Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias

IECS

Informe de Respuesta Rpida N 8

Instituto de Efectividad
Clnica y Sanitaria
Ciudad de Buenos Aires
Argentina
www.iecs.org.ar
info@iecs.org.ar

Informe de Respuesta Rpida N 8

Uso de Toxina
Botulnica en la
Prctica Clnica
Octubre 2003

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

El Instituto de Efectividad Clnica y Sanitaria (IECS) es una institucin independiente, sin fines de lucro, formada por un
grupo de profesionales provenientes de las ciencias mdicas y de las ciencias sociales dedicados a la investigacin,
educacin y cooperacin tcnica para las organizaciones y los sistemas de salud. Su propsito es mejorar la eficiencia,
equidad, calidad y sustentabilidad de las polticas y servicios de salud.

Financiamiento: esta evaluacin fue realizada gracias a los aportes de entidades pblicas, organizaciones no gubernamentales y
empresas de medicina prepaga para el desarrollo de documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias. La seleccin de las
tecnologas a evaluar se realiza en forma conjunta entre el IECS y las entidades participantes.
Conflicto de inters: ninguno
Informe de Respuesta Rpida: este modelo de informe constituye una respuesta rpida a una solicitud de informacin. La bsqueda
de informacin se focaliza principalmente en fuentes secundarias (Evaluaciones de Tecnologas Sanitarias, meta-anlisis, guas de
prctica clnica, polticas de cobertura, etc) y los principales estudios originales sobre el tema. No implica necesariamente una revisin
exhaustiva del tema, ni una bsqueda sistemtica de estudios primarios, ni la elaboracin propia de datos.
Esta evaluacin fue realizada en base a la mejor evidencia disponible al momento de su elaboracin. No reemplaza la responsabilidad
individual de los profesionales de la salud en tomar las decisiones apropiadas a la circunstancias del paciente individual, en consulta
con el mismo paciente o sus familiares y responsables de su cuidado.

Informe de Respuesta Rpida N 8

Uso de Toxina Botulnica en la prctica clnica
Fecha de realizacin:

Agosto 2003

Copias de este informe pueden obtenerse del Instituto de Efectividad Clnica y Sanitaria, Ciudad de Buenos Aires,
Argentina. Tel./Fax: (+54 11) 4966-0082. www.iecs.org.ar / info@iecs.org.ar
IECS Instituto de Efectividad Clnica y Sanitaria. Derechos reservados. Este documento puede ser libremente
reproducido para fines educativos y sin fines de lucro. Su reproduccin por o para organizaciones comerciales solo
puede realizarse con la autorizacin expresa y por escrito del Instituto.

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #2/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

Este documento es un informe tcnico del Grupo de Evaluacin de

Tecnologas Sanitarias del Instituto de Efectividad Clnica y Sanitaria

Direccin
Dr. Andrs Pichon-Riviere
Dr. Federico Augustovski
Investigadores
Dra. Carolina Cernadas
Dr. Daniel Ferrante
Dr. Alejandro Regueiro
Dr. Sebastin Garca Mart

Para citar este informe:

Instituto de Efectividad Clnica y Sanitaria. Uso de Toxina Botulnica en la prctica clnica. Documentos
de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias, Informe de Respuesta Rpida N 8, Buenos Aires, Argentina.
Agosto 2003.

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #3/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

RESUMEN
Uso de Toxina Botulnica en la prctica clnica
ESPASTICIDAD
La toxina botulnica tipo A (TBA) ha sido empleada en numerosas patologas relacionadas con la
hiperactividad muscular con diverso grado de xito y respaldo cientfico. El mecanismo de accin
de la toxina se basa en la inhibicin de la liberacin presinptica de acetilcolina en las uniones
neuromusculares produciendo parlisis flccida de los msculos esquelticos.
Las inyecciones locales de toxina botulnica tipo A han sido aprobadas por la FDA para el
tratamiento del estrabismo, del blefarospasmo esencial, y del espasmo hemifacial.
Es importante considerar que la toxina botulnica tipo A (TBA) en su rol teraputico constituye un
tratamiento paliativo (no curativo), de efecto transitorio (por lo que requiere administracin
peridica) y relativamente costoso. Por otro lado, los estudios disponibles suelen incluir pocos
pacientes, y en general con placebo como comparador cuando en muchos casos existen otros
tratamientos alternativos. Todo esto limita en gran medida la capacidad de evaluar objetivamente
el rol del tratamiento con toxina botulnica.
Por estos motivos es determinante valorar los beneficios potenciales en un contexto teraputico
global, y no solo verificar su eficacia para disminuir la hiperactividad muscular focal.
En la espasticidad constituye un tratamiento local que ha mostrado eficacia para el mejoramiento
de la funcin de determinados grupos musculares comprometidos. Dado que no todos los casos
de espasticidad deben tratarse y adems el tratamiento con toxina botulnica no es curativo, se
impone una adecuada seleccin de pacientes pasibles de beneficiarse con la teraputica. El
tratamiento es complementario de la terapia fsica y eventualmente alternativo de tratamientos
sistmicos, cuando stos no obtienen los resultados esperados.
En consecuencia es importante realizar una correcta seleccin de los pacientes pasibles de
beneficiarse con esta intervencin:
-

Paciente con sndrome de motoneurona superior confirmado

Sin contraindicaciones a la terapia con toxina botulnica

Con hipertona que interfiere con la funcin

Sin desarrollo de contracturas fijas

Con pocos msculos afectados

Objetivos o metas "funcionales" definidos y realistas

Han fracasado otras aproximaciones teraputicas

Fisioterapia adecuada concomitante

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #4/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

Por otro lado, la toxina botulnica se ha ensayado en diversas indicaciones potenciales:

a. Toxina Botulnica Tipo A
Ha sido ensayada en las siguientes entidades clnicas:

Estrabismo

Blefarospasmo

Sincinesias post parlisis facial o espasmos hemifaciales

Espasmo laringeo

Distonas focales, incluyendo:

Tortcolis espasmdica, cuando coinciden todos los siguientes criterios:
- contracciones involuntarias clnicas y/o tnicas de mltiples msculos del cuello
(ej: esternocleidomastoideo, esplenio, trapecio y/o msculos cervicales posteriores);
- torsin sostenida del cuello y/o inclinacin con limitacin de la movilidad cervical;
- la duracin de la condicin es mayor de 6 meses;
- no hay historia de tratamientos crnicos con neurolpticos;
- no hay ataxia asociada, debilidad, espasticidad, o cambio reflejo;
- no hay ninguna anormalidad en TAC cerebral que explicara la condicin;
Distona lingual
Distona laringea
Distona oromandibular
Distona de la mano
Distona sintomtica de la torsin

Espasticidad del miembro, incluyendo:

Parapleja espstica hereditaria;
Espasticidad del miembro secundaria a esclerosis mltiple;
Espasticidad del miembro debido a otras enfermedades desmielinizantes;
Hemipleja espstica;
Parlisis cerebral infantil.

Acalasia del esfago, para pacientes con alguno de los siguientes criterios:
- Fracaso de terapia convencional
- Alto riesgo de complicaciones de dilatacin neumtica o de miotoma quirrgica
- Falla de miotoma o dilatacin anteriores
- Perforacin inducida por una dilatacin anterior
- Presencia de divertculo epifrnico o hernia hiatal, que aumentan el riesgo de la perforacin
dilatacin-inducida.

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #5/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

Fisura anal crnica que no responde a las medidas teraputicas conservadoras (ej.: ungento
de nitroglicerina).

Hiperhidrosis focal, cuando todos los siguientes estn presentes:

- El cloruro de aluminio tpico u otros desodorantes medicinales son ineficaces o produjeron
una erupcin severa;
- No hay respuesta a o hay intolerancia a la farmacoterapia prescrita para el excesivo sudor
(ej.: anticolinrgicos, betabloqueantes, o benzodiazepinas);
- Interferencia significativa con la vida profesional y/o social por sudor excesivo.

Ptialismo (secrecin excesiva de saliva) que es socialmente deteriorante y refractaria a

farmacoterapia convencional (anticolinrgicos).

Mioquimia y trismus faciales asociados a mioquimia post-radiacin.

b. Toxina Botulnica Tipo B (Myobloc)

Se ha ensayado para el tratamiento de pacientes con distona cervical (tortcolis espasmdica)
para reducir la severidad de la posicin anormal de la cabeza y el dolor cervical asociados.
c. Toxina botulnica (tipo A o tipo B) en indicaciones experimentales o en investigacin:
Las situaciones clnicas en que se estudia son:
-

Cefalea, incluyendo la cervicognica, cluster, migraa o tensional;

Fibromiositis;

Calambres dolorosos;

Blefaroplastia (elevacin de prpado);

Disfuncin de esfnter urinario, o anal;

Parlisis de Bell;

Sialorrea en general;

Tartamudeo;

Colon Irritable;

Disquinesia Biliar;

Arrugas, lneas del ceo;

Cuello del envejecimiento;

Trastornos de la articulacin temporomandibular;

Dolor lumbar bajo crnico y cervicalgia crnica

Gastroparesia;

Malformaciones del pie (clubfoot o pie equino);

Dolor craneal/facial de etiologa desconocida;

Enfermedad de Hirschsprung (megacolon congnito)

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #6/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

1.

INTRODUCCIN

La toxina botulnica es producida por el Clostridium botulinum, bacilo gram positivo, esporulado y
anaerobio.
El mecanismo de accin de la toxina se basa en la inhibicin de la liberacin presinptica de
acetilcolina en las uniones neuromusculares produciendo parlisis flccida de los msculos
esquelticos y un fallo parasimptico. Se produce una rpida prdida de receptores de acetilcolina
en dichas uniones. El cuadro puede ser de leve a mortal y se caracteriza por la aparicin de
manifestaciones neurolgicas musculares (hipotonia o parlisis flccida) y de disfuncin autnoma.
El msculo disminuye su contractilidad, funcionalmente denervado se atrofia y posteriormente los
axones terminales comienzan a proliferar recuperndose la fuerza muscular. La extensin y
magnitud de la denervacin es dosis dependiente, adems es transitoria (promedio de 3 meses).
El oftalmlogo americano Alan Scott fue el primero en utilizar la toxina botulnica con fines
teraputicos. A mediados de los aos setenta, Scott estaba buscando un relajante para ciertos
msculos oculares con el fin de ayudar a pacientes con estrabismo, y la toxina botulnica result
exitosa. Inyectando una pequea dosis del veneno en los msculos afectados, logr mejorar la
mirada cruzada de un grupo de pacientes.
Poco despus, la terapia empez a probarse en otras alteraciones neurolgicas que tenan en
comn una contraccin involuntaria de un grupo de msculos. En 1989, la agencia estadounidense
para los alimentos y los frmacos (FDA) aprob su uso para el blefarospasmo y para el
estrabismo, y poco despus se aprob tambin en el Reino Unido. Actualmente, la toxina se
comercializa en ms de 60 pases, en los que se utiliza contra diversas alteraciones
neuromusculares, en algunos casos en indicaciones an experimentales o sin la adecuada
validacin cientfica.

2.

DESCRIPCIN DE LA TECNOLOGA

Hay ocho tipos de toxina antignicamente distintos (A, B, C1, C2, D, E, F, G). Una misma cepa de
Clostridium Botulinum puede producir ms de un tipo de toxina. La actividad biolgica de cada
toxina es especficamente neutralizada por su correspondiente antitoxina. No hay neutralizacin
cruzada, excepto por una dbil reactividad cruzada entre los tipos E y F. Los tipos C y D estn
codificados por fagos o sea que los genes que las codifican son portados por un bacterifago con
el cual las cepas toxignicas estn infectadas. El tipo E tambin parece estar codificada en un

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #7/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

fago. Existe evidencia que la toxina de tipo G est presente en un plsmido. Se desconoce al
momento donde se localizan los genes que codifican para los tipos A, B y F pero presumiblemente
son cromosmicos. El botulismo humano esta asociado esencialmente a los tipos A, B y E.
Las exotoxinas son protenas solubles y termolbiles que se liberan por difusin o durante la lisis
bacteriana. Estas se destruyen por exposicin a 80 C durante 30 minutos o por medio de
ebullicin durante 10 minutos. As el calentamiento final de alimentos que contienen toxinas puede
prevenir la enfermedad.
Estas toxinas son liberadas como una cadena proteica atxica (protoxina o toxina progenitora)
cuyos componentes no txicos contribuyen a proteger la toxina del cido y proteasas gstricas.
Posteriormente, tras clivaje proteoltico en el tubo digestivo, aparece la toxina formada por dos
fragmentos, H o B (high: pesado) y L o A (light: liviano) que se mantienen unidos por puentes
disulfuro. El primero tiene capacidad de fijacin y el segundo posee la actividad enzimtica.
Las preparaciones comerciales de toxina botulnica contienen la protena purificada. Para
conseguirla, se coloca a C. botulinum en un medio nutritivo donde se multiplica durante unos das
hasta que el alimento se agota y las bacterias mueren. Despus, se aisla el veneno, se deseca, y
el polvo resultante se almacena en pequeos viales. Durante el proceso de purificacin, se hacen
repetidas mediciones de la potencia de la toxina para comprobar su seguridad y eficacia.
Antes de la inyeccin, el polvo se diluye en una solucin salina. La cantidad que se inyecta es muy
pequea, de varias billonsimas de gramo. La actividad de la toxina botulnica se mide en
unidades biolgicas, siendo una unidad la dosis letal media (DL50) en ratones Swiss-Webster, que
tienen un peso de entre 18 y 20 gramos. La sustancia inyectada permanece en el sitio de la
inyeccin y no entra en contacto con el resto de la economa.
Las inyecciones locales de toxina purificada en general no causan mayor irritacin o inflamacin.
Las molestias que puede sentir el paciente pueden depender del volumen inyectado, de la
concentracin de la protena o incluso del pH de la solucin. La inyeccin se realiza directamente
en el msculo a tratar. En el caso de que haya varios msculos implicados, harn falta varias
inyecciones. Por ejemplo, para tratar el blefarospasmo, el operador inyecta alrededor de los ojos,
en los prpados y en las cejas. La toxina paraliza parcialmente o debilita a los msculos
inyectados, sin llegar al punto de impedir su funcionamiento normal. Los msculos vecinos
permanecen indemnes.
Los resultados se manifiestan habitualmente das despus de la inyeccin y son transitorios, con
una duracin de entre 1 y 6 meses, por lo que el tratamiento debe administrarse peridicamente.
La respuesta a la toxina puede variar en cada enfermo, por eso al inicio se administran dosis
bajas, que puede ser necesario aumentar en inyecciones sucesivas

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #8/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

3.

OBJETIVOS

El objetivo del presente informe es el de evaluar la eficacia de la toxina botulnica y sus

indicaciones validadas en la prctica clnica, con especial foco en la espasticidad.

4.

METODOLOGA

4.a. Bsqueda bibliogrfica

Se evaluaron bases de datos primarias y secundarias (PubMed, Lilacs, Cochrane, DARE,
NHSEED), as como repositorios de guas de prctica clnica y polticas de cobertura de distintas
instituciones.

5.

UTILIZACIN DE LA TOXINA BOTULINICA EN LA PRACTICA CLINICA

Las inyecciones locales de toxina botulnica tipo A han sido aprobadas por la FDA para el
tratamiento del estrabismo, del blefarospasmo esencial, y del espasmo hemifacial. En los
pacientes con estrabismo congnito con compromiso o ausencia de visin binocular, el tratamiento
es cosmtico ya que la realineacin ocular no es capaz de restaurar la visin binocular. Los
estudios clnicos indican que la toxina botulnica puede tambin proporcionar mejora sintomtica
en otras condiciones caracterizadas por el espasmo involuntario de ciertos grupos musculares,
especialmente en la distona cervical (tortcolis espasmdica) y la disfona espasmdica. Noventa
por ciento de los pacientes con tortcolis espasmdica muestran mejora en la mitigacin del dolor,
la posicin principal, y de la incapacidad.
La toxina botulnica tipo A (Botox - Dysport) se ha ensayado para restablecer a voz normal o
cercana a lo normal a pacientes con voz estrangulada por distona laringea del tipo aductora y
logr mejoras en pacientes con voz a cuchicheada por distona laringea del tipo abductora.
La toxina se ha ensayado en varios desrdenes espsticos. Se puede utilizar para reducir la
espasticidad o contracciones musculares excesivas para disminuir el dolor; para asistir a la postura
y a caminar; para permitir una mejor gama de movimientos; para permitir una mejor terapia fsica; y
para reducir el espasmo severo permitiendo proporcionar higiene perineal adecuada.

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #9/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

Se ha descripto mejora en los patrones del paso en pacientes con parlisis cerebral con
deformidades dinmicas progresivas del pie (equinovarus o equinovalgus). El tratamiento de nios
con parlisis cerebral durante los aos cuando las habilidades funcionales para caminar se estn
desarrollando mejora el resultado y puede ayudar a evitar la ciruga para la contraccin y la torsin
seas. En esclerosis mltiple, la toxina puede aliviar contracciones de los aductores del muslo que
interfieren con sentarse, la posicin, la higiene, y con la cateterizacin uretral. Tambin se ha
ensayado para reducir el tono muscular y para aumentar la gama de movimientos en la
espasticidad de las extremidades superiores o en el pie espstico luego de un ACV. Sin embargo,
si esto se traduce en una mejora funcional debe todava ser verificado.
El tratamiento con toxina botulnica result en algunos estudios ser seguro y eficaz en la distona
oromandibular variedad oclusiva. Las inyecciones en el masetero, los temporales, y los msculos
internos pterygoideos dan lugar a la reduccin de los espasmos oromandibular y linguales y una
mejora en la masticacin y el discurso. Los sntomas se redujeron en cerca del 70 por ciento de los
pacientes, y el tratamiento podra prevenir complicaciones dentales y la disfuncin articular
temporomandibular.
El tratamiento tambin fue ensayado para el calambre del escritor (distona local y segmentaria del
miembro). Esta distona puede incapacitar y ha sido excepcionalmente resistente al tratamiento
con medicaciones orales. Otros calambres ocupacionales, tales como calambre del msico,
responderan menos a las inyecciones mientras requieren funcionamiento neuromuscular muy
sofisticado.
La toxina botulnica tambin se ha utilizado en el tratamiento de la acalasia. Dos tercios de
pacientes con esta condicin respondieron en el plazo de seis meses y los efectos duraran en
promedio algo ms de un ao para un tratamiento inicial. No est comprobado que los
tratamientos con toxina como terapia seran tan buenos o mejores que los convencionales: la
dilatacin, o la miotoma neumtica.
El tratamiento con toxina tambin sera una alternativa prometedora a la esfinterotoma en
pacientes con fisuras anales crnicas.
Algunos desrdenes autonmicos dan por resultado la hipersecrecin de glndulas tales como
hiperhidrosis y ptialismo, que pueden responder al tratamiento con toxina.
Los reportes iniciales sobre el uso de toxina en el tratamiento de la cefalea o jaqueca son
alentadores; sin embargo, las limitaciones de los ensayos randomizados placebo-controlados
incluyen la carencia de una curva de dosis-respuesta y de una explicacin cientfica para el efecto
del tratamiento. Estos resultados iniciales requieren validacin adicional para confirmar la eficacia
de la toxina en la profilaxis de la jaqueca.

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #10/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

Si existen desrdenes neuromusculares concomitantes, tales como miastenia gravis y ciertas

miopatas, la toxina puede ser perjudicial. As, el diagnstico es esencial antes de emprender el
tratamiento botulnico.
La toxina est contraindicada en pacientes que reciben aminoglucsidos, que pueden interferir con
la transmisin neuromuscular.
El tratamiento con toxina botulnica tipo B (Myobloc) fue aprobado por la FDA para el tratamiento
sintomtico de pacientes con distona cervical (ej.: tortcolis espasmdica) para reducir la
severidad de la posicin principal anormal de la cabeza y cuello asociados. El tipo B de la toxina es
antignicamente distinto al tipo A. La distona cervical es la nica condicin para la cual la toxina
botulnica tipo B se ha estudiado en ensayos clnicos publicados.
Despus del uso repetido de altas dosis de toxina, anticuerpos pueden desarrollarse en algunos
individuos, haciendo el tratamiento ulterior ineficaz indefinidamente. Debido a la antigenicidad
diferente de Myobloc, el mismo puede ser eficaz en pacientes con distona cervical que han
desarrollado anticuerpos o que no han respondido al Botox.
Los ensayos clnicos actualmente en curso buscan evaluar la eficacia de la toxina botulnica tipo A
en el tratamiento del dolor dorsal y de cuello. A la fecha, la evidencia cientfica sobre la eficacia de
la toxina botulnica en el tratamiento del dolor cervicodorsal es escasa.
5.a. Riesgos inherentes al procedimiento:
Tras el tratamiento con toxina botulnica en los pacientes con espasticidad de las extremidades
pueden aparecer efectos secundarios que son habitualmente leves y transitorios y estn en
relacin con el mecanismo mismo de accin de la medicacin.
Consisten fundamentalmente en:
-

Debilidad de los msculos tratados, con la consiguiente prdida transitoria de la funcin de los
mismos.

Pueden aparecer dolor y hematomas en el lugar de la inyeccin

Rara vez se produce un cuadro general de sensacin pseudogripal.

A veces se forman anticuerpos anti-toxina botulnica que hacen que disminuya la eficacia con
inyecciones sucesivas.

De forma imprevisible se han descrito reacciones alrgicas al frmaco, potencialmente graves.

Su aparicin es excepcional.

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #11/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

5.b. Riesgos propios del paciente:

No est recomendado el tratamiento con toxina botulnica en pacientes embarazadas o en
perodos de lactancia. Tampoco es conveniente administrarlo a pacientes con enfermedades
neuromusculares como la miastenia gravis o la esclerosis lateral amiotrfica, ni en aquellos
pacientes en tratamiento con aminoglucsidos u otros frmacos que pueden interferir con la unin
neuromuscular.
5.c. Contraindicaciones de su uso son:
-

Embarazo

Lactancia

Enfermedades que cursan con alteraciones de la transmisin neuro-muscular como

Miastenia Grave o Sindrome de Eaton-Lambert

Las aplicables a las inyecciones intramusculares (alteraciones de la coagulacin).

5.d. Aplicaciones Clnicas Descriptas

A manera de listado ilustrativo se puede enumerar:
-

Estrabismo y otras alteraciones de la motilidad ocular.

Blefaroespasmo.

Distona oromandibular y de otros msculos de la mitad inferior de la cara.

Distona cervical.

Distona laringea.

Distona de las extremidades.

Distona axial.

Espasticidad

(Esclerosis

Mltiple,

Accidentes

cerebrovasculares,

Traumatismo

craneoenceflico, parlisis cerebral infantil, etc.).

-

Espasmo hemifacial.

Temblor.

Otras: espasmo hemimasticatorio, hipertrofia del msculo tibial anterior, Sindrome de

Satoyoshi, mioclonas del velo del paladar, disinergia del msculo detrusor de la vejiga y el
esfnter uretral, tics, disfagia por disfuncin del msculo cricofaringeo. Finalmente con fines
estticos para la reduccin de arrugas faciales.

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #12/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

6.

UTILIZACIN

DOCUMENTADA

DE

LA

TOXINA

BOTULINICA

EN

DIFERENTES

SITUACIONES CLINICAS. INDICACIONES POTENCIALES

6.a. Toxina Botulnica Tipo A (Botox - Dysport)
Ha sido ensayada en las siguientes entidades clnicas:
-

Estrabismo, incluyendo parlisis de la mirada fija que acompaan a otras enfermedades,

como por ejemplo: neuromielitis ptica; enfermedad de Schilder .
Nota: La reparacin del estrabismo se considera cosmtico y no mdicamente necesario en
adultos con estrabismo congnito sin corregir y nula fusin binocular.

Blefarospasmo, caracterizado por la oclusin intermitente o sostenida de los prpados

causada por

Sincinesis

post

parlisis

facial

(7mo

par

craneal)

espasmos

hemifaciales,

caracterizados por contracciones repentinas, unilaterales, sincrnicas de msculos inervados

por el nervio facial.
Una revisin de Jost encuentra que el blefarospasmo y los espasmos hemifaciales son
indicaciones adecuadamente documentadas segn criterios de Medicina Basada en la
Evidencia, y un estudio multicntrico a 10 aos encontr mejora sintomtica sostenida en el
tratamiento de los espasmos hemifaciales.
-

Espasmo laringeo.

Distonas focales, incluyendo:

Tortcolis espasmdica, cuando coinciden todos los siguientes criterios:
involuntarias

clnicas

y/o

tnicas

de

mltiples

msculos

del

contracciones
cuello

(ej.:

esternocleidomastoideo, esplenio, trapecio y/o msculos cervicales posteriores);

-

torsin sostenida del cuello y/o inclinacin con limitacin de la movilidad cervical;

la duracin de la condicin es mayor de 6 meses;

no hay historia de tratamientos crnicos con neurolpticos ;

no hay ataxia asociada, debilidad, espasticidad, o cambio reflejo;

no hay ninguna anormalidad en TAC cerebral que explicara la condicin;

Una revisin de Ceballos-Baumann AO encuentra amplia documentacin en la mejora de

la distona cervical con toxina botulnica en comparacin con placebo; sin embargo refiere
existe incertidumbre en cuanto al tipo de medida de resultados a utilizar para expresar la
eficacia del tratamiento, enfatizando la falta de instrumentos especficos de medicin de
calidad de vida en esta patologa y a la restriccin de los estudios a series de pocos
pacientes, por lo que las conclusiones pueden tomarse como experiencias positivas de

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #13/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

centros especializados individuales. De esta manera, al igual que con otras indicaciones de
la toxina botulnica, los resultados, aunque promisorios, son dificilmente generalizables.
Distona lingual;
Distona laringea (del aductor y disfona espasmdica del abductor);
Un meta-anlisis de Boutsen F sobre el tratamiento de la disfona espasmdica de aductor
recomienda no generalizar los satisfactorios resultados obtenidos en ensayos previos dada
las limitaciones metodolgicas de los mismos y la falta de estandarizacin de indicadores
de eficacia.
Distona oromandibular de oclusin, caracterizada por movimientos distnicos que
involucran la mandbula, lengua, y msculos faciales inferiores;
Distona de la mano (o calambre orgnico de los escritores);
Distona sintomtica de la torsin.
-

Espasticidad del miembro (ver detalle en apartado Espasticidad), incluyendo:

Parapleja espstica hereditaria;
Espasticidad del miembro secundaria a esclerosis mltiple;
Espasticidad del miembro debido a otras enfermedades desmielinizantes del sistema
nervioso central;
Hemipleja espstica;
Parlisis cerebral infantil.

Acalasia del esfago, para pacientes con alguno de los siguientes criterios:
-

Fracaso de terapia convencional

Alto riesgo de complicaciones de dilatacin neumtica o de miotoma quirrgica

Falla de miotoma o dilatacin anteriores

Perforacin inducida por una dilatacin anterior

Presencia de divertculo epifrnico o hernia hiatal, que aumentan el riesgo de la perforacin

dilatacin-inducida.

Un estudio de Bansal R en que compar los resultados de la dilatacin neumtica versus

toxina botulnica intraesfinteriana en la acalasia primaria, encontr mejores resultados a largo
plazo con la dilatacin. Sin embargo, dados los riesgos de perforacin endoscpica, la toxina
botulnica seguira siendo una alternativa, pero no por lograr mejores resultados.
-

Fisura anal crnica que no responde a las medidas teraputicas conservadoras (ej.: ungento
de nitroglicerina).

Hiperhidrosis focal, cuando todos los siguientes estn presentes:

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #14/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

El cloruro de aluminio tpico u otros desodorantes medicinales son ineficaces o produjeron

una erupcin severa;

No hay respuesta a o hay intolerancia a la farmacoterapia prescrita para el excesivo sudor

(ej.: anticolinrgicos, betabloqueantes, o benzodiazepinas);

Interferencia significativa con la vida profesional y/o social por sudor excesivo.

Ptialismo (secrecin excesiva de saliva) que es socialmente deteriorante y refractaria a

farmacoterapia convencional (anticolinrgicos).

Mioquimia y trismus faciales asociados a mioquimia post-radiacin.

6.b. Toxina Botulnica Tipo B (Myobloc)

Se ha ensayado para el tratamiento de pacientes con distona cervical (tortcolis espasmdica)
para reducir la severidad de la posicin anormal de la cabeza y el dolor cervical asociados.
6.c Toxina botulnica (tipo A o tipo B) en indicaciones experimentales o en investigacin:
Cabe acotar que la siguiente no constituye una lista completa, los resultados reportados en la
literatura mdica para estas condiciones vara y se requieren ulteriores estudios cientficos
controlados con gran cantidad de pacientes para que la eficacia clnica pueda ser probada.
Las situaciones clnicas en que se estudia son:
-

Cefalea, incluyendo la cervicognica, cluster, migraa o tensional;

Fibromiositis;

Calambres dolorosos;

Blefaroplastia (elevacin de prpado);

Disfuncin de esfnter urinario, o anal;

Parlisis de Bell;

Sialorrea en general;

Tartamudeo;

Colon Irritable;

Disquinesia Biliar;

Arrugas, lneas del ceo;

Cuello del envejecimiento;

Trastornos de la articulacin temporomandibular;

Dolor lumbar bajo crnico;

Cervicalgia crnica;

Gastroparesia;

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #15/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

Malformaciones del pie (clubfoot o pie equino);

Dolor craneal/facial de etiologa desconocida;

Enfermedad de Hirschsprung (megacolon congnito)

ESPASTICIDAD
Se define la espasticidad como una alteracin motora caracterizada por un aumento de los reflejos
tnicos de estiramiento, velocidad dependiente, acompaada de hiperreflexia tendinosa. Es un
componente del sndrome de motoneurona superior. Otros signos son anormalidad en los reflejos
cutneos y autonmicos, prdida de habilidad, paresia motora, fatigabilidad e hiperreactividad. Se
debe a una alteracin de las vas descendentes inhibitorias producindose exageracin de los
impulso aferentes mediados por las vas propioceptivas.
Tanto la espasticidad como la rigidez son estados patolgicos de incremento del tono muscular
que pueden aparecer en mltiples desrdenes neurolgicos.
Rigidez se define como aumento constante y uniforme de la resistencia al movilizar pasivamente
en cualquier direccin un segmento corporal; en ella no influye la velocidad de desplazamiento y
los reflejos osteotendinosos son normales estn disminudos.
La espasticidad afecta ms a los msculos menos particos, es ms acentuada en msculos de
extremidades que en los axiales y predomina en los antigravitatorios.
Un determinado grado de espasticidad en ciertos casos puede ser beneficioso para el paciente no
interesando tratarla (por ejemplo para permitir la bipedestacin, o espasmos flexores en los
miembros inferiores que pueden ser tiles para ponerse los pantalones).
La espasticidad puede variar en funcin de mltiples factores: reposo / actividad, infecciones (ej..
urinarias), constipacin, fatiga, ingesta de frmacos como los inhibidores selectivos de la
recaptacin de serotonina (ISRS) que antagonizan el efecto del baclofn.
6.d. Alternativas teraputicas en espasticidad
Existen diversas posibilidades teraputicas tanto a nivel sistmico como local:
I. Tratamientos Sistmicos
Se aplican en casos de espasticidad difusa por anoxia, vasculopata, traumtica, mielopatas,
esclerosis mltiple, etc. Su principal inconveniente son los efectos adversos sistmicos (ej.:
sedacin).
Drogas utilizadas:
Baclofn: es un agonista gabargico, aprobado por la FDA en 1977. Es el

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #16/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

frmaco ms antiguo utilizado en esta patologa, indicado en la espasticidad de

origen espinal. Mejora el tono muscular y los espasmos flexores dolorosos. Se reporta como til y
seguro a largo plazo. En algunos estudios empeor la marcha probablemente por la debilidad
muscular secundaria. Puede ayudar a mejorar el control vesical y tiene cierto efecto ansioltico.
Entre sus efectos secundarios destaca principalmente la debilidad.
Diazepn: benzodiacepina que se comporta como agonista del GABA. Indicado
tanto en lesiones cerebrales como espinales. Principal inconveniente es la sedacin que produce.
Tizanidina: agonista alta 2 adrenrgico. Efecto antiespstico sin provocar
debilidad muscular. Efectividad similar a los anteriores. Entre sus efectos adversos se describen:
mareos, sequedad de boca, fatiga, hipotensin ortosttica y aumento de transaminasas.
Dantrolene: acta, a diferencia de los anteriores, a nivel muscular disminuyendo
la liberacin de calcio por lo que la contraccin muscular es menos intensa.
Potencialmente til en cualquier tipo de espasticidad pero no est adecuadamente documentado
qu patologa obtiene mayores beneficios. Efectos secundarios: disminucin de fuerza muscular,
somnolencia, cefaleas, hepatitis.
Otros:
- Gabapentina
- Ivennectin
- Piracetan
- Lamotrigina
- Beta bloqueantes.
En caso de que los tratamientos farmacolgicos en conjunto con la fisioterapia no consigan el
efecto deseado, se puede recurrir a medidas complementarias como las inyecciones de toxina
botulnica.
II.

Tratamientos locales

Toxina botulnica: entre sus ventajas se citan el poder aplicarse de forma selectiva en msculos
afectos, la escasez de efectos adversos, reversibilidad de la
paresia inducida, ausencia de alteraciones sensitivas y de efectos custicos. Tiene como
inconvenientes la necesidad de altas dosis en espasticidad, alto costo econmico y necesidad de
aplicarla cada 3-4 meses con la posibilidad de formacin de
anticuerpos inductores de resistencia a los efectos. Los resultados del tratamiento van a depender
de la correcta valoracin de los msculos afectos y la adecuada seleccin de aquellos que se van

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #17/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

a tratar para obtener un determinado objetivo funcional prefijado. Adems, necesita acompaarse
de un adecuado tratamiento rehabilitador. Los efectos adversos derivan fundamentalmente de la
puncin.
lnyecciones fenlicas: provocan dao tanto en nervios sensitivos como motores, tienen un
carcter destructivo sobre los tejidos en los que se inyecta y su aplicacin es dolorosa. Sus efectos
duran ms que los de la toxina botulnica y no son totalmente reversibles. Podran beneficiarse de
su utilizacin pacientes con severa espasticidad y alteracin de la sensibilidad.
III.

Tratamientos neuroquirrgicos

Neuroestimuladores epidurales: se busca la estimulacin directa sobre cordones posteriores y

parte posterior del cono medular. Se usan en pacientes con paraparesia espstica severa que a
pesar del tratamiento sistmico y local no alcanzan resultados satisfactorios (ej.: Esclerosis
Mltiple).
Bomba de baclofn intratecal: ensayado en sujetos con espasticidad
severa y dolorosa, sobre todo si se ha llegado a la dosis mxima de baclofn oral.
Precisa abordaje quirrgico para implantar un catter intratecal entre D10 y L2 y
colocar la bomba en una especie de bolsillo en la pared abdominal.
Otros tratamientos:
- Rizotomas
- Neurotomas perifricas
- Radiculotomas
- Tenotomas y transferencias tendinosas
IV.

Toxina botulnica y espasticidad

Constituye un tratamiento local, paliativo, de efecto transitorio (requiere inyecciones repetidas).

Diversos estudios, en general controlados con placebo, mostraron mejoras funcionales,
particularmente en la reduccin del dolor as como facilitacin de los cuidados de enfermera e
higiene. No obstante, deben realizarse mayores estudios, especialmente enfocados a confirmar el
lugar de la toxina botulnica en el contexto de las otras posibilidades teraputicas en el manejo de
los pacientes espsticos.
Un estudio (Koman), de doce nios ambulatorios, compar toxina botulnica A (TBA) con inyeccin
de un placebo y encontr mejoras no significativas en la marcha en el grupo de TBA comparado
con el grupo placebo. Dos estudios (Corry, Flett) compararon TBA con el uso de frulas. Cada uno
incluy 20 nios ambulatorios y se encontr mejora en la marcha, rango de movimiento del tobillo

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #18/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

y del tono muscular en los grupos con TBA y en los grupos con frulas. Sin embargo no hubo
ninguna diferencia significativa entre los grupos en ningn ensayo. Uno de estos ensayos (Flett)
tambin evalu la funcin motora usando la medida macroscpica de la funcin motora GMFM
(Russell, 1989) y encontr mejoras significativas en cada grupo en comparacin con los valores
basales, pero ninguna diferencia significativa entre grupos. El otro ensayo (Corry) realiz anlisis
tridimensionales de la marcha en los nios capaces de cooperar. Se encontr que tanto la flexin
plantar mxima como la dorsiflexion mxima durante la marcha eran significativamente mayores
en el grupo con TBA comparado con el grupo con frulas. No hubo ninguna diferencia significativa
entre los grupos en todas las dems dimensiones. Una revisin sistemtica (Ade-Hall RA
Cochrane Review) que incluy estos estudios no hall la existencia de fuerte evidencia controlada
para apoyar o refutar el uso de TBA para el tratamiento de la espasticidad de los miembros
inferiores en la parlisis cerebral.
La investigacin futura debe evaluar el uso tanto a corto como a ms largo plazo de la TBA.
Idealmente, los estudios deben ser pragmticos en su enfoque de dosis y distribucin de toxina
para reflejar la prctica cotidiana. Las medidas de resultado que evalen funcin e invalidez
proporcionaran la informacin ms til.
En la actualidad parece demostrado que el tratamiento con toxina botulnica es efectivo y seguro
en hiperactividad muscular local o segmentaria, produce una disminucin del tono muscular de
carcter reversible y dependiente de la dosis. Sin embargo no es definitoria la evidencia disponible
en cuanto a resultados a mediano y largo plazo, rol en el contexto de las dems terapias
disponibles, costo-efectividad y costo-utilidad. Es por esto que su eventual utilizacin en la
actualidad podra justificarse solo en casos seleccionados, cuando otras terapias fracasan, y con
objetivos funcionales realistas que sea esperable obtener a la luz de la evidencia disponible.

Seleccin de Pacientes
Es prioritario evaluar y confirmar que se est frente a un paciente con sndrome de motoneurona
superior y por lo tanto ante una hiperactividad muscular. Una vez confirmado se debe valorar si la
disminucin del tono muscular es beneficiosa o no; para ello es importante establecer objetivos o
metas "funcionales". Una buena valoracin de la funcionalidad del paciente y de los aspectos a
mejorar, as como de los grupos musculares especficos a tratar para un determinado objetivo
llevar a una correcta aplicacin de la toxina maximizando los posibles resultados del tratamiento.
Adems, no debe olvidarse que la toxina eventualmente constituye una parte ms de un amplio

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #19/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

conjunto de medidas destinadas a mejorar la espasticidad sin dejar a un lado la aplicacin de

programas de fisioterapia y terapia ocupacional as como el uso de ortesis adicionales.
La espasticidad no siempre debe tratarse. Estara indicado su tratamiento si interfiere con:
-

La funcin

La posicin

La higiene

El confort (dolor)

Las espasticidad leve puede tratarse eficazmente combinando fisioterapia, medicacin oral y
frulas o material ortoprotsico.
La espasticidad de origen medular responde mejor a la medicacin oral que la de origen cerebral.
Los objetivos seran:
-

Disminuir el dolor

Disminuir los espasmos

Mejorar la movilidad activa

Aumentar el grado de movimiento pasivo

Favorecer la colocacin de frulas

Facilitar la higiene

Mejorar la posicin

Retrasar o prevenir la ciruga.

El tratamiento local es la aproximacin ms lgica cuando la espasticidad afecta a unos pocos

grupos musculares individualizables.
El tratamiento con toxina botulnica es independiente de la etiologa de la espasticidad.
El paciente ideal:
-

Tiene hipertona que interfiere con la funcin.

No ha desarrollado contracturas fijas.

Pocos msculos estn afectados.

Reducir la hipertona disminuye contracturas y promueve el crecimiento muscular.

El objetivo de la compensacin es ms realista que la correccin motora.
La infiltracin muscular con toxina botulnica es un complemento de la rehabilitacin.

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #20/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

Despus de la infiltracin con toxina botulnica es prioritario mantener la fisioterapia con objeto de
reforzar los grupos musculares antagnicos y vecinos. Inmediatamente despus de la infiltracin
puede haber alteraciones en la marcha que reflejan la debilidad de los antagonistas infrautilizados.
Caractersticas del tratamiento con toxina botulnica:
-

Inicio del efecto en das.

Pico del efecto: 2-6 semanas.

Duracin mxima: 3-8 meses.

El efecto clnico suele durar 3 meses.

Dosis media por sesin en adultos: 156 UI (100-400)

Dosis media por Kg y sesin en nios: 5,8 UI (1,5-10)

Puede variar significativamente segn los msculos a inyectar.

La decisin de reinfiltrar no debe estar preestablecida sino basada en la evolucin.

Intervalo de administracin:
-

Media: 4,2 meses.

Rango: 1-11 meses.

Productos DisponibIes en el Mercado Nacional

NOMBRE
COMERCIAL

COMPOSICION

CONTENIDO

LABORATORIO

PRECIO
(a mayo 2003)

BOTOX

Toxina botulnica
tipo A

100 U vial x 1

Allergan-Loa

$1190,00

Toxina botulnica
tipo A

500 U vial x 1

Sidus

$1320,00

DYSPORT

Los preparados comerciales tienen diferente actividad biolgica. Aproximadamente 1U BOTOX

equivale a 3U DYSPORT. Se estima que la dosis letal en un sujeto de 60 Kilos sera
aproximadamente 3000 U.

7.

CONCLUSIONES

La toxina botulnica tipo A (TBA) ha sido empleada en numerosas patologas relacionadas con la
hiperactividad muscular con diverso grado de xito y respaldo cientfico.

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #21/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

En su rol teraputico constituye:

-

Un tratamiento paliativo, no curativo

De efecto transitorio (por lo que requiere administracin peridica)

Relativamente costoso

Los estudios disponibles suelen incluir pocos pacientes, en general con placebo como
comparador.

Por los anteriores puntos es determinante valorar los beneficios potenciales en un contexto
teraputico global, y no solo verificar su eficacia para disminuir la hiperactividad muscular focal. En
todo caso se requieren ulteriores estudios para asegurar su eficacia en el restablecimiento
funcional, seguridad, resultados a mediano y largo plazo, costo-efectividad y costo-utilidad.
A la luz de la evidencia disponible cabe aceptar como indicaciones racionales del tratamiento con
toxina botulnica A:
-

Estrabismo, incluyendo parlisis de la mirada fija, con fusin binocular conservada

Blefarospasmo esencial que interfiere con la vida diaria

Espasmo hemifacial severo

Las dems condiciones clnicas en que ha sido ensayada la toxina botulnica requieren

un

especial anlisis individual acorde a los lineamientos ms arriba explicitados.

En cuanto a la espasticidad, constituye un tratamiento local para el mejoramiento de la funcin de
determinados grupos musculares comprometidos. Desde que no todos los casos de espasticidad
deben tratarse y adems el tratamiento con toxina botulnica no es curativo, se impone una
adecuada seleccin de pacientes pasibles de beneficiarse con la teraputica. El tratamiento es
complementario de la terapia fsica y eventualmente alternativo de tratamientos sistmicos, cuando
stos no obtienen los resultados esperados.
La TBA puede resultar eficaz y segura en dosis teraputicas, siempre que la indicacin sea
correcta y se acompae de un tratamiento de fisioterapia bien orientado.
En consecuencia es determinante la correcta seleccin de los pacientes pasibles de beneficiarse
con esta intervencin:
-

Paciente con sndrome de motoneurona superior confirmado

Sin contraindicaciones a la terapia con toxina botulnica

Con hipertona que interfiere con la funcin

No ha desarrollado contracturas fijas

Con pocos msculos afectados

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #22/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

Objetivos o metas "funcionales" definidos y realistas

Han fracasado otras aproximaciones teraputicas

Fisioterapia adecuada concomitante

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #23/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. Barnes M. Botulinum toxin--mechanisms of action and clinical use in spasticity. J Rehabil Med.
2003; 41 Suppl: 56-9.
2. Feve A. Spasticity and botulinum toxin in 2003. An update. Neurochirurgie. 2003; 49 (2-3 Pt 2):
265-70.
3. Poo P, Lopez Casas JA, Galvan Manso M, y col. Botulinum toxin Type A. Indications and
results. Rev Neurol. 2003; 37 (1): 74-80.
4. Shakespeare DT, Boggild M, Young C. Anti-spasticity agents for multiple sclerosis. Cochrane
Database Syst Rev. 2001;(4): CD001332.
5. Ade-Hall RA, Moore AP. Botulinum toxin type A in the treatment of lower limb spasticity in
cerebral palsy (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 3, 2003.
6. Soares-Weiser KVS, Joy C. Miscellaneous treatments for neuroleptic-induced tardive
dyskinesia (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 3, 2003.
7. Boutsen F, Cannito MP, Taylor M, et al. Botox treatment in adductor spasmodic dysphonia: a
meta-analysis. J Speech Lang Hear Res. 2002; 45 (3): 469-81.
8. Evers S, Rahmann A, Vollmer-Haase J, et al. Treatment of headache with botulinum toxin A-a
review according to evidence-based medicine criteria. Cephalalgia. 2002; 22 (9): 699-710.
9. Defazio G, Abbruzzese G, Girlanda P, et al. Botulinum toxin A treatment for primary hemifacial
spasm: a 10-year multicenter study. Arch Neurol. 2002; 59 (3): 418-20.
10. Jost WH, Kohl A. Botulinum toxin: evidence-based medicine criteria in blepharospasm and
hemifacial spasm. J Neurol. 2001; 248 Suppl 1: 21-4.
11. Moore AP. Botulinum toxin A (BoNT-A) for spasticity in adults. What is the evidence? Eur J
Neurol. 2002; 9 Suppl 1:42-7.
12. Van Kuijk AA, Geurts AC, Bevaart BJ, et al. Treatment of upper extremity spasticity in stroke
patients by focal neuronal or neuromuscular blockade: a systematic review of the literature. J
Rehabil Med. 2002; 34 (2): 51-61.
13. Brashear A, Gordon MF, Elovic E, et al. Intramuscular injection of botulinum toxin for the
treatment of wrist and finger spasticity after a stroke. N Engl J Med. 2002; 347 (6): 395-400.
14. Pascual Pascual SI. Use of Botulinum toxin in the preventive and palliative treatment of the hips
in children with infantile cerebral palsy. Rev Neurol. 2003; 37 (1): 80-2.

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #24/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

15. Baker R, Jasinski M, Maciag-Tymecka I, et al. Botulinum toxin treatment of spasticity in diplegic
cerebral palsy: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Dev Med
Child Neurol. 2002; 44 (10): 666-75.
16. Boyd RN, Hays RM. Current evidence for the use of botulinum toxin type A in the management
of children with cerebral palsy: a systematic review. Eur J Neurol. 2001; 8 Suppl 5: 1-20.
17. Pittock SJ, Moore AP, Hardiman O, et al. A double-blind randomised placebo-controlled
evaluation of three doses of botulinum toxin type A (Dysport) in the treatment of spastic
equinovarus deformity after stroke. Cerebrovasc Dis. 2003;15 (4): 289-300.
18. Houltram J, Noble I, Boyd RN, et al. Botulinum toxin type A in the management of equinus in
children with cerebral palsy: an evidence-based economic evaluation. Eur J Neurol. 2001; 8
Suppl 5: 194-202.
19. Bansal R, Nostrant TT, Scheiman JM, et al. Intrasphincteric botulinum toxin versus pneumatic
balloon dilation for treatment of primary achalasia. J Clin Gastroenterol. 2003; 36 (3): 209-14.
20. Ceballos-Baumann AO. Evidence-based medicine in botulinum toxin therapy for cervical
dystonia. J Neurol. 2001; 248 Suppl 1: 14-20.
21. Naumann M. Evidence-based medicine: botulinum toxin in focal hyperhidrosis. J Neurol. 2001;
248 Suppl 1: 31-3.
22. Wallesch C W, Maes E, Lecomte P, et al. Cost-effectiveness of botulinum toxin type A injection
in patients with spasticity following stroke: a German perspective. European Journal of
Neurology 1997; 4(Suppl 2): S53-S57.
23. Mulligan H, Borkin H, Chaplin K, et al. The efficacy of botulinum toxin A in the treatment of
spasticity in ambulant children with cerebral palsy: a structured review. New Zealand Journal of
Physiotherapy 2001; 29(3): 18-28.
24. Arroyave Loaiza G, Jarillo Soto E C, Garfias Garnica M G, y col.

Cost-benefit of the

pharmacologic treatment of cerebral palsy with spasticity in Mexico. Revista Espaola de Salud
Publica 2000; 74 (5-6): 549-559.
25. Delgado MR, Wilson H, Johnston C, et al. A preliminary report of the use of botulinum toxin
type A in infants with clubfoot: four case studies. J Pediatr Orthop. 2000; 20 (4): 533-8.
26. Aetna U.S. Healthcare HMO. Utilization Review Policies. Coverage Policy Bulletins.
27. Medicare Medical Policy Bulletin Freedom of Information. Botulinum Toxin Type A (I-16).
Available at: (http://www.hgsa.com/professionals/policy/i16.html). Accessed March 9, 2001.
28. Castro Ropero B. Toxina botulinica en el tratamiento de la espasticidad del adulto. Disponible
en www.ortoinfo.com. Ao 1999.

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #25/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

29. Maria G, Cassetta E, Gui D, et al. A comparison of botulinum toxin and saline for the treatment
of chronic anal fissure. N Engl J Med. 1998;338(4):217-220.
30. American Society of Health-System Pharmacists, Inc., American Hospital Formulary Service
Drug Information 98 Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, 1998.
31. Medical Economics, Inc., Physicians Desk Reference, 52nd ed. Montvale, NJ: Medical
Economics, 1998.
32. Biglan AW, et al. Management of strabismus with botulinum A toxin. Ophthalmology.
1989;96(7):935-943.
33. Biglan AW, et al. Management of facial spasm with Clostridium botulinum toxin type A
(Oculinum). Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1988;114(12):1407-1412.
34. Kalra HK, et al. Side effects of the use of botulinum toxin for treatment of benign essential
blepharospasm and hemifacial spasm. Ophthalmic Surg. 1990;21(5):335-338.
35. Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR, et al. A comparison of injections of botulinum toxin and
topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med.
1999;341:65-69.
36. Schulte-Mattler WJ, Wieser T, Zierz S. Treatment of tension-type headache with botulinum
toxin: A pilot study. Eur J Med Res. 1999;4(5):183-186.
37. Wheeler AH. Botulinum toxin A, adjunctive therapy for refractory headaches associated with
pericranial muscle tension. Headache. 1998;38(6):468-471.
38. Domzal TM. {Botulinum toxin in the treatment of pain} Neurol Neurochir Pol. 1998;32 Suppl
1:57-60.
39. Hobson DE, Gladish DF. Botulinum toxin injection for cervicogenic headache. Headache.
1997;37(4):253-255.
40. Zwart JA, Bovim G, Sand T, et al. Tension headache: Botulinum toxin paralysis of temporal
muscles. Headache. 1994;34(8):458-462.
41. Karamfilov T, Konrad H, Karte K, et al. Lower relapse rate of botulinum toxin A therapy for
axillary hyperhidrosis by dose increase. Arch Dermatol. 2000;136(4):487-490.
42. Naver H, Swartling C, Aquilonius SM. Palmar and axillary hyperhidrosis treated with botulinum
toxin: One-year clinical follow-up. Eur J Neurol. 2000;7(1):55-62.
43. Heckmann M, Breit S, Ceballos-Baumann A, et al. Side-controlled intradermal injection of
botulinum toxin A in recalcitrant axillary hyperhidrosis. J Am Acad Dermatol. 1999;41(6):987990.
44. Odderson

IR.

Hyperhidrosis

treated

by

botulinum

exotoxin.

Dermatol

Surg.

1998;24(11):1237-1241.

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #26/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

45. Solomon BA, Hayman R. Botulinum toxin type A therapy for palmar and digital hyperhidrosis. J
Am Acad Dermatol. 2000;42(6):1026-1029.
46. Sedano MJ, Trejo JM, Macarron JL, et al. Continuous facial myokymia in multiple sclerosis:
Treatment with botulinum toxin. Eur Neurol. 2000;43(3):137-140.
47. Freund B, Schwartz M, Symington JM. Botulinum toxin: New treatment for temporomandibular
disorders. Br J Oral Maxillofac Surg. 2000;38(5):466-471.
48. U.S. Food and Drug Administration. Botulinum Toxin Type B, Elan Pharmaceuticals. Center for
Biologics

and

Evaluation.

Product

Approval

Information

web

site:

Available

at:

http://www.fda.gov/cber/label/botelan120800lb.pdf. Accessed 03/09/01.

49. Munchau A, Bhatia KP. Uses of botulinum toxin injection in medicine today. BMJ.
2000;320:161-165.
50. Lew MR, Brashear A, Factor S. The safety and efficacy of botulinum toxin type B in the
treatment of patients with cervical dystonia: Summary of three controlled clinical trials.
Neurology. 2000;55(12 Suppl 5):S29-S35.
51. Brashear A, Lew MF, Dykstra DD, et al. Safety and efficacy of NeuroBloc (botulinum toxin type
B) in type A-responsive cervical dystonia. Neurology. 1999;53(7):1439-1446.
52. Brin MF, Lew MF, Adler CH, et al. Safety and efficacy of NeuroBloc (botulinum toxin type B) in
type A-resistant cervical dystonia. Neurology. 1999;53(7):1431-1438.
53. Wheeler AH, Goolkasian P, Gretz SS. Botulinum toxin A for the treatment of chronic neck pain.
Pain. 2001;94(3):255-260.
54. Figgitt DP, Noble S. Botulinum toxin B: A review of its therapeutic potential in the management
of cervical dystonia. Drugs. 2002;62(4):705-722.
55. Minnesota Health Technology Advisory Committee (HTAC). Use of Botulinum Toxin-A in Pain
Associated with Neuromuscular Disorders. St. Paul, MN: HTAC; July 2001.
56. Foster L, Clapp L, Erickson M and Jabbari B. Botulinum toxin A and chronic low back pain.
Neurology. 2001; 56:1290-1293.
57. Silberstein S. Mathew N. Saper J. Jenkins S. Botulinum toxin type A as a migraine preventive
treatment. For the BOTOX Migraine Clinical Research Group. Headache. 2000; 40(6):445-450.
58. Delgado MR, Wilson H, Johnston C, et al. A preliminary report of the use of botulinum toxin
type A in infants with clubfoot: Four case studies. J Pediatr Orthop. 2000;20(4):533-538.
59. Velickovic M, Benabou R, Brin MF. Cervical dystonia pathophysiology and treatment options.
Drugs. 2001;61(13):1921-1943.
60. Tremor, myoclonus, focal dystonias, and tics. In: Adams and Victors Principles of Neurology.
7th ed., Victor M, Ropper AH, eds., New York, NY: McGraw-Hill, 2001, Chapter 6, pp. 99-120.

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #27/28

IECS INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR

61. Ezzeddine D, Jit R, Katz N, Gopalswamy N, Bhutani MS. Pyloric injection of botulinum toxin for
treatment of diabetic gastroparesis. Gastrointest Endosc. 2002;55(7):920-923.
62. Lacy BE, Zayat EN, Crowell MD, Schuster MM. Botulinum toxin for the treatment of
gastroparesis: A preliminary report. Am J Gastroenterol. 2002;97(6):1548-1552.

Documentos de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias pg. #28/28