ARTIGO DE REVISO

Rev Bras Clin Med. So Paulo, 2012 nov-dez;10(6):535-43

O vrus Epstein-Barr e a mononucleose infecciosa*

Epstein-Barr virus and infectious mononucleosis
Juliana Linhares de Oliveira1, Rafaela Teixeira Freitas2, Leonardo Javier Arcuri3, Andria Patrcia Gomes4,
Rodrigo Roger Vitorino1, Denise Cristina Rodrigues5, Srgio Oliveira de Paula6, Luiz Alberto Santana7, Rodrigo
Siqueira-Batista8
*Recebido do Centro Universitrio Serra dos rgos (UNIFESO). Terespolis, RJ e do Departamento de Medicina e Enfermagem
da Universidade Federal de Viosa (UFV). Viosa, MG.

RESUMO
JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A mononucleose infecciosa (MI) uma doena viral, contagiosa, causada pelo vrus
Epstein-Barr (EBV). Apresenta distribuio universal e pode
ocorrer em qualquer faixa etria. O presente estudo teve como
objetivo descrever a interao entre o EBV e o Homo sapiens sapiens, no que diz respeito especialmente MI. Para isso, realizou
busca no Pubmed e no Scielo, bem como em livros-textos. Os
artigos selecionados foram lidos e as informaes organizadas
de forma a contemplar os aspectos patognicos enfatizando
o papel do EBV na doena , epidemiolgicos e diagnsticos
dessa entidade.

1. Graduada em Medicina, Centro Universitrio Serra dos rgos (UNIFESO).

Terespolis, RJ, Brasil
2. Graduada em Medicina, Universidade Federal de Viosa (UFV). Viosa, MG,
Brasil
3. Mdico do Servio de Hematologia, Hospital Federal de Bonsucesso (HFB)
e do Centro de Transplante de Medula ssea, Instituto Nacional do Cncer
(INCA). Especialista em Clinica Mdica e em Hematologia pela Universidade
Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Rio de Janeiro, RJ, Brasil
4. Professor Adjunto do Departamento de Medicina e Enfermagem da Universidade Federal de Viosa (UFV). Doutora em Cincias, Fundao Osvaldo Cruz
(FIOCRUZ). Rio de Janeiro, RJ, Brasil
5. Mdica Pediatra do Departamento de Medicina e Enfermagem, Universidade Federal de Viosa (UFV). Coordenadora da Residncia Mdica em Pediatria,
UFV. Mestre em Cincia da Nutrio, UFV. Viosa, MG, Brasil
6. Professor Adjunto do Departamento de Biologia Geral, Universidade Federal
de Viosa (UFV). Doutor em Imunologia Bsica pela Faculdade de Medicina de
Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo (USP). Viosa, MG, Brasil
7. Professor Adjunto do Departamento de Medicina e Enfermagem, Universidade Federal de Viosa (UFV). Doutor em Cincias da Sade / Medicina Tropical e
Infectologia, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Viosa, MG, Brasil
8. Professor Adjunto do Departamento de Medicina e Enfermagem, Universidade Federal de Viosa (UFV). Doutor em Cincias, Fundao Osvaldo Cruz
(FIOCRUZ). Viosa, MG, Brasil
Apresentado em 10 de maio de 2011
Aceito para publicao em 15 de outubro de 2012
Endereos para correspondncia:
Prof. Rodrigo Siqueira-Batista
Universidade Federal de Viosa
Departamento de Medicina e Enfermagem (DEM)
Avenida P.H. Rolfs s/n, Campus Universitrio
36571-000 Viosa, MG.
E-mail: rsiqueirabatista@yahoo.com.br
Sociedade Brasileira de Clnica Mdica

CONTEDO: A infeco do epitlio da orofaringe permite a replicao do vrus, o qual passa a ser eliminado na saliva, o que explica a transmisso pelo contato com tal fluido biolgico. O perodo
de incubao de quatro a seis semanas. Manifesta-se do ponto de
vista clnico, usualmente, com febre, faringite e linfadenomegalia
generalizada de carter agudo ou subagudo. As alteraes laboratoriais incluem leucocitose, reaes leucemoides, trombocitopenia e
anemia hemoltica autoimune, alm de aminotransferases elevadas
e bilirrubina aumentada, destacando-se que a linfocitose atpica
habitualmente observada. O diagnstico diferencial da MI abrange
as demais causas de sndrome de mononucleose. O tratamento
sintomtico, no havendo frmaco antiviral especfico. Analgsicos
habituais podem ser usados para a teraputica da dor.
CONCLUSO: Dspares grupos tm trabalhando no desenvolvimento de vacinas para o EBV, porm, a possibilidade de tumorignese pelo vrus tem trazido inmeras dificuldades para a
confeco de imunoprofilaxia efetiva.
Descritores: Infectious mononucleosis, Epstein-Barr virus, Mononucleosis syndrome.
SUMMARY
BACKGROUND AND OBJECTIVES: Infectious mononucleosis (IM) is a widespread viral disease caused by Epstein-Barr
virus (EBV). It occurs worldwide and can reach any age group.
This article aims at describing the interaction between EBV and
Homo sapiens sapiens, regarding especially IM. Thus, a research
on PubMed and Scielo was performed, as well as on books. The
selected articles were read and the information was organized in
order to contain the pathological emphasizing the role of EBV
on the disease , epidemiological aspects and its diagnosis.
CONTENTS: The infection of the epithelium of the oropharynx
leads to the replication of the virus, which is eliminated via saliva,
and accounts for the transmission through contact with this biological fluid. The incubation period lasts from four to six weeks.
Clinically, the classic symptoms are usually fever, faryngitis and
generalized lymphadenopathy, which can be acute or subacute.
The laboratorial changes include leukocytosis, leukemoid reactions, thrombocytopenia and severe autoimmune hemolytic anemia, besides high levels of transaminases and bilirubin; atypical
lymphocytosis is usually observed. The differential diagnosis of
IM includes the other causes of mononucleosis syndrome. Treatment is symptomatic and there is not a specific antiviral medicine. Common analgesics can be used to treat pain.
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Oliveira JL, Freitas RT, Arcuri LJ e col.

CONCLUSION: Diverse groups have worked on the development of a vaccine for EBV; however, the possibility of tumorigenesis by the virus has brought up several difficulties to the
production of an effective immunoprophylaxis.
Keywords: Infectious mononucleosis, Mononucleosis syndrome, Epstein-Barr virus.
INTRODUO
A mononucleose infecciosa (MI) uma doena febril aguda, transmissvel, causada pelo Epstein-Barr vrus1, a qual acomete, principalmente, indivduos entre 15 e 25 anos de idade, com baixa letalidade,
manifestaes geralmente benignas e extenso polimorfismo clnico2.
A MI uma das causas da sndrome de mononucleose, a qual tambm pode ter uma pliade de agentes etiolgicos, tais como o citomegalovrus (5% a 7%), o Toxoplasma gondii, o vrus da imunodeficencia humana (HIV) (primoinfeo) e o herpes vrus humano 61.
A infeco primria em infantes com idade inferior a cinco
anos no se apresenta usualmente com as alteraes clnico-laboratoriais tpicas da doena3, as quais consistem em febre,
faringite, linfadenomegalia, mal estar e linfocitose atpica, sendo
rara a ocorrncia de complicaes graves e formas atpicas4.
Com base nessas brevssimas consideraes, o objetivo do presente estudo foi abordar do ponto de vista etiolgico, epidemiolgico, clnico e diagnstico a sndrome de mononucleose
causada pelo EBV, ou seja, a MI.
ASPECTOS ETIOLGICOS E EPIDEMIOLGICOS
O vrus Epstein-Barr (EBV) designado, formalmente, como
herpes vrus 4 (HHV-4) membro da famlia Herpesviridae5.
Tal como ocorre com os demais herpes vrus, o EBV no eliminado do organismo mantendo-se latente , apesar da resoluo
clnica da doena. Existem dois sorotipos de vrus o EBV-1 e
o EBV-26 , os quais se diferenciam apenas em alguns alelos (<
1%); sem embargo, tais distines causam expressivas diferenas
no crescimento do linfcito. O EBV-1 o mais comum e de distribuio mundial; o EBV-2 mais encontrado na frica equatorial principalmente nas reas endmicas para malria e para o
linfoma de Burkitt na Nova Guin e em indivduos infectados
pelo HIV7.
A partcula viral infecciosa do EBV tem trs componentes: (i) nucleoide, (ii) capsdeo e (iii) envelope. O ncleo em forma de anel
central contm o DNA viral em formato linear e um nucleocapsdeo com 162 capsmeros. O genoma do EBV uma molcula de
DNA de fita dupla de aproximadamente 184.000 pares de bases8,9.
O EBV foi descrito como agente etiolgico da MI, a partir do
isolamento de clulas oriundas de um linfoma de comportamento clnico e epidemiolgico no usual, descrito por Denis Burkitt
em crianas da frica Central, no ano de 196410. O novo vrus foi detectado microscopia eletrnica, verificando-se grande
diferena em relao aos herpes vrus humanos conhecidos, na
medida em que era capaz de se replicar em clulas convencionais
de cultura7. Um jovem mdico, Anthony Epstein, aventou a possibilidade de etiologia viral para o tumor9. Todavia, somente em
1968 a associao entre infeco por EBV e a MI foi claramente
estabelecida11,12.
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A MI apresenta distribuio universal, podendo ocorrer em qualquer faixa de idade destacando-se que a maioria das infeces
sobrevm nos primeiros trs anos de vida7 , ainda que usualmente acometa indivduos entre 10 e 35 anos de idade. Naquelas naes em desenvolvimento mormente entre as populaes
menos favorecidas , a infeco pelo EBV ocorre, predominantemente, durante a infncia, de modo que as crianas apresentam
reatividade sorolgica entre 80% e 100%, dos trs aos seis anos
de idade13. De outro modo, em pases economicamente mais privilegiados, a infeco pelo EBV ocorre tardiamente, usualmente
no perodo compreendido entre 10 e 30 anos14.
O processo infeccioso ocorre em ambos os sexos, sendo o pico
de incidncia para as mulheres, dois anos mais cedo do que para
homens15. No h preferncia por etnia e tambm no h predomnio sazonal16. A idade influi diretamente nas manifestaes
clnicas da doena. De fato, at 75% dos adolescentes infectados
apresentam MI tpica17.
Nas crianas, a suscetibilidade ao agente etiolgico se estabelece
to logo haja reduo dos nveis sricos das imunoglobulinas maternas transferidos passivamente, destacando-se que nessa etapa
da vida a infeco primria , geralmente, subclnica18. Ademais,
a imunidade pelo EBV, nos infantes, adquirida, via de regra, sem
o desenvolvimento das manifestaes clnicas tpicas da MI, por
razes ainda no compreendidas. Existem teorias ainda em busca
de confirmao definitiva que pretendem explicar o motivo das
manifestaes ocorrerem com maior frequncia em adolescentes e
em adultos, ressaltando-se: 1) a existncia de maior carga viral na
infeco relacionada atividade sexual, quando comparada aquisio pelo contato exclusivamente pela saliva; desta feita, a elevada
carga viral poderia induzir uma mirade de respostas de linfcitos T
CD8, os quais tm participao no desenvolvimento das manifestaes clnicas, atravs da liberao de citocinas19; 2) a existncia prvia
de imunidade a infeces por ou vacinao para outros agentes
virais (imunidade heterloga), a qual poderia justificar os achados
clnicos mais exuberantes em indivduos com maior idade20; 3) o
incremento da atividade dos linfcitos T CD8 pode induzir uma
diminuio numrica das clulas natural killer21, supostamente relacionada com a reduo da gravidade dos sintomas22.
Na infeco primria, o EBV infecta e se multiplica nos linfcitos B, enquanto linfcitos T citotxicos especficos so desenvolvidos e regulam a proliferao das clulas infectadas. Por isso a
infeco pelo EBV usualmente assintomtica23,24. Nesse domnio, a infeco primria ocorre em quase todas as crianas antes
dos 10 anos de idade, deixando alguns jovens adultos suscetveis
para a ocorrncia da doena. importante comentar que a MI
suficientemente incomum em indivduos com idade superior a
30 anos de idade e to pouco usual naqueles com mais de 40
anos de idade que cuidados especiais so necessrios ao se realizar
o diagnstico em pessoas nessa faixa etria9. Os raros casos relatados em idosos geralmente se apresentam com quadro clnico
bastante inespecfico.
O epitlio da orofaringe o local de replicao viral primria,
mas tem sido difcil determinar o mecanismo de infeco, uma
vez que essas clulas epiteliais no expressam CD21 ou molculas
HLA de classe II. Investigaes contemporneas tm demonstrado que, durante a infeco primria, a maioria dos vrions no
so internalizados aps a ligao para os linfcitos B do tecido
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O vrus Epstein-Barr e a mononucleose infecciosa

orofarngeo. O mecanismo de entrada do EBV em outros tipos

de clulas por exemplo, os linfcitos, as clulas da mucosa gstrica, as musculares lisas e outras tambm pode ocorrer atravs
do contato direto com as clulas B. A infeco do epitlio leva
replicao do agente etiolgico, com a liberao de grandes quantidades de partculas virais. Os linfcitos B podem permanecer
latentes, infectando a orofaringe; se ocorrer reativao viral e replicao possvel sobrevir lise e morte celular, contribuindo para
a eliminao do vrus na saliva9.
A transmisso ocorre por via oral-oral25, atravs do contato ntimo com a saliva de um hospedeiro infectado a porta de entrada do HBV a nasofaringe , ficando a MI, por tal aspecto, conhecida como a doena do beijo26,27,28. Vale ressaltar que o
vrus apresenta um pico de concentrao na saliva, logo aps a
infeco, porm costuma ser identificado nessas secrees at 18
meses aps o inicio das manifestaes clnicas da doena28. A excreo maior nos imunocomprometidos e nos pacientes que
tm MI sintomtica. A transmisso por contato menos ntimo
menos encontradia. Sua presena nas secrees do trato genital
de ambos os sexos, juntamente com relatos de lceras genitais
em pacientes com MI, implica que o EBV possa ser sexualmente
transmissvel. A transmisso vertical parece ser incomum27. J se
documentou a transmisso do agente etiolgico por transfuso
sangunea e transplante de medula ssea26.
Durante meses aps a expanso de clulas B infectadas pelo
EBV o vrus eliminado em ttulos elevados na saliva, o que
indica que a replicao viral em linfcitos B infectados mantm-
se em curso. Essa constatao ajuda a explicar o porqu do maior
risco de contrair a infeco primria ocorre nos contextos de exposio de saliva de uma pessoa recm-infectada, ou de uma pessoa em convalescena precoce, apesar de se encontrar, igualmente, vrions infecciosos na saliva das pessoas com infeco latente9.
A MI no to contagiosa quanto se costuma crer. raro que os
membros da famlia de um paciente, companheiros do mesmo
sexo, e outras pessoas prximas desenvolvam sintomas de MI.
Normalmente, a enfermidade ocorre apenas uma vez na vida de
um indivduo, apesar da descrio de casos de recorrncia9.
O EBV no causa epidemias. O perodo de incubao de quatro a seis semanas, podendo se alongar por vrios meses em
algumas circunstncias15.
BASES PATOGNICAS
Aps a transmisso, o vrus infecta o epitlio da orofaringe
mais precisamente o tecido linfide do anel de Waldeyer e das
glndulas salivares , disseminando-se a partir dessas clulas.
Ocorre, ento, infeco dos linfcitos B nas criptas das tonsilas,
destacando-se a importncia da molcula CD21 na infeco das
clulas B. Destaque-se que o EBV infecta linfcitos B maduros,
de memria induzindo a proliferao desses tipos celulares e,
igualmente, linfcitos T e clulas NK. Aps a infeco por EBV,
tais clulas so capazes de se manter em latncia, podendo permanecer nesse estado por toda a vida do indivduo, na orofaringe
e no sangue; ocasionalmente h replicao viral de forma assintomtica18. Aps essa etapa, o agente etiolgico se propaga pela
corrente sangunea, chegando a acometer 10% ou mais dos linfcitos circulantes. A proliferao das clulas infectadas resulta em
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aumento do tecido linfoide em diferentes regies somticas. Os

ttulos de imunoglobulina M (IgM) anticorpos heterfilos produzidos pelas clulas infectadas se elevam7. Tais anticorpos heterfilos so imunoglobulinas produzidas em resposta a antgenos
pouco definidos, caracterizando-se por uma atividade multiespecfica. Vale ressaltar que o termo heterfilo por vezes se refere a
anticorpos humanos dirigidos para determinantes antignicos
oriundos de outros animais , os quais so capazes de aglutinar
hemcias de espcies distintas daquela do soro testado. O agente
viral pode tambm determinar a diferenciao de linfcitos B em
plasmcitos e promover grande produo de anticorpos (gamopatia policlonal).
Essa sequncia de eventos leva transformao ou imortalizao da clula B, reconhecendo-se tal ocorrncia como uma
importante caracterstica da infeco dessa populao celular.
Os linfcitos B transformados pelo EBV proliferam com vigor
tanto in vitro como in vivo , mantendo o vrus com ncleos
celulares de prognie em um estado epissomal15. H, igualmente,
proliferao linfide generalizada, no s pelo estmulo viral, mas
tambm pelo aparecimento de linfcitos T CD8+ citotxicos empenhados na destruio dos linfcitos infectados; de fato, cerca
de 1 a 5% de todas as clulas T CD8+ circulantes so capazes de
reagir contra o EBV.
O vrus estabelece com diferentes clulas do indivduo infectado dois tipos simultneos de interao. Na primeira atinente
persistncia da infeco em longo prazo e ao potencial oncognico do vrus h infeco ltica e imortalizao dos linfcitos B. Na segunda, h infeco lisognica dos linfcitos B, com
produo de novos vrus e disseminao a outros indivduos a
partir da saliva6, levando persistncia do DNA viral, estabelecendo assim quadro de infeco latente1. A infeco por EBV
predominantemente encontrada em clulas T CD8+ durante a
sndrome hemofagoctica associada ao EBV e nos linfcitos T
CD4+ ou clulas NK durante a ativao da infeco crnica
por EBV, enquanto a maioria dos infectados pelo EBV, na MI
aguda, apresenta infeco de clulas B29.
Em alguns enfermos a relao Homo sapiens sapiens / EBV perturbada, resultando em ativao da infecco crnica pelo agente
viral30. Em geral, essa ativao caracterizada pela permanncia ou
recorrncia dos sintomas da MI com um padro anormal de anticorpos anti-EBV: altos ttulos de antgeno EBV-capsdeo (VCA)
e baixos ttulos de antigenos nuclear EBV. A forma com que essa
reativao ocorre ainda no se encontra plenamente estabelecida,
bem como quais fatores associados ao vrus e quais relacionados
ao hospedeiro concorrem para tal desenvolvimento da infeco30.
A maioria dos doentes com ativao de infeco crnica por EBV
so reatores para pesquisa de imunoglobulinas dirigidas aos antgenos nucleares do EBV (anti-EBNA). Isso sugere que boa parte
dos enfermos com reativao j sofria de infeco primria pelo
EBV antes do incio da doena atual, embora a data precisa da
infeco pelo EBV seja incerta31.
A imunidade celular mais importante do que a resposta humoral no controle do processo infeccioso desencadeado pelo EBV17.
Na fase inicial da infeco, as clulas T supressoras, as clulas
natural killer (NK) e as clulas T citotxicas inespecficas so importantes no controle da proliferao dos linfcitos B infectados
por EBV17. Os nveis de marcadores de ativao de clulas T e de
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Oliveira JL, Freitas RT, Arcuri LJ e col.

IFN-g (gama-interferon) sricos mostram-se elevados. Em uma

fase subsequente da infeco, ocorre a produo de clulas T citotxicas HLA-restritas, as quais reconhecem os antgenos nucleares do EBV (anti-EBNA) e as protenas latentes de membrana
(LMP), bem como destroem as clulas infectadas pelo EBV17.
Se a imunidade mediada por clulas T for comprometida, as clulas
B infectadas por EBV podero comear a proliferar17. Na verdade,
o EBV tambm oncognico, havendo evidncias sorolgicas da
presena do agente viral em neoplasias como linfoma de Burkitt
e carcinoma nasofarngeo, linfoma de Hodgkin (50% dos casos
foi encontrado o DNA do EBV, especialmente no tipo celularidade mista17), linfoma T/NK, leucemia NK, linfoma no-Hodgkin
difuso de grandes clulas (do idoso), linfoma primrio do sistema
nervoso central (SNC) em infectados pelo HIV leiomiossarcoma, carcinoma gstrico, carcinoma hepatocelular e cncer de
mama bem como leucoplasia oral pilosa e doenas linfoproliferativas (LPD) em enfermos com imunodeficincias primrias ou secundrias32. Em cerca da metade dos casos, o DNA e os antgenos
virais podem ser detectados nas clulas de Reed-Sternberg15. H,
inclusive, risco aumentado de linfoma de Hodgkin nos primeiros
quatro anos aps resoluo da MI7.
Quando o EBV est associado ao linfoma, a proliferao induzida pelo vrus apenas uma etapa de um processo com mltiplos
momentos de transformao neoplsica33. Em muitos tumores que
contm EBV, a LMP-1 simula os membros da famlia de receptores
do fator de necrose tumoral (TNF), transmitindo sinais de promoo do crescimento, principalmente no sistema linfoproliferativo,
como nos linfomas de clulas B, linfomas do tipo Burkitt em crianas africanas e em doentes imunodeprimidos. Tambm vm sendo
descritos, linfomas do tipo Burkitt espordico em sociedades desenvolvidas , sem imunodepresso subjacente.
A principal caracterstica patolgica da MI a notvel resposta proliferativa no mbito do sistema mononuclear fagocitrio,
especialmente nos linfonodos. As clulas de Reed-Sternberg
(RS) so frequentemente observadas em associao com reas
de necrose. O bao marcado pela infiltrao de sua estrutura
fibromuscular por clulas mononucleares, de modo que tanto a
cpsula quanto as trabculas so invadidas pelos linfcitos em
proliferao. Isso pode explicar a ocorrncia de ruptura esplnica
na MI. A medula ssea pode apresentar hiperplasia generalizada
dos elementos eritride, mielide e megacarioctico. Na maioria
dos casos, no entanto, o aspirado de medula de rotina no revela
anormalidades9.
Uma resposta deficiente dos linfcitos T citotxicos quer quantitativa, quer qualitativa pode implicar em uma forma agressiva
da entidade nosolgica, associada reao histiocitria no especfica ao EBV. Essa reao caracterizada por infiltrao extensa
de rgos linfides e do parnquima com hemofagocitose e destruio dos tecidos. Se nenhuma medida for tomada, tal processo
se tornar rapidamente fatal4.
Ao longo da infeco, o H. sapiens sapiens pode apresentar: (1)
uma resposta celular satisfatria, a qual implica na resoluo clinica da entidade nosolgica; (2) uma resposta celular insatisfatria, a qual possibilita a evoluo para doena linfoproliferativa;
ou (3) no apresentar resposta e desenvolver MI fulminante ou
sndrome hemofagoctica. Esta ltima caracterizada por febre
alta, citopenia, hepatoesplenomegalia, disfuno heptica e co538

agulopatia. Trombocitopenia e diminuio da albumina podem

ser fatores de mau prognstico30.
APRESENTAO CLNICA
A MI caracterizada por expressivo polimorfismo clnico abrangendo desde situaes assintomticas at quadros que podem evoluir para o bito , na dependncia de fatores associados, principalmente a idade do indivduo, seu status imunolgico e a presena de
comorbidades34. Pode haver um prdromo de fadiga, mal-estar e
mialgia, uma a duas semanas antes do inicio da febre17. O perodo
de estado dura, amide, cerca de quatro semanas.
A apresentao clnica clssica da molstia consiste na trade
composta de febre alta, faringite e linfadenomegalia12,17. Todavia, outras manifestaes podem estar presentes variando em
incidncia , tais como artralgia, dor abdominal, esplenomegalia,
exantema, hepatomegalia discreta raramente com ictercia ,
nuseas, vmitos e tosse, dentre outros2,12,17.
Nos infantes, infeco por HBV pode ser assintomtica, mormente nos lactentes16,17,34; tambm descrita a ocorrncia de
quadro insidioso, caracterizado por mal-estar, seguido por alguns
dias de febre, fadiga, adenite cervical sobretudo nas cadeias cervicais posteriores e dor de garganta.
O diagnstico deve exigir um alto grau de suspeio, na medida
em que a apresentao clnica similar a encontrada em muitas outras molstias. Ademais, a MI pode se expressar de modo
totalmente atpico, como bronquite, diarreia, infeco do trato
urinrio, pneumonia e otite, dentre outras, associadas ou no
hepatoesplenomegalia, faringite e linfadenomegalia; sem embargo, atipias linfocitrias devem obrigatoriamente estar presentes16.
Outros doentes experimentam quadro sbito e exuberante, semelhante a uma sndrome gripal, com febre alta associada a calafrios,
mialgia e dor de garganta14,35.
Um aspecto significativo em relao febre a preservao do
estado geral mesmo em enfermos com temperatura muito elevada (at 40,5C) algo distinto do observado em contextos de
infeces bacterianas14.
A dor de garganta costuma ser intensa estando as tonsilas hiperemiadas com exsudato membranoso , surgindo de cinco a sete
dias aps o incio da doena. A linfadenopatia acomete, habitualmente, vrias cadeias de linfonodos, mormente a regio cervical
posterior. Os linfonodos so, com frequncia, hipersensveis e
simtricos e no se mostram fixados aos planos profundos6. A esplenomegalia pode durar de sete a 10 dias tornando o bao frgil
e, consequentemente, suscetvel ao rompimento, mesmo em situaes de pequenos traumas. A ruptura do rgo uma das complicaes da MI e pode ocasionar grave hemorragia interna com
risco de morte15. Em alguns casos pode haver hepatomegalia.
Outros achados incluem o sinal de Hoagland (edema periorbitrio), o qual ocorre em alguns casos diagnosticados26. Ictercia
pode ser identificada em uma minoria de enfermos36. Em cerca
de 5% dos casos, surge erupo morbiliforme ou papulosa, geralmente nos braos e no tronco. Pacientes tratados com penicilinas exibem exantema macular em 90 a 100% dos casos ,
mas, tal erupo no prediz reaes adversas futuras a essa classe
de frmacos17. Outras manifestaes como anorexia, artralgias,
calafrios, cefaleia, dor abdominal, dor nos arcos costais inspiraRev Bras Clin Med. So Paulo, 2012 nov-dez;10(6):535-43

O vrus Epstein-Barr e a mononucleose infecciosa

o profunda, nuseas, vmitos e tosse aparecem com alguma

frequncia. A dacrioadenite uma apresentao incomum da MI,
devendo ser considerado o diagnstico de MI nos casos de dacrioadenite bilateral aguda37.
Conforme j comentado, a idade do individuo influi diretamente
nas manifestaes clnicas da molstia. A maior parte dos processos infecciosos por EBV em lactentes e crianas pequenas
assintomtica ou apresenta-se sob a forma de faringite leve, com
ou sem tonsilite17. At 75% das infeces em adolescentes apresenta-se como MI tpica; nos idosos o quadro inespecfico
com fadiga, febre prolongada, mal estar e mialgias , devendo-se
mencionar que faringotonsilite, linfadenopatia, esplenomegalia e
linfcitos atpicos so raros nesta faixa etria. As erupes cutneas tambm so comuns na infeco primria pelo EBV, podendo
ser esta a nica evidncia em crianas9.
Existem outras enfermidades associadas ao EBV alm da MI ,
dentre as quais se podem mencionar as doenas linfoproliferativas, descritas em pacientes com imunodeficincia congnita
ou adquirida, incluindo enfermos com sndrome da imunodeficincia adquirida (AIDS) e naqueles receptores de transplantes
de medula ssea ou de rgos que estejam sendo tratados com
imunossupressores17.
A leucoplasia oral pilosa uma condio relacionada ao EBV
e descrita nos enfermos adultos com infeco pelo HIV17. Na
maioria dos doentes, observam-se leses corrugadas elevadas e
brancas na lngua e em certas ocasies na mucosa oral as
quais contm o DNA do agente viral. amide confundida com
a candidase mucocutnea, mas diferencia-se desta por distribuir-se pela superfcie lateral da lngua e, ao contrrio da candidase,
no envolver a mucosa bucal.
Os pacientes com sndrome da fadiga crnica podem apresentar
altos ttulos de anticorpos anti-EBV, os quais, entretanto, no diferem significativamente daqueles observados em adultos sadios
infectados pelo vrus17. A infeco ativa crnica por EBV rara e
distinta da sndrome de fadiga crnica; os enfermos acometidos
apresentam doena cuja durao maior que seis meses, com
acentuada elevao dos ttulos de DNA do EBV no sangue e evidncias de comprometimento orgnico, incluindo hepatoesplenomegalia, linfadenomegalia generalizada, pneumonite, uvete
ou acometimento neurolgico17,31. Destaque-se que o distrbio
neural mais encontradio em associao infeco pelo EBV
a meningoencefalite, cujo prognstico excelente com habitual
resoluo completa em uma ou duas semanas35. Sem embargo,
embora a maioria dos casos de MI seja benigna e autolimitada,
podem surgir casos fatais e complicaes com frequncia que varia de 0,5 a 1%8,38.
As potenciais complicaes da MI incluem agranulocitose, anemia hemoltica com trombocitopenia, disfuno cerebelar, diarreia, disfuno renal, distrbios na conduo cardaca, mielite
transversa, miocardite, mononeurite ou polineurite, pericardite,
sndrome de Guillain-Barr, sndrome nefrtica, sndrome hemofagoctica e uvete posterior38-42. Pode-se comentar, tambm,
a sndrome de Duncan, a qual diz respeito rara incapacidade
gentica de indivduos do sexo masculino (sndrome linfoproliferativa ligada ao X) de montar resposta imune adequada infeco
pelo EBV, o que resulta, desta feita, em linfoproliferao macia,
levando ao bito (em 40% dos casos) ou a sequelas como agaRev Bras Clin Med. So Paulo, 2012 nov-dez;10(6):535-43

maglobulinemia, anemia aplsica ou linfoma linfoctico maligno. Tal condio deve ser suspeitada em crianas que apresentem
infeces recorrentes principalmente por germes piognicos ,
evidenciando um comprometimento da imunidade humoral43. A
maioria dos pacientes com essa sndrome apresenta mutaes na
protena associada molcula sinalizadora ativadora de linfcitos,
que regula clulas T e NK17. Se os enfermos sobreviverem infeco aguda, a sndrome pode, nos meses seguintes, evoluir para
agamaglobulinemia progressiva e linfoma15.
Recentemente, vem se ponderando sobre a participao da MI
como fator de risco para o desenvolvimento de esclerose mltipla24.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
A causa mais encontradia de sndrome de mononucleose cerca
de 90% dos casos3 a infeco primria pelo EBV (ou seja,
a MI). Em todo caso, necessrio estabelecer o diagnstico diferencial com outras condies mrbidas com apresentaes similares, destacando-se a infeco pelo citomegalovrus (CMV)
agente que provoca um quadro clnico semelhante a MI, mas
com menor frequncia de faringite, esplenomegalia e linfadenopatia , infeco por Toxoplasma gondii, por HIV e pelo vrus da
hepatite B17. Destaque-se tambm o desafio diagnstico naquelas
circunstncias nas quais os sintomas da MI so atpicos4.
A primoinfeco pelo HIV sndrome de soroconverso causada
pelo vrus pode se apresentar com linfadenomegalia generalizada
(em at 70% dos indivduos) seguida por cefaleia, meningismo,
mialgias, sudorese, diarreia e faringite sem exsudato. Infeces
recentes por outros agentes como a Bartonella spp (causadora da
doena da arranhadura de gato e da angiomatose bacilar), o Trypanossoma cruzi, o vrus da rubola e o herpes vrus humano tipo
6 agente do exantema sbito, roseola infantum ou sexta doena
so causas de sndrome de mononucleose, portanto, diagnsticos
diferenciais da MI44. Outras condies que podem se expressar de
modo similar MI incluem salmonelose, listeriose, brucelose, endocardite bacteriana subaguda, malria, faringite viral, tuberculose,
leptospirose, coqueluche, dengue, caxumba, varicela, febre tifide, hepatite A e infeces por adenovrus45. Deve ser igualmente
diferenciada a angina por Corynebacterium diphteriae (difteria) e
faringotonsilite por Streptococcus pyogenes. Em relao a este ltimo Streptococcus pyogenes o isolamento do mesmo no afasta
a possibilidade de MI, pois a infeco concomitante EBV / S.
pyogenes pode ocorrer em at 30% dos casos.
Entre os diagnsticos diferenciais no-infecciosos pode-se mencionar, ainda, a doena do soro, os estados alrgicos, a leucemia aguda,
os linfomas e os efeitos adversos fenitona, carbamazepina,
isoniazida e ao cido para-aminossaliclico. As neoplasias linfoproliferativas tambm devem ser diferenciadas, em alguns contextos
clnicos, da MI, ponderando-se que o bom estado geral do doente e
a ausncia de anemia falam contra a presena destas morbidades26.
Apesar de apresentarem quadro clnico semelhante, nenhuma
dessas entidades nosolgicas est associada presena de anticorpos heterfilos ou a outra evidncia sorolgica de infeco aguda pelo EBV15. Dada a diversidade de condies que simulam a
MI, uma abordagem sistemtica com pesquisa de anticorpos heterfilos essencial. Antes de ser realizada avaliao laboratorial
deve-se colher uma boa anamnese, incluindo histria pregressa,
539

Oliveira JL, Freitas RT, Arcuri LJ e col.

apreciao de problemas de sade prvios, histria familiar, contato com animais ou com qualquer pessoa doente, histria de
atividade sexual sem preservativo, uso de drogas injetveis ilcitas
e relato de viagem recente. Embora o exame fsico possa revelar
apenas achados inespecficos, a descoberta de caractersticas de
outras doenas auxilia no diagnstico diferencial6.
AVALIAO LABORATORIAL
O hemograma pode mostrar leucometria normal ou presena de
leucocitose, atingindo um nvel de 10.000 a 20.000 clulas/mm;
eventualmente, podem sobrevir reaes leucemides46,47. A leucocitose usualmente se apresenta com predomnio linfoctico (acima
de 50%), destacando-se como achado tpico mas no patognomnico da doena, a presena de linfcitos atpicos, clulas de
Downey ou imuncitos43 (representando pelo menos 10% dos linfcitos totais). As clulas anormais variam de tamanho e de forma,
de modo notvel; de fato, so linfcitos maiores com ncleos lobulados e excntricos , possuindo citoplasma vacuolado basoflico
abundante e identaes da membrana celular. Trombocitopenia,
com menos de 140.000 plaquetas/mm, comum destacando-se
que um pequeno nmero de enfermos apresenta anemia hemoltica
autoimune. O hemograma, entretanto, pode se tornar caracterstico apenas aps uma semana de doena, dificultando o diagnstico
nos momentos iniciais da apresentao clnica. As aminotransferases ALT e AST encontram-se elevadas em at 90% dos casos
e a concentrao srica de bilirrubina est aumentada em at 40%
das situaes, apesar da ictercia ser infrequente; descreve-se, em
alguns doentes, presena de proteinria ou hematria no EAS17,48.
A pesquisa de anticorpos heterfilos (teste de Paul-Bunnell-Davidson) deve ser realizada na suspeita de primoinfeco pelo EBV em
adultos e em crianas por conta da elevao em at 50% de anticorpos da classe IgG, e em 100% relacionados com a classe IgM. Os
anticorpos detectveis desenvolvem-se, habitualmente, dentro dos
primeiros sete dias aps o incio dos sintomas, descrevendo-se um
pico entre duas e cinco semanas de doena, e queda paulatina ulterior, destacando-se, contudo, que nveis baixos podem ser rastreados
por at 12 meses. No teste efetuado para a deteco de anticorpos
heterfilos, o soro humano adsorvido em rim de cobaia, sendo o
titulo desses anticorpos definido como a maior diluio do soro capaz de aglutinar eritrcitos de ovinos, equinos e bovinos. Embora se
liguem aos eritrcitos de certos mamferos, os anticorpos heterfilos
no interagem com as protenas do EBV. Um ttulo maior ou igual a
quatro vezes estabelece o diagnstico de infeco aguda por EBV em
um enfermo que refira sintomas e exiba sinais compatveis com MI e
que, igualmente, apresente linfcitos atpicos17. De um modo geral,
os testes para anticorpos heterfilos so reativos em 40% dos casos de
MI durante a primeira semana da doena e em 80-90% durante
a terceira semana. Com efeito, se a pesquisa desses anticorpos for
no-reativa e a suspeita clnica for elevada, pode-se repetir o exame
na segunda ou na terceira semana de enfermidade ou realizar testes
especficos para investigao do agente viral. Via de regra, os testes
permanecem reativos por trs meses aps o inicio da molstia; entretanto, como j comentado, os anticorpos podem persistir por at um
ano. Ttulos elevados no tm qualquer relao com a gravidade da
MI. O teste pode ser reativo por alguns meses aps a infeco inicial;
a sensibilidade pode chegar a 90% em crianas maiores (escolares)
540

e em adultos, no ultrapassando, usualmente, 40-50% nos infantes

menores de quatro anos.
O monoteste para anticorpos heterfilos um pouco mais sensvel do que o teste clssico49. Emprega-se o ensaio com anticorpos
especficos anti-EBV em doentes com suspeita de infeco aguda
pelo vrus sem anticorpos heterfilos, assim como em enfermos
com infeco atpica17. Os ttulos de anticorpos IgM e IgG dirigidos ao antgeno do capsdeo viral (VCA) mostram-se elevados
no soro de mais de 90% dos pacientes no incio da doena28. O
anticorpo IgM dirigido ao VCA mais til para o diagnstico
de MI aguda15, visto que s est presente em ttulos elevados nos
primeiros dois a trs meses de evoluo da entidade nosolgica.
Sem embargo, com frequncia, utilizado para avaliar exposio
prvia ao EBV, devido a sua persistncia vitalcia6. Os anticorpos especficos induzidos pelo EBV podem ser demonstrados por
imunofluorescncia ou ensaios imunoenzimticos (ELISA)15.
O uso de tcnicas de biologia molecular como a reao em cadeia
da polimerase (PCR) ou a PCR quantitativa (qPCR) tem sido
avaliada para o diagnstico e o prognstico das condies mrbidas relacionadas com a EBV. A deteco do DNA do vrus no
sangue perifrico ou no soro pela reao em cadeia da polimerase (PCR) fornece uma boa evidncia de que o doente tenha sido
infectado pelo EBV. No entanto, a interpretao dos resultados
quantitativos de EBV DNA qPCR ou carga viral podem ser
problemticos, especialmente nos enfermos com imunodeficincia, os quais tendem a exibir maiores quantidades de DNA do EBV
do que indivduos imunocompetentes com infeco latente.
O melhor mtodo para diagnosticar o EBV como agente etiolgico de uma dada molstia a bipsia de tecidos e hibridizao
in situ9. Na raquicentese por puno lombar a presso do lquido
cefalorraquidiano pode ser elevada, observando-se pleocitose, aumento da proteinorraquia e glicorraquia normal. Os anticorpos
heterfilos tm sido demonstrados no lquido cefalorraquidiano.
TRATAMENTO
No h frmaco antiviral especfico que atue adequadamente na teraputica da MI. A enfermidade evolui para a resoluo clnica em
um a dois meses recuperao habitual em duas a quatro semanas
e, mais raramente, aps 120 dias. Nesse perodo, os mecanismos
imunolgicos passam a controlar a proliferao de linfcitos B determinada pelo EBV, de modo que o vrus entra em um perodo
duradouro de latncia. A maioria dos doentes com MI aguda
no complicada exige apenas terapia sintomtica. Analgsicos
como acetaminofeno podem ser usados para tratamento da dor;
o cido acetilsaliclico deve ser empregado com cautela, estando
contraindicado ao enfermo com discrasia sangunea importante,
na medida em que o frmaco interfere com a funo plaquetria,
aumentando potencialmente o risco de hemorragias em pacientes
com trombocitopenia e Sndrome de Reye. Gargarejos com gua e
sal podem ser utilizados para alvio da dor de garganta7. O repouso
recomendado para pacientes com febre, mal estar e mialgias, a
despeito do pequeno respaldo na literatura cientfica para tal conduta. Aqueles pacientes que apresentarem esplenomegalia devem
ser estimulados a restringirem seu envolvimento em prticas esportivas, pelo risco de ruptura traumtica do bao; a recomendao
deve ser mantida por pelo menos seis semanas e/ou at a resoluo
Rev Bras Clin Med. So Paulo, 2012 nov-dez;10(6):535-43

O vrus Epstein-Barr e a mononucleose infecciosa

completa da entidade mrbida50. Destaque-se, nesse mbito, que

a utilizao de ultrassonografia abdominal seriada tem sido considerada uma importante estratgia de acompanhamento at a liberao de prticas esportivas, diminuindo as chances de ruptura
esplnica, as quais so, muitas vezes, fatais51.
A terapia com corticosteroides no est indicada para os casos de
MI no complicada, podendo, outrossim, predispor infeco
secundria. Tais medicamentos devem ser restritos aos casos com
apresentao mais exuberante, incluindo mal-estar intenso, risco
de obstruo de vias areas por importante hipertrofia de tonsilas, trombocitopenia grave, anemia hemoltica autoimune, cardite,
pneumonite intersticial linfide, derrame pleural e edema cerebral39,40,41,42. Inicia-se prednisona 60 a 80mg, por dois a trs dias,
seguida de reduo gradual da dose (10 mg por dia), por uma a
duas semanas, pelo risco de nova exacerbao do quadro17. Os resultados de dspares ensaios clnicos sugerem que os corticosteroides aceleram a resoluo de alteraes como a febre e a faringotonsilite, mas no proporcionam benefcios significativos na terapia da
linfadenomegalia e da hepatoesplenomegalia5.
Vrios agentes antivirais como aciclovir, ganciclovir, zidovudina,
foscarnet e os interferons (IFN) foram capazes de inibir a replicao do EBV in vitro8. importante comentar que somente a forma
linear do genoma mas no a forma latente circular suscetvel
inibio. Neste mbito, a eficcia do aciclovir no tratamento da MI
sem complicaes tem sido avaliada em diversos ensaios clnicos
controlados. Em geral, o aciclovir reduz a excreo viral durante
o tempo de terapia, mas h recrudescimento da mesma quando o
tratamento interrompido; importante comentar, igualmente,
que o aciclovir (i) no altera a evoluo clnica da doena, (ii) no
apresenta eficcia comprovada7 e (iii) no redunda em reduo significativa da durao dos sintomas da MI (mesmo quando associado prednisona)17. O aciclovir vem sendo estudado na teraputica
de outras condies clnicas relacionadas ao EBV. Com efeito, em
altas doses, por uma a duas semanas, produz boa resposta no tratamento da leucoplasia oral pilosa, mas costuma haver recorrncia
de um a quatro meses aps o trmino da suspenso do antiviral52.
Nos casos de sndrome linfoproliferativa por EBV ps-transplante,
deve-se orientar o tratamento para a reduo da imunossupresso.
A infuso de linfcitos T citotxicos autlogos especficos para
EBV tem se demonstrado promissora para os enfermos com carcinoma de nasofaringe e doena de Hodgkin17. O tratamento
da sndrome linfoproliferativa ligada ao X com anticorpos anti-CD20 rituximab resultou em um desfecho favorvel do que
seria, de outro modo, uma infeco fatal por EBV17.
Os antibiticos no tm qualquer valor na MI sem complicaes.
Sem embargo, muitos doentes mostram evidncias de coinfeco
por agentes bacterianos por exemplo, cultura de swab de nasofaringe de infeco recente por Streptococcus pyogenes devendo, assim, receber antimicrobianos apropriados, excetuando-se a
ampicilina e a amoxicilina, as quais podem desencadear erupo
cutnea em infectados pelo EBV com MI52.
IFN-gama tem sido utilizada em alguns pacientes que apresentam infeco persistente pelo EBV especialmente naqueles com
complicaes mais graves aparentemente com algum sucesso.
Pacientes com MI associada trombocitopenia imune costumam
responder terapia com altas doses de imunoglobulina administrada por via intravenosa17.
Rev Bras Clin Med. So Paulo, 2012 nov-dez;10(6):535-43

COMPLICAES
A MI autolimitada na maioria dos casos17. Obstruo da via area superior por hipertrofia do tecido linfoide nas tonsilas palatinas e nas adenoides ou infeco bacteriana secundria podem
sobrevir em alguns enfermos15. Podem suceder, tambm, sndrome de Guillian-Barr, mielite transversa e neurite perifrica53,54.
Anemia hemoltica ocorre em cerca de 2% dos casos, bem como
trombocitopenia grave e sndrome hemofagocitria12. Outras
complicaes raras so descritas, tais como hepatite fulminante,
miocardite, pericardite com alteraes eletrocardiogrficas, pneumonia com derrame pleural, nefrite intersticial, ulceraes genitais (eventualmente extensas) e vasculite12.
PROGNSTICO
A recuperao completa ocorre no interregno de dois meses na
maioria dos pacientes. Recorrncias da MI so to raras que
necessria documentao do diagnstico inicial e do diagnstico de recidiva, para que tais circunstncias sejam caracterizadas.
Estima-se que a MI evolui para bito em cerca de 1 caso em
3.000 adoecimentos, destacando-se que os casos fatais so geralmente associados a complicaes do sistema nervoso central36.
relevante comentar que a infeco pelo EBV com complicaes
neurolgicas pode no se apresentar com os sinais e sintomas
clssicos da MI53. A ruptura esplnica ocorre em 0,5% dos casos,
por inflitrao linfide do rgo e distenso da cpsula, caractersticas que o tornam frivel26.
PREVENO
O isolamento de pacientes com MI no necessrio, uma vez que
a infeco pelo EBV extremamente prevalente.
Dspares grupos de investigadores esto trabalhando no desenvolvimento de vacinas contra a EBV55. Vacinas dirigidas glicoprotena principal do EBV tm apresentado alguns resultados animadores em estudos realizados em animais, permanecendo como
objeto de investigao17. Uma vacina de EBV com antgeno
gp350 (recombinante) indutor de anticorpo neutralizantes encontra-se em fase de testes7. Destaque-se, todavia, que a possibilidade de tumorignese pelo EBV tem trazido diversas dificuldades
para a confeco de uma vacina efetiva, de modo que o emprego
de estratgia vacinal na preveno do MI mantm-se controverso.
Descreve-se a imunoterapia em indivduos transplantados de medula ssea para preveno de infeco por EBV utilizando infuso de leuccitos de doador sadio7.
CONSIDERAES FINAIS
O EBV infecta a maioria dos adultos do mundo, resultando em
quadros agudos e em persistncia de infeco latente, a qual tem
sido objeto de numerosas investigaes, devido sua associao com
transformaes neoplsicas. O diagnstico clnico e laboratorial
importante, tendo em vista a diferenciao com outras condies
mrbidas passveis de tratamento especfico. O desenvolvimento de
um frmaco antiviral empregvel em termos clnicos e a busca por
uma vacina efetiva segue como hodiernas fronteiras de investigao.
541

Oliveira JL, Freitas RT, Arcuri LJ e col.

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