Programa de Ps-Graduao a Distncia

Curso de Ps-Graduao lato sensu em

FARMACOLOGIA
Mdulo I
Farmacologia Geral e
Autonmica

Disciplina: Farmacocintica

Farmacocintica

Absoro de Drogas

Para alcanar seu local de ao, a droga, na maioria dos casos,

obrigada a atravessar diversas barreiras biolgicas:
Epitlio gastrintestinal;
Endotlio vascular;
Membranas plasmticas.
Quando essa travessia leva a droga at o sangue, temos a absoro. A
absoro tem por finalidade transferir a droga do lugar onde administrada
para fluidos circulantes, representado especialmente pelo sangue.

Representao esquemtica da absoro da drogas.

No se deve confundir o conceito de vias de administrao de drogas

com a noo de absoro de drogas. Uma droga pode ser ingerida ou mesmo
injetada e no ser absorvida, isto , no chegar at a corrente sangunea. S
60

h uma possibilidade nas quais os dois conceitos se equivalem: quando se

administram drogas por via intravenosa ou intra-arterial.
Alguns parmetros podem influenciar a absoro de drogas, dentre
eles destacamos:
Membranas biolgicas;
Propriedades fsico-qumicas das molculas das drogas;
Foras responsveis pela passagem das drogas atravs das
membranas;
Modalidade de absoro das drogas;
Locais de absoro das drogas;
Vias e sistemas de administrao das drogas.
Os princpios estudados nesses itens aplicam-se no s a absoro,
mas tambm a distribuio e a excreo das drogas.

Membranas Biolgicas:

A membrana celular um envoltrio que delimita todas as clulas,

tanto as procariontes como as eucariontes. Ela estabelece a fronteira entre o
meio intracelular e o meio extracelular (que pode ser a matriz dos diversos
tecidos). "Tem cerca de 7 a 10 nm de espessura e figura nas eletromicrografias
como duas linhas escuras separadas por uma linha central clara. Esta estrutura
trilaminar comum s outras membranas encontradas nas clulas, sendo, por
isso, chamada de unidade de membrana ou membrana unitria". Nessa
estrutura encontram-se molculas de lipdeos e protenas unidas por intermdio
de foras fracas (pontes de hidrognio e foras hidrofbicas).
Os lipdeos das membranas so molculas que em solues aquosas,
formam camadas bimoleculares extensas, pois possuem uma poro hidroflica
polar (solvel em gua), e uma parte hidrofbica apolar (insolvel em gua). A
membrana celular no estanque, mas uma porta seletiva que a clula usa
para captar os elementos do meio exterior e para eliminar as substncias que a

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clula produz e que devem ser enviadas para o exterior, sejam elas produtos
de excreo ou secrees que a clula utiliza para vrias funes relacionadas
com o meio.

Representao esquemtica da membrana plasmtica.

As bicamas lipdicas das membrans so impermeveis maioria das

molculas polares e aos ons, sendo, entretanto, permevies s molculas das
drogas no polares. Estas ltimas substncias, por terem a capacidade de
atravessar a membrana lipdica, o fazem porque se dissolvem na gordura, so
lipossolveis. Consequentemente, as drogas lipossolveis sero facilmente
absorvidas. Aquelas que no forem lipossolveis precisaro de processos
especiais para atravessar as membranas biolgicas, como por exemplo, canais
hidroflicos funcionais, formados por protenas das membrans ou por sistemas
especficos de transporte.

62

Representao esquemtica do papel das protenas de membrana.

As membranas celulares formam as barreiras entre os compartimentos

do corpo. O compartimento intracelular separado do compartimento
extracelular por uma nica camada de membrana. A barreira epitelial, como a
mucosa gastrintestinal ou tbulo renal, consiste em uma camada de clulas
estreitamente unidas umas s outras, de modo que as molculas devem
atravessar pelo menos duas membranas celulares (a interna e a externa) para
passar de um lado para outro.
O endotlio vascular mais complexo e sua disposio anatmica e
permeabilidade variam de um tecido para outro. As lacunas entre as clulas
endoteliais so preenchidas por uma matriz frouxa de protenas que atuam
como filtros, retendo as grandes molculas e deixando passar os menores. O
limite de tamanho molecular, contudo, no exato: a gua rapidamente
transferida, enquanto molculas de 80.000 a 100.000 tm a sua transferncia
muito lenta.
Em alguns rgos, especialmente no SNC e placenta existem junes
firmes (tight junctions) entre as clulas, e o endotlio envolvido em uma
camada

impermevel

de

clulas

periendoteliais.

63

Essas

caractersticas

impedem a passagem de molculas potencialmente deletrias para esses

rgos e possuem importante impacto farmacocintico na distribuio de
drogas para estes locais. Em outros rgos, o endotlio descontnuo,
permitindo a livre passagem de molculas entre as clulas (endotlio
fenestrado).

Representao esquemtica da passagem de drogas em capilares fenestrados

e em capilares no fenestrados.

Propriedades fsico-qumicas das drogas que interferem na

absoro
Lipossolubilidade: solubilidade da droga na bicamada lipdica das
membranas biolgicas, permitindo fcil travessia por mecanismo de
difuso passiva.
Hidrossolubilidade: que s permite a absoro quando existem, nas
membranas, sistemas transportadores especficos ou canais ou
poros hidroflicos.
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 Estabilidade qumica da molcula da droga.

Peso molecular: tamanho e volume da molcula da droga.
Carga eltrica da molcula da droga (polaridade, ionizao, pH do
meio).
Forma farmacutica em que a droga administrada.
Velocidade de dissoluo da droga, quando administrada por via
oral, compatibilidade com as secrees gastrintestinais.
Concentrao da droga no local de absoro, que depender de:
Constante de dissociao inica da droga (pK);
pH do meio;
Coeficiente de partio gordura-gua da parte no ionizada da
droga. O coeficiente de partio gordura-gua indica a distribuio e equilbrio
da droga, na fase lipdica e aquosa dos sistemas biolgicos.

O coeficiente de partio gordura-gua exprime a lipossolubilidade da droga.

Quanto maior for esse coeficiente, maior ser a lipossolubilidade da droga e
maior ser sua absoro.

Existem quatro maneiras principais pelas quais as molculas

atravessam as membranas celulares:
a) Por difuso atravs de lipdios;
b) Por difuso atravs de poros aquosos formados por protenas
especiais que atravessam a camada lipdica;
c) Por combinao com protena transportadora de membrana, que se
liga a uma molcula em um dos lados da membrana, sofre
modificao conformacional e a libera do outro lado;
d) Por pinocitose.

65

Caractersticas dos mecanismos de Transporte atravs de

membranas

Os

processos

passivos,

que

independem

de

energia

celular,

compreendem a difuso simples e a difuso por poros e a filtrao. O caso

mais comum a penetrao do frmaco por difuso simples seguindo um
gradiente de concentrao em virtude de sua solubilidade na camada lipdica.
Esta transferncia diretamente proporcional ao gradiente de concentrao
atravs da membrana.
A explicao fsica para o fenmeno da difuso que cada partcula de
soluto possui movimento aleatrio prprio, dado pelo seu grau de agitao
trmica molecular e que, alm disso, sofre choques constantes de outras
partculas adjacentes; assim, nas regies onde a concentrao de soluto
inicialmente maior, esses eventos de choque ocorrem em maior proporo que
naquelas regies onde a concentrao de soluto baixa ou nula.
Desta forma, embora cada partcula se mova ao acaso, o movimento
global mdio do soluto se direciona para "invadir" reas de menor
concentrao e o transporte do soluto realizado na regio de maior para a de
menor concentrao atravs da membrana, sem interferncia e gasto de
energia pela mesma.
Tambm intervm no processo de difuso simples o coeficiente de
difuso da molcula: esta se difundir mais rapidamente atravs de uma
membrana quanto menor for seu tamanho; porm o elemento mais importante
para a permeabilidade de uma molcula atravs de uma determinada
membrana seu coeficiente de partio lipdeo/gua: quanto maior a
lipossolubilidade da molcula, maior seu coeficiente de partio e mais rpida
ser sua difuso.
Apesar disto, no podemos esquecer que o organismo uma sucesso
de fases lipdicas e aquosas e que, portanto um coeficiente de partio muito
elevado ou muito baixo pode constituir um obstculo difuso generalizada do
frmaco.

66

A difuso por poros, tambm conhecida como difuso aquosa, ocorre

para substncias hidrossolveis de pequeno tamanho (ons inorgnicos, ureia,
metanol, gua) e estas podem transpor a membrana atravs de poros virtuais,
verdadeiros canais aquosos formados entre as protenas; essa passagem
envolve fluxo de gua, resultante de diferenas de presso hidrosttica ou
osmtica atravs da membrana, o qual arrasta pequenos solutos.
O dimetro dos canais varivel, para a maioria das membranas, os
poros possuem dimetro ainda menor, de 4 a 7 , permitindo somente a
passagem de substncias com peso molecular muito pequeno. J as clulas
endoteliais dos capilares tm poros de dimetro maior, cerca de 30 a 40 ,
permitindo a passagem de molculas maiores, mas, impedindo a passagem de
molculas to grandes quanto albumina. Por isso, frmacos ligados s
protenas plasmticas no passam, em condies fisiolgicas, ao lquido
intersticial. O processo de difuso por poros muito importante nos tecidos
renais e hepticos.
A filtrao tambm um processo passivo que implica na passagem
atravs dos poros da membrana, no entanto, aqui, soluto e solvente movem-se
juntos pela membrana, a favor do gradiente de concentrao, no havendo,
portanto gasto energtico pela clula.
O solvente, normalmente gua, leva consigo molculas hidrossolveis
de pequeno tamanho, polares por meio dos poros da membrana; o tamanho e
a carga eltrica do soluto e dos poros influem diretamente neste processo.
Capilares e o glomrulo renal so os principais locais de ocorrncia deste
processo de transporte por membranas; as foras responsveis pela filtrao
so: presso osmtica e hidrosttica.
Transportes especializados so utilizados por frmacos hidrossolveis
de maior tamanho molecular, o que os impede de transpor a membrana pelos
processos passivos. Deslocam-se mediante a conjugao com carreadores,
componentes da membrana celular (protenas) que atravessam segundo seu
prprio gradiente de difuso, liberando o substrato no outro lado e retornando a

67

posio original. Os carreadores tm especificidade pelo substrato e so

saturveis.
Os transportes especializados requerem, ou no, gasto energtico.
Na difuso facilitada o carreador transporta o frmaco a favor do
gradiente de concentrao, com velocidade superior a da difuso simples.
Na difuso por troca, o carreador, aps transportar o frmaco, retorna
ao lado original, ligado outra molcula.
J no transporte ativo, o movimento do frmaco se faz contra o
gradiente de concentrao, gradiente eltrico ou uma combinao de ambos,
com gasto energtico pela clula; esta energia fornecida por hidrlise do ATP
ou de outras ligaes altamente energticas.
Estes sistemas de transporte especializados so passveis de
competio, ou seja, substncias similares ao frmaco, endgenas ou
exgenas, podem competir pelo mesmo carreador da membrana.
Outros processos ativos que devem ser evidenciados so a
endocitose e a exocitose. A endocitose ocorre quando partculas slidas
(fagocitose) ou lquidas (pinocitose) so englobadas pela membrana, mediante
sua invaginao, seguidas de estrangulamento, formando-se vacolos que se
situam na prpria membrana ou no interior da clula. Na exocitose, aps a
fuso com a membrana h liberao do contedo vacuolar para o exterior.

68

Representao esquemtica dos mecanismos de transporte atravs da membrana.

Difuso atravs dos Lipdios:

Dentre essas vias, a difuso atravs do lipdio e o transporte por

protenas carreadoras so particularmente importantes em relao aos
mecanismos farmacocinticos.
As substncias no polares (isto , substncias com molculas cujos
eltrons esto uniformemente distribudos), dissolvem-se livremente em
solventes no polares, como os lipdios e, por conseguinte, atravessam
livremente as membranas celulares por difuso. A difuso de molculas
atravs da membrana plasmtica depende de dois fatores:
Diferena de concentrao atravs da membrana;
Coeficiente de Permeabilidade (P): determinado, principalmente,
pela Lipossolubilidade da substncia.

Por essa razo, a lipossolubilidade constitui um dos fatores

determinantes mais importantes das caractersticas farmacocinticas de um
frmaco, e muitas propriedades como velocidade de absoro pelo intestino, a
penetrao no crebro e em outros tecidos e extenso da eliminao renal
podem ser previstas com base no conhecimento de sua lipossolubilidade.

69

pH e Ionizao
Um importante fator que interfere na permeabilidade da droga atravs
da membrana o fato de que muitas substncias so cidas ou bases fracas e,
portanto, ocorrem tanto na forma no ionizada quanto na forma ionizada,
variando a relao entre as duas formas de acordo com o pH do meio.

No caso de uma base fraca, a reao de ionizao :

E a constante de dissociao pKa dada pela equao de HendersonHasselbalch:

70

Para um cido:

E a constante de dissociao pKa dada pela equao de HendersonHasselbalch:

Em ambos os casos, a espcie ionizada, BH+ ou A-, apresenta

lipossolubilidade muito baixa e praticamente incapaz de atravessar as
membranas, exceto quando existe um mecanismo especfico de transporte. A
lipossolubilidade da espcie no ionizada B ou AH, ir depender da natureza
qumica da substncia. Para muitos frmacos, a espcie no ionizada,
lipossolvel o suficiente para permitir a sua rpida passagem pela membrana,
embora haja excees. A relao entre as duas formas, por sua vez,
determinada pelo pH local e pela fora do cido ou da base representado pelo
pKa.

71

A ionizao afeta no apenas a velocidade com que as substncias

atravessam as membranas, como tambm a distribuio de equilbrio das
molculas de substncias entre os compartimentos aquosos, se houver
algumas diferenas de pH entre eles.

Em equilbrio a concentrao
total da substncia (ionizada +
no ionizada) ser diferente
nos dois compartimentos.
Concentrao da substncia
cida no compartimentode pH
elevadoe vice-versa.

A figura acima mostra como um cido fraco (aspirina, pKa 3,5) e uma
base fraca (pepdina, pKa 8,6) iriam distribuir-se em equilbrio entre trs
compartimentos orgnicos: o plasma (pH 7,4), a urina alcalina (pH 8) e o suco
gstrico (pH 3,0). No interior de cada compartimento, a relao entre

72

substncia ionizada e no ionizada controlada pelo pKa da substncia e pelo

pH do meio.
Supe-se que a forma no ionizada possa atravessar a membrana,
atingindo, portanto, a mesma concentrao nos dois compartimentos. Supese, tambm, que a forma ionizada no atravesse a membrana. O resultado
que, em equilbrio, a concentrao total da substncia (ionizada - no ionizada)
ser diferente nos dois compartimentos, com concentrao da substncia cida
no compartimento com pH elevado (reteno de ons) e vice-versa.
Os gradientes de concentrao produzidos pela reteno de ons
podem, teoricamente, ser muito grandes se houver uma acentuada diferena
de pH entre os compartimentos. Assim a aspirina iria concentrar-se mais de
quatro vezes em relao ao plasma em um tbulo alcalino e cerca de 6000
vezes no plasma em relao ao suco gstrico. Entretanto, pouco provvel
que estes gradientes sejam alcanados na realidade, por dois motivos:
A impermeabilidade total da forma ionizada no real;
Os compartimentos orgnicos raramente se aproximam do equilbrio
e no permanecem imveis.

A partio do pH tem vrias consequncias importantes como mostra o

esquema abaixo:

73

Distribuio de drogas:

Distribuio de drogas o processo no qual a substncia

reversivelmente abandona a corrente sangunea e passa para o interstcio e/ou
clulas ou tecidos.
Os medicamentos atingem os diferentes tecidos com velocidades
diferentes, dependendo de sua capacidade de atravessar membranas. O
anestsico tiopental, por exemplo, entra com rapidez no crebro, porm o
mesmo no ocorre com drogas como a penicilina. Em geral, os medicamentos
solveis em gordura (lipossolveis) atravessam as membranas celulares com
mais rapidez que os medicamentos solveis em gua (hidrossolveis).
Assim que absorvidos, os medicamentos no se disseminam
igualmente por todo o corpo. Algumas substncias tendem a ficar em meio
aquoso como o sangue, enquanto outras se concentram em tecidos
especficos, como os da glndula tireoide, do fgado, SNC e rins. Alguns
medicamentos ligam-se firmemente s protenas do sangue, abandonando a
corrente sangunea de forma muito lenta, enquanto outros escapam da
corrente sangunea rapidamente para outros tecidos.
Alguns tecidos acumulam nveis to elevados de determinado
medicamento que passam a funcionar como reservatrios do mesmo,
prolongando a distribuio da substncia. De fato, alguns medicamentos, como
os que se acumulam nos tecidos gordurosos, deixam esses tecidos lentamente
e, em consequncia, circulam pela corrente sangunea durante vrios dias
aps a administrao. Pessoas obesas podem armazenar grandes quantidades
do medicamento no tecido gorduroso, enquanto pessoas muito magras
armazenam uma quantidade relativamente pequena.
Fatores que interferem na distribuio das drogas:
Fluxo sanguneo tecidual;
Permeabilidade capilar;
Ligao a protenas plasmticas.

74

Ligao de drogas a protenas plasmticas

Frmacos, ao alcanarem a circulao sangunea, podem se ligar, em

diferentes propores s protenas plasmticas. Essa ligao uma medida da
afinidade do frmaco pelas protenas do plasma, especialmente, como j foi
citado, pela albumina e alfa-1-glicoprotena cida. Tambm pode haver ligao
com protenas das membranas dos eritrcitos, lipoprotenas circulantes,
leuccitos, plaquetas e as transportadoras especficas, como a globulina
transportadora de tiroxina e a transferrina. Os stios receptores de frmacos em
todas estas protenas so chamados "receptores silenciosos", pois sua
interao com aqueles no gera efeitos biolgicos.
Uma vez que as protenas no passam atravs das paredes capilares,
a ligao do frmaco s protenas pode ret-lo no espao vascular por um
determinado tempo. A frao do frmaco no ligado que atravessar as
membranas tornando-se disponvel para interaes com receptores, ou seja,
ela que exercer o efeito farmacolgico sendo, assim, chamada de frao
farmacologicamente

ativa.

frao

ligada

considerada

farmacologicamente inerte.
Porm, a interao do frmaco com a protena plasmtica um
processo rapidamente reversvel e, medida que o frmaco no ligado
difunde-se dos capilares para os tecidos, mais o frmaco ligado dissocia-se da
protena at que seja alcanado um equilbrio, onde h concentraes
relativamente constantes de forma ligada e no ligada. uma interao
dinmica, em que complexos continuamente se formam e se desfazem.
Valores de ambas as formas podem variar de 0,0 a 1,0 (0 a 100%),
dependendo da extenso da ligao.
O complexo frmaco-protena age como um reservatrio temporrio na
corrente sangunea, retardando a chegada de frmacos aos rgos-alvo e
stios de eliminao. Quando a ligao protena ocorre fortemente (frao
livre < 0,1), ela pode diminuir a intensidade mxima de ao de uma dose
nica de um frmaco, por diminuir a concentrao mxima atingida no receptor,

75

alterando, assim, sua resposta clnica; reciprocamente, a diminuio da ligao

pode aumentar a intensidade de ao do frmaco. Quanto aos frmacos com
frao livre maior que 0,25%, as consequncias da ligao proteica so pouco
importantes.
Os stios proteicos de ligao de frmacos no plasma so passveis de
saturao. medida que a concentrao do frmaco aumenta, tambm pode
aumentar sua forma livre, porque a capacidade de ligao pode estar saturada.
No entanto, em uma ampla margem de concentraes, a frao livre no se
altera porque h abundncia de stios de ligao; a saturao, na verdade, s
ocorre em concentraes muito altas, clinicamente irrelevantes.
A relao entre frao livre e frao ligada pode ser influenciada por
situaes

onde

ocorrem

variaes

nas

concentraes

das

protenas

plasmticas, podemos citar as situaes de hipoalbuminemia por cirrose;

sndrome nefrtica; desnutrio grave e uremia; na gestao, em que h
hemodiluio; e em idosos, onde, muitas vezes, por menor capacidade de
produo de protenas, o teor de ligao a frmacos torna-se menor.
Frmacos podem competir entre si pelos stios de ligao proteica,
sendo deslocado o que tem menor afinidade pelos mesmos, ficando,
consequentemente, com a frao livre aumentada no plasma. Tambm pode
ocorrer que ao ligar-se protena altere a estrutura terciria desta, alterando,
assim, a afinidade da protena por outras substncias.
O cido acetilsaliclico (AAS), por exemplo, altera a ligao de
frmacos albumina por acetilao do resduo de lisina da molcula de
albumina. Isto modifica a ligao de algumas substncias ativas cidas, como a
fenilbutazona e o cido flufenmico. Estes mecanismos resultam em um
aumento da frao livre do frmaco deslocado. Assim, o deslocamento de 1%
da ligao proteica de um frmaco que se liga 99% protena, ter duplicada a
percentagem da frao livre, farmacologicamente ativa, podendo, por isso,
ocorrer um aumento de sua atividade farmacolgica.

76

Em geral, podemos dizer que a importncia quantitativa e clnica do

deslocamento das protenas plasmticas dependem da quantidade total de
frmaco ligado protena, bem como de seu ndice teraputico.
A competio por locais de ligao no ocorre apenas entre frmacos,
mas tambm entre frmacos e ligantes endgenos. Hormnios, por exemplo,
podem ser deslocados de suas protenas carreadoras por frmacos, porm,
normalmente, sem importncia clnica. J o deslocamento de bilirrubina da
ligao proteica no neonato, consequente administrao de sulfonamidas,
de importncia clnica porque altos nveis de bilirrubina da resultantes so
capazes de atravessar a barreira hematoenceflica imatura, provocando
ictercia (Kernicterus) e leso cerebral.
Diferenas individuais na ligao a protenas podem ocorrer, o que
pode contribuir significativamente para a variabilidade na resposta clnica a
frmacos. Por exemplo, a frao livre de imipramina no plasma de pacientes
deprimidos varia de 5,4 a 21% o que pode explicar uma das dificuldades de
correlacionar os nveis plasmticos de antidepressivos com a resposta clnica.
As diferenas interindividuais esto parcialmente sob o controle gentico,
podendo, porm ser afetadas por patologias e idade.
Os frmacos tambm podem interagir com molculas intra e
extracelulares, como as protenas de membrana celulares, cidos nucleicos,
polipeptdios e polissacardeos. Estas ligaes podem igualmente influenciar a
distribuio.

A ligao de drogas a albumina podem ser:

De baixa capacidade: uma molcula da droga por molcula de
albumina.
De alta capacidade: muitas molculas da droga por molcula de
albumina.

As drogas tambm podem apresentar diferentes afinidades: a albumina

apresenta maior afinidade por drogas aninicas (cidos fracos) e drogas

77

hidrofbicas.

Zanini-Oga, 2002

Competio entre drogas pela ligao a protenas plasmticas

Quando dois frmacos so administrados, cada um com alta afinidade

com a albumina, ocorre competio pelos stios de ligao disponveis.
As drogas com alta afinidade com a albumina podem ser divididas em
2 classes:
Classe I: se a dose da droga for menor do que a capacidade ligante

78

da albumina, ento a relao dose/capacidade baixa. O nmero de stios de

ligao excede a quantidade de droga disponvel, e a frao da droga ligada
alta. Esta classe engloba a maior parte das drogas clinicamente teis.
Classe II: Estas drogas so administradas em doses que excedem
em muito o nmero de stios de ligao na albumina. A relao
dose/capacidade alta, e uma proporo relativamente alta da droga
permanece na forma livre.

Volume de Distribuio Aparente (Vd)

o volume hipottico de lquido necessrio para conter a quantidade

total da droga (Q) no organismo, na mesma concentrao presente no plasma
(Cp).
Apesar do volume de distribuio no ter sentido fisiolgico ou fsico,
79

til para descrever a relao entre a quantidade da droga no corpo inteiro e a

quantidade existente no plasma.

Aps a entrada no organismo, qualquer que tenha sido a via de

administrao, a droga tem o potencial de distribuir-se em quaisquer dos trs
compartimentos funcionalmente distintos de gua do organismo, ou ficar
sequestrado em um stio celular.
Compartimento plasmtico: em casos onde a droga tem alto peso
molecular ou alta ligao a protenas plasmticas, esta fica restrita ao
compartimento plasmtico (vascular). Em consequncia, a droga distribui-se
em volume (o plasma) que representa cerca de 6% do peso corporal, ou seja,
em mdia 4 litros para um indivduo de 70 kg.
Lquido extracelular: no caso de ter baixo peso molecular, porm
carter hidroflico, a droga pode movimentar-se por meio das fendas do
endotlio para o lquido intersticial, entretanto, no conseguem atravessar as
membranas celulares e penetrarem na fase aquosa intracelular. Assim, este
80

tipo de droga distribui-se em um volume que a soma da gua plasmtica e o

lquido intersticial, cuja soma constitui o lquido extracelular. Seu volume
cerca de 20% do peso corporal ou, aproximadamente, 14 litros em um
indivduo de 70 kg.
gua total do organismo: quando a droga tem baixo peso
molecular e lipossolvel, esta pode no somente ir para o interstcio atravs
da fenestras do endotlio, mas tambm para o lquido intracelular atravs das
membranas plasmticas. Assim, a droga se distribui em um volume de cerca
de 60% do peso corporal, ou seja, em mdia 42 litros em um indivduo de 70
kg.
Outros locais: na gravidez, o feto pode captar parte da droga e
deste modo aumentar o valor do volume de distribuio. Drogas como o
tiopental, que so armazenadas na gordura do organismo, podem tambm
apresentar volumes de distribuio muito grades.

81

Valores de Volumes de Distribuio Aparente

Provvel relao existente entre Vd e local de distribuio no organismo

Vd calculado (Litros)

Provvel local de distribuio

3-5

Plasma Sistema circulatrio

10-20

Fluido extracelular

25-30

Fluido intracelular

40-70

Fluido total do organismo

> 70

Acmulo em territrio extravascular

82

Volumes de distribuio de trs benzodiazepnicos aps dose nica (DU)

IV

Frmaco

Dose

Concentrao

Volume

Volume

Ansioltico

intravenosa

sangunea aps

aparente de

aparente de

(mg)

a administrao

distribuio

distribuio

estar completa

(Vd)

(Vd)

(m g/ml)

(Litros)

Corrigido pelo
peso (L/Kg)

Clordiazepxido

0,05

1,80

28

0,4

Lorazepam

2,0

28,6

70

1,0

Diazepam

10,0

71,4

140

2,0

A tabela acima mostra exemplos dos volumes de distribuio aparente

para trs agentes ansiolticos da classe dos benzodiazepnicos para um
mesmo indivduo pesando 70 kg, baseado nos dados representativos de
estudos clnicos em que se utilizou uma nica dose. Para tornar estes volumes
mais aplicveis, eles so usualmente corrigidos para o peso corporal e
expressos em unidades de litro/Kg.

Metabolizao ou Biotransformao de Drogas

modificao

bioqumica

das

drogas

altera

sua

atividade

farmacolgica e sua velocidade de excreo. Embora a atividade seja

frequentemente reduzida ou abolida (como no caso da oxidao de
barbitricos, fenitona e lcool), pode, s vezes, ser aumentada pela gerao
de metablitos ativos, como no caso da converso de hidrato de cloral em
tricloroetanol, que mantm a ao anestsica.
83

84

A formao de metablitos polares que tem menor solubilidade lipdica

resulta em uma reabsoro tubular renal reduzida e, consequentemente, em
velocidade maior de excreo da droga. Portanto, o metabolismo das drogas
ocorre sempre no sentido de tornar os agentes exgenos mais polares,
favorecendo sua eliminao.
Enzimas responsveis pela biotransformao de muitos frmacos
esto

localizadas

no

retculo

endoplasmtico

liso

do

fgado

(frao

microssmica). Tais enzimas tambm so encontradas em outros rgos,

como rins, pulmes e epitlio gastrointestinal, embora em menor concentrao.
Os frmacos absorvidos pelo intestino esto, portanto, sujeitos ao efeito de
primeira passagem.
As reaes qumicas da biotransformao enzimtica so classificadas
como reaes de:

Fase I
Fase II

85

Reaes de Fase I do Metabolismo:

Convertem o frmaco original em um metablito mais polar por meio de
reaes de oxidao, reduo ou hidrlise. O metablito resultante pode ser
farmacologicamente inativo, menos ativo ou, s vezes, mais ativo que a
molcula original. Quando o prprio metablito a forma ativa, o composto
original denominado pr-droga (ex: enalapril).

Reaes de oxidao:

So catalisados por um grupo importante de enzimas oxidativas que

fazem N- e O- desalquilao, hidroxilao de cadeia lateral e de anel
aromtico, formao de sulfxido, N- oxidao, N- hidroxilao, desaminao
de aminas primrias e secundrias e substituio de um tomo de enxofre por
um de oxignio (dessulfurao).
A maioria das reaes oxidativas realizada por um grupo de
hemoprotenas estreitamente relacionadas denominadas de Citocromo P-450
que so encontradas principalmente no retculo endoplasmtico heptico,
porm podem ocorrer tambm no crtex adrenal, nos rins, na mucosa

86

intestinal, os quais so locais de metabolizao de droga.

Outras enzimas oxidativas incluem a Monoaminooxidase (MAO) e a
Diaminooxidase (DAO) que so mitocondriais e desaminam oxidativamente
aminas primrias e aldedos. A MAO est envolvida no metabolismo das
catecolaminas e alguns antidepressivos so seus inibidores e podendo
interferir no metabolismo de outras drogas.

O P-450 uma famlia de isoenzimas que ocorrem na maioria das

clulas, mas que so particularmente abundantes no fgado. O nome P-450
deriva do pico espectrofotomtrico observado quando a enzima tratada com
monxido de carbono (que inibe a atividade da oxidase de funo mista), que
est em 448 nm. A sigla CYP, deriva de Cytochrome e Pink, que a cor
observada na reao com o monxido de carbono.

87

Reaes de Hidrlise:

Ocorrem no fgado, no plasma, e em muitos tecidos. steres como a

procana e amidas como a lidocana so hidrolisadas por vrias esterases
inespecficas. As proteases hidrolisam os polipeptdeos e protenas e tm
grande importncia na aplicao teraputica.

Reaes de reduo:

So mais raras, mas algumas delas so importantes. Como exemplo, o

frmaco warfarina inativa por converso de um grupo cetnico em um grupo
hidroxila. Os glicorticoides ainda so ocasionalmente administrados como
cetonas, que tm que ser reduzidas em compostos hidroxilados para poderem
agir.

Reaes de Fase II do Metabolismo

Compreende reaes de conjugao

I. Conjugao com cido glicurnico

a principal envolvida no metabolismo de drogas e forma os

glicurondeos que a maior frao de metablitos de muitos frmacos que
contm um grupamento fenol, lcool ou carboxil. De modo geral, so inativos e
rapidamente secretados pela urina e pela bile por um sistema de transporte
aninico.
Pacientes portadores de deficincia hereditria para a formao de
glicurondeos (clinicamente apresentada como uma ictercia no hemoltica em
virtude de um excesso de bilirrubina no conjugada) podem ter seu quadro

88

agravado aps administrao de drogas que so normalmente conjugadas por

essa

via.

Alguns

tipos

de

glicurondeos

podem

ser

hidrolisados

enzimaticamente no intestino aps excreo biliar, com posterior reabsoro do

frmaco liberado, criando um ciclo entero-heptico que prolonga a ao do
frmaco.

II. Conjugao com glicina e glutamina

Ocorre com cidos carboxlicos aromticos, como o cido saliclico.

III. Conjugao com o acetato

Um doador ativo de acetato a Acetilcoenzima-A que reage com um

grupo amino na droga para formar uma acetilamida. Exemplos: isoniazida,
hidralazina, procainamida, sulfonamidas, histamina. Reaes deste tipo
ocorrem em todo o organismo.

IV. Conjugao com o grupo metil

Envolve S-adenosil metionina como doador de metil s drogas que

contm grupos amino, hidroxil ou tiol livres.
Por exemplo, a Catecol O-Metil Transferase que metaboliza as
catecolaminas. Outras conjugaes como o sulfato ou a formao de cido
mercaptrico pela reao com a glutationa so vias relativamente incomuns.
Algumas drogas so conjugadas na sua forma original sem passar por
reaes da Fase I.

89

Exemplo de Metabolizao: cido acetilsaliclico que por hidrlise

metabolizado a cido saliclico (que ainda possui atividade farmacolgica) e
depois conjugado ao cido glicurnico ou a glicina gerando, portanto, dois
metablitos diferentes, que j no apresenta atividade e so mais
hidrossolveis sendo facilmente excretados pelos rins.

Fatores modificadores da biotransformao:

9 Polimorfismos genticos;
9 Sexo;
9 Idade;
9 Patologias;
9 Induo Enzimtica;
9 Inibio Enzimtica.

A atividade das enzimas de biotransformao heptica baixa no

recm-nascido.

menor

atividade

de

conjugao

contribui

para

hiperbilirrubinemia e risco de encefalopatia em prematuros, portanto frmacos

90

como clorafenicol, sulfas e determinados opioides podem agravar o caso em

funo da competio pelas enzimas conjugadoras.
O principal fator de alterao no metabolismo a interao entre
drogas, que podem atuar como indutores ou inibidores enzimticos; na qual
uma droga aumenta ou diminui metabolismo de outra.

Inibio Enzimtica
A inibio das enzimas microssomais hepticas:
Diminui a velocidade de produo de metablitos;
Diminui a depurao total;
Aumenta a meia-vida plasmtica da droga;
Aumenta as concentraes sricas da droga livre e total;
Aumenta os efeitos farmacolgicos se os metablitos forem inativos.
Dentre as numerosas enzimas que sofrem
interferncia

de

inibidores,

assumem

especial

importncia:
Colinesterases;
Monoaminooxidase (MAO;
Aldedo Desidrogenase;
lcool Desidrogenase;
Citocromo P450.

Exemplo:
O dissulfiram inibe a enzima mitocondrial Acetaldedo Desidrogenase e
provoca o acmulo de acetaldedo aps o consumo de lcool.

91

Induo Enzimtica
A estimulao da atividade das enzimas microssomais hepticas por
medicamentos e outras substncias representa importante problema clnico.
Centenas

de

drogas,

inclusive

analgsicos,

anticonvulsivantes,

hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes, estimulam a sua prpria

biotransformao e a de outras drogas.
A induo enzimtica:
Aumenta a velocidade de biotransformao heptica da droga;
Aumenta a velocidade de produo dos metablitos;
Aumenta a depurao heptica da droga;
Diminui a meia-vida srica da droga;
Diminui as concentraes sricas da droga livre e total;
Diminui os efeitos farmacolgicos se os metablitos forem inativos.

As drogas que produzem aumentos significativos das enzimas

envolvidas na biotransformao de drogas no ser humano incluem os
barbitricos (por exemplo, fenobarbital), hidrocarbonetos da fumaa de cigarro,
carbamazepina, ingesto crnica e excessiva de etanol e rifampicina.
No caso dos barbitricos so necessrios cerca de 4 a 7 dias para que
surja algum efeito clinicamente significativo, podem ser necessrios de 2 a 4

92

semanas para que desaparea a induo enzimtica.

Representao esquemtica de drogas inibidoras e indutoras enzimticas

Cintica do Metabolismo
I. Cintica de Primeira Ordem:
A transformao metablica da droga catalisada por enzimas e a
maioria das reaes obedece cintica de Michaellis-Menten, na qual:
V = velocidade do metabolismo da droga = Vmax [C] / Km + [C]

Na maioria das situaes clnicas, a concentrao da droga [C], muito

menor que a constante de Michaellis-Menten, Km, e, portanto, a equao
reduzida a:
V = velocidade do metabolismo da droga = Vmax [C] / Km

Ou seja, a velocidade do metabolismo da droga diretamente

proporcional concentrao da droga livre. Isso significa que uma frao
constante da droga metabolizada por unidade de tempo.
93

II. Cintica de Ordem Zero:

Com alguns poucos frmacos, tais como a aspirina, o etanol, e a
fenitona, as doses so muito altas, de maneira que [C] muito maior que Km, e
a equao da velocidade tem a seguinte forma:
V = velocidade do metabolismo da droga = Vmax [C] / [C] = Vmax

A enzima saturada pela alta concentrao de frmaco livre, e a

velocidade de metabolismo permanece constante com o tempo. Esta cintica
denominada de ordem zero ou cintica no linear. Uma quantidade constante
da droga metabolizada por unidade de tempo.

Excreo de Drogas

A eliminao dos frmacos pode ser realizada por biotransformao ou

excreo, sendo que a maioria deles passa por ambos os processos. Por
excreo se entende a passagem dos frmacos da circulao sangunea para
o meio externo; por este processo que os compostos so efetivamente
94

removidos do organismo. As leis gerais de passagem atravs de membranas,

tambm aqui se aplicam, s que em sentido contrrio ao dos processos de
absoro e distribuio.
Os rgos de excreo de frmacos so denominados vias de
excreo ou emunctrios e incluem os rins, pulmes, suor, glndulas lacrimais
e salivares, mama (leite materno) e tubo digestivo (fezes e secreo biliar);
destes, o rim se destaca nesta funo e, os demais, exceto os pulmes para as
substncias volteis, so quantitativamente menos importantes.

As substncias ativas excretadas nas fezes so ingeridas por via oral e

em grande parte no absorvidas pelo trato gastrintestinal ou so metablitos
excretados ativamente pelo fgado pela bile e no reabsorvidos pela circulao
entero-heptico; a reintroduo da substncia ativa na circulao sistmica por
este circuito pode prolongar seus efeitos. Pela via biliar normalmente so
excretados frmacos de alto peso molecular, os muito polares e aqueles que
so ativamente englobados em micelas de sais biliares, colesterol e
fosfolipdios.
A excreo de frmacos no leite materno importante porque pode
produzir efeitos farmacolgicos indesejados no beb em sua fase de

95

amamentao. J a excreo pulmonar, por sua vez, importante na

eliminao dos gases e vapores anestsicos.

Excreo Renal

Os mecanismos que asseguram a excreo renal de frmacos so os

mesmos que intervm na formao da urina; papel este que, como sabemos,
funo do nfron, unidade anatomo-fisiolgica dos rins. Estes mecanismos
compreendem a filtrao glomerular, a secreo tubular ativa e a reabsoro
tubular passiva.
Em um primeiro momento o frmaco filtrado ou secretado para a luz
tubular; em um prximo passo, podem ser eliminados com a urina ou
reabsorvidos ativa ou passivamente, pelo epitlio tubular.
A quantidade de frmaco que entra na luz tubular por filtrao, bem
como a velocidade com que ocorre este processo, depende de sua frao

96

ligada protena plasmtica, da taxa de filtrao glomerular e fluxo plasmtico

renal.
J a secreo tubular ativa no afetada pelo teor de ligao a
protenas plasmticas, um transporte mediado por carreadores que apresenta
alta velocidade, podendo ser saturvel. Muitas substncias de carter cido
so transportadas por um sistema destinado secreo de substncias de
ocorrncia natural, como o cido rico.
As bases orgnicas, so transportadas por outro sistema que secreta
base endgena, como a histamina; assim pode ocorrer competio entre
cidos ou entre bases orgnicas pelo stio de ligao de seu carreador; por
exemplo, a probenicida retarda a excreo urinria da benzilpenicilina, o que
aumenta sua vida mdia no organismo e consequentemente a durao de seu
efeito

farmacolgico.

bidirecionais,

Ambos

entretanto,

os

sistemas

transporte

de

de

transporte

substncias

podem
exgenas

ser

predominantemente secretor.

A reabsoro tubular renal de cidos e bases fracas em suas formas

no ionizadas (lipossolveis) se processa por difuso passiva no nvel dos
tbulos proximal e distal, sendo potencialmente bidirecional; porm como a
gua progressivamente abstrada do lmen tubular ao longo do nfron, o
aumento da concentrao intraluminal do frmaco cria um gradiente de
concentrao para retrodifuso.
Este mecanismo influenciado pelas propriedades fsico-qumicas do
frmaco e pH urinrio. cidos orgnicos fracos, por no se dissociarem em pH
cido, so reabsorvidos; podemos acelerar sua excreo alcalinizando a urina,
o que os converte em formas ionizadas no livremente difusveis.
A alcalinizao da urina teria efeito oposto na excreo de bases
fracas. Estes artifcios podem ser utilizados, como j comentado, em casos de
intoxicao.

97

Representao esquemtica da secreo e reabsoro de diversos tipos de substncias nos

nfrons.

Fatores fisiolgicos ou patolgicos que aterem a funo renal

influenciam decisivamente a excreo de frmacos por esta via. Em presena
de

insuficincia

renal,

frmacos

metablitos

ativos

excretados

fundamentalmente pelo rim podem acumular-se, ocasionando efeitos txicos.

Para evitar tal ocorrncia so necessrios ajustes nos esquemas teraputicos.
O fator idade figura entre os fatores fisiolgicos, como um dos
principais interferentes na excreo renal de frmacos. Em recm-nascidos e
prematuros,

filtrao

glomerular

fluxo

plasmtico

renal

so

aproximadamente 30 a 40% inferiores aos dos adultos, somente aproximandose a estes aos trs meses de idade, logo a cintica dos frmacos nestas
crianas ser totalmente diferenciada, devendo ser levada em conta nos
regimes teraputicos de substncias administradas no perodo ps-natal.

98

Depurao ("Clearance")
um termo ingls usado universalmente para indicar a remoo
completa de determinada substncia de um volume especfico de sangue na
unidade de tempo. Depurao o termo em portugus que mais se aproxima
do sentido do termo ingls.
No nvel mais simples, a depurao de um frmaco do organismo pode
ser compreendida como a taxa de eliminao por todas as vias, normalizada
para a concentrao do frmaco (C) em um lquido biolgico:

Depurao = Taxa de eliminao/C

Os princpios de depurao dos frmacos so semelhantes queles da

fisiologia renal, onde, por exemplo, a depurao da creatinina definida como
a taxa de eliminao da creatinina na urina em relao sua concentrao no
plasma.
importante notar que a depurao no indica a quantidade do
frmaco que est sendo removida, mas, em vez disso, o volume do lquido
biolgico, como o sangue ou o plasma, do qual o frmaco teria sido totalmente
removido. O clearance expresso em volume por unidade de tempo (ml/min ou
L/h).
A depurao por vrios rgos de eliminao aditiva. A eliminao de
um frmaco pode ser o resultado de processos que ocorrem no rim, fgado e
outros rgos. A diviso da taxa de eliminao por cada rgo pela
concentrao plasmtica do frmaco, por exemplo, fornece as respectivas
depuraes em cada um destes rgos; estas quando somadas representam a
depurao sistmica total.

99

Outros: refere-se a vias de excreo como lgrimas, saliva suor e fezes.

Quando o frmaco parcial ou totalmente excretado pelos rins sem

sofrer alteraes, o clearance renal pode ser calculado dividindo-se a
velocidade de excreo urinria (mg/min) pela sua concentrao sangunea
(mg/ml). O clearance de creatinina um ndice da funo renal porque esta
substncia endgena sofre filtrao glomerular completa e sua secreo e
reabsores tubulares so mnimas, desta forma pode tambm ser utilizado na
avaliao do clearance renal de frmacos.

Meia-vida de drogas (T1/2)

A meia-vida um conceito cronolgico e indica o tempo em que uma
grandeza considerada reduz metade de seu valor. Em farmacocintica, ela
representa o tempo gasto para que a concentrao plasmtica ou a quantidade
original de um frmaco no organismo se reduza metade.
A cada intervalo de tempo correspondente a uma meia-vida, a
concentrao decresce em 50% do valor que tinha no incio do perodo. Esse
conceito operacionalizado pela observao da concentrao no plasma. Para
a maioria dos frmacos, a meia-vida constante em uma larga faixa de
concentraes. J o termo vida-mdia exprime a durao mdia da
concentrao e no sua meia-vida.
O

tempo

de

meia-vida

ou

t1/2

um

importante

parmetro

farmacocintico. A caracterizao de um evento farmacocintico pelo valor da

meia-vida possibilita uma estimativa da rapidez com que o processo ocorre,
originando dados importantes para a interpretao dos efeitos teraputicos ou

100

txicos dos frmacos, da durao do efeito farmacolgico e do regime

posolgico adequado.
O conhecimento do t1/2 tambm de grande utilidade para se conseguir
alcanar a concentrao plasmtica mdia no equilbrio (Css), aps doses
repetidas em intervalos que representam a meia-vida; a Css a concentrao
do estado de equilbrio, orientadora do regime posolgico e obtida quando se
administra um medicamento em doses repetidas, a intervalos regulares. Tal
repetio permite a manuteno desse plat de concentrao constante, por
reposio da parte do frmaco que est sendo eliminado. Diz-se que a
concentrao do estado de equilbrio (Css) alcanada aps 4-6 intervalos de
meia-vida; o paciente alcanar 50% de equilbrio dinmico aps uma meiavida do frmaco, 75% de equilbrio dinmico aps duas meias-vidas, 87,5%
aps trs meias-vidas e 94% aps quatro meias-vidas, conforme figura abaixo.

A mais importante meia-vida em farmacocintica aquela que

descreve o processo de eliminao ou remoo do frmaco do corpo. Esta
"meia-vida de eliminao", frequentemente abreviada na literatura como t1/2b,
indica como ser a velocidade de desaparecimento do frmaco aps
101

administrao de uma dose nica ou aps o trmino de um longo perodo de

terapia; normalmente, esta tambm ocorre em um perodo que varia de 4 a 6
meias-vidas do frmaco.
Tambm aqui necessrio lembrar que os valores tabelados de t1/2
(como os de Vd) so usualmente valores mdios representativos, que como
outros eventos fisiolgicos e farmacocinticos iro variar de pessoa para
pessoa e podem ser influenciados por muitos fatores como: sexo, idade,
patologia, interao com outras drogas. O t1/2 para um dado frmaco pode
variar temporalmente mesmo em um mesmo indivduo.

ndice Teraputico
A concentrao teraputica situa-se entre as concentraes geradoras
de efeito mnimo eficaz (limite mnimo) e efeito txico (concentrao mxima
tolerada, limite mximo). A relao entre as concentraes teraputicas e
txicas chamada ndice teraputico (I.T.) do frmaco; medicamentos com
amplo I.T. apresentam uma ampla faixa de concentrao que leva ao efeito
requerido, pois, as concentraes potencialmente txicas excedem nitidamente
as teraputicas, esta faixa de concentrao denominada "janela teraputica.
Infelizmente, muitos frmacos apresentam uma estreita janela
teraputica (I.T.<10), por apresentarem uma pequena diferena entre as
concentraes teraputicas e txicas. Nestes casos, h a necessidade de
cuidadosa monitorizao da dose, dos efeitos clnicos e mesmo das
concentraes sanguneas destes frmacos, pretendendo assegurar a eficcia
sem toxicidade.

102

ndices teraputicos de alguns frmacos:

Na prtica, o ndice teraputico calculado a partir da razo entre a

dose letal da droga para 50% da populao (DL50), pela dose mnima efetiva
em 50% da populao (DE50).

----------- FIM DA DISCIPLINA------------

103