Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
Fisiologa y anatoma
del sistema nervioso
I. Portell, M. Coll, M. Torras
Este captulo tiene por objetivo hacer un repaso de los aspectos fundamentales de la estructura y
funcin del sistema nervioso (SN). En l se abordarn las cuestiones relacionadas con las clulas
que componen el SN, con especial atencin a la siologa de la neurona y a las principales sustancias transmisoras, para a continuacin resear las principales subdivisiones y regiones del SN
y algunos de los aspectos funcionales ms vinculados a cada una de ellas.
El tejido nervioso est formado por neuronas y clulas gliales. Las neuronas tienen la capacidad
para comunicarse entre ellas y con clulas musculares y glandulares gracias a la existencia de
sinapsis. Los sistemas nerviosos evolucionados utilizan, asimismo, toda una serie de sustancias
qumicas (los neurotransmisores) para el establecimiento de la comunicacin interneuronal, por
lo que la mayora de sus sinapsis se denominan qumicas y poseen una caracterstica fundamental denominada plasticidad sinptica, que consiste en la capacidad para modicar tanto su
estructura como su funcin a partir, entre otros aspectos, de la experiencia.
Por supuesto, la importancia de las neuronas y las clulas gliales slo puede comprenderse del
todo si se tiene en cuenta que se hallan organizadas de manera muy compleja formando parte
de circuitos y redes, y ubicadas en las diversas estructuras que forman el SN. A su vez, las diferentes regiones del SN, gracias al tipo concreto de neuronas que las formen, a sus propiedades
electrosiolgicas y neuroqumicas, y a las conexiones que establecen con otras regiones, estn
involucradas de manera ms o menos directa en aspectos funcionales diversicados.
Sumario
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
Transmisin sinptica................................................................................................. 47
2.4.1. Mecanismos de integracin sinptica .............................................................. 51
2.5.
2.6.
2.7.
2.9.
30
2.1.1. La neurona
Las neuronas tpicas constan de una regin central, denominada soma o cuerpo celular, que
contiene el ncleo, as como los orgnulos encargados del control metablico, y de una serie
de prolongaciones cilndricas. Una de dichas prolongaciones se denomina axn o cilindroeje, y
constituye la zona donde generalmente se inician y conducen los impulsos nerviosos. Los axones
pueden estar ramicados y en los extremos de dichas ramicaciones hay uno o varios botones sinpticos o terminales presinpticos, que permiten transmitir informacin a otras neuronas.
Las dems prolongaciones se denominan dendritas y contienen estructuras especializadas en
la recepcin de informacin a travs de las sinapsis. Especialmente destacables a este respecto
son las denominadas espinas dendrticas, pequeas protrusiones membranosas de las dendritas
especializadas en la recepcin de inputs sinpticos y que revisten especial inters por sustentar
algunos de los mecanismos de plasticidad sinptica (Fig. 1).
Existe una gran diversidad en el tamao y la morfologa de las neuronas. Las neuronas pueden
clasicarse a partir de diversos criterios, como la forma del soma, el nmero de prolongaciones,
su localizacin en el SN o su funcin (Fig. 2).
Botn terminal
Dendrita
Cuerpo celular
o soma
Axn
Vaina de mielina
Ncleo
Figura 1. a) Partes tpicas de una neurona; b) Dendrita con una gran cantidad de espinas, estructuras que
suelen contener terminales postsinpticos.
31
Dendritas
Dendritas
Cuerpo
celular
Cuerpo
celular
Axn
Axn
Neurona
Pseudomonopolar
o en T
Neurona
bipolar
Neurona
multipolar Golgi II
Neurona
multipolar Golgi I
Figura 2. a) Tipos principales de neuronas segn el nmero de procesos o ramicaciones que surgen del
soma o cuerpo celular; b) Algunos ejemplos de la amplia variedad de tamaos y formas de las neuronas del
sistema nervioso central.
32
Clula de microgla
Astrocito
Oligodendrocito
Axones mielnicos
Ndulo de Ranvier
Soma del
oligodendrocito
Microtbulo
Mitocondria
en axoplasma
Ndulo
de Ranvier
Figura 3. a) Principales tipos de clulas gliales del sistema nervioso central; b) Un oligodendrocito cuyos
procesos forman la mielina de los axones del sistema nervioso central.
33
34
35
de la fuerza de mayor intensidad hasta que las dos fuerzas contrapuestas se contrarrestan completamente. Se denomina equilibrio electroqumico de un ion a aquella situacin en que las dos
fuerzas contrapuestas que impulsan a dicho ion en sentido contrario se hallan contrarrestadas,
de manera que no hay ujo neto del ion a travs de la membrana. El voltaje (o fuerza electroesttica) necesario para contrarrestar completamente al gradiente qumico de signo contrario y,
por tanto, colocar a un ion en estado de equilibrio electroqumico se puede calcular mediante
la ecuacin de Nernst. Este voltaje recibe el nombre de potencial de equilibrio (de un ion) y se
representa mediante la letra E con el smbolo del ion correspondiente como subndice. En el
caso del potasio, la ecuacin de Nernst indica que su potencial de equilibrio (EK) es un poco ms
negativo que el potencial de reposo (aproximadamente, -75/-80 mV). Por ello, en reposo el potasio tender a salir en pequeas cantidades de la neurona hasta que el potencial de membrana
coincida con el valor de su potencial de equilibrio.
Si el potasio fuera el nico ion que pudiese atravesar la membrana, el valor del potencial de
reposo coincidira exactamente con EK. Sin embargo, no es as. Ello se debe a que existe un ujo
pequeo, pero constante, de otros iones (como el sodio), y a la existencia de unos transportadores activos denominados bombas de sodio-potasio.
2.2.1.3. La bomba de sodio-potasio
En reposo hay un ujo neto hacia el exterior de potasio, as como un pequeo pero constante
ujo neto hacia el interior de sodio (a travs de los escasos canales pasivos para este ion que
hay en la membrana). A pesar de estos ujos inicos, el voltaje de la membrana en reposo es un
valor estable y los gradientes inicos se mantienen. Ello se debe a la existencia de unas protenas
de transporte activo, denominadas bombas de sodio-potasio. Estos transportadores bombean
continuamente sodio hacia el exterior y potasio hacia el interior (en ambos casos, en contra de
los respectivos gradientes electroqumicos). As pues, la funcin principal de la bomba de sodiopotasio es mantener los gradientes de concentracin de los iones de sodio y potasio, y, a su vez,
generar tambin un gradiente electroesttico. Esto resulta de gran importancia, ya que la existencia de ambos gradientes constituye la fuerza que permitir cambios en el potencial de membrana esenciales para la comunicacin neuronal. La bomba de sodio-potasio es electrognica
(el desplazamiento de cargas elctricas entre los dos lados de la membrana no es equitativo),
porque por cada tres iones de Na+ que expulsa, introduce dos de potasio.
En resumen, el valor del potencial de reposo depende de: 1) la permeabilidad selectiva de la
membrana (muy elevada para el potasio y muy baja para otros iones); 2) el potencial de equilibrio del potasio; y 3) el papel de la bomba de sodio-potasio en el mantenimiento del gradiente
de concentracin de estos dos iones.
36
37
Potencia de membrana
(minivoltios)
+50
Despolarizacin
+30
Repolarizacin
+10
Hiperpolarizacin
-10
-30
-50
-70
38
2
K
Potencia de
membrana
(mV)
Na
Potencia de
membrana
(mV)
K+
Na+
K+
Na+
+40
+40
ms
Canales
controlados
por voltaje
Umbral de
descarga
Canales
pasivos
ms
Umbral
-70
-70
4
K+
Potencia de
membrana
(mV)
+45
+40
0
Na+
Potencia de
membrana
(mV)
+45
+40
ENa+
ms
ms
Umbral
-70
-70
-80
Ek+
5
Potencia de
membrana
(mV)
+45
+40
0
-70
-80
Na+/K+
ms
Ek+
Figura 5. Acontecimientos que tienen lugar antes, durante y despus de un potencial de accin: 1. La
membrana de los axones contiene una gran cantidad de canales activos controlados por voltaje para los
iones sodio y potasio. Adems, el sodio se halla en mucha ms concentracin en el lquido extracelular que
en el lquido intracelular, mientras que la concentracin de potasio presenta una relacin inversa; 2. Si el
axn recibe estmulos que provocan una despolarizacn que alcanza o supera el umbral de descarga, se
abren los canales de sodio controlados por voltaje, y este ion entra en la neurona a favor de su gradiente
electroqumico; 3. La entrada de sodio despolariza la neurona. El sodio entra en la neurona hasta que se
alcanza su potencial de equilibrio, un valor siempre muy positivo, de alrededor de 40 o 45 mV. A su vez,
esta despolarizacin provoca la apertura de los canales de potasio controlados por voltaje; 4. Los canales de
sodio controlados por voltaje se cierran. Por su parte, se establece un ujo de salida de potasio a travs
de los canales activos que se han abierto. La salida de potasio repolariza la neurona. La repolarizacin no
se detiene cuando se alcanza el potencial de reposo, sino que contina hasta que se alcanza aproximadamente el potencial de equilibrio de potasio (un valor ms negativo que el potencial de reposo). Por ello, la
membrana se hiperpolariza; 5. Al nalizar un potencial de accin se restablecen los gradientes originales de
sodio y potasio gracias a la accin de la bomba de sodio-potasio.
39
Los canales de sodio controlados por voltaje slo se abren cuando el potencial de membrana
adquiere un determinado valor mnimo de despolarizacin. Este valor se denomina umbral de
descarga y vara de una neurona a otra, e incluso puede variar, dentro de la misma neurona,
en diferentes momentos. Por tanto, para que se genere un potencial de accin es necesario que
la neurona haya recibido una estimulacin que haya provocado una despolarizacin igual o superior al umbral de descarga. En el apartado 4 veremos qu es lo que produce, en condiciones
normales, las despolarizaciones necesarias para que se pueda alcanzar el umbral de descarga
(y, por tanto, se inicie el potencial de accin).
Todos los potenciales de accin de una misma neurona tienen la misma magnitud. Ello se debe
a que la entrada de Na+, responsable de la despolarizacin, tiene lugar hasta que el voltaje de
la membrana se aproxima al valor del potencial de equilibrio de este ion (aproximadamente,
40 mV). En este momento, el gradiente qumico que impulsa al Na+ a entrar queda contrarrestado por el gradiente elctrico positivo que impulsa este ion en direccin contraria, con lo cual su
ujo neto pasa a ser cero.
2.2.3.3. Segunda fase: repolarizacin
La despolarizacin de la neurona ejerce una fuerza electroesttica que impulsa el potasio hacia
el exterior, fuerza que se suma al gradiente qumico (que tambin le impulsa hacia el exterior).
Esta misma despolarizacin tambin provoca la apertura de canales de potasio controlados por
voltaje, por lo que se establece un ujo de potasio hacia el exterior. Adems, los canales de sodio controlados por voltaje que se abren cuando se supera el umbral de descarga muestran la
caracterstica de cerrarse con rapidez, por lo que el sodio no puede entrar de nuevo. As pues, la
repolarizacin se produce por la salida de potasio a travs de canales activos y pasivos, y por el
cierre de los canales de sodio.
2.2.3.4. Tercera fase: hiperpolarizacin
La salida de potasio no se detiene cuando la membrana alcanza valores prximos al potencial
de reposo, sino que contina en esta tercera fase, de tal manera que la membrana llega a hiperpolarizarse hasta alcanzar un valor cercano al potencial de equilibrio del potasio (-75/-80 mV,
aproximadamente). El valor mximo de hiperpolarizacin coincide con el valor del potencial de
equilibrio del potasio. Es decir, durante la fase de hiperpolarizacin, el potasio se halla en equilibrio electroqumico.
En resumen, la fase de despolarizacin se produce por entrada de sodio a travs de canales
activos; la fase de repolarizacin por el cierre de los canales de sodio y por la salida de potasio
40
41
ujos inicos que se dan a travs de canales siempre se realizan a favor del gradiente electroqumico (sin gasto energtico), pero los que se dan a travs de bombas o protenas de transporte
activo suponen un gran gasto energtico.
En cambio, los axones mielnicos estn recubiertos por segmentos de mielina (internodos), que
es un aislante elctrico, separados por pequeos espacios desprovistos de mielina, los nodos de
Ranvier. En estos axones, los potenciales de accin se conducen de manera saltatoria, de nodo
de Ranvier a nodo de Ranvier. En los internodos, la corriente no se transmite en forma de potenciales de accin, sino en forma de potenciales locales, ya que la mielina diculta los grandes
ujos inicos, y, adems, la membrana de los internodos no tiene muchos canales de sodio controlados por voltaje (Fig. 6).
Debido a la conduccin saltatoria, la velocidad con que se propagan los impulsos nerviosos es
mayor en las bras mielnicas que en las amielnicas. La velocidad de conduccin del potencial de
accin tambin es directamente proporcional al dimetro del axn.
Mielnica
Amielnica
Figura 6. Conduccin del impulso nervioso en los axones mielnicos (conduccin saltatoria, arriba) y en los
axones amielnicos.
42
43
XX,
tructuras que permiten la comunicacin entre neuronas y al espacio existente entre ellas. Posteriormente, Otto Loewi demostr que la transmisin de informacin entre neuronas requera la
liberacin de sustancias qumicas.
Las ms primitivas son las sinapsis elctricas, y en ellas la transmisin de informacin consiste
exclusivamente en cambios elctricos transmitidos a travs de unas estructuras denominadas conexones. La transmisin suele ser bidireccional. Los conexones son canales inicos que atraviesan las membranas de las dos neuronas y el escaso espacio existente entre ellas. Los conexones
permiten el paso directo de iones del citoplasma de una neurona al de la otra. La estructura formada por las membranas de las dos neuronas en aposicin, el espacio entre ellas y los conexones se denomina unin en hendidura (en ingls gap junction). Las sinapsis elctricas sustentan
conductas relativamente predeterminadas, con escasa capacidad plstica.
En los animales evolucionados, la mayora de las sinapsis es de tipo qumico, y, gracias a sus propiedades, permite un elevado grado de plasticidad y sustenta conductas complejas, tal como ya
hipotetiz Santiago Ramn y Cajal. En las sinapsis qumicas, la comunicacin es unidireccional,
entre una neurona que transmite informacin (la neurona presinptica) y otra que la recibe (neurona postsinptica). La neurona presinptica libera sustancias transmisoras (neurotransmisores)
que inuyen sobre la neurona postsinptica para modicar su potencial de membrana.
44
1
6
2
3
8
4
Figura 7. Ultraestructura de una sinapsis qumica tpica. a) terminal presinptico; b) terminal postsinptico.
1: mitocondria; 2: vescula repleta de neurotransmisor; 3: autorreceptor; 4: espacio sinptico; 5: receptores
postsinpticos; 6: heterorreceptor; 7: vescula cuya membrana se ha fundido con la membrana presinptica
para liberar el neurotransmisor (exocitosis); 8: protena recaptadora.
A
Soma
Axodendrtico
Dendrita
Axosomtico
Axoaxnico
Axn
Figura 8. Tipos de sinapsis ms habituales segn la localizacin de los componentes pre- y postsinpticos.
45
hibitorias) y axodendrticas (generalmente excitatorias) son las ms abundantes, mientras que las
axoaxnicas (menos abundantes) estn involucradas en fenmenos de modulacin sinptica.
canales de Ca2+
controlados por voltaje
Ca2+
Ca2+
zona activa
Ca2+
Neurona presinptica
Neurona postsinptica
Canal inico
PEP
Cambio en el
potencial de
membrana
PIP
Receptor
postsinptico
Protena transportadora
de alta afinidad
Figura 9. Acontecimientos que tienen lugar durante el proceso de transmisin sinptica qumica.
46
47
metablica que incluye la sntesis de unas sustancias denominadas segundos mensajeros. stos,
a su vez, generalmente activan unas enzimas denominadas proteincinasas, cuya funcin consiste
en la fosforilacin de protenas, modicando as su estructura tridimensional, as como su funcin. Concretamente, las proteincinasas activadas por segundos mensajeros fosforilan canales
inicos, dando lugar a su apertura y a los consiguientes potenciales postsinpticos ocasionados
por los ujos inicos transmembrana. La activacin de los receptores metabotrpicos da lugar a
respuestas postsinpticas obviamente ms lentas, pero tambin amplicadas.
El primer sistema de segundos mensajeros que se descubri fue el del adenosn monofosfato cclico,
pero existen otros muchos (fosfoinostidos, diacilglicerol, guanosn monofosfato cclico AMPCs, etc.).
Los segundos mensajeros no slo inciden en la respuesta postsinptica en s, sino que tambin
pueden dar lugar a cambios sinpticos estructurales y funcionales, es decir, desempean un papel importante en diversos fenmenos de plasticidad sinptica, algunos de ellos genmicos (es
decir, que afectan a la expresin de genes relacionados con las sinapsis) y, por tanto, duraderos.
Mecanismos de inactivacin del neurotransmisor
Es indispensable que el efecto del neurotransmisor sobre la neurona postsinptica tenga una duracin
limitada. Por tanto, deben existir mecanismos de inactivacin del neurotransmisor. En concreto, la inactivacin del neurotransmisor puede realizarse mediante dos mecanismos: recaptacin y degradacin enzim-
Sinapsis
Axoaxnica
Autorreceptores
Receptores
postsinpticos
Heterorreceptores
Figura 10. Esquema de una sinapsis axoaxnica (entre las neuronas C y A) y de una sinapsis axodendrtica
(entre las neuronas A y B). El dibujo tambin muestra la localizacin de receptores presinpticos. La sinapsis
axoaxnica ejerce efectos moduladores al alza (facilitacin presinptica) o a la baja (inhibicin presinptica)
sobre las sinapsis axodendrticas, a travs de la activacin de heterorreceptores. A su vez, los autorreceptores del botn terminal de la neurona A se activan cuando dicha neurona libera grandes cantidades de
neurotransmisor y su accin reduce la posterior liberacin de dicho neurotransmisor.
48
tica. La recaptacin consiste en el transporte, mediante protenas transportadoras activas de alta anidad,
de las molculas de neurotransmisor al botn terminal o, en algunos casos, al interior de clulas gliales vecinas. De este modo, el neurotransmisor deja de estar en disposicin de activar a los receptores y de provocar una respuesta postsinptica. Por su parte, la degradacin enzimtica, como indica su nombre, consiste
en la degradacin del transmisor mediante la accin de una enzima localizada en el espacio sinptico.
Bases inicas de los potenciales postsinpticos
Los PEP consisten en una despolarizacin de la membrana del terminal postsinptico y se producen
cuando la unin del neurotransmisor al receptor da lugar a la apertura de canales de sodio-potasio. A
travs de estos canales, entra sodio, lo cual da lugar a una despolarizacin, pero simultneamente sale
tambin una cantidad menor de potasio, lo cual impide que la respuesta electrosiolgica resultante
sea un potencial de accin. Por eso los PEP nunca alcanzan valores positivos. Los PEP, al consistir en una
despolarizacin, facilitan que la neurona postsinptica se excite (es decir, emita potenciales de accin).
Por su parte, los PIP se pueden producir o bien por la apertura de canales de cloro controlados por
ligando y la posterior entrada de dicho ion a la neurona postsinptica, o bien por la apertura de
canales de potasio dependientes de ligando y el posterior ujo de salida de dicho ion. En ambos
casos, la respuesta resultante es una hiperpolarizacin, lo cual diculta que la neurona postsinptica alcance el umbral de descarga y emita potenciales de accin (de ah el nombre de inhibidores).
Los PEP y PIP son potenciales locales y, por tanto, su amplitud es variable. Dicha amplitud es directamente proporcional a la cantidad de molculas de neurotransmisor que se hayan unido a sus receptores. Adems, recordemos que son conducidos a travs de la membrana mediante mecanismos de
conduccin pasiva o electrotnica. Es decir, su amplitud disminuye a medida que se propagan.
Receptores presinpticos y modulacin sinptica
Adems de los receptores postsinpticos, pueden existir tambin receptores localizados en el
terminal presinptico. Algunos de estos receptores (los autorreceptores) contienen lugares de
unin para el neurotransmisor liberado por la propia neurona. El efecto de la unin del neurotransmisor con los autorreceptores es el de inhibir la posterior liberacin del propio neurotransmisor. Tambin existen los denominados heterorreceptores. Estos receptores se hallan cerca del
botn terminal, pero no son afectados por el neurotransmisor liberado por la propia neurona,
sino por el neurotransmisor liberado por una tercera neurona que establece sinapsis axoaxnicas
con sta (Fig. 11). Las sinapsis axoaxnicas y los heterorreceptores ejercen funciones moduladoras sobre las sinapsis clsicas. En concreto, dan lugar a los fenmenos de facilitacin presinptica
(potenciacin del efecto de una sinapsis axosomtica o axodendrtica clsica) y de inhibicin
presinptica (disminucin del efecto de una sinapsis clsica).
49
Receptor ionotrpico
A) Canal inico controlado por ligando (rpido, ionotrpico)
1. Unin del
neurotransmisor.
Iones
Neurotransmisor
Exterior
de la clula
Interior
de la clula
2. El canal se abre
Receptor metabotrpico
B) Receptor acoplado a una protena G (lento, metabotrpico)
Neurotransmisor
1. Unin del
neurotransmisor.
Receptor
4. El canal
inico se abre.
Protena G
5. Los iones
fluyen a travs
de la membrana
2. Se activa la
protena G.
3. Las subunidades de
la protena G o los
mensajeros intracelulares modulan los
canales inicos.
Figura 11. Esquema de los receptores ionotrpicos (o receptores canal) y de los receptores metabotrpicos,
acoplados a protenas G y que generalmente ponen en marcha una cascada metablica que incluye la activacin de segundos mensajeros.
50
1
Sumacin espacial
+
+
PR
-70
2
Sumacin temporal
PR
-70
Figura 12. Mecanismos de integracin sinptica. En la sumacin espacial (arriba) se integran todos los potenciales excitatorios postsinpticos y potenciales inhibitorios postsinpticos que llegan simultneamente al
segmento inicial del axn. En la sumacin temporal (abajo), se suman todos los potenciales postsinpticos
(generalmente provenientes de la misma sinapsis) que alcanzan el segmento inicial en momentos muy
prximos. En ambos casos, la suma de los potenciales postsinpticos determina si la neurona generar o no
potenciales de accin, as como su frecuencia de disparo.
51
tir informacin a otras neuronas (Fig. 12). Como se ha visto con anterioridad, los PEP y PIP son
potenciales locales y, por tanto, se conducen de manera electrotnica y, por otro lado, los terminales postsinpticos pueden estar muy alejados del segmento inicial del axn. Si no existieran los
mecanismos de integracin, el mensaje transmitido a travs de muchas sinapsis, especialmente
de las ms alejadas del segmento inicial, acabara disipndose.
Si la suma de los PEP y PIP llegados al segmento inicial simultneamente o en momentos muy
prximos da lugar a una despolarizacin que como mnimo iguale el umbral de descarga, la neurona generar potenciales de accin. Si la suma da lugar a un valor de despolarizacin superior
al umbral, aumentar la frecuencia de potenciales de accin generados (recordemos que los
potenciales de accin se codican segn un cdigo de frecuencia). Si, por el contrario, la suma
da como resultado una hiperpolarizacin, o bien una despolarizacin que no llega al valor del
umbral de descarga, la neurona no generar potenciales de accin.
52
Se conocen ms de 100 agentes diferentes que actan como neurotransmisores. Por su tamao, podemos dividir los neurotransmisores en dos categoras: los de molcula pequea y los
de molcula grande. Dentro del primer grupo se incluyen la acetilcolina (ACh), las monoaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina e histamina), los aminocidos excitatorios
(glutamato y aspartato) y los aminocidos inhibitorios cido gamma aminobutrico (GABA) y
glicina, as como otros neurotransmisores descubiertos ms recientemente, como las purinas,
los endocannabinoides y los neurotransmisores gaseosos. El segundo grupo de neurotransmisores corresponde a los neuropptidos.
En el encfalo, la mayor parte de la comunicacin sinptica tiene lugar mediante dos neurotransmisores: uno con efectos excitatorios (glutamato) y otro con efectos inhibitorios (GABA). El
resto de neurotransmisores del encfalo tiene efectos neuromoduladores, ms que servir para
transmitir informacin especca. Es decir, la liberacin de neurotransmisores diferentes al glutamato y el GABA tiende a activar o inhibir circuitos enteros neuronales involucrados en funciones
cerebrales especcas. Por ejemplo, la ACh se libera en la corteza cerebral para producir una
activacin cortical inespecca, que contribuye a los procesos de aprendizaje. Por su parte, la
secrecin de dopamina en determinadas regiones cerebrales refuerza (de forma inespecca) las
conductas que se estn llevando a cabo y hace que sea ms probable que vuelvan a producirse
en el futuro. La alteracin en el funcionamiento de determinados sistemas de neurotransmisores
produce alteraciones conductuales, y puede contribuir al desarrollo de trastornos neurolgicos y
psicopatolgicos. Por ello, muchos tratamientos neurofarmacolgicos se basan en agentes que
alteran la liberacin o la inactivacin de un neurotransmisor, o su unin a un receptor.
En esta seccin hablaremos de las caractersticas principales de los diferentes tipos de neurotransmisores, comenzando por el primer neurotransmisor que se descubri, la ACh.
2.5.1. Acetilcolina
Las neuronas que liberan ACh se denominan neuronas colinrgicas, y se encuentran tanto en
el SNP como en el SNC. En el SNP, la ACh es el neurotransmisor liberado por las motoneuronas
en las sinapsis neuromusculares, para controlar la contraccin de los msculos esquelticos
(Fig. 13). Adems, la ACh es el neurotransmisor de las neuronas preganglionares del sistema
nervioso autnomo (SNA), as como de las neuronas posganglionares parasimpticas (Fig. 14).
53
En el SNC, los somas de estas neuronas se agrupan principalmente en ncleos situados en dos
regiones: el prosencfalo basal (que incluye el rea septal medial y el ncleo basal de Meynert)
y la protuberancia dorsolateral. Los axones colinrgicos que se originan en el rea septal medial
proyectan principalmente a la formacin hipocampal, mientras que los que se originan en el
ncleo basal de Meynert se distribuyen ampliamente por la neocorteza. Por su parte, las neuronas colinrgicas de la protuberancia proyectan sus axones por un lado al tlamo, y por otro al
B
Axn de la motoneurona
Unin neuromuscular
Terminal presinptica
Vesculas
sinpticas
Fibra muscular
espacio
sinptico
Capilar
Miofibrillas
Mitocondria
Membrana
postsinptica
Mitocondria
Actina
Figura 13. La acetilcolina es el neurotransmisor de las uniones neuromusculares del sistema nervioso perifrico. Su liberacin en esta sinapsis es responsable de la contraccin de los msculos esquelticos. a) Botones
terminales que establecen sinapsis sobre una bra muscular; b) Detalle de una unin neuromuscular.
Sistema
nervioso
central
Vscera
Neurona
preganglionar
Ganglio
(ACh)
Neurona postganglionar
parasimptica
(ACh)
Figura 14. Tanto las neuronas preganglionares como las postganglionares de la divisin parasimptica del
sistema nervioso autnomo son colinrgicas.
54
prosencfalo basal (Fig. 15). Mediante estas diferentes proyecciones, las neuronas colinrgicas
promueven la activacin cortical, que es una de sus principales implicaciones funcionales. Adems, la ACh tambin contribuye a facilitar la atencin y los procesos de aprendizaje y memoria.
Algunas neuronas colinrgicas troncoenceflicas son responsables del inicio de las fases de sueo paradjico (tambin llamado sueo REM; corresponde a la fase del sueo durante la cual se
producen los sueos).
La ACh est relacionada con la enfermedad de Alzheimer. Durante las primeras fases de sta, se
produce una prdida generalizada de neuronas colinrgicas en el prosencfalo basal, probablemente responsable del deterioro de los procesos de aprendizaje y memoria caracterstico de este
trastorno neurodegenerativo. Este neurotransmisor est tambin implicado en la miastenia gravis, un trastorno autoinmunitario en el que degeneran los receptores colinrgicos de las uniones
neuromusculares.
La ACh se sintetiza a partir de dos precursores, la colina, una sustancia derivada del metabolismo
de los lpidos y que se sintetiza en el hgado, y el acetato o cido actico. El acetato slo puede
unirse a la colina cuando forma parte de una molcula de acetil CoA. El CoA es una molcula
compleja, que participa en muchas reacciones del organismo y se sintetiza en las mitocondrias.
Tlamo
Neocorteza
Ncleos septales
Ncleo basal
de Meynert
Hipocampo
Ncleos del
tronco encfalo
Figura 15. Seccin esquemtica sagital medial de un encfalo humano, que muestra las localizaciones de los
grupos ms importantes de neuronas colinrgicas y la distribucin de sus axones y botones terminales.
55
El acetil CoA est compuesto por CoA al cual se ha unido un ion acetato. En presencia de la
enzima colina acetiltransferasa (enzima que nicamente se encuentra en las neuronas colinrgicas), el ion acetato del acetil CoA se transere a la molcula de colina, dando lugar a una molcula de ACh y otra de CoA (Fig. 16). La mayor parte de la ACh se sintetiza en las terminaciones
nerviosas colinrgicas.
La inactivacin de ACh tiene lugar por degradacin enzimtica, por medio de la enzima acetilcolinesterasa, presente en la membrana postsinptica. Los productos resultantes de la degradacin
son colina y cido actico. El 50% de la colina se devuelve a los botones terminales por medio
de un mecanismo de transporte activo, donde servir para sintetizar ms ACh. El resto, junto
con el cido actico, pasar a la circulacin general (Fig. 16).
En general, el efecto de la ACh es excitador. Existen dos tipos de receptores colinrgicos: el
receptor nicotnico, llamado as porque la nicotina, un estimulante del SNC, tambin se une y
activa a estos receptores (acta como agonista), y el receptor muscarnico, que debe su nombre
a que la muscarina, un alcaloide venenoso que se encuentra en algunos hongos, es un agonista
de estos receptores. Los receptores nicotnicos son ionotrpicos y estn acoplados a un canal
permeable tanto a iones de sodio como de potasio, por lo que la activacin de estos receptores
Acetil CoA
CAT
ACh
ACh
AChE
Colina
Colina + cido actico
50%
50%
sangre
Figura 16. Sntesis e inactivacin de la acetilcolina. ACh: acetilcolina; AChE: acetilcolinesterasa; Acetil CoA:
acetil coenzima A; CAT: colina acetiltransferasa.
56
da lugar a una respuesta postsinptica excitatoria (PEP). Estos receptores son los que se encuentran en las sinapsis neuromusculares; adems, tambin se encuentran en la sinapsis que establecen las neuronas preganglionares sobre las posganglionares y en algunas regiones del SNC. Los
receptores muscarnicos son metabotrpicos y median la mayor parte de los efectos de la ACh
en el encfalo. Se encuentran, adems, en las sinapsis que establecen las neuronas posganglionares parasimpticas. Existen diferentes subtipos de receptores muscarnicos, la mayora de los
cuales tienen un efecto postsinptico excitatorio.
La transmisin sinptica colinrgica es el lugar de accin de muchos venenos y toxinas. De hecho, cualquiera de las sustancias que aumentan o disminuyen el funcionamiento de estas sinapsis, en determinadas dosis, puede tener efectos letales. Por ejemplo, la toxina botulnica, que es
producida por una bacteria y puede desarrollarse en la comida enlatada en malas condiciones,
impide la liberacin de ACh. Es un veneno extremadamente potente, con efectos letales en
concentraciones bajsimas. El veneno de la araa viuda negra, en cambio, acta estimulando
la liberacin de ACh. El curare es un antagonista del receptor nicotnico que produce parlisis
muscular. Por su parte, la atropina, que se extrae de la planta Belladona, es un antagonista de
los receptores muscarnicos. Las sustancias qumicas exgenas que inhiben a la acetilcolinesterasa (anticolinestersicos) tienen diferentes utilidades. Algunas se utilizan como insecticidas;
otras son armas qumicas, como el gas sarn; y otras son tiles como antdotos contra algunos
venenos o para reducir los sntomas de diversas enfermedades, como la miastenia gravis o el
Alzheimer. Los efectos txicos, y en algunas ocasiones letales, de las sustancias exgenas que
afectan a la sinapsis colinrgicas se deben a que este neurotransmisor media la contraccin de
los msculos lisos y esquelticos. Por sus efectos sobre el SNA, estas sustancias pueden dar lugar
a nuseas, vmitos, confusin mental, convulsiones e incluso a la muerte del individuo. Cuando
resultan afectados los receptores nicotnicos, la muerte ocurrira en primera instancia por parlisis respiratoria (el diafragma, que es un msculo esqueltico, no se contrae o, al revs, permanece constantemente contrado, con lo que el individuo no puede respirar).
57
Los sistemas neurales monoaminrgicos estn formados por un nmero relativamente pequeo
de neuronas, cuyos cuerpos celulares estn localizados, en la mayora de los casos, en el tronco
del encfalo. Los axones de estas neuronas se ramican repetidamente, dando lugar a una gran
cantidad de botones terminales que se distribuyen a travs de muchas regiones del encfalo.
De esta forma, las neuronas monoaminrgicas son capaces de modular el funcionamiento de
muchas regiones cerebrales. Muchas de las neuronas monoaminrgicas no establecen sinapsis
convencionales, sino sinapsis de paso, en las que las ramas terminales de los axones tienen una
serie de varicosidad desde las que se puede liberar el neurotransmisor (Fig. 17).
2.5.2.1. Catecolaminas: dopamina y noradrenalina
De las tres catecolaminas que actan como neurotransmisor, las principales son la dopamina y
la noradrenalina. La adrenalina es ms importante por su funcin hormonal que por su funcin
de neurotransmisor. Todas las catecolaminas se sintetizan a partir de la tirosina, un aminocido
que se obtiene en gran medida de la dieta. La tirosina presente en la circulacin general entra en
las neuronas catecolaminrgicas por medio de un mecanismo de transporte, que es compartido
por otros aminocidos aromticos. Una vez en el interior de las neuronas catecolaminrgicas,
las diferentes catecolaminas se irn sintetizando a partir de una cadena de reacciones qumicas
catalizadas por diferentes enzimas. En primer lugar, la tirosina se convierte en levodopa en una
Sinapsis de paso
varicosidad
NT
Figura 17. Muchas de las neuronas monoaminrgicas establecen sinapsis de paso, como la que muestra el
dibujo.
58
reaccin catalizada por la enzima tirosina hidroxilasa. A su vez, la levodopa se convertir en dopamina, por accin de la enzima aminocido aromtico descarboxilasa. La dopamina sintetizada
ser transportada al interior de vesculas sinpticas por medio de un transportador vesicular de
monoaminas. En las neuronas noradrenrgicas, estas vesculas contienen una enzima, la dopamina-E-hidroxilasa, que convierte a la dopamina en noradrenalina. En las neuronas que liberan
adrenalina, todava hay otra enzima que convertir a la noradrenalina en adrenalina (Fig. 18).
La inactivacin de las catecolaminas tiene lugar principalmente por recaptacin. Las molculas
de dopamina o noradrenalina son recaptadas por la neurona presinptica, por medio de un mecanismo de transporte activo de alta anidad especco para estos neurotransmisores. Una vez
en el interior de las neuronas presinpticas, la mayor parte de las molculas recaptadas sern
degradadas por la enzima monoaminooxidasa (MAO), y algunas podrn entrar nuevamente en
vesculas. Una pequea parte de las catecolaminas liberadas al espacio sinptico sern inactiva-
Tirosina
Tirosina
(AA)
Tirosina
hidroxilasa
L-DOPA
Aminocido aromtico
descarboxilasa
Dopamina
NA
DA
Botn terminal
Dopamina-betahidroxilasa
Noradrenalina
FeniletanolaminaN-metil-transferasa
ADR
Neurona postsinptica
Figura 18. Sntesis de las catecolaminas. AA: aminocido; ADR: adrenalina; DA: dopamina; NA: noradrenalina.
59
das por degradacin enzimtica, por medio de una enzima presente en el espacio sinptico, la
catecol-orto-metil-transferasa (Fig. 19).
Existen tres sistemas dopaminrgicos principales en el SNC (Fig. 20): el sistema negroestriado, el
mesolmbico y el mesocortical (estos dos ltimos pueden agruparse en un nico sistema mesocorticolmbico). El sistema negroestriado est formado por neuronas dopaminrgicas que tienen
sus somas en la sustancia negra y ascienden para inervar al neoestriado: los ncleos caudado y
putamen. Esta va desempea un papel crucial en el control motor. En la enfermedad de Parkinson, degeneran las neuronas de la va negroestriada, lo cual da lugar a los sntomas motores que
caracterizan este trastorno (temblores, rigidez muscular y dicultades para iniciar los movimientos voluntarios). Comnmente, esta enfermedad se trata administrando levodopa, el precursor
de la dopamina.
Los sistemas mesolmbico y mesocortical tienen su origen en otro ncleo del mesencfalo, el rea
tegmental ventral. Los axones de la va mesolmbica proyectan a regiones del sistema lmbico,
como la amgdala, el ncleo accumbens y el hipocampo, mientras que los de la va mesocortical
Varicosidad
Vescula sinptica
Mitocondria
DA
MAO
NA
DA,NA
Metabolitos
COMT
DA,NA
Orina
Clula postsinptica
Figura 19. Inactivacin de las catecolaminas. COMT: catecol-orto-metil transferasa; DA: dopamina; MAO:
monoamino oxidasa; NA: noradrenalina.
60
Sistema dopaminrgico
Estriado
Lbulo frontal
Sustancia negra
Va negroestriada
Va mesocorticolmbica
Figura 20. Seccin esquemtica sagital medial de un encfalo humano, que muestra las localizaciones de
los grupos ms importantes de neuronas dopaminrgicas y la distribucin de sus axones y botones terminales.
61
Sistema noradrenrgico
Tlamo
Neocrtex
Hipotlamo
Lbulo temporal
Locus coeruleus
Cerebelo
A la mdula espinal
Figura 21. Seccin esquemtica sagital medial de un encfalo humano, que muestra las localizaciones de los
grupos ms importantes de neuronas noradrenrgicas y la distribucin de sus axones y botones terminales.
62
La noradrenalina ejerce sus efectos actuando sobre dos tipos de receptores, los D-adrenrgicos
y los E-adrenrgicos, receptores que tambin reconocen a la adrenalina. Cada uno de ellos se
divide en diferentes subtipos, todos ellos metabotrpicos, y pueden producir tanto efectos excitatorios como inhibitorios.
2.5.2.2 Serotonina
La serotonina, tambin llamada 5-hidroxitriptamina (5-HT), se libera desde neuronas que se originan en los ncleos del rafe, situados en la regin medial del tronco del encfalo, y sus bras
inervan amplias reas cerebrales (Fig. 22). Es una monoamina con efectos conductuales complejos. Interviene en muchas funciones importantes del SNC, como la regulacin de los estados de
nimo, el control de la ingesta, la regulacin de los estados de sueo y vigilia, y la regulacin del
dolor. En este sentido, los niveles bajos de serotonina se asocian a un estado de nimo deprimido y un aumento de la irritabilidad y la agresividad, alteraciones en el sueo, aumento de la
ingesta (sobre todo de carbohidratos), y aumento de la percepcin del dolor.
Neocrtex
Tlamo
Hipotlamo
Al cerebelo
Lbulo temporal
A la mdula espinal
Figura 22. Seccin esquemtica sagital medial de un encfalo humano, que muestra las localizaciones de los
grupos ms importantes de neuronas serotonrgicas y la distribucin de sus axones y botones terminales.
63
La serotonina se sintetiza a partir del aminocido esencial triptfano, que se obtiene exclusivamente a partir de la dieta. En las neuronas serotonrgicas, la enzima triptfano hidroxilasa convierte al triptfano en 5-hidroxitriptfano. ste, a su vez, da lugar a 5-hidroxitriptamina (serotonina), en una reaccin qumica catalizada por la enzima aminocido aromtico descarboxilasa.
La inactivacin de serotonina tiene lugar por recaptacin y posterior degradacin por la MAO en
el interior del botn terminal. Se han identicado al menos siete receptores de serotonina (5-HT1
a 5-HT7, todos ellos metabotrpicos, a excepcin del 5-HT3, que es ionotrpico.
2.5.2.3. Histamina
La histamina se encuentra principalmente en clulas del sistema inmunitario, desde donde se
libera durante los procesos alrgicos, pero, adems, es uno de los neurotransmisores del SNC.
Las neuronas histaminrgicas se originan en el ncleo tuberomamilar del hipotlamo, y envan
proyecciones escasas, pero difusas, a casi todas las regiones del encfalo y la mdula espinal.
Estas neuronas estn relacionadas con la vigilia y los estados de atencin, de forma similar a las
neuronas colinrgicas y noradrenrgicas centrales.
La histamina se sintetiza a partir del aminocido histidina, en una reaccin catalizada por
la histidina descarboxilasa. No se ha identicado ningn transportador para la histamina, por lo
que este neurotransmisor parece inactivarse por degradacin enzimtica. Se han identicado
tres receptores de histamina, todos ellos metabotrpicos. Debido a la importancia de los receptores histaminrgicos en la mediacin de las respuestas alrgicas, se han desarrollado muchos
antagonistas de receptores histaminrgicos como agentes antihistamnicos. Los antihistamnicos que atraviesan la barrera hematoenceflica no slo bloquean a los receptores perifricos de
la histamina, sino tambin a los situados en el SNC, por lo que producen somnolencia.
2.5.2.4. Farmacologa de la transmisin sinptica monoaminrgica
Muchos frmacos y drogas de abuso ejercen sus efectos afectando a las sinapsis monoaminrgicas. Los inhibidores de la MAO (IMAOs) son frmacos antidepresivos que actan inhibindola,
por lo que evitan que esta enzima degrade a las monoaminas que estn libres en el citosol,
cuando stas son recaptadas. Esto da lugar a un aumento de la transmisin sinptica monoaminrgica. Los antidepresivos tricclicos ejercen sus efectos inhibiendo la recaptacin de catecolaminas y de serotonina, por lo que estos neurotransmisores se acumulan en el espacio sinptico y
dan lugar a un aumento de la transmisin sinptica. Los inhibidores selectivos de la recaptacin
de serotonina, como la uoxetina (Prozac), actan de forma similar, pero inhiben exclusivamente la recaptacin de serotonina. Estos ltimos frmacos no slo son tiles como antidepresivos,
sino tambin para el tratamiento de diversos trastornos de ansiedad y el trastorno obsesivocompulsivo.
64
Las sinapsis monoaminrgicas tambin son el lugar de accin de los frmacos antipsicticos
(o neurolpticos). Los antipsicticos clsicos, como la clorpromazina o el haloperidol, disminuyen los sntomas psicticos, bloqueando los receptores dopaminrgicos D2. Estos frmacos a
menudo producen alteraciones motoras semejantes a las del Parkinson, como temblores o rigidez. Los antipsicticos atpicos, que han sido desarrollados ms recientemente y parecen tener
menos efectos secundarios motores, no slo bloquean los receptores D2, sino tambin los
receptores serotonrgicos 5-HT2A.
Muchas drogas estimulantes tambin ejercen sus efectos afectando a la transmisin sinptica
monoaminrgica. En este sentido, la anfetamina aumenta la liberacin de dopamina y noradrenalina, e inhibe su recaptacin. La anfetamina parece producir estos efectos haciendo que los
transportadores de estos neurotransmisores funcionen al revs, expulsando a la dopamina y la
noradrenalina al espacio sinptico. La cocana ejerce sus efectos inhibiendo la recaptacin de
catecolaminas, especialmente de dopamina. El MDMA (xtasis) es un derivado de la anfetamina
que aumenta la liberacin de serotonina y dopamina, y en menor medida disminuye su recaptacin. El LSD (dietilamida del cido lisrgico) es un alucingeno que produce sus efectos actuando como agonista de los receptores 5-HT2A.
2.5.3. Aminocidos
Algunas neuronas secretan aminocidos simples como neurotransmisores. Como todas las clulas utilizan aminocidos para la sntesis de protenas, es difcil determinar que un aminocido en
concreto acta como neurotransmisor. Existen cuatro aminocidos para los que se ha demostrado claramente su papel como neurotransmisor: glutamato (o cido glutmico), aspartato
(o cido asprtico), GABA (o cido gamma aminobutrico) y glicina. Los dos primeros tienen
efectos postsinpticos excitatorios, y por ello se denominan aminocidos excitatorios. Los dos
ltimos tienen efectos inhibitorios, y forman el grupo de los aminocidos inhibitorios.
2.5.3.1. Aminocidos excitatorios: glutamato
Aunque dentro del grupo de los aminocidos excitatorios se incluye tanto al glutamato como al
aspartato, este ltimo parece ser mucho menos importante como neurotransmisor que el glutamato, por lo que nos referiremos nicamente al glutamato. En todo caso, las caractersticas funcionales del aspartato parecen ser las mismas que las del glutamato, por lo que la mayor parte
de lo que explicaremos para este neurotransmisor es aplicable al aspartato.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del SNC. Adems de su funcin excitatoria, el glutamato est relacionado con los procesos de plasticidad sinptica. En este sentido,
65
muchas sinapsis glutamatrgicas parecen ser capaces de producir potenciacin a largo plazo, un
fenmeno considerado un modelo de aprendizaje y memoria a nivel sinptico, y que consiste
en una mejora muy duradera de la ecacia con que se transmite la informacin a travs de una
sinapsis concreta. El glutamato tambin parece estar relacionado con la plasticidad durante el
desarrollo, por ejemplo en relacin con la sinaptognesis. Por otro lado, este neurotransmisor
tiene una accin excitotxica, por lo que su liberacin excesiva, o una inactivacin deciente,
pueden dar lugar a la activacin excesiva de los receptores de este neurotransmisor y producir la
muerte de las neuronas postsinpticas. Esta potencial excitotoxicidad del glutamato podra estar
relacionada con muchos de los trastornos neurodegenerativos humanos. En este sentido, numerosos datos parecen indicar que podra estar relacionada con los daos cerebrales asociados a la
isquemia/hipoxia, la hipoglucemia o la epilepsia.
El glutamato que acta como neurotransmisor se sintetiza principalmente a partir de la glutamina, que se libera por las clulas gliales. La glutamina es captada por las terminaciones nerviosas
presinpticas y metabolizada en glutamato por medio de la glutaminasa. Una vez sintetizado, el
glutamato se almacena en vesculas sinpticas. La inactivacin del glutamato liberado al espacio
sinptico tiene lugar por recaptacin, por medio de diversos tipos de transportadores de aminocidos excitatorios. Algunos de estos transportadores estn situados en las terminales presinpticas y otros en la membrana de las clulas gliales. El glutamato captado por las clulas gliales es
convertido en glutamina por medio de la enzima glutamina sintasa. La glutamina es transportada luego fuera de las clulas gliales y entrar en las neuronas para dar lugar a glutamato.
Aunque se han identicado varios receptores metabotrpicos de glutamato, se sabe poco acerca
de sus funciones. Se conocen mucho mejor los tres tipos de receptores ionotrpicos de glutamato identicados: receptores NMDA, receptores AMPA y receptores kainato. Su nombre se debe
al agonista que activa especcamente a cada uno de ellos. Los receptores AMPA y kainato tienen caractersticas muy parecidas, diferentes al receptor NMDA, por lo que a menudo se agrupan como receptores noNMDA. De todos los receptores de glutamato, los ms abundantes son
los AMPA. Tanto estos receptores como los kainato son canales catinicos no selectivos, similares
al receptor nicotnico de la ACh, que permiten el paso de Na+ y de K+, por lo que producen respuestas postsinpticas excitatorias.
Los receptores NMDA tambin son excitatorios, pero tienen caractersticas especiales. Al igual
que los noNMDA, son canales catinicos, pero, adems de ser permeables a Na+ y K+, permiten
el paso de Ca2+. Otra caracterstica especial, y muy importante, de los receptores NMDA es que
son canales controlados por ligando y por voltaje. Es decir, para que se produzca la respuesta
postsinptica asociada a estos receptores no es suciente con que el glutamato se una a su lugar
receptor; adems, la membrana debe estar parcialmente despolarizada. La razn de esto es que
66
en el interior del canal existe un lugar de unin para iones de magnesio (Mg2+). En condiciones
normales, cuando la membrana est en potencial de reposo, un in de Mg2+ es atrado hacia su
lugar de unin y bloquea el canal NMDA. Si una molcula de glutamato se une a su lugar receptor, el canal se abre, pero los iones de sodio, potasio y calcio no podrn atravesar la membrana
porque el magnesio bloquea el canal. Sin embargo, si la membrana postsinptica se despolariza
parcialmente, el in de magnesio se desliga de su lugar de unin, con lo que los iones de sodio y
calcio ya podrn uir hacia el interior de la clula, y se producir la respuesta postsinptica.
Los iones de Ca2+ que atraviesan la membrana a travs del canal NMDA contribuyen, junto con
el Na+, al potencial excitatorio postsinptico producido por la activacin de receptores NMDA.
Pero el calcio que entra en la clula postsinptica es sobre todo importante debido a que acta
como un segundo mensajero, activando diferentes enzimas que afectan profundamente a las
propiedades bioqumicas y estructurales de la clula. Un resultado importante es la induccin de
cambios plsticos en la sinapsis, como la potenciacin a largo plazo mencionada ms arriba.
Adems de su lugar de unin para el glutamato, el receptor NMDA tiene al menos otros cinco
lugares de unin para otras sustancias, tres localizados en el exterior del receptor y dos localizados en el interior del canal (Fig. 23). El alcohol tambin parece ser capaz de unirse a algn lugar
de este receptor, actuando como neuromodulador negativo. Aunque el glutamato es el neurotransmisor que activa este receptor, por s mismo no puede abrir el canal. Para que esto ocurra,
una molcula de glicina (un aminocido) debe unirse al lugar de unin de glicina.
2.5.3.2. Aminocidos inhibitorios: GABA y glicina
2.5.3.2.1. GABA
El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. Adems de su importante funcin
inhibitoria, el GABA est relacionado con los estados de ansiedad, con los efectos sedantes de
los anestsicos generales y con la epilepsia. Este neurotransmisor se sintetiza a partir del glutamato, por la accin de la enzima glutamato descarboxilasa. Su inactivacin tiene lugar por
recaptacin, por medio de transportadores de alta anidad situados en la membrana de la neurona presinptica y de las clulas gliales vecinas.
Se han identicado tres tipos de receptores gabrgicos, llamados GABAA, GABAB y GABAC, este
ltimo de descubrimiento ms reciente, y todava poco conocido. Los receptores GABAA y GABAC son ionotrpicos, mientras que el GABAB es metabotrpico. El canal del receptor GABAA
es permeable al cloro, por lo que tiene un efecto inhibidor sobre la neurona postsinptica. Al
igual que otros receptores ionotrpicos, los receptores GABAA son pentmeros formados a partir
de una combinacin de cinco subunidades. Como resultado de la diversidad de subunidades,
la funcin de los receptores GABAA diere ampliamente entre los diferentes tipos neuronales.
67
Al igual que los receptores NMDA, los receptores GABAA tienen diferentes lugares de unin,
adems del lugar al que se une el GABA (Fig. 24). Uno de ellos reconoce a las benzodiacepinas,
entre las que se encuentra el diacepam (Valium). Estos frmacos tienen efectos ansiolticos,
por lo que se utilizan en el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Tambin se utilizan para
promover el sueo, reducir la actividad convulsiva y producir relajacin muscular. Ejercen su accin actuando como neuromoduladores positivos del GABA sobre este receptor y, por tanto,
potenciando el efecto inhibidor de este neurotransmisor. Otros frmacos que ejercen sus efectos
de forma similar, aunque unindose a un lugar diferente del receptor, son los barbitricos, como
el fenobarbital y el pentobarbital. Estos frmacos son hipnticos, y se utilizan como anestsicos
generales o, en el caso del fenobarbital, para controlar la epilepsia. El alcohol tambin ejerce en
parte sus efectos depresores actuando como neuromodulador positivo del receptor GABAA.
Los receptores GABAB tambin son inhibidores, pero dan lugar a la apertura de canales de potasio. Pueden ser presinpticos, y estn relacionados con la inhibicin presinptica.
Canal de calcio
Zn2+
Glutamato
Poliaminas
Glicina
Mg2+
Fenciclidina
Figura 23. Modelo esquemtico de receptor NMDA, con sus lugares de unin. El Mg2+, el Zn2+ y la fenciclidina (PCP, una droga alucingena) actan como antagonistas no competitivos (bloquean la respuesta asociada a este receptor y ocupan un lugar diferente al que ocupa el neurotransmisor). La glicina acta como un
coagonista del glutamato (es necesaria para que el glutamato pueda abrir el canal). Las poliaminas actan
como neuromodulares positivos (aumentan la respuesta producida por el glutamato).
68
2.5.3.2.2. Glicina
Mientras que el GABA se encuentra distribuido por todo el SNC, la glicina es ms abundante
en la mdula espinal. En esta regin, la glicina es el principal neurotransmisor inhibitorio. Este
aminocido se sintetiza a partir de la serina, y se inactiva por recaptacin desde la neurona presinptica.
La glicina tiene dos tipos de receptores. Uno de ellos es un receptor sensible a la estricnina, que
es ionotrpico y se encuentra localizado principalmente en la mdula espinal. Est acoplado a
un canal de cloro, por lo que su activacin tiene un efecto inhibitorio. La estricnina es un alcaloide que acta como antagonista de este receptor, y que incluso en dosis bajas causa convulsiones
y muerte. El otro receptor de la glicina se encuentra situado en el receptor NMDA. Cuando la
glicina se une a l no acta como neurotransmisor, sino como neuromodulador positivo del
glutamato, por lo que aumenta el efecto excitador de este neurotransmisor. Este receptor se
encuentra situado principalmente en el prosencfalo.
GABA
Canal de cloro
Picrotoxinas
Esteroides neuroactivos
Benzodiacepinas
Barbitricos
Figura 24. Modelo esquemtico de receptor GABAA, con sus lugares de unin. Las benzodiacepinas, los
barbitricos y los esteroides neuroactivos actan como neuromoduladores positivos del GABA (aumentan el
efecto inhibitorio de este neurotransmisor). Las picrotoxinas actan como un neuromodulador negativo del
GABA (disminuyen el efecto inhibidor del GABA).
69
2.5.4. Neuropptidos
Los pptidos consisten en dos o ms aminocidos unidos por enlaces peptdicos. Muchos pptidos conocidos por su funcin hormonal tambin pueden actuar como neurotransmisores o
neuromoduladores. Estos pptidos que se liberan desde neuronas se denominan neuropptidos.
Todos los pptidos se sintetizan en el soma, por la fragmentacin de cadenas polipeptdicas
precursoras llamadas prepropptidos (o preproprotenas), las cuales a su vez se sintetizan en los
ribosomas del retculo endoplasmtico rugoso a partir de la informacin gentica (Fig. 25). Una
vez sintetizado, el prepropptido pierde una pequea parte de la molcula (la secuencia que
indica que el polipptido va a ser secretado), convirtindose en propptido, y pasa al aparato
de Golgi, en donde sufre una primera escisin. El aparato de Golgi selecciona los fragmentos
adecuados y los empaqueta en el interior de vesculas. Los estadios nales del procesamiento de
los neuropptidos tienen lugar en el interior de las vesculas, durante su transporte a lo largo del
axn hasta el botn terminal.
Los neuropptidos tienen algunas caractersticas especiales que les diferencian de los neurotransmisores clsicos (los que hemos descrito hasta ahora): 1) se sintetizan en el soma, y no en
el botn terminal; 2) tienen un mayor tamao molecular, ya que estn formados por la unin de
varios aminocidos; 3) su inactivacin es lenta, por degradacin enzimtica a partir de peptidasas que no son especcas de un determinado neuropptido; 4) son ms potentes que los neurotransmisores clsicos (son efectivos en menores concentraciones, y sus efectos son ms duraderos); 5) se encuentran en concentraciones cerebrales menores que las de los neurotransmisores
clsicos; y 6) a menudo actan como cotransmisores, es decir, coexisten en el mismo botn
terminal con algn neurotransmisor clsico y pueden ser liberados junto con el neurotransmisor
clsico, actuando normalmente en estos casos como neuromoduladores.
Una de las familias ms importantes de neuropptidos son los opioides endgenos (endgeno
signica producido desde dentro; opioide signica semejante al opio). A mediados de la dcada
de los setenta, se descubrieron los receptores cerebrales a los que se unan los opiceos (como la
morna o la herona) para ejercer sus efectos analgsicos y euforizantes. Poco despus, se descubrieron los ligandos naturales de estos receptores opioides, a los que llamaron encefalinas. En la
actualidad se conocen ms de 20 pptidos opioides agrupados en tres familias: encefalinas, endornas y dinornas. Todos los pptidos opioides se forman a partir de tres prepropptidos inactivos
(preproopiomelanocortina, preproencefalina A y preprodinorna), derivados de distintos genes.
Los opioides endgenos estn ampliamente distribuidos por todo el encfalo. En general tienden a tener efectos depresores. Se conocen tres tipos de receptores opioides: (mu), G (delta) y
N (kappa), todos ellos metabotrpicos. Los receptores parecen ser responsables de los efectos
70
analgsicos y reforzantes de los opiceos. Este ltimo efecto explica por qu se abusa a menudo de los opiceos. Adems de su implicacin en la analgesia y el refuerzo (recompensa), los
opioides endgenos tambin estn relacionados con la regulacin del estrs y las respuestas
emocionales.
Muchos opiceos sintticos se emplean clnicamente como analgsicos, para la reduccin del
dolor. Tambin se han desarrollado varios antagonistas de los receptores opioides. Uno de ellos,
la naloxona, se utiliza en clnica para invertir la intoxicacin por opiceos.
Aparato de Golgi
Grnulo secretor
Ncleo
3
4
1. Sntesis de polipptido
precursor (prepropptido) a
partir de la informacin
gentica, y conversin en
propptido.
2. Escisin del
propptido
3. Almacenamiento de
pptidos resultantes
de escisin y ltimas
fases de la sntesis
del neuropptido
71
72
Los receptores CB1 se encuentran en los botones terminales de neuronas que liberan GABA,
glutamato, dopamina, noradrenalina o serotonina, en donde actan como heterorreceptores
presinpticos, regulando (generalmente reduciendo) la liberacin del neurotransmisor. Los receptores CB1 parecen participar en las propiedades reforzantes y adictivas de las drogas, por lo
que su activacin mediante cannabinoides podra favorecer la adiccin a otras drogas. Los efectos analgsicos de los cannabinoides parecen estar relacionados con la activacin de receptores
perifricos CB1.
2.5.5.3. Purinas
Dentro de este grupo de sustancias que pueden actuar como neurotransmisores se incluyen diferentes compuestos que contienen una molcula de azcar (la ribosa) y una base nitrogenada
(la purina). Uno de estos compuestos, el adenosn trifosfato (ATP), se encuentra en el interior de
todas las vesculas sinpticas y se libera junto con el neurotransmisor, lo cual plantea la posibilidad de que el ATP acte como cotransmisor. Adems, se ha comprobado que algunas neuronas,
tanto del SNP como del central, utilizan ATP como neurotransmisor excitador.
Otras purinas, como el adenosn monofosfato o la adenosina, tambin parecen tener una funcin transmisora en el SNC, pero no pueden considerarse neurotransmisores clsicos, ya que no
se almacenan en el interior de vesculas sinpticas, ni se liberan de una forma dependiente de
calcio. Se forman a partir del ATP, por la accin de enzimas extracelulares, cuando ste se libera
al espacio sinptico.
Se han identicado tres receptores purinrgicos: el P1 (metabotrpico), el P2x (ionotrpico) y
el P2y (metabotrpico). El P1 muestra una mayor anidad hacia la adenosina, por lo que sus
subtipos se conocen como receptores de adenosina. Los otros dos son estimulados preferentemente por el ATP. Las xantinas, como la cafena o la teolina, son antagonistas de los receptores de adenosina, y se considera que ste es el mecanismo por el que estas sustancias tienen
sus efectos estimulantes. En este sentido, algunos datos sugieren que la adenosina puede
actuar como un factor promotor de sueo, que se acumulara durante la vigilia y aumentara
la necesidad de sueo.
73
Rostral
Caudal
Dorsal o
superior
Ventral
Rostral
Rostral
Ventral
o inferior
Ventral
Dorsal
Ventral
(anterior)
Dorsal
(posterior)
Caudal
Caudal
74
plicadas, ya que el neuroeje presenta una curva en las cervicales, de manera que la cabeza hace
un ngulo con la espalda. De todos modos, las descripciones anatmicas se realizan sin considerar este ngulo (Fig. 26). Tambin podemos considerar los trminos medial y lateral. Medial
signica hacia la lnea media del cuerpo y lateral hacia la supercie lateral del cuerpo (Fig. 27).
Otros trminos tiles son ipsilateral y contralateral. Ipisilateral hace referencia al mismo lado del
cuerpo y contralateral a estructuras del lado contrario del cuerpo. Por ejemplo, las vas ipsilaterales conectan estructuras que se encuentran en la misma mitad, derecha o izquierda, del cuerpo;
dos estructuras contralaterales se encuentran en mitades diferentes del cuerpo (Fig. 28).
medial
lateral
lateral
lateral
medial
ipsilateral
contralateral
75
Plano transversal
(seccin frontal)
Plano horizontal
Plano sagital
Ventral
Dorsal
Rostral
Caudal
Ventral
Plano transversal
(seccin transversal)
Dorsal
Rostral
Caudal
Ventral
76
Corteza
cerebral
Cerebro
Cerebelo
Sistema
Tronco
nervioso
enceflico
central
Mdula espinal
Sistema
nervioso
perifrico
Figura 30. Principales componentes del sistema nervioso: sistema nervioso central y sistema nervioso perifrico.
77
con estructuras perifricas y por los ganglios perifricos. En la tabla se muestran las principales
divisiones y estructuras del SNC.
Telencfalo
(hemisferios cerebrales)
Prosencfalo
Diencfalo
(tlamo e hipotlamo)
Encfalo
Mesencfalo
SNC
Metencfalo
(protuberancia
y cerebelo)
Romboencfalo
Mdula espinal
Mielencfalo
(bulbo raqudeo)
78
Duramadre
Aracnoides
Piamadre
79