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Alcaloidi vegetali,

composti naturali ed antibiotici

Principali chemioterapici antiblastici


utili in terapia oncologica (II)
Antibiotici

Alcaloidi vegetali

Miscellanea

Dactinomicina

Vincristina

Asparaginasi*

Bleomicine

Vinblastina

Procarbazina

Mitomicina

Vindesina

Estramustina

Daunorubicina

Vinorelbina

Mitotano*

Doxorubicina
Epirubicina
Idarubicina
Mitoxantrone

Teniposide
Topotecan
Irinotecan

Docetaxel
Paclitaxel

*non disponibile in commercio in Italia

Alcaloidi vegetali
Alcaloidi della Vinca rosea Linn
Vincristina (VCR), Vinblastina (VBL), vindesina e vinorelbina

Taxani
Paclitaxel e docetaxel

Epipodofillotossine estratte dal Podophyllum peltatum


Etoposide (VP16) e teniposide (VM-26)

Alcaloidi della Vinca

Meccanismo dazione
Sono alcaloidi ciclo-specifici e fase-specifici
Si legano all -tubulina e impediscono lassemblaggio dei
microtubuli
Impediscono la formazione del fuso mitotico e la divisione
cellulare in metafase.

Meccanismo dazione

Vincristina (VCR)
Si somministra per via ev (per os lassorbimento incompleto e
imprevedibile). Viene captata dalle cellule con un meccanismo di
trasporto non saturabile, senza consumo di energia

Si accumula a livello subcellulare per interazione con la tubulina


Dopo somministrazione la concentrazione plasmatica si riduce
secondo una cinetica trifasica:
I fase molto rapida (t/2 < 5 min)
II fase intermedia (t/2 50-150 min)
III fase a emivita prolungata (t/2 > di 20h)

Non supera la BEE, si concentra nelle piastrine


Metabolismo epatico ed eliminazione biliare (in caso di colestasi,
si prolunga lemivita)

Posologia
Nei bambini di peso >10 kg dose di 2 mg/m2 e.v. 1 volta
alla settimana
Nei bambini di peso inferiore, 0,05 mg/kg alla settimana
Nelladulto 1.2-1.4 mg/m2 e.v. ad intervalli settimanali
Si riducono le dosi negli epatopazienti

Usi terapeutici
1. Leucemia linfocitica
2. Neuroblastoma
3. Linfomi non Hodgkin (+ciclofosfamide, bleomicina,
doxorubicina, prednisone)
4. Linfomi di Hodgkin (MOPP)
5. Tumori cerebrali
6. Rabdomiosarcoma
7. Cancro della vescica
8. Tumori dellapparato riproduttore

EFFETTI COLLATERALI
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Mielotossicit
Neurotossicit
Disfunzioni motorie
Disfunzioni del sistema neurovegetativo
Astenia, cefalea, dimagrimento
Alopecia (20%)

Vinblastina (VBL)
Si somministra per via e.v. (0.3 mg/kg)
Viene eliminata pi rapidamente della VCR (t/2 20h)
Elevato legame alle proteine plasmatiche (99%) e agli
elementi corpuscolati (piastrine>eritrociti>leucociti)
Non supera la BEE

Esteso metabolismo epatico ed escrezione biliare

Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Tumori testicolari metastatici (+bleomicine+cis-platino)


Linfomi di Hodgkin (ABVD)
Sarcoma di Kaposi
Neuroblastoma
Cancro della mammella
Coriocarcinoma

EFFETTI COLLATERALI
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Mielotossicit (nadir 7-10g)


Neurotossicit
Disturbi GI
Mucositi
Dermatiti
Alopecia (20%)

Resistenza

Epipodofillotossine

Sono estratte dal


Podophyllum peltatum

Meccanismo dazione
Il farmaco si lega alla
topoisomerasi II e blocca
lenzima
Il legame T-F impedisce
allenzima di determinare
la chiusura della doppia
elica di DNA
T = topoisomerasi II
F = farmaco

Etoposide
Letoposide si pu somministrare sia per os che per via e.v.
(variabilit di assorbimento per os)
La biodisponibilit orale ottimale per dosaggi non
superiori a 150 mg/m2
Dopo somministrazione e.v. t/2 5-12h
Buona distribuzione (intestino, fegato, rene, tiroide e timo)
ed elevato legame alle siero-proteine (94%)
Metabolismo per glucuronidazione ed escrezione renale

Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Cancro del polmone SLC (+ cisplatino)


Tumore del testicolo (+bleomicina+cisplatino)
Linfomi non Hodgkin
Leucemia acuta
Cancro della mammella
Sarcoma di Kaposi

EFFETTI TOSSICI
1.
2.
3.
4.
5.

Mielotossicit (nadir 10-14g)


Nausea, vomito, stomatite e diarrea
Alopecia
Febbre, dermatiti
Reazioni allergiche

Camptotecine
Topotecan ed irinotecan sono i principali composti di questa classe
Irinotecan un profarmaco che origina un metabolita denominato
SN-38, che inibisce la topoisomerasi

Topotecan

Neoplasie ovariche metastatizzanti,


resistenti al cisplatino

Irinotecan

Carcinomi del colon e del retto


non responsivi al 5-FU

Composti di origine naturale: taxani


Il Paclitaxel il prodotto principale isolato dal Taxus brevifolia
Invece, dal Taxus baccata si ottiene il 10-deacetil baccatin III,
precursore del paclitaxel

Taxani

Metabolismo dei microtubuli

Meccanismo dazione dei taxani

Azione specifica sul ciclo cellulare

Paclitaxel
Somministrazione per via e.v. in specifico veicolo (50/50
etanolo/olio di ricino poliossietilato), in associazione agli
anti-H1 (es. difeniramina)
Infusione 3-24h alla dose di 175 mg /m2 (135-250 mg/m2)
Metabolismo epatico (6-OH paclitaxel e 3-p-OH-paclitaxel,
ed ossidazione ad alcool-aldeide-acido)
Legame alle sieroproteine del 95%

Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.

Cancro di polmone, testa e collo


Cancro esofageo
Cancro della vescica
Cancro della mammella
Cancro dellovaio

EFFETTI COLLATERALI
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Neutropenia (nadir 8-11g)


Neuropatia sensoria a guanto o a calzino
Mialgia
Mucositi, Stomatiti
Reazioni di ipersensibilit
Alopecia
Bradicardia

Docetaxel
Si somministra per via e.v. in Tween-80 in infusione di
1h ogni 3 settimane
Dose di 100 mg /m2
Legame alle sieroproteine del 95%

Usi terapeutici

1. Cancro del polmone NSLC


2. Cancro della mammella (+ doxorubicina e cisplatino)

3. Tumore metastatico dellovaio

EFFETTI COLLATERALI
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Neutropenia, spesso associata a febbre


Mucositi e stomatiti
Reazioni di Ipersensibilit
Alopecia
Ritensione di liquidi
Tossicit cutanea e ungueale
Neuropatia periferica

Antibiotici antitumorali

Bleomicine (BLM)
Sono antibiotici estratti dallo Streptomyces verticillus
Le BLM-A2 e BLM-B2 sono le sostanze predominanti
nella miscela una miscela di diversi peptidi basici tutti
caratterizzati dalla presenza dellacido bleomicinico

Meccanismo dazione
La BLM blocca le cellule in fase G2 e prolunga la fase S (ha
azione anche nelle fasi G1 e M)
Legame delle BLM al DNA
Legame alle membrane che causa alterazione della fluidit
e del trasporto ionico
Interazione delle BLM con Fe+2, Fe+3, Cu+2 e Zn+2
Reazione con O2
Liberazione di radicali ossidrilici, che attaccano i legami
fosfodiesterasici del DNA, con frammentazione del DNA

Farmacocinetica BLM
Generalmente si somministra per via i.m., e.v. o s.c.; in
alcuni casi si pu somministrare anche per via
intrapleurica o intraperitoneale
Si distribuisce rapidamente (soprattutto nel polmone) e
non supera la BEE
T/2 2h, metabolizzata
aminopeptidasi
Escrezione renale

in

diversi

tessuti

da

una

Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.

Carcinomi a cellule squamose


Tumori a cellule germinali
Linfomi non Hodgkin
Linfomi di Hodgkin (ABVD)
Carcinoma del testicolo (+cisplatino,
etoposide) e dellovaio

vinblastina

Resistenza
Aumento della aminopeptidasi
Aumento della capacit riparativa del DNA
Glicoproteina P

EFFETTI COLLATERALI
Stomatite (tossicit dose-limitante)
1. La tossicit pi frequente (50%) di tipo cutaneo (caduta
delle unghie, formazione di ulcere)
2. Alopecia
3. Reazioni anafilattoidi (brividi, febbre, dispnea, sudorazione
profusa e ipotensione)
4. Tossicit polmonare
5. Fenomeni di tipo Raynaud

Tossicit polmonare
Pi del 20% dei pazienti trattati sviluppa una malattia
polmonare clinica e il 2% va incontro a morte per
complicanze polmonari
Vi un aumento significativo di lesioni polmonari negli
ultrasettantenni con deficienza di aminopeptidasi ed in
coloro che hanno ricevuto una dose totale di bleomicine
superiore alle 450 unit
C una correlazione ben definita con precedente o
concomitante radioterapia toracica e l'incidenza di tossicit
polmonare grave da bleomicina

La tossicit polmonare da bleomicina pu essere


reversibile solo se le lesioni tossiche sono di entit minima

Tossicit cutanea
Ipercheratosi, iperpigmentazione cutanea (nelle sedi di
sfregamento), prurito
Eritema e ipercheratosi delle falangi
Ispessimento delle unghie (nei trattamenti cronici anche
caduta)
Stomatite

Alopecia

Antracicline
Doxorubicina (o adriamicina) e daunorubicina sono di origine
naturale, mentre epirubicina e idarubicina sono derivati di
semisintesi

Meccanismo dazione
La sua azione antitumorale si attribuisce a:
azione intercalante e arresto della sintesi di DNA/RNA
riduzione metabolica a livello cromosomiale e nucleare
con formazione di radicali liberi e perossidazione dei
lipidi di membrana con alterazioni della permeabilit
cellulare
interferenza con la topoisomerasi II (rottura della doppia
elica di DNA)

Formazione di radicali liberi


ADM forma complessi con
Fe+3 e Cu+2
Complesso ADM-metalloione
viene ridotto da composti
fisiologici, quali glutatione o
cisteina
Reazione con O2 o H2O2 e
formazione di superossido e/o
radicale idrossilico

Resistenza
MDR-1

Aumento dellattivit della glutatione perossidasi

Doxorubicina (ADM)
Si somministra per via e.v. (per os lassorbimento
scarso ed imprevedibile)
Legame alle sieroproteine del 75%
Eliminazione trifasica con (I: 11min; II: 3-4h; III: 28h)
Distribuzione ubiquitaria (eccetto SNC), metabolismo
epatico ed escrezione biliare

Impieghi terapeutici

Leucemie acute
Linfoma di Hodgkin
Linfomi non Hodgkin (+CFA+vincristina+procarbazina)
Cancro della mammella
Cancro dellovaio (CFA+cisplatino)
SCLC
Cancro metastatico della tiroide
Cancro di endometrio, testicolo, prostata, testa, collo
Mielomi

Daunorubicina (DNM)
Farmacocinetica analoga a quella della ADM, ma
possiede una pi rapida eliminazione iniziale e una pi
lunga emivita terminale (50h)
Metabolismo pi rapido

Usi clinici
Leucemia linfocitica acuta
Leucemia granulocitica acuta

Leucemia mieloblastica acuta (+Ara-C)


Tumori solidi del bambino
Linfomi

EFFETTI COLLATERALI
Mielosoppressione
Stomatite, alopecia, disturbi GI
Cardiomiopatia acuta

Alterazioni dellECG (alterazione del tratto ST-T)


Aritmie
Alterazioni della conduzione
Insufficienza cardiaca congestizia

Cardiomiopatia cronica (dosaggio cumulativo)


Insufficienza cardiaca congestizia refrattaria al trattamento
con digitale (diminuzione del numero di fibre miocardiche,
alterazioni mitocondriali, degenerazione cellulare)

Dactinomicina (Actinomicina D)
Le actinomicine sono dei cromopeptidi, contenenti lo stesso
cromoforo (fenossazone)
Le differenze sono dovute alle catene peptidiche laterali

Meccanismo dazione
Capacit di legarsi al DNA
Lanello planare fenossazonico si intercala tra guaninacitosina
Formazione di un complesso stabile tra dactinomicina e
DNA con conseguente blocco trascrizione
Frammentazione del singolo filamento mediato da
radicali liberi o topoisomerasi II

Usi terapeutici

Somministrazione e.v. piuttosto che orale


Eliminazione renale e biliare (emivita 36h)
E il pi potente dei famaci antitumorali conosciuti
Trattamento del rabdomiosarcoma e tumore Wilms
(associazione a chirurgia) nei bambini
Coriocarcinoma
Tumore di Ewing e sarcomi dei tessuti molli
Usata talvolta anche come immunosoppressore nei
trapianti

Effetti collaterali
Anoressia
Nausea e vomito

Riduzione funzione ematopoietica


Alopecia, eritema, desquamazione e lesioni gravi in
seguito a stravaso

Plicamicina
E stato isolato da
Streptomyces tanashiensis

E un farmaco estremamente tossico ma ha una notevole


efficacia nei tumori embrionali del testicolo allo stadio
avanzato
Azione specifica su osteoclasti, riducendo i livelli plasmatici
di calcio nei pazienti ipercalcemici compresi quelli affetti da
metastasi ossee

Meccanismo dazione
Si intercala nel DNA legandosi a coppie G-C

Competizione con dactinomicina


Ha unazione diretta sullosso

Usi terapeutici
Somministrata sia per via orale che endovena
La sua grave tossicit ne limita lutilizzo
Carcinomi testicolari disseminati di tipo embrionale
In soggetti ipercalcemici, associati a carcinoma osseo in
stadio avanzato
Morbo di Paget

Tossicit clinica
Grave predisposizione ad emorragie
Trombocitopenia con emorragie generalizzata
Manifestazioni gastrointestinali, cutanee e neurologiche

Mitomicina
Agente alchilante difunzionale
e trifunzionale, in seguito a
riduzione
enzimatica
intracellulare del chinone e
perdita del gruppo metossilico

Inibisce sintesi del DNA e forma legami crociati su adenina


e guanina
Provoca rottura dei filamenti di DNA, in seguito a
formazioni di radicali liberi

Usi terapeutici
Somministrazione e.v.
In associazione al 5-FU nel carcinoma gastrico
Carcinomi della cervice, del colon, del retto, del
pancreas, della vescica e del polmone
Il suo utilizzo notevolmente limitato dalla sua grande
tossicit (mielosoppressione)

Posologia e tossicit

Posologia e tossicit