujetos con este sndrome, el diagnostico requiere que se cumplan
tres o ms de los siguientes criterios:
1. Permetro de la cintura mayor de 102 cm
en varones y de 88 cm en mujeres.
2. Concentracin srica de triglicridos mayor o igual a 150 mg/dl.
3. Concentracin de HDLc inferior a 40 mg/dl
en varones y 50 mg/dl en mujeres.
4. Presin arterial mayor o igual 130/85 mm
Hg.
5. Glucosa plasmtica mayor o igual 110
mg/dl (5, 6).
Debemos destacar, como muestra la figura 1,
que la prctica totalidad de estos factores de
riesgo se pueden recoger en el ms bsico examen de salud laboral que realiza nuestra especialidad dentro de la Vigilancia de la Salud.
Los estrgenos en las mujeres parecen tener
un cierto efecto protector sobre la cardiopata isqumica, al igual que el consumo moderado de
alcohol (por elevacin del HDL-colesterol), aunque el consumo de grandes cantidades de alcohol parece asociarse a un aumento de la prevalencia de cardiopata isqumica (7).
Desde el pionero estudio de Framingham, varios estudios prospectivos y ensayos clnicos
han identificado innegables factores de riesgo
cardiovascular. Adems, estos estudios han demostrado que dejar de fumar, los frmacos hipotensores y los hipocolesterolemiantes reducen la morbimortalidad alrededor de un 30% en
prevencin primaria y secundaria. A partir de estos factores de riesgo clsicos se han realizado
algoritmos predictivos de riesgo coronario, de
los cuales los dos ms aceptados y ampliamente evaluados son los derivados del estudio americano de Framingham y el alemn PROCAM.
La integracin de estos bien caracterizados factores de riesgo utilizando los clculos de Framingham, estima el riesgo absoluto de desarrollar coronariopata a los 10 aos. Sin embargo,
estos estudios, no incluyen los antecedentes familiares, el sedentarismo y la obesidad ya que
30

Marcadores riesgo cardiovascular laboral

Reconocimiento mdico laboral de carcter anual que realiza nuestra especialidad

para la prevencin de las enfermedades cardiovasculares:

Edad
Tensin arterial sistlica
Consumo de tabaco
Consumo de frmacos
Auscultacin cardiaca
Electrocardiograma
Estrs psquico
Antecedentes familiares de riesgo
cardiovascular (diabetes mllitus,
hipercolesterolemia, ACVAs, IAM,)
Historia laboral

Sexo
Tensin arterial diastlica
Perfil analtico
Consumo de alcohol
Actividad fsica
ndice de Masa corporal
Dieta
Antecedentes personales de riesgo
cardiovascular (diabetes mllitus,
hipercolesterolemia, ACVAs, IAM,)
Puesto de trabajo actual

Figura 1. tems del examen de salud.

su valor como predictores es difcil de cuantificar. La principal limitacin que presentan estos
algoritmos es el alto nmero de falsos positivos
que generan, lo cual ha dado lugar a una controversia referente a la necesidad preventiva de
los marcadores de riesgo cardiovascular emergentes (8).
Estos algoritmos desarrollan unas tablas simplificadas, reflejadas en las figuras 2 y 3 para
hombres y mujeres respectivamente, que nos
permite estimar el riesgo cardiovascular en pacientes de mediana edad (9).
En un esfuerzo para mejorar la prediccin de
riesgo cardiovascular, se ha valorado la posibilidad de incorporar varios marcadores emergentes de riesgo cardiovascular al screening lipdico
en prevencin primaria. Recientes estudios han
demostrado que algunos marcadores, incluyendo la elevacin de lipoprotena (a), homocisteina
y particularmente la protena C-reactiva, estn
asociados con riesgo incrementado de coronariopata (10, 11).
Aunque en la Vigilancia de la Salud disponemos de mltiples herramientas para la prevencin de patologa cardiovascular, necesitamos
marcadores ms sensibles y especficos, especialmente a nivel de laboratorio.
Los objetivos principales de este estudio podran resumirse en:
1. Utilizar las herramientas habituales disponibles en cualquier consulta de Vigilancia
de la Salud, para determinar los factores
de riesgo cardiovascular con mayor prevalencia en nuestra poblacin diana.
2. Estudiar la posible relacin entre la protena C reactiva, la homocisteina y la lipoprotena (a) con el valor total de la clasificacin
31

Framingham de riesgo coronario (FCRS),

as como con cada uno de sus componentes individuales (tensin arterial, tabaquismo, colesterolemia, y diabetes).
3. Comparar los resultados de los tres marcadores descritos entre s.
4. Valorar, finalmente, la posible necesidad
de incluir estos marcadores dentro de la
prevencin primaria.
MATERIAL Y MTODOS
1. Descripcin de la muestra
Este estudio transversal y descriptivo se realiz sobre una poblacin inicial de 200 voluntarios, la cual, tras aplicar los criterios de exclusin
se redujo a una muestra de 119 trabajadores.
Los criterios de exclusin utilizados fueron
los mismos que impone la propia FCRS, aadiendo los tres ltimos por peculiaridades de los
marcadores emergentes con los que pretendemos compararla:
Antecedentes personales de cardiopata isqumica (2 trabajadores).
Edad menor de 30 aos (57 trabajadores).
Raza distinta a la caucsica (6 trabajadores).
Terapia estrognica, por alterar los niveles
de Lp(a) y PCR (13 trabajadores).
Niveles sricos de PCR mayores de 10
mg/dl por su significado inflamatorio (5 trabajadores).
Procesamiento preanaltico, con tiempos de
demora en la separacin del plasma superiores a 24 horas, por alteracin en los resultados de la homocisteina (23 trabajadores).
MAPFRE MEDICINA, 2006; vol. 17, n. 1

27

L. Reinoso Barbero, F. Bandrs Moya, C. Santiago Dorrego, et al.

Figura 2. Estimacin de riesgo cardiovascular en hombres. Tomado de (9).

Los datos de los trabajadores se codificaron

para asegurar su intimidad, siendo as annimos,
de ambos sexos (80 varones y 39 mujeres), pertenecientes a diversas empresas y con edades
comprendidas entre los 30 y 63 aos. Todos los
trabajadores firmaron el consentimiento informado y los procedimientos fueron en todo momento consecuentes con la legislacin vigente.

2. Variables estudiadas
2.1. No modificables
Sexo masculino y edad mayor de 45 aos.
28

MAPFRE MEDICINA, 2006; vol. 17, n. 1

2.2. Modificables clsicos

Hipertensin arterial, tabaquismo, hipercolesterolemia y diabetes.

2.3. Otros factores

Obesidad (IMC>30), sedentarismo, dieta, estrs, antecedentes familiares y personales de
riesgo cardiovascular, auscultacin cardiopulmonar, consumo de frmacos y polivitamnicos,
analtica bsica y electrocardiograma (hipertrofia ventricular izquierda).
32

Marcadores riesgo cardiovascular laboral

Figura 3. Estimacin riesgo cardiovascular en mujeres. Tomado de (9).

2.4. Marcadores emergentes

Homocisteina, Lipoprotena (a) y Protena C
Reactiva.
3. Recogida de datos
El servicio de Vigilancia de la Salud realiz
una anmnesis y exploracin fsica minuciosa,
tom muestras de sangre y orina, y realiz pruebas complementarias.
3.1. Anmnesis
Se registraron los antecedentes personales y
familiares as como los laborales y se aplicaron
33

los protocolos de vigilancia sanitaria especfica

del Ministerio de Sanidad y Consumo en funcin
de cada puesto de trabajo.
Se presto especial atencin a posibles factores de riesgo cardiovascular en los hbitos personales como el sedentarismo, dieta, estrs,
consumo de alcohol y frmacos.
Las personas que fumaban un cigarrillo o
ms al da regularmente durante los 12 meses
previos fueron consideradas como fumadores.
Se considero como diabticos a los voluntarios bajo tratamiento con insulina o antidiabticos orales o si la glucemia en ayunas exceda los
criterios que la definen junto a la clnica cardinal
de la diabetes. Consideramos sedentarios a los
MAPFRE MEDICINA, 2006; vol. 17, n. 1

29

L. Reinoso Barbero, F. Bandrs Moya, C. Santiago Dorrego, et al.

voluntarios que reconocieron no realizar deporte o hacerlo muy espordicamente.

Para la obtencin del estrs laboral no se present ningn cuestionario a los trabajadores
(STAI...), tan solo se les pregunt a cada uno de
ellos si refera alguna molestia relacionada con
su puesto de trabajo.

3.2. Exploracin fsica

Se midi el peso y altura y se calcul el IMC
(Kg./m2). Se tom la tensin arterial repitiendo
una segunda toma en los casos de tensin arterial
elevada habiendo pasado al menos 5 minutos de
reposo desde la primera toma. Se realiz la exploracin fsica por aparatos segn protocolo.

3.3. Muestras biolgicas

Adems de las muestras de sangre (hematologa y bioqumica bsica) y orina de rutina que
fueron procesadas por tcnica Sysmex E-9000,
Hitachi-747 y Supertron-Hitachi respectivamente, se realiz a los trabajadores una extraccin
adicional de 20 ml de sangre para la obtencin
de los valores de los marcadores objeto de nuestro estudio: Homocisteina, Lipoprotena (a), Protena C Reactiva, cido flico, Vitamina B6 y B12,
HDL colesterol, LDL colesterol, triglicridos y caracterizacin molecular del polimorfismo gentico C677T de MTHFR.

se descart para estos clculos a 28 varones y 29

mujeres de la muestra inicial por ser menores de
esta edad.
Los valores de corte del colesterol total fueron los siguientes: (<200, 200 a 239, 240 a 279, y
280 mg/dL), LDL-C (<130, 130 a 159, y 160 mg/dL),
HDL-C (<35, 35 a 59, y 60 mg/dL).
La hipertensin fue clasificada de acuerdo a
los parmetros de estas tablas: ptima (sistlica
<120 mm Hg y diastlica <80 mm Hg), normal
(sistlica 120 a 129 mm Hg o diastlica 80 a 84
mm Hg), normal alta (sistlica 130 a 139 mm Hg
o diastlica 85 a 89 mm Hg), hipertensin estadio I (sistlica 140 a 159 mm Hg o diastlica 90 a
99 mm Hg), hipertensin estadio IIIV (sistlica
160 o diastlica 100 mm Hg). Cuando las presiones sistlica y diastlica correspondan a diferentes categoras, fue seleccionada la categora
superior. La clasificacin de tensin arterial fue
realizada sin tener en cuenta el consumo de frmacos hipotensores.
Una vez obtenido el valor de cada componente individual y el total de la FCRS, estudiamos su relacin con cada marcador emergente.
Los valores de corte de estos marcadores vinieron determinados por el laboratorio. Protena C
reactiva ultrasensible < 5 mg/dl, lipoprotena (a)
< 30 mg/dl, homocisteina < 12 micromol/litro, triglicridos 40 200 mg/dl, vitamina B6 14-100
nmol/litro, vitamina B12 211 911 pg/ml, y cido
flico 1,1 20 ng/ml.

4.1. Homocisteina
3.4. Pruebas complementarias
Se realiz la audiometra, el control visin, y
la espirometra segn protocolo y el electrocardiograma a todos los voluntarios.

4. Procesamiento de datos
El riesgo absoluto de desarrollar coronariopata a los 10 aos fue calculado utilizando las
formulas de FCRS correspondientes a las tablas
de las figuras 2 y 3. Estas tablas, diferenciadas
por sexo, utilizan los siguientes indiscutibles factores de riesgo cardiovascular: edad, HDL colesterol, LDL colesterol, colesterol total, tabaquismo, tensin arterial, y diabetes mellitus.
Estas tablas y frmulas solo son aplicables
para personas mayores de 30 aos, por lo que
30

MAPFRE MEDICINA, 2006; vol. 17, n. 1

Una vez obtenido el valor de cada componente individual y el total de la FCRS, estudiamos
su relacin con la homocisteina por medio del coeficiente de correlacin de Pearson (para las variables continuas), excepto para el tabaquismo y
diabetes que, al ser variables cualitativas dicotmicas, empleamos la t-Student. Los componentes
de la FCRS fueron divididos en diferentes categoras y se calcularon los valores de las medianas de
la homocisteina para cada categora.
La FCRS fue tambin dividida en 5 categoras
principales para reflejar el incremento de riesgo
de coronariopata en 10 aos. Se calcularon los
valores de las medianas de homocisteina para cada una de estas categoras. Separamos estos clculos de la FCRS adaptndolos para colesterol total y LDL colesterol y para hombres y mujeres.
Estudiamos la relacin entre estas 5 categoras de FCRS y los valores de las medianas de
34

Marcadores riesgo cardiovascular laboral

homocisteina mediante un anlisis de regresin

lineal.
Una vez realizados estos clculos, se repitieron para los otros dos marcadores emergentes,
la protena C reactiva y la lipoprotena (a).
Se compararon los valores de Hiperhomocisteinemia con los resultados del polimorfismo
MTHFR C677T.

4.2. Protena C reactiva

Igualmente se utilizaron el coeficiente de correlacin de Pearson y la t-Student para estudiar
la relacin de cada componente individual y el
valor total de la FCRS con la protena C reactiva.
Se calcularon los valores de las medianas de la
protena C reactiva para cada categora de los
componentes de la FCRS y de las 5 principales
categoras de la FCRS. Posteriormente, estudiamos su relacin con las categoras de FCRS mediante anlisis de regresin lineal.
Adicionalmente, al conocer que los valores
de la protena C reactiva se elevan con la terapia
estrognica, se desarrollo un anlisis estratificado para mujeres.

4.3. Lipoprotena (a)

Por ltimo, se realizaron los mismos clculos
para la lipoprotena (a). Finalmente, se compar
la relacin entre los tres marcadores emergentes con el valor total de la clasificacin Framingham de riesgo coronario.

4.4. Determinacin del polimorfismo gentico

C677T de MTHFR
Para la deteccin del polimorfismo se purific DNA genmico a partir de sangre perifrica
anticoagulada con EDTA con el mtodo clsico
del fenol/cloroformo y posterior precipitacin alcohlica. Posteriormente, se amplific mediante
PCR un fragmento de 198 pares de bases conteniendo la mutacin empleando la siguiente pareja de cebadores especficos: MTHFR-F 6FAM*5TGAAGGAGAAGGTGTCTGCGGGA 3 y
MTHFR-R 5 AGGACGGTGCGGTGAGAGTG3.
Las condiciones de PCR fueron las siguientes:
desnaturalizacin inicial 95 C 5 min; 35 ciclos de
95 C 1 min, 55 C 45 seg, 72 C 1 min; extensin
final 72 C 5 min. La identificacin de la mutacin
35

C677T se realiz, sobre el producto de PCR previamente amplificado, mediante digestin con la
enzima de restriccin Hinf I.
Esta enzima reconoce la secuencia diana
5G A N T C 3, de forma que en individuos
portadores de la mutacin, el fragmento de 198
bp amplificado, es digerido apareciendo en su
lugar dos fragmentos de 175 bp y 23 bp, respectivamente.
En individuos no portadores de esta mutacin, el DNA no es digerido y por lo tanto sigue
siendo visible la banda de 198 bp. El proceso de
identificacin se realiz en un secuenciador automtico de DNA ABI 310, mediante un proceso
de electroforesis capilar en el que el tamao de
los fragmentos analizados se determin en funcin de la seal de fluorescencia emitida por el
fluorforo 6-FAM con el que estaba marcado el
cebador MTHFR-F.

RESULTADOS
1. Descriptivos
Se desarrollan en las siguientes tablas, clasificados por factores de riesgo clsicos (tabla I y
II), otros factores (tabla III), otros factores analticos (tabla IV) y factores emergentes (tabla V).

1.1. Factores clsicos

Entre los factores de riesgo cardiovascular
clsicos, si exceptuamos los no modificables,
destacan la hipercolesterolemia y el tabaquismo, sorprendiendo el porcentaje tan bajo de hipertensin arterial.
Aplicando los resultados de la tabla I a las
ecuaciones que desarrollan las figuras 2 y 3, se
obtiene el riesgo absoluto de padecer coronariopata a los 10 aos.
En la tabla II se muestra la progresin de este riesgo clasificado en 5 categoras y en funcin
del sexo. La totalidad de las mujeres pertenecen
a la categora de menor riesgo, mientras que el
100% de los voluntarios pertenecientes al resto
de los grupos de riesgo son varones.

1.2. Otros factores

De los factores de riesgo no clsicos de la
tabla III destacan los antecedentes familiares
MAPFRE MEDICINA, 2006; vol. 17, n. 1

31

L. Reinoso Barbero, F. Bandrs Moya, C. Santiago Dorrego, et al.

TABLA I. Factores clsicos.

Tabla I

Sexo

Edad

Tensin Arterial
Sist.

Riesgo
(%)
No
Total

80
(67,2)
39
119

22
(18,4)
97
119

Diast.

5
(4,2)
114
119

Colesterol

Tabaco

Total

HDL

LDL

49
(41,1)
70
119

91
(76,4)
28
119

46
(38,6)
73
119

4
(3,3)
115
119

Diab. Mell.

46
(38,6)
73
119

2
(1,6)
117
119

TABLA II. Riesgo absoluto de coronariopata a los 10 aos.

Tabla II

0-5%
Riesgo

5-10%
Riesgo

10-15%
Riesgo

15-20%
Riesgo

20-25%
Riesgo

Hombres

43
(52,4%)
39
82

28
(100%)
0
28

6
(100%)
0
6

3
(100%)
0
3

0
(0%)
0
0

Mujeres
Total

TABLA III. Otros factores no clsicos.

Tabla III

Antecedente

Riesgo
No
%

Famil

Perso

53
66
44,5

24
95
20,1

IMC

Sedentarismo

Estrs

Consumo
Dieta

20
99
16,8

44
75
36,9

55
64
46,2

5
114
4,2

Frmac

ECG (HVI)
Alcohol

20
99
16,8

7
112
5,8

2
117
1,6

IMC: ndice de masa corporal.

ECG: Electrocardiograma.
HVI: Hipertrofia ventricular izquierda.

TABLA IV. Factores analticos.

Tabla IV

Riesgo
No
%

Vitaminas
Hematologa

Glucemia

Transaminasas

cido rico

Triglicridos

cido Flico

20
99
15

5
114
2,5

22
97
15,5

8
111
4

14
105
9

0
119
0

B12

B6

3
0
116
119
3,5
0

IMC: ndice de masa corporal.

ECG: Electrocardiograma.
HVI: Hipertrofia ventricular izquierda.

(44,5%) y el estrs laboral (46,2%). Solo el 4,2%

reconoci una dieta inadecuada.
1.3. Factores analticos
En la analtica sangunea como muestra la tabla IV, despus de la colesterolemia, las altera32

MAPFRE MEDICINA, 2006; vol. 17, n. 1

ciones ms frecuentes que se detectaron fueron

las transaminasas.
La valoracin del denominado sndrome metablico no ha podido ser realizada al no disponer del permetro de la cintura de los pacientes.
Sin embargo, sobre la poblacin inicial de 200
sujetos, encontramos 19 con la TAS alterada, de
36

Marcadores riesgo cardiovascular laboral

TABLA V. Factores emergentes.

Tabla V

Homocisteina

Lipoprotena (a)

Protena C reactiva

Riesgo
(%)

61
(51,2)

48
(40,3)

6
(5,04)

58
119

71
119

113
119

No
Total

TABLA VI. Comparacin de homocisteina vs. polimorfismo C677T de MTHFR.

Tabla VI

Hiperhomo-cisteinemia
Homocisteina normal
Total

Homocigotos
para MTHFR

Heterocigotos
para MTHFR

Negativos
para MTHFR

Total

15
(48,3%)
16
31

34
(45,3%)
41
75

33
(47,8%)
36
69

82
(46,8%)
93
175

TABLA VII. Coeficiente de correlacin

de Pearson relacionando por separado
la homocisteina, la lipoprotena Lp(a)
y la protena C (PCR) reactiva
con el valor total de la clasificacin
Framingham (FCRS) de riesgo coronario.
Tabla VII
FCRS

Homocisteina

Lp(a)

PCR

0,10

0,05

0,16

ellos 8 tenan tambin la TAD por encima del lmite de referencia y exista otro trabajador con la
TAD alterada de forma aislada, siendo en total 20
los hipertensos en esta poblacin. Del resto de
los parmetros, todos analticos, el ms frecuentemente alterado es HDL colesterol (77 casos, 50
varones y 27 mujeres), seguido de hipertrigliceridemia (30 casos), e hiperglucemia (5 casos).

37

tes negativos para el polimorfismo C677T de

MTHFR, rondando todos ellos porcentajes entre
el 45,3 y 48,3%, no observndose en nuestra
muestra una diferencia significativa a pesar de la
predisposicin gentica.
Los niveles de Vitamina B12 por debajo de los
valores de referencia, se encontraron en tres casos, siendo cada uno de ellos homocigoto, heterocigoto y negativo para la mutacin C677T de
MTHFR, respectivamente.

2. Correlacin estadstica
Se muestra la relacin estadstica entre cada
uno de los tres marcadores biolgicos emergentes de riesgo cardiovascular con el valor total (figuras 4-6 y tabla VII) de la clasificacin Framingham de riesgo coronario y sus componentes
individuales (tabla VIII).

1.4. Factores emergentes

2.1. Valor total FCRS

El parmetro ms alterado entre los marcadores biolgicos emergentes de riesgo cardiovascular tabla V fue la homocisteina (46,8%), seguida de la lipoprotena (a) (40,3%) y finalmente
de la protena C reactiva ultrasensible (5,04%).
Al comparar estos datos con los resultados
de la mutacin C677T de MTHFR obtenemos la
tabla VI.
Existen parmetros muy similares de prevalencia de la hiperhomocisteinemia tanto en homocigotos, como en heterocigotos y en pacien-

Los siguientes figuras muestran la relacin

del riesgo de enfermedad coronaria con las tres
variables analizadas, la protena C reactiva, la
homocisteina y la lipoprotena (a). Se observa
que esta relacin es mnima para la muestra
analizada ya que, en todos los casos, se obtiene
un coeficiente de determinacin (R2) muy bajo y
una pendiente no significativa estadsticamente.
En los tres casos, la t de student es inferior al
valor crtico de t 1,98 para una muestra de 119
observaciones y un nivel de confianza del 95%.
MAPFRE MEDICINA, 2006; vol. 17, n. 1

33

L. Reinoso Barbero, F. Bandrs Moya, C. Santiago Dorrego, et al.

TABLA VIII. Coeficiente de correlacin de Pearson relacionando por separado

la homocisteina, la lipoprotena Lp(a) y la protena C reactiva (PCR) con cada uno
de los componentes individuales de la clasificacin Framingham de riesgo coronario.
Tabla VIII

Homocisteina

Edad
Colesterol Total
HDL col
Tensin arterial
Diabetes
Tabaquismo

Lp(a)

PCR

Hombres

Mujeres

Hombres

Mujeres

Hombres

Mujeres

-0,11
-0,004
0,14
-0,02
-0,03
0,05

-0,005
-0,15
-0,35
-0,07
0,02

-0,03
0,15
-0,05
-0,17
-0,09
0,14

0,33
-0,07
-0,03
0,09
0,02

0,04
-0,004
-0,29
0,16
0,16
0,13

0,3
0,18
-0,19
0,001
0,03

2.2. Componentes individuales FCRS

sin arterial y el tabaquismo y el colesterol en

varones.

An evitando el sesgo en los parmetros de

la homocisteina, es la protena C reactiva ultrasensible la que presenta mayor correlacin estadstica con el valor total de la escala de riesgo
absoluto de padecer coronariopata a los diez
aos, siendo tres veces mayor para la protena
C reactiva que para la lipoprotena (a) y un sesenta por ciento mayor que para la homocisteina. Tambin es la protena C reactiva la que presenta valores ms elevados de relacin
estadstica con la edad, la tensin arterial y el tabaquismo en los varones y el colesterol en las
mujeres.
En stas, es la lipoprotena (a) la que destaca
en los componentes individuales de la edad, ten-

DISCUSIN
La enfermedad coronaria es una enfermedad
multifactorial fuertemente influenciada por factores genticos y adquiridos, cuyo nexo causal
con el entorno laboral es ms que discutible desde un punto de vista medico-legal.
Como factores de riesgo cardiovascular clsicos, si exceptuamos los no modificables, destacan en nuestro estudio el tabaquismo (38,6%
de la muestra fumaba habitualmente) y la hipercolesterolemia (41,1%), especialmente alterado

Regresin FCRS-PCR

y = 6,2121x + 1,506
2

R = 0,0262

10
9
8
FCRS

7
6
5
4
3
2
1
0
0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

PCR

Figura 4. Regresin entre la FCRS y el PCR para una muestra de 119 observaciones y un nivel
de confianza del 95%.

34

MAPFRE MEDICINA, 2006; vol. 17, n. 1

38

Marcadores riesgo cardiovascular laboral

Regresin FCRS-Homocisteina

y = 11,839x + 12,13
2

R = 0,0117

30
25

FCRS

20
15
10
5
0
0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

Homocisteina
Figura 5. Regresin entre la FCRS y la homocisteina para una muestra de 119 observaciones y
un nivel de confianza del 95%.

Regresin FCRS-LPA

y = 61,475x + 32,424
2

R = 0,0038

250

FCRS

200
150
100
50
0
0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

LPA
Figura 6. Regresin entre la FCRS y la LPA para una muestra de 119 observaciones y un nivel
de confianza del 95%.

el valor de HDL colesterol, coincidiendo aproximadamente con otros estudios basados en Framingham. Sin embargo, sorprenden en nuestro
colectivo estudiado los bajos porcentajes de hipertensin arterial (4,2 y 3,3%).
Nos es imposible valorar el llamado sndrome metablico sobre la poblacin inicial de 200
trabajadores al no disponer del permetro de la
cintura de los pacientes. Pero al margen de la
tensin arterial (20 casos), el resto de los parmetros delimitadores de este sndrome son ana39

lticos, de los cuales el HDL colesterol es el que

aparece alterado con ms frecuencia (77 casos),
seguido de hipertrigliceridemia (30 casos), e hiperglucemia (5 casos). En total existen 94 trabajadores con al menos un parmetro definidor de
Sd. Metablico alterado. De estos 94 casos, solo
5 ( de los cuales cuatro presentan 3 parmetros
alterados y un caso tiene los 4 parmetros alterados) pueden ser ya clasificados como Sd. Metablico con los datos de los que disponemos,
puesto que es necesario que al menos 3 parMAPFRE MEDICINA, 2006; vol. 17, n. 1

35

L. Reinoso Barbero, F. Bandrs Moya, C. Santiago Dorrego, et al.

metros estn alterados para poder definir el Sndrome Metablico. Pero existen 27 trabajadores
ms, que tienen 2 parmetros alterados, por lo
que si dispusisemos del dato del permetro de
la cintura podra aumentar el nmero de casos con Sd. Metablico (que hipotticamente
podran ser tres si tuviesen el permetro de la
cintura elevado). Los pacientes con sndrome
metablico tienen habitualmente un riesgo cardiovascular alto. Los estilos de vida ejercen una
fuerte influencia en todos los componentes del
sndrome metablico (5, 6). En este sentido, y teniendo en cuenta la relevancia del sndrome metablico en el riesgo cardiovascular, puede parecer oportuno la inclusin de la determinacin del
permetro abdominal en la Vigilancia de la Salud.
Tambin destaca la relacin de las 5 categoras del valor total de riesgo absoluto en 10 aos
y el sexo. El 100% de las mujeres pertenecen a la
categora de menor riesgo (riesgo<5%) mientras
que el 100% de los voluntarios pertenecientes al
resto de los grupos de mayor riesgo son varones, haciendo patente la gran trascendencia del
sexo en el riesgo cardiovascular (tabla II).
Encontramos alguna diferencia con los logaritmos pronsticos PROCAM. Los varones con
riesgo absoluto mayor del 20% segn este logaritmo son un 7,5%, mientras que en nuestro estudio tan solo aparece un 0,8% de los varones
mayores de 30 aos antes de aplicar los otros
criterios de exclusin. El resto de riesgos absolutos son muy similares en ambas poblaciones
(15% de los varones para ambos estudios entre
el 10 y 20% de riesgo absoluto a los diez aos y
un 83% frente al 72,5% de los alemanes para
riesgo menor del 10%). De los factores de riesgo
no clsicos destacan los antecedentes familiares (44,5%), el estrs laboral (46,2%) y el sedentarismo (36,9%). No hemos encontrado ningn
estudio que avale una cifra tan elevada de estrs
laboral.
En la analtica sangunea, despus de la colesterolemia, como era de esperar, la alteracin
ms frecuente fue la de la funcin heptica. Puede sorprender la inexistencia de alteracin en
los valores de Vitamina B6 y flico a pesar del
amplio porcentaje de hiperhomocistinemia presente en esta poblacin, pero se explica por la
dificultad de presenciar una verdadera hipovitaminosis. Solo obtuvimos 3 muestras con dficit
de Vitamina B12 y al compararlo con el polimorfismo C677T de MTHFR resultaron ser homocigoto, heterocigoto y negativo para la mutacin
respectivamente. En cuanto a los porcentajes de
36

MAPFRE MEDICINA, 2006; vol. 17, n. 1

hiperhomocisteinemia dentro de las tres variables allicas obtuvimos porcentajes tambin

muy parecidos (48,3%, 45,3% y 47,8% respectivamente).
El anlisis de la homocisteinemia no requiere
especial mencin excepto por el hecho de que
se debe ser cuidadoso en separar, por centrifugacin, rpidamente el plasma de las clulas rojas, puesto que existe una salida al plasma de
homocisteina desde los eritrocitos que provoca
unos valores de homocisteina mayores en plasma cuanto mayor es el tiempo que transcurre
sin centrifugar la sangre. Tambin se pueden
aadir sustancias fluoradas para inhibir el metabolismo eritrocitario y as evitar el sesgo en los
valores de homocisteinemia (8).
Segn la bibliografa consultada, la lipoprotena (a) est relacionada con los factores de riesgo
clsicos en los varones con riesgo global medio
y alto, pero no en los varones con riesgo cardiovascular bajo (10). En nuestro estudio, este parmetro se ve relacionado con la hipercolesterolemia y el HDL colesterol disminuido en varones,
as como con la edad, la tensin arterial y el tabaquismo en las mujeres. En principio, pocos
frmacos afectan a este marcador excepto la terapia estrognica, al igual que le ocurre a la protena C reactiva.
Los niveles de protena C reactiva superiores
a 10 mg/l no deben ser tenidos en cuenta para
valorar el riesgo cardiovascular puesto que la
protena C reactiva esta fuertemente influenciada por los procesos inflamatorios agudos y crnicos (12).
En nuestro estudio hallamos 5 sujetos con
valores superiores a este parmetro. Al excluirlos, la relacin estadstica entre el valor total de
la escala de Framingham y la protena C reactiva
ascendi de un 0,15 a un 0,22, siendo tres veces
superior que los valores para la lipoprotena (a).
La bibliografa consultada refiere que la protena
C reactiva mejora la eficacia diagnostica en varones con riesgo intermedio pero no con riesgo
alto (6). Coincidimos con este autor al considerar
la protena C reactiva como el mejor marcador
de riesgo cardiovascular emergente de los evaluados aunque en nuestro estudio no sea estadsticamente significativa (6). La protena C reactiva ultra sensible se ha mostrado capaz de
identificar pacientes con riesgo cardiovascular
elevado a pesar de no presentar alteracin en
los valores de LDL colesterol, por lo que podra
aadirse a los valores predictivos de las funciones de Framingham (10).
40

Marcadores riesgo cardiovascular laboral

As, a modo de conclusiones se pueden extraer las siguientes:

1. La hipercolesterolemia y el tabaquismo
(factores clsicos), el estrs y antecedentes
familiares de riesgo cardiovascular (no clsicos) son los factores de riesgo ms frecuentemente observados en esta muestra,
estando los tres primeros fuertemente relacionados con los hbitos personales,
siendo por tanto, modificables.
2. La relacin entre la protena C reactiva y el
riesgo absoluto de coronariopata a los
diez aos de nuestra poblacin queda patente en este estudio, aunque leve y no estadsticamente significativa, es tres veces
superior a la Lp(a) y un sesenta por ciento
superior a la HHcy. Tambin queda patente esta relacin con la edad, el tabaquismo
y la tensin arterial en varones y la colesterolemia en mujeres. Siendo la protena
C reactiva el mejor marcador de riesgo de
los tres marcadores emergentes estudiados. Al comparar los resultados de los tres
marcadores descritos, se deduce que la
protena C reactiva ultra sensible se encuentra elevada en menor nmero de voluntarios que las otras dos variables, y su
presencia est estadsticamente ms relacionada con el riesgo de patologa coronaria que la lipoprotena (a) y la homocisteina (que tambin tienen una leve
asociacin no estadsticamente significativa), coincidiendo en esta afirmacin con
otros autores que han tratado el mismo tema en diferentes poblaciones.
3. Los costes econmicos de estas determinaciones son relativamente altos para la
escasa posibilidad de encontrar casos, por
lo que actualmente, sera discutible la inclusin de los marcadores emergentes en
prevencin primaria en la poblacin general. Sin embargo, se estima que el 20-25%
de la poblacin (15,8% en nuestra muestra) se encuentra en los grupos de medio
y alto riesgo cardiovascular y debido a la
gran morbi-mortalidad que genera esta
patologa, creemos que debe estudiarse
en mayor profundidad la posibilidad de introducir alguno de estos marcadores, especialmente la protena C reactiva ultrasensible que ha sido evaluada como el
mejor marcador de riesgo, adems de ser
la ms eficiente de los tres marcadores
emergentes estudiados en trminos eco41

nmicos y de no precisar especiales cuidados en la fase preanaltica.

AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecemos su ayuda a la DUE
de Empresa Srta. Raquel Marcos Incln por la recogida de muestras biolgicas. A la Dra. Laura
Reinoso por su colaboracin en la aplicacin estadstica de los datos. A la FUNDACIN MAPFRE
MEDICINA por su aportacin econmica y su inters en la investigacin.
BIBLIOGRAFA
1. Manual Medicina CTO. 3. Edicin. 2001. Medicina
Preventiva. Pgs. 637-647.
2. HEVIA-CAMPOMANES E, GMEZ F, MIRANDA F, VIVANCO MC. Manual de accidentes de trabajo y enfermedades profesionales. Editorial MAPFRE. 1978
46-47.
3. HEVIA-CAMPOMANES E, MIRANDA F, VIVANCO
MC. Los accidentes de trabajo y las enfermedades
profesionales. Editorial Colex. 2000. Pgs. 113-118.
4. Manual Medicina CTO. 3. Edicin. 2001. CardiologaCiruga. Pgs. 83-84.
5. DE BACKER G, AMBROSIONI E, BORCH-JOHNSEN
K, et al. Gua europea de Prevencin Cardiovascular
en la prctica clnica. Clin Invest Arterioscl. 2005; 17
(1): 19-33.
6. Third Report of the National Cholesterol Education
Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults (Adult Treatment Panel III) National Institutes
of Health. NIH publication No. 01-3670. May 2001.
7. OA. NEZ, JM. MUOZ DE UNAMUNO, L. REINOSO BARBERO. Consumo moderado de alcohol:
Terapia del siglo XXI? Farmacoterapia VOL. XV-N
6-1998 41-49.
8. VON ECKARDSTEIN A. Is there a need for novel cardiovascular risk factors? Nephrol Dial Transplant.
2004 19:761-765.
9. PETER W. F. WILSON, MD; RALPH B. DAGOSTINO,
PHD; DANIEL LEVY, MD; ALBERT M. BELANGER, BS;
HALIT SILBERSHATZ, PHD; ; WILLIAM B. KANNEL,
MD. Prediction of Coronary Heart Disease Using Risk
Factor Categories. Circulation. 1998.1837-47.
10. WILSON PW. Assessing coronary heart disease risk
with traditional and novel risk factors. Clin Cardiol.
2004 Jun; 27 (6 Suppl 3): III7-11.
11. ALBERT MA, GLYNN RJ, RIDKER PM. Plasma concentration of C-reactive protein and the calculated
Framingham Coronary Heart Disease Risk Score. Circulation. 2003 Jul 15;108(2):161-5. Epub 2003 Jun 30.
12. VON ECKARDSTEIN A, SCHULTE H, CULLEN P, ASSMANN G. Lipoprotein(a) further increases the risk of
coronary events in men with high global cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 434439.

MAPFRE MEDICINA, 2006; vol. 17, n. 1

37