APARATO CARDIOVASCULAR

Frmacos utilizados en el
tratamiento de la insuficiencia
cardaca y antiarrtmicos

captulo

13

Contenido
Contenido
n Frmacos tiles en el tratamiento de la insuficiencia cardaca: frmacos con efecto inotr

pico positivo (digoxina, inhibidores de fosfodiesterasas, moduladores de receptores de ca

tecolaminas y moduladores del calcio miocrdico).

n Frmacos que actan sobre el sistema renina-angiotensina: inhibidores de la enzima con

vertidora de angiotensina, antagonistas de receptores de angiotensina II e inhibidores de

renina. Uso como antihipertensivos y en insuficiencia cardaca.

n Frmacos antiarrtmicos: mecanismo de accin, acciones farmacolgicas e indicaciones

teraputicas.

INTRODUCCIN
La insuficiencia cardaca se caracteriza por
una disfuncin contrctil del miocardio producida por una disminucin de la contraccin, de la
relajacin y de la funcin diastlica, con reduccin de la capacidad de llenado y/o de la expulsin de sangre del corazn (Fig. 13-1).
El tratamiento de la insuficiencia cardaca debe
orientarse a disminuir los sntomas, reducir los mecanismos compensadores, corregir los problemas
hemodinmicos asociados, reducir la morbilidad
y prolongar la vida del paciente. Los frmacos que
aumentan la fuerza de contraccin del miocardio
son frmacos con efecto inotrpico positivo. Por
otro lado, para reducir los mecanismos compensadores pueden utilizarse frmacos que actan
sobre el sistema nervioso simptico (bloqueantes
) o el sistema renina-angiotensina, entre los que
destacan los inibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o los antagonistas no
peptdicos de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA-II).
Por otro lado, las arritmias cardacas se definen como trastornos del ritmo cardaco que
pueden ser debidos a un aumento (taquiarritmia)
o a una disminucin (bradiarritmia) anormal de
la frecuencia cardaca, acompaados, o no, de

irregularidad del ritmo. A pesar de que en los

ltimos aos se han desarrollado herramientas
teraputicas no farmacolgicas, el uso de frmacos antiarrtmicos sigue aumentando, fundamentalmente, por el incremento en la prevalencia de
la fibrilacin auricular, que constituye la arritmia
ms frecuente y la que mayores costes sanitarios
ocasiona.
FRMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO
DE LA INSUFICIENCIA CARDACA
n Frmacos con efecto inotrpico positivo
Se trata de frmacos que aumentan la fuerza
de contraccin del msculo cardaco y que pueden actuar como moduladores de actividad enzi
mtica, moduladores de receptores celulares o mo
duladores de sensibilidad al Ca2+ (Tabla 13-1).
m Moduladores de actividad enzimtica
Digoxina
La digoxina est constituida por un ncleo or
gnico (ciclo pentanoperhidrofenantreno), una lac
tona no saturada y uno o ms azcares.

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FARMACOLOGA BSICA

Normal

Digital

3
Insuficiencia
cardaca
Congestin venocapilar
Disnea

Gasto bajo
Fatiga

Gasto cardaco

Presin telediastlica del VI

Figura 13-1. Curvas de funcin ventricular izquierda en condiciones normales, en presencia de insuficiencia car
daca y tras la administracin de digitlicos. La lnea horizontal discontinua seala el nivel mnimo de gasto cardaco
compatible con una buena funcin ventricular. Los crculos indican los estados de normalidad (1), bajo gasto (2),
adaptacin deficiente a la ley de Starling con dilatacin cardaca y sntomas congestivos (3) y correccin de la insufi
ciencia por la accin digitlica (4, 5); VI: ventrculo izquierdo.

Acciones farmacolgicas. La digoxina incrementa la contractilidad del miocardio acompaada de

un acortamiento de la sstole y del gasto cardaco
(Fig. 13-1). La correccin de la insuficiencia se
acompaa de una disminucin de la frecuencia
cardaca. Tambin mejora los signos clnicos de
la insuficiencia, como la disnea, la oliguria y, por
consiguiente, el edema y la congestin pulmonar
y heptica.
El mecanismo de accin del efecto inotrpico
positivo de la digoxina se ha relacionado principalmente con la inhibicin de la ATPasa dependiente
de Na+ y K+ en el sarcolema. Esta inhibicin incrementa la concentracin intracelular de Na+ lo que,
a su vez, estimula el intercambiador Na+-Ca2+, que
expulsa de la clula iones Na+ a cambio de la introduccin de iones Ca2+ (Fig. 13-2). Este aumento
en la concentracin intracelular de Ca2+ ([Ca2+]i)
Tabla 13-1. Frmacos con efecto inotrpico
positivo, segn su mecanismo molecular de accin
Grupo farmacolgico

160

Mecanismo
de accin

a nivel de las protenas contrctiles da lugar a un

aumento de la contractilidad del miocardio.
Adems, la digoxina ejerce otras acciones
que incluyen un aumento del tono vagal, inhibicin del tono simptico central y perifrico y
efectos directos sobre las propiedades electrofisiolgicas cardacas, que dan lugar a las siguientes acciones:
 isminucin de la frecuencia del nodo sinoa D
uricular (SA) y aumento de los marcapasos
ectpicos.
Reduccin de la velocidad de conduccin y
prolongacin del perodo refractario del nodo
auriculoventricular (AV), lo que justifica su
utilizacin para reducir la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilacin o flter
auricular.
Disminucin del perodo refractario auricular
y ventricular.
Depresin de la velocidad de conduccin intracardaca.
La disminucin de la velocidad de conduc-

Sustrato
Moduladores de actividad
cin y el acortamiento del perodo refractario
enzimtico
enzimtica
facilitan la aparicin de arritmias por reentrada
Na+/K+-ATPasa
Glucsidos cardacos
a nivel auricular y ventricular. Por otro lado, el
Fosfodiesterasa III
Bipiridinas
aumento de la [Ca2+]i facilita la aparicin de arritProtectores de pptidos
Endopeptidasas
natriurticos
neutras
mias por automatismo anormal y actividad des
encadenada.
Moduladores de receptores
Sistema
celulares
de receptores
Agonistas adrenrgicos
Receptores b
Farmacocintica. La biodisponibilidad de la diReceptores DA
Dopaminrgicos
goxina administrada por va oral es de un 63%.
Moduladores de sensibilidad al Ca2+ Sitio de accin
Se biotransforma en un 10-20% en el hgado y el
Levosimendn
Troponina C
resto se elimina por va renal en forma inalterada.
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Captulo 13 n Frmacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardaca y antiarrtmicos

mV

Fase cero

80

Na+

Ca2+

Glucsidos
cardacos

Tipo L

Aminas
adrenrgicas

K+
1

Ca2+

2 K+

GS

ATP

Na+/K+-ATPasa

AC

AMPc

Ca2+

3 Na +

SERCA

RyR

SRS

PKA

FDE-III

5-AMP
NCX1

seccin 2

Na+

3 Na +

3
R1
Rb1

Ca2+
Ca2+

Inhibidores
de la fosfodiesterasa

4
Miosina-Troponina C-Actina

Sarcmera

Moduladores
de sensibilidad
al calcio

Figura 13-2. Sistemas enzimticos, de receptores celulares y de protenas contrctiles como sitios de accin de
los frmacos con efecto inotrpico positivo. 1: inhibicin de la Na+/K+-ATPasa por los glucsidos cardacos; 2: ac
cin de los inhibidores de fosfodiesterasas sobre la fosfodiesterasa III (FDE-III); 3: estimulacin de los receptores 1adrenrgicos (R1) por aminas adrenrgicas; 4: sensibilizacin de la troponina C al calcio, por agentes moduladores
especficos (SCA). AC: adenililciclasa; GS: protena reguladora; L: canales de Ca2+ tipo L; NCX1: cotransportador Na+/
Ca2+; PKA: protena quinasa A; RyR: receptores sensibles a rianodina; SERCA: transportador de Ca2+ en el retculo sar
coplsmico (SRS).

Su semivida de eliminacin es de 30-40 horas,

aumentando a 80-140 horas en pacientes con insuficiencia renal.
Reacciones adversas. La digoxina tiene un margen
de seguridad muy bajo. En la intoxicacin digitlica aparecen las siguientes reacciones adversas: a)
gastrointestinales (anorexia, nuseas, vmitos, dolor abdominal y diarrea); b) neurolgicas (depresin, desorientacin, confusin y alucinaciones);
c) oftalmolgicas (visin borrosa o coloreada de
verde o amarillo), y d) cardiovasculares (la intoxicacin digitlica puede dar lugar a la aparicin de
cualquier tipo de arritmia cardaca).
La primera medida en la intoxicacin digit
lica es la supresin de la administracin de digoxina y la administracin de potasio y lidocana para
las taquicardias ventriculares. En la intoxicacin
digitlica muy avanzada se usan anticuerpos especficos. En la actualidad, la causa ms frecuente de
intoxicacin digitlica es la administracin conjunta de digoxina con diurticos que aumentan la
eliminacin renal de K+ (tiazdicos y del asa).

Indicaciones teraputicas. Destacan el tratamien

to de la insuficiencia cardaca sistlica y el control de la frecuencia ventricular en pacientes con
fibrilacin auricular. La digoxina slo es eficaz en
reposo.
Contraindicaciones. La digoxina est contraindica
da en el flter o la fibrilacin auriculares asociados
al sndrome Wolff-Parkinson-White, bradicardia y
bloqueos AV avanzados, en la miocardiopata hipertrfica obstructiva, en el derrame pericrdico,
en el aneurisma artico y, desde luego, en las arritmias cardacas por intoxicacin digitlica.
Interacciones medicamentosas. Los bloqueantes
-adrenrgicos presentan simultneamente efectos antagnicos y aditivos con los digitlicos; otros
dan lugar a alteraciones en sus niveles plasmticos. Los niveles de digoxina aumentan por sustancias como la quinidina, que reduce su eliminacin
renal hasta en un 50%. Un efecto similar producen el verapamilo, la propafenona, el diltiazem y
la amiodarona.

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FARMACOLOGA BSICA
Bipiridinas: milrinona y amrinona
En estos momentos, en Espaa, slo est comercializada la milrinona.
Mecanismo de accin. Inhiben la isoforma III de
la enzima fosfodiesterasa (FDE-III), lo que da lugar
a la acumulacin intracelular de adenosinmonofosfato cclico (AMPc) y, en ltimo trmino, a la
activacin de la va AMPc-proteincinasa A (PKA)
(Fig. 13-2).
Efectos cardacos y hemodinmicos. A corto plazo, la amrinona y la milrinona aumentan la contractilidad y el volumen minuto cardaco, y reducen la presin telediastlica ventricular, la presin
pulmonar, as como las resistencias vasculares
perifricas, lo que contribuye a mejorar los signos de congestin pulmonar y de hipoperfusin
perifrica y a aumentar la tolerancia al ejercicio.
Por el contrario, a largo plazo, pueden acelerar la
progresin de la insuficiencia cardaca aumentando la mortalidad, especialmente en pacientes con
cardiopata isqumica.
Reacciones adversas. La administracin de milrinona por va intravenosa puede acompaarse
de hipotensin, cefaleas y palpitaciones, as como
de efectos adversos cardacos (aumento de la con
duccin a travs del AV e incremento de la fre
cuencia ventricular en pacientes con fibrilacin
auricular).
Indicaciones teraputicas. La milrinona, adminis
trada en dosis de carga de 50g/kg, seguida de
una infusin continua de 0,5g/kg/min, se utiliza
en pacientes con insuficiencia cardaca aguda e
hipoperfusin perifrica refractaria a diurticos y
vasodilatadores o en pacientes tratados con bloqueantes .
m M
 oduladores de receptores celulares:
dopamina y dobutamina
Estos moduladores ejercen un efecto inotrpico positivo, principalmente gracias a su capacidad para modular receptores adrenrgicos (1,
2, 1) (Fig. 13-2). Existen receptores especficos
para la dopamina en la circulacin renal donde produce vasodilatacin y en el corazn. En
dosis de 3,5 g/kg/min, la dopamina estimula
los receptores 1-adrenrgicos en el corazn y
produce un efecto inotrpico positivo que no se
acompaa del acentuado incremento en las resistencias perifricas que provocan la adrenalina
y la noradrenalina, ya que en los vasos predomina la estimulacin de los receptores dopaminr-

162

V-Cap. 13.indd 162

gicos. Por su parte, la dobutamina es un frmaco

de sntesis que estimula preferentemente receptores 1 y, en menor medida, receptores 2 y 1.
Tanto la dopamina como la dobutamina incrementan el ndice cardaco, pero la dobutamina
lo eleva en mayor proporcin. Adems, presenta
un menor efecto sobre la frecuencia cardaca
que podra estar relacionado con su efecto agonista 1.
El inconveniente de la dobutamina es que no
tiene el efecto vasodilatador renal y mesentrico
de la dopamina. Por ello, se considera que la dobutamina es superior a la dopamina para el tratamiento de la insuficiencia cardaca refractaria,
y que la dopamina es superior a la dobutamina
en el tratamiento del shock por su efecto sobre
el flujo renal.
La dopamina y la dobutamina deben administrarse por va intravenosa y en infusin continua, debido a que su semivida es muy corta
(2min). Las dosis tiles son de 2-8g/kg para
la dopamina y de 2-10g/kg para la dobutamina. Se emplean preferentemente en pacientes
con insuficiencia cardaca aguda, en tratamientos cortos.
m M
 oduladores de sensibilidad miocrdica
al calcio: levosimendn
El levosimendn es un inotrpico positivo
que tiene un efecto sensibilizador de la troponina C (TnC) al Ca2+. Por lo tanto, incrementa los
enlaces cruzados entre actina-miosina y aumenta la fuerza contrctil desarrollada con cualquier
[Ca2+]i (Fig. 13-2). La afinidad del levosimendn
por la TnC depende de la concentracin de este
ion, es decir, es mxima durante la sstole, y disminuye durante la distole, por lo que el levosimendn no modifica la relajacin ventricular. El
levosimendn no incrementa el consumo de ATP,
la [Ca2+]i o las demandas miocrdicas de oxgeno, e induce vasodilatacin de la clula muscular lisa, principalmente venosa, por activacin de
canales de K+ dependientes de ATP.
En los pacientes con insuficiencia cardaca
sistlica, el levosimendn por va intravenosa produce un aumento del volumen minuto cardaco y
una disminucin de la presin capilar pulmonar,
mejorando la disnea y la fatiga del paciente, sin
modificar significativamente la frecuencia cardaca
o la presin arterial. Sus efectos son muy rpidos;
se biotransforma rpidamente y casi en su totalidad
en el hgado (semivida de 1 hora), formndose dos
metabolitos activos, OR-1855 y OR-1896, cuya
semivida es de 75-80 horas, que se eliminan glucoconjugados por va renal. Los efectos adversos
son los siguientes: dolor en el punto de inyeccin,

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Captulo 13 n Frmacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardaca y antiarrtmicos

La digoxina se utiliza en el tratamiento a lar

go plazo de la insuficiencia cardaca conges

tiva (ICC). Su empleo asociado a grupos de
frmacos no inotrpicos, pero tambin apli
cados en el tratamiento de la ICC (diurticos,
inhibidores de la enzima convertidora de an
giotensina y vasodilatadores), ha demostrado
ser de utilidad.

Otros agentes inotrpicos, como los inhibi

cefaleas, mareos, nuseas, vmitos, hipotensin

arterial, palpitaciones, disminucin de los niveles de hemoglobina e hipopotasemia.
El levosimendn est indicado en pacientes
hospitalizados con insuficiencia cardaca sistlica aguda o crnica descompensada (clase funcional III-IV, fraccin de eyeccin inferior al 30%) sin
hipotensin arterial.
n F
 rmacos que actan sobre el sistema
renina-angiotensina
Existe un sistema renina-angiotensina circulan
te de accin fundamentalmente endocrina, cuyas
acciones estn relacionadas sobre todo con la regulacin del equilibrio hidroelectroltico y de la
presin arterial (Fig. 13-3). Sin embargo, se ha demostrado la existencia de todos los componentes
del sistema en diferentes tejidos, lo que indica la
existencia de sistemas renina-angiotensina tisulares que realizan funciones paracrinas, autocrinas
e intracrinas. Son especialmente relevantes las acciones de dichos sistemas de la pared vascular, del
miocardio, del rin, del sistema nervioso central
y del tejido adiposo.
El papel que desempea el sistema renina-an
giotensina en el desarrollo de las enfermedades
cardiovasculares permite que su bloqueo farmacolgico sea eficaz en el tratamiento de diversas
afecciones cardiovasculares, como la hipertensin arterial, la insuficiencia cardaca y la insuficiencia renal.
m Inhibidores de la enzima convertidora
de la angiotensina
Los inhibidores de la enzima convertidora de
la angiotensina (IECA) constituyen la base fundamental del tratamiento de procesos patolgicos

Renina

Inhibidores
de la renina

Angiotensina I
tPA
Catepsina G
Tonina
Tripsina
Calicrena

Catepsina G
Tripsina
Calicrena
Cimasa
CAGE

Enzima convertidora
de la angiotensina

Angiotensina II

Receptores
AT1 y AT 2

ARA-II

Figura 13-3. Esquema del sistema renina-angioten

sina. Se indican las enzimas que participan, los media
dores sintetizados y los puntos de modulacin farma
colgica. ARA-II: receptores AT1 de la angiotensina II;
CAGE: enzima convertidora de angiotensina sensible
a quimostatina; IECA: inibidores de la enzima de con
vertidora de la angiotensina; tPA: activador del plas
mingeno tisular.

tan prevalentes como la hipertensin arterial o la

insuficiencia cardaca.
Clasificacin.Los IECA se clasifican en tres
grupos, en funcin de la composicin qumica del
ligando que se une al ion cinc del centro activo
de la ECA:
1. Inhibidores que contienen un grupo sulfhidrilo: captopril.
2. Inhibidores que contienen un grupo dicarboxilo: enalapril, cilazapril, imidapril, lisinopril,
perindopril, quinapril, ramipril y trandolapril.
3. Inhibidores que contienen un grupo de ci
do fosfnico: fosinopril.
Mecanismo de accin. El mecanismo de accin
principal de este grupo de frmacos es la inhibicin de la ECA tanto tisular como circulante,
dando lugar al bloqueo de la cascada del sistema renina-angiotensina (Fig. 13-3). Esta accin
la ejercen al interaccionar con el tomo de cinc
que contiene la ECA en su centro activo y que es
el lugar de unin de la angiotensina I. De este
modo, los IECA atenan las respuestas a la angiotensina II (Tabla 13-2), al impedir la transformacin de angiotensina I en angiotensina II, pero
no impiden las acciones de la angiotensina II que
pueda formarse por otra va diferente.
La ECA es una enzima con muchos sustratos,
por lo que su inhibicin induce efectos no relacio-

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IEC A

seccin 2

dores enzimticos (inhibidores de fosfodieste

rasa III), los moduladores de receptores celu
lares y los sensibilizadores al Ca2+, se reservan
para el tratamiento de las formas agudas de
disfuncin contrctil ventricular.

Angiotensingeno

163

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FARMACOLOGA BSICA

El sistema renina-angiotensina se inicia con la accin de una enzima proteoltica, la renina, sobre el

angiotensingeno. El angiotensingeno es una 2-globulina de origen heptico, sobre la que acta la

renina generando un decapptido inactivo: la angiotensina I.

La angiotensina I es el sustrato de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), que da lugar a la an

giotensina II. Adems de esta va clsica del sistema renina-angiotensina, existen otras vas alternativas de
sntesis de angiotensina II pero cuya relevancia fisiolgica y fisiopatolgica no est totalmente establecida.

La angiotensina II ejerce sus acciones a travs de su unin a receptores especficos, principalmente AT

1 y
AT2. Las acciones caractersticas de la angiotensina II (Tabla 13-2) estn mediadas a travs de la activacin
de los receptores AT1.

Los receptores AT tienen siete dominios transmembrana, cuya estimulacin da lugar a la activacin de la
1

va de sealizacin Gqa-fosfolipasa C (PLC)-inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG).

El receptor AT desempea un importante papel en el crecimiento y el desarrollo celulares, particularmen

2

te durante el perodo fetal, aunque podra sobreexpresarse en ciertas situaciones patolgicas. An cuando
su papel fisiopatolgico no es del todo conocido, parece que estos receptores tienen acciones opuestas
a las de los AT1, por lo que se postula que podran modular las acciones de stos, especialmente sobre el
tono vasomotor y el crecimiento de las clulas musculares lisas.

La estimulacin de los receptores AT promueve la sntesis de aldosterona, por lo que en ocasiones al sistema
1

se lo denomina sistema renina-angiotensina-aldosterona. Los antagonistas de los receptores de la aldostero

na (espironolactona, eplerenona) se describen en el captulo 14.

Tabla 13-2. Receptores AT1

Localizacin

Efecto

Vasos

Vasoconstriccin arteriovenosa
Liberacin ET-1
Angiognesis
Miocardio
Inotrpico y cronotrpico
+ ( DMO2)
Vasoconstriccin coronaria
Arritmias
Rin
Vasoconstriccin art. eferente
Retencin de Na+ y excrecin de K+
Glndula
Liberacin de aldosterona
suprarrenal
y catecolaminas
Acciones trficas Hipertrofia, hiperplasia, fibrosis
Acciones centrales Sed
Liberacin vasopresina, ACTH, LH
Sistema nervioso Activacin
central y perifrico
Otras
Coagulacin y fibrinlisis
ACTH: hormona adrenocorticotropa; DMO2: demanda miocrdica
de oxgeno; ET-1: endotelina 1; LH: hormona luteinizante.

nados con la reduccin de la formacin de angiotensina II y que pueden participar en el mecanismo de accin de estos compuestos. Uno de estos
sustratos es la bradicinina, que es degradada por
la ECA a compuestos inactivos (Fig. 13-3). Dado
que, a travs de la estimulacin de receptores b2
endoteliales, la bradicinina favorece la sntesis y liberacin de prostaglandinas y xido ntrico, se ha
propuesto que una parte importante de los efectos
teraputicos de los IECA estaran mediados por la
inhibicin de la degradacin de este mediador.
164

V-Cap. 13.indd 164

m A
 ntagonistas no peptdicos de los receptores
tipo 1 de la angiotensina II
Clasificacin. Desde 1995, el losartn ha sido el
cabeza de serie de la familia de antagonistas no
peptdicos de los receptores tipo 1 de la angioten
sina II (ARA-II). A partir de entonces se han desarrollado otros antagonistas relacionados estruc
turalmente con l: candesartn, eprosartn, irbe
sartn, olmesartn, telmisartn y valsartn.
Mecanismo de accin. Los ARA-II bloquean la
activacin de los receptores AT1 de la angiotensina II (Fig. 13-3). En consecuencia, estos frmacos
impiden todas las acciones de la angiotensina II
derivadas de la activacin de los receptores AT1
(Tabla 13-2). Por otra parte, se ha propuesto que,
en presencia de ARA-II, la angiotensina II podra
unirse a los receptores AT2 y poner en marcha las
acciones derivadas de la activacin de estos receptores. Como dichas acciones parece que son,
en general, opuestas a las de los receptores AT1,
se ha sugerido que parte de las acciones de los
ARA-II podran tambin tener un componente dependiente de los receptores AT2.
m P
 ropiedades farmacocinticas y farmacolgicas
de los IECA y los ARA-II
Las propiedades farmacocinticas, los efectos farmacolgicos, las reacciones adversas, las
interacciones farmacolgicas y las indicaciones
teraputicas de los IECA y los ARA-II se abordan

Velzquez. Manual de Farmacologa Bsica y Clnica. 2013. Editorial Mdica Panamericana

09/06/12 02:47

Captulo 13 n Frmacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardaca y antiarrtmicos

diversas reacciones adversas, entre las que se destacan las siguientes:

Farmacocintica. Las caractersticas farmacocinticas de los IECA y los ARA-II se describen en

las tablas 13-3 y 13-4.

1. Angioedema: afecta al 0,1-0,2% de los pacientes tratados con IECA. La incidencia es menor
con los ARA-II.
2. Tos: esta reaccin adversa es la ms frecuente (5-20%) y molesta de las producidas por
los IECA, pudiendo obligar al abandono del tratamiento. La acumulacin de bradicinina, sustancia
P o prostaglandinas en los pulmones parece que
es el mecanismo que subyace a esta reaccin. Por
el contrario, los ARA-II no provocan tos.
3. Hipotensin: se observa en el 1-2% de los
pacientes tratados con ambos grupos de frmacos,
especialmente los que tienen niveles de renina
elevados o deplecin de sodio (como los tratados
con diurticos).
4. Hiperpotasemia: puede ocurrir en pacientes con insuficiencia renal, que reciben suplemen-

Efectos farmacolgicos. Los IECA y los ARA-II inhiben de manera selectiva la mayora de las acciones de la angiotensina II mediadas por su unin a
los receptores AT1 (Tabla 13-2). Se ha demostrado
que este grupo de frmacos no slo reduce la presin arterial, sino que mejora la lesin orgnica
asociada a ella (remodelado cardiovascular, alteraciones de la funcin renal), mejora la funcin
cardaca en pacientes con insuficiencia cardaca
y reduce la progresin de la neuropata diabtica.
Reacciones adversas.Los IECA y los ARA-II son
frmacos que se toleran bien. Pueden producir

seccin 2

de manera conjunta, haciendo hincapi en los

aspectos diferenciales ms relevantes.

Tabla 13-3. Caractersticas farmacocinticas y dosis recomendada de los IECA

IECA
Captopril
Cilazapril
Delapril
Enalapril
Espirapril
Fosinopril
Imidapril
Lisinopril
Perindopril
Quinapril
Ramipril
Trandolapril
Zofenopril

Concentracin
Interaccin
Eliminacin
Afectacin
Semivida Biodisponibilidad
Dosis
plasmtica
con
renal/biliar por insuficiencia
a
(h)
(%)
(mg/da)
mxima (h)
alimentos
(%)
renal/heptica
1
1-2
0,5-2
3-4
2-3
3
7
6-7
2-3
1-2
1-4
2
3

2
8-24
4-8
11
2-40
11,5
7-9
12
10
15
13-17
10
5,5

65
80
60-90
60
45
40
42
30
60-75
60
54-65
70
30-40

80/20
Renal
Renal
Renal
40/60
70/30
50/50
Renal
70/30
70/30
90/10
75/25
65/35

S/no
S/no
No/no
S/no
No/no
S/s
S/s
S/no
S/no
S/no
S/no
S/no
S/s

100-150
2,5-5
30-90
20-40
3-6
10-40
2,5-10
20-80
4-8
20-40
2,5-5
2-4
30-60

S
No
No
No
S
No
S
No
S
No
No
No
No

En el tratamiento de la hipertensin esencial.

IECA: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.
a

Tabla 13-4. Caractersticas farmacocinticas y dosis recomendada de los ARA-II

ARA-II
Candesartn
Eprosartn
Irbesartn
Losartn
(EXP 3174)
Olmesartn
Telmisartn
Valsartn

Concentracin
Interaccin
Eliminacin
Afectacin
Semivida Biodisponibilidad
Dosis
plasmtica
con
renal/biliar por insuficiencia
a
(h)
(%)
(mg/da)
mxima (h)
alimentos
(%)
renal/heptica
3-4
1-2
1,5-2
1-3

9
5-9
11-15
2 (6-9)

15
13
60-80
33

33/67
36-65
20/80
75/25

S/no
S/s
No/no
No/s

4-16
600-800
150-300
25-100

No
S
No
Mnima

1-2
0,5-1
2-4

13
24
6

26
40-60
~25

40/60
Biliar
20/80

No/no
No/s
No/s

80-320
40-80
80-160

No
S
S

En el tratamiento de la hipertensin esencial.

ARA-II: antagonistas de los receptores tipo 1 de la angiotensina II.
a

Velzquez. Manual de Farmacologa Bsica y Clnica. 2013. Editorial Mdica Panamericana

V-Cap. 13.indd 165

165

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FARMACOLOGA BSICA
tos de potasio o frmacos que pueden aumentar
la potasemia (diurticos ahorradores de potasio,
antiinflamatorios no esteroideos [AINE]).
5. Insuficiencia renal aguda: puede ocurrir
en pacientes con una estenosis bilateral de la
arteria renal o en pacientes con insuficiencia
cardaca grave, en los que la perfusin renal
bilateral est disminuida. En estos pacientes, el
efecto constrictor de la angiotensina II sobre la
arteriola eferente ayuda a conservar la filtracin
glomerular en estas condiciones de disminucin
de la perfusin renal. Este efecto es reversible y
secundario a una dilatacin de la arteriola eferente. En ocasiones, la administracin de estos
frmacos puede desencadenar un fallo renal
agudo o crnico en pacientes con insuficiencia
renal preexistente, que incluso puede asociarse
a proteinuria.
6. Neutropenia: es un efecto adverso grave,
pero muy poco frecuente (incidencia <0,02%)
en pacientes con funcin renal normal. Su incidencia aumenta en hipertensos con enfermedad
vascular del colgeno o en pacientes con insuficiencia renal.
7. Efectos patolgicos sobre el desarrollo fetal: los IECA y los ARA-II tienen potenciales efectos patolgicos sobre el desarrollo fetal, razn por
cual que no deben administrarse durante el em
barazo.
Interacciones farmacolgicas. Destacan las siguientes interacciones farmacolgicas:
L os AINE pueden reducir su efecto antihipertensivo al inhibir la sntesis de prostaglandinas.
La administracin junto con diurticos ahorradores de potasio, as como los complementos
de potasio, pueden exacerbar la hiperpotasemia inducida por estos frmacos.
Cuando se administran junto con diurticos,
vasodilatadores y frmacos que modifiquen
la actividad simptica, se pueden potenciar
sus efectos antihipertensivos, aumentando el
riesgo de hipotensin. Sin embargo, con frecuencia se utilizan combinaciones de IECA
o ARA-II con diurticos tiazdicos o con antagonistas del calcio para obtener un efecto
sinrgico sobre la presin arterial.
Indicaciones teraputicas. Los IECA y los ARAII se disearon inicialmente para el tratamiento
de la hipertensin; sin embargo, en los ltimos
aos, algunos de ellos han sido aprobados para
el tratamiento de otras situaciones patolgicas,
como por ejemplo la insuficiencia cardaca, la
prevencin de la nefropata diabtica y la reduccin de la lesin orgnica asociada a la hiper-

166

V-Cap. 13.indd 166

tensin. Cabe destacar las siguientes indicaciones teraputicas:

1.Hipertensin: tanto los IECA como los
ARA-II disminuyen la presin arterial como consecuencia de una disminucin de las resistencias
vasculares perifricas, sin que se produzcan cambios significativos ni de la frecuencia ni del gasto
cardaco.
2. Insuficiencia cardaca: diversos estudios
han demostrado que el tratamiento con IECA o
ARA-II reduce la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardaca. De hecho, ambos grupos de
frmacos retrasan la progresin de la insuficiencia cardaca; reducen la incidencia de muerte sbita y las hospitalizaciones, y mejoran la calidad
de vida de estos pacientes.
3. Infarto de miocardio: numerosos estudios
clnicos han demostrado que el tratamiento con
IECA reduce la mortalidad tras un infarto de miocardio. El tratamiento debe iniciarse durante la
fase aguda del infarto y generalmente asociado a
otros frmacos, como los trombolticos, la aspirina y los bloqueantes .
4. Nefropata diabtica: los IECA previenen
la progresin de la nefropata en diabticos insulinodependientes normotensos y en diabticos
no insulinodependientes hipertensos. Por su parte, los ARA-II estn indicados en nefropatas de
pacientes hipertensos con diabetes no insulinodependiente.
m Inhibidores de la renina
Recientemente, se ha incluido en la teraputica el aliskireno, un inhibidor de la renina activo
por va oral. Este frmaco compite con el angiotensingeno por la unin al sitio activo de la renina, actuando como falso sustrato, lo que da lugar
a la inhibicin de la sntesis de la angiotensina II.
Sus principales caractersticas farmacocinticas y
las dosis recomendadas en el tratamiento de la
hipertensin arterial se resumen en la tabla 13-5.
Este frmaco, adems, ha demostrado en estudios
preclnicos que no slo reduce la presin arterial,
sino que tambin mejora la lesin orgnica asoTabla 13-5. Caractersticas farmacocinticas y dosis
recomendadas de aliskireno
Concentracin plasmtica mxima (h)
Semivida (h)
Biodisponibilidad (%)
Eliminacin renal/biliar (%)
Afectacin por insuficiencia renal/heptica
Dosis (mg/da)a
Interaccin con alimentos

2-4
23-36
2,7
10/90
No/no
75-300
S

En el tratamiento de la hipertensin esencial.

Velzquez. Manual de Farmacologa Bsica y Clnica. 2013. Editorial Mdica Panamericana

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Captulo 13 n Frmacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardaca y antiarrtmicos

nEl sistema renina-angiotensina participa en el control fisiolgico del equilibrio hidrosalino y de la pre

sin arterial. Sin embargo, desempea un papel crtico en el desarrollo de diversas enfermedades cardio
vasculares, como la hipertensin arterial, la insuficiencia cardaca y la insuficiencia renal.

nLos IECA inhiben la sntesis de la angiotensina II, impidiendo que sta ejerza sus acciones.
nLos ARA-II son antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II, que median las principales accio

nes de sta.

nTanto los IECA como los ARA-II presentan acciones antihipertensivas, as como acciones beneficiosas en el

miocardio isqumico e insuficiente. Los IECA fueron los primeros frmacos que demostraron la capacidad
de disminuir la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardaca.

seccin 2

nSon frmacos de eleccin en el tratamiento de la hipertensin arterial y de la insuficiencia cardaca. Ade

ms son tiles para la prevencin de las nefropatas en pacientes diabticos normotensos e hipertensos.

nRecientemente se ha incorporado a la teraputica el aliskireno, un inhibidor de la renina que se utiliza en

el tratamiento de la hipertensin arterial.

ciada a ella, tiene efectos renoprotectores, reduce

la hipertrofia cardaca asociada a la hipertensin
y mejora la funcin cardaca en los pacientes con
insuficiencia cardaca.
Los estudios realizados hasta el momento
han demostrado que el aliskireno presenta muy
pocos efectos adversos (cefalea, dolor abdominal, diarrea, nuseas, fatiga, hiperpotasemia en
pacientes con nefropata). El aliskireno acaba de
ser aprobado para el tratamiento de la hipertensin arterial.
FRMACOS ANTIARRTMICOS
Como se ha mencionado antes, las arritmias
cardacas son trastornos del ritmo cardaco debidos a un aumento (taquiarritmia) o a una disminucin (bradiarritmia) anormal de la frecuencia
cardaca, acompaados, o no, de irregularidad
del ritmo. La clasificacin de los frmacos antiarrtmicos en cuatro grupos propuesta por Vaughan
Williams es la ms frecuentemente utilizada a pesar de sus limitaciones (Tabla 13-6).
Activacin elctrica cardaca. La activacin elc
trica, de la que depende la sstole mecnica, se
inicia en el ndulo SA y se transmite a travs del
miocardio auricular hasta el ndulo AV, desde el
cual se conduce a travs del sistema especializado de conduccin His-Purkinje y, finalmente, la
activacin se extiende al msculo ventricular (Fig.
13-4).
Canales inicos cardacos. Las clulas cardacas
mantienen un potencial de reposo electronegativo y deben su actividad elctrica al aumento
transitorio y secuencial de la permeabilidad de la
membrana al Na+, el Ca2+ y el K+, cuya entrada/

Tabla 13-6. Clasificacin de los frmacos

antiarrtmicos
Grupo I
IA
Quinidina, procainamida, disopiramida
IB
Lidocana (i.v.). mexiletina, fenitona (i.v.), vernakalant
IC
Propafenona, flecainida
Grupo II
Antagonistas de receptores b-adrenrgicos: atenolol,
bisoprolol, carteolol, esmolol, metoprolol, nadolol,
nebivolol, oxprenolol, propranolol
Grupo III
Amiodarona, sotalol, dronedarona
Grupo IV
Verapamilo, diltiazem
Otros
Adenosina (i.v.), digoxina, atropina
i.v.: va intravenosa

salida de la clula se produce a travs de canales

inicos (Fig. 13-5). La mayora de los canales presentan los siguientes tres estados conformacionales: cerrado, abierto e inactivo no conductor. Los
canales en estado inactivo no pueden abrirse sin
pasar antes al estado cerrado, es decir, la clula
tendr que repolarizarse de nuevo para que esta
transicin, denominada reactivacin, se lleve a
cabo.
Potenciales de accin cardacos. El potencial de
membrana en reposo de las clulas auriculares,
ventriculares y del sistema de conduccin HisPurkinje es de 85 mV. Cuando la clula es
excitada, la membrana se despolariza y, si el potencial supera el umbral (65mV), se genera un
potencial de accin (Fig. 13-6). En estas clulas,
la fase 0 se debe a la entrada de Na+ a travs de

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V-Cap. 13.indd 167

167

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FARMACOLOGA BSICA

Ndulo SA
SA

Msculo auricular

AV

Ndulo AV

His-Purkinje
Msculo
ventricular

R
P

ECG

QS
300

600 ms

Figura 13-4. Potenciales de accin registrados en diversos tejidos cardacos segn la secuencia de activacin y su
correlacin con el electrocardiograma (ECG) de superficie. AV: ndulo auriculoventricular; SA: ndulo sinoauricular.

canales dependientes de voltaje (INa) que permite

que la clula alcance un potencial de membrana
de +20/+30mV. A continuacin tiene lugar la
repolarizacin (fases 1-3), que es consecuencia
de la activacin secuencial de una serie de corrientes de salida de K+ (Fig. 13-6) y de entrada
de Na+ y de Ca2+ a travs de canales de Ca2+ tipo
L (ICaL). El aumento de la [Ca2+]i dispara la liberacin del Ca2+ almacenado en el retculo sarcoplsmico, provocando la contraccin del miocito
(acoplamiento excitacin-contraccin). Completada la repolarizacin, en las clulas musculares
auriculares y ventriculares, el potencial de membrana permanece estable (fase 4) hasta que la clula es despolarizada de nuevo.
En las clulas automticas de los ndulos SA
y AV y del sistema His-Purkinje, la fase 4 no es
isoelctrica (Fig. 13-6). La fase 0 de los potenciales de accin generados en los ndulos SA y
AV se debe a la entrada de Ca2+ a travs de canales tipo L y, en menor proporcin, de tipo T.
La repolarizacin de los potenciales de accin
dependientes de Ca2+ se debe tambin a la salida
de K+ a travs de los distintos canales antes mencionados.
Actividad elctrica cardaca.Tiene su reflejo en
el electrocardiograma (ECG) (Fig. 13-4), existiendo una relacin entre los intervalos del ECG y las
secuencias de activacin y repolarizacin. La activacin auricular corresponde a la onda P, y la
ventricular, al complejo QRS. El intervalo PR refleja el tiempo de conduccin a travs del ndulo
AV, el haz de His y sus ramas, y la duracin del
intervalo QT refleja el tiempo de repolarizacin
ventricular.
168

V-Cap. 13.indd 168

n Frmacos antiarrtmicos del grupo I

Estos frmacos bloquean los canales de Na+,
unindose a un receptor localizado en la regin
del poro de la subunidad del canal de Na+
cardaco (Tabla 13-7), por lo que disminuye la
amplitud y rapidez de los potenciales de accin
generados, deprimiendo la excitabilidad y la velocidad de conduccin del impulso en el circuito
de reentrada, siendo este efecto ms acusado en
las reas donde la conduccin estaba ms deprimida.
Adems, los antiarrtmicos del grupo I son
tambin tiles para el tratamiento de las arritmias
producidas por un aumento del automatismo
normal en las clulas del tejido de conduccin
His-Purkinje. La afinidad de los antiarrtmicos
del grupo I por el canal en estado cerrado es muy
baja, pero es alta en estado abierto y/o inactivo.
Todos los antiarrtmicos de este grupo I prolongan
el tiempo necesario para la reactivacin del canal
de Na+ desde 20ms hasta varios segundos.
La quinidina, la procainamida, la disopiramida, la flecainida y la propafenona se unen con
mayor afinidad al canal cuando ste se encuentra
en estado abierto y, por ello, producen un bloqueo dependiente de la frecuencia. Estos frmacos son tiles en el tratamiento de las arritmias
tanto auriculares como ventriculares. La lidocana
se une con mayor afinidad al canal en estado inactivo y por ello es ms eficaz en las arritmias ventriculares. Exceptuando la lidocana, todos ellos
bloquean en mayor o menor medida algunos de
los canales de K+ y/o de Ca2+. Muchos de ellos son
tambin antagonistas de los receptores adrenrgicos y/o muscarnicos.

Velzquez. Manual de Farmacologa Bsica y Clnica. 2013. Editorial Mdica Panamericana

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Captulo 13 n Frmacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardaca y antiarrtmicos

A

DI

DII

DIII

DIV

COOH
H2N
Reactivacin

Poro

DI

H2N

Abierto

Activacin

Inactivo

seccin 2

Cerrado

Inactivacin

DIV
COOH
B
Poro

H2N
COOH
H2N
C

COOH

Poro

H2N

COOH

Figura 13-5. A) Estructura de la subunidad de los canales de Na+ y Ca2+. El plegamiento de la subunidad de los
canales de Na+ y Ca2+ (parte inferior izquierda) forma el canal funcional. En la parte inferior derecha se muestran las
transiciones conformacionales de los canales dependientes del voltaje. B y C) Estructura de la subunidad de los
canales de K+ dependientes del voltaje (B) y de los que mantienen el potencial de reposo (C). En el caso de los canales
de K+, es necesario el ensamblaje de cuatro subunidades para que se forme el canal funcional.

Utilizando como criterio el tiempo que prolongan la reactivacin del canal de Na+, se han
subclasificado en tres grupos: IA, IB y IC.
m Antiarrtmicos del grupo IA
Los frmacos de este grupo retrasan la reactivacin del canal de Na+ hasta 5 segundos.
Todos ellos bloquean diversos canales de K+ (IKr),
por lo que prolongan la duracin del potencial de
accin (DPA) y el intervalo QT; adems deprimen
la velocidad de conduccin intracardaca y pro-

longan el intervalo QRS cuando el paciente est

en ritmo sinusal (Tabla 13-7).
Quinidina-hidroquinidina
La quinidina es el diasteroismero de la quinina, un alcaloide obtenido de la corteza de Cincona. Adems de sus efectos electrofisiolgicos
(Tabla 13-7), presenta acciones antimuscarnicas
y bloqueantes -adrenrgicas que producen vasodilatacin y un aumento de la frecuencia sinusal y de la velocidad de conduccin a travs

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V-Cap. 13.indd 169

169

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FARMACOLOGA BSICA
A

Fase 1
ITO
K+
0 mV

B
IKur
K+

Ca2+

ICaL

Fase 2

Fase 0

INa

K+, Na+
K+

Fase 0

IKr

Fase 3
INa

K+

Na+

Fase 4

Potencial umbral
Fase 4

IKs

ICaT

K+
85 mV

K+

Ca2+
IKACh

ICaL

Potencial diastlico
mximo ( 60 mV)

Ih

IK1
K+

Figura 13-6. A) Esquema de un potencial de accin cardaco dependiente de Na+. B) Esquema de un potencial de
accin cardaco automtico dependiente de Ca2+. Se muestran las distintas fases, en las que estn representadas las
corrientes inicas que participan en su gnesis. ICaL: corriente de Ca2+ a travs de canales tipo L; ICaT: corriente de Ca2+
a travs de canales tipo T; IK1: corriente de K+ con rectificacin interna; IKACh: corriente activada por acetilcolina/adeno
sina; IKr, IKs e IKur: corrientes de K+ de activacin rpida, lenta y ultrarrpida, respectivamente; INa: corriente de Na+; Ito:
corriente transitoria de salida de K+.

del ndulo AV. Estas acciones contrarrestan, parcialmente, la depresin de la contractilidad, del
automatismo del ndulo SA y de la conduccin
en el ndulo AV, que derivan del bloqueo de los
canales de Ca2+. Sus parmetros farmacocinticos ms caractersticos se recogen en la tabla
13-8.
Reacciones adversas. Cabe destacar las siguientes
reacciones adversas:
1.Digestivas: diarrea (hasta en el 30-50% de
los pacientes, pudiendo obligar al abandono del
tratamiento).
2. Alteraciones electrolticas: hipopotasemia.
3.Anticolinrgicas: sequedad de boca, estreimiento, visin borrosa o retencin urinaria.
4.Reacciones de hipersensibilidad: fiebre,
urticaria, asma, hepatitis y depresin medular.
5.Hematolgicas: trombocitopenia.
6.Neurolgicas: cefaleas, trastornos visuales
y auditivos, confusin, alucinaciones y psicosis
(caractersticas del cinconismo).
7.Cardiovasculares: hipotensin, bradicardia, bloqueo AV y depresin de la contractilidad,
efectos proarrtmicos por prolongacin excesiva
del intervalo QT (torsades de pointes en dosis teraputicas) o derivados del bloqueo de canales
de Na+ (dosis altas).
Interacciones farmacolgicas. La quinidina inhibe la isoenzima CYP2D6 del citocromo P-450,
por lo que aumenta las concentraciones plasmti170

V-Cap. 13.indd 170

cas de propafenona, acenocumarol y digoxina. El

fenobarbital, la cimetidina y el verapamilo elevan
las concentraciones plasmticas de quinidina.
Indicaciones teraputicas. La quinina est indi
cada en el tratamiento de recidivas de flter y
fibrilacin auriculares, paroxsticos o tras cardioversin elctrica, cuando otros frmacos no se to
leran o estn contraindicados.
Para el tratamiento de las arritmias ventriculares sintomticas, la quinina puede estar indicada
en pacientes con insuficiencia cardaca cuando
otros frmacos no se toleran o estn contraindicados, bien en ausencia de cardiopata, bien tras
implantar un desfibrilador.
Procainamida
La procainamida es un frmaco derivado del
anestsico local procana, que tiene un perfil farmacolgico similar al de la quinidina (bloquea
los canales de Na+, K+ y Ca2+), pero con menor
actividad antimuscarnica, por lo que deprime
ms la frecuencia sinusal y la conduccin a travs del ndulo AV que aqulla. Sus propiedades
farmacocinticas se mencionan en la tabla 13-8.
Reacciones adversas. Las reacciones adversas ms
caractersticas son las siguientes:
1. Reacciones de hipersensibilidad: el 80% de
los pacientes desarrollan anticuerpos antinuclea
res, y el 20%, un sndrome tipo lupus eritematoso

Velzquez. Manual de Farmacologa Bsica y Clnica. 2013. Editorial Mdica Panamericana

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Captulo 13 n Frmacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardaca y antiarrtmicos

Tabla 13-7. Efecto de los frmacos antiarrtmicos sobre distintas corrientes inicas y receptores, sobre
diversos parmetros electrocardiogrficos y sobre los perodos refractarios cardacos
Corrientes inicas
ICa,L
IKr
INa

Frmaco

Receptores
1
Muscarnicos

ECG
QRS
QT

Perodos refractarios
PRA PRV PRNAV

0
0
0

0
0

0
0

0
0

0
0

0
0

0
0

0/
0

0
0

0
0
0

0
0
0

0
0

0
0
0

0
0

0
0
0

0
0
0

0
0
0

0
0
0
0
0
0

0/
0/
0
0
0
0/

0
0

0
0

0
0

Atropina

seccin 2

Grupo IA
Quinidina
Procainamida
Disopiramida
Grupo IB
Lidocana
Vernakalant
Grupo IC
Propafenona
Flecainida
Grupo II
Grupo III
Amiodarona
Dronedarona
Sotalol
Grupo IV
Adenosina
Digoxina

ICa,L: corriente de entrada de calcio a travs de canales tipo L; IKr: corriente de salida de potasio rectificadora tarda de activacin rpida; INa: corrien
te rpida de entrada de sodio; PRA, PRV y PRNAV: perodos refractarios auricular, ventricular y del ndulo auriculoventricular, respectivamente.

Tabla 13-8. Caractersticas farmacocinticas de los frmacos antiarrtmicos

Grupo
IA

Frmaco

Quinidina
Procainamida
Disopiramida
IB
Lidocana
IC
Propafenona
Flecainida
III
Amiodarona
Sotalol
IV
Verapamilo
Diltiazem
Otros Adenosina
Digoxina

Biodisponibilidad
(%)

Unin a
protenas
plasmticas (%)

80-90
80-90
75-85
(i.v.)
5-30
100
25-65
90-100
10-20
20

80
20
30-70
65
97
80
95-99
0
95
90

70-80

25

t1/2
(h)
3-16
3,5
6-8
1,8
4-8
13
28-110 das
12
3-6
4-6
10 seg
35-40

Excrecin Vd
renal (%) (L/kg)

Concentracin
plasmtica
teraputica (mg/mL)

10
60
55
5
1
40
7
> 75
5
20

2,7
2
0,6
1
3,6
4,9
66
2
5,9
3,9

2-5
3-8
2-5
1-6
0,4-1
0,2-1
0,5-2,5
<5
0,1-0,2
0,1-0,7

60

3,8

0,5-2 ng/mL

La farmacocintica de los antiarrtmicos del grupo II se describe en el captulo 5.

Excrecin renal: fraccin del frmaco eliminado por va renal sin biotransformar; i.v.: va intravenosa; t1/2: semivida plasmtica; Vd: volumen apa
rente de distribucin.

(fiebre, artralgias de articulaciones pequeas, eritemas, hepatomegalia, pericarditis) que persiste semanas tras la supresin del tratamiento.
2.Anticolinrgicas: menos acusadas que con
quinidina.
3.Neurolgicas: vrtigos, alucinaciones, psicosis, depresin.

4.Cardiovasculares: hipotensin y bloqueo AV,

bradicardia, depresin de la contractilidad y efectos
proarrtmicos similares a los de la quinidina.
Indicaciones teraputicas. La quinidina se utiliza
en el medio hospitalario por va intravenosa, con
monitorizacin del electrocardiograma (ECG) y

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171

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FARMACOLOGA BSICA
de la presin arterial, para el tratamiento agudo de
arritmias ventriculares y, con menor frecuencia,
de la fibrilacin auricular. En tratamiento crnico
prcticamente no se usa por su elevada incidencia
de reacciones adversas.
Disopiramida
Su perfil es similar al de la quinidina, aunque
los efectos antimuscarnicos y depresores de la
contractilidad son ms acusados, pero sin los efectos antagonistas de los receptores -adrenrgicos.
Puede producir hipertensin y depresin de la
contractilidad cardaca y disminuye ms el volumen minuto que la quinidina y la procainamida,
por lo que est contraindicada en la insuficiencia
cardaca. Hoy en da slo se usa en pacientes con
fibrilacin auricular, sin cardiopata estructural,
cuando se sospecha un papel del tono vagal o si
otros antiarrtmicos han fracasado o no se toleran.
m Antiarrtmicos del grupo IB
Los frmacos de este grupo son los que menos
retrasan la reactivacin del canal de Na+ (200500ms).
Lidocana
La lidocana es un anestsico local tipo amida
con alta afinidad por el canal de Na+ en estado
inactivo. Es el nico antiarrtmico del grupo I que
puede considerarse puro. Disminuye la entrada
de Na+ durante la fase 2, lo que acorta la DPA
ventricular, siendo este efecto ms acentuado en
las fibras de Purkinje, que normalmente tienen
una DPA ms prolongada, lo que tiende a homogeneizar la DPA e impide la reentrada. Se administra en infusin continua por va intravenosa.
Sus propiedades farmacocinticas se describen
en la tabla 13-8. Las caractersticas farmacolgicas y las reacciones adversas ms frecuentes de
la lidocana se describen en el captulo 7. La infusin de dosis altas de lidocana puede producir
convulsiones, mientras que, cuando su concentracin aumenta de forma lenta, es frecuente que
aparezcan temblor, confusin y alteraciones de
la conciencia. Se utiliza en el tratamiento de las
arritmias ventriculares graves que aparecen postinfarto de miocardio, durante cateterismo, cardioversin o ciruga, as como en el tratamiento
de las arritmias de la intoxicacin digitlica.
Vernakalant
El vernakalant ha sido recientemente aprobado para la cardioversin de la fibrilacin au-

172

V-Cap. 13.indd 172

ricular a ritmo sinusal. Inhibe la INa de forma dependiente de la frecuencia (mnima inhibicin en
ritmo sinusal) y del voltaje (mayor inhibicin en
las aurculas que presentan un potencial de reposo unos 10mV ms positivo que los ventrculos).
Adems, inhibe varias corrientes de K+ que determinan la repolarizacin auricular (IKur, Ito e IKACh).
Apenas modifica la DPA o el perodo refractario
ventricular, ni los intervalos QRS y QT del ECG
(Tabla 13-7). El vernakalant est recomendado
para la cardioversin de la fibrilacin auricular
de menos de 7 das de duracin en pacientes no
quirrgicos y de menos de 3 das en pacientes
quirrgicos.
m A
 ntiarrtmicos del grupo IC: propafenona
y flecainida
Los frmacos de este grupo son los que ms
retrasan la reactivacin del canal, llegando hasta
12segundos.
Mecanismo de accin y efectos farmacolgicos. Bloquean los canales de Na+ (preferentemente en estado abierto), de Ca2+ y de K+ y, adems, la
propafenona presenta propiedades bloqueantes .
Disminuyen la velocidad de conduccin intraauricular e intraventricular, por lo que prolongan los
intervalos PR y QRS, incluso cuando el paciente
est en ritmo sinusal. Prolongan la DPA auricular tanto ms cuanto mayor es la frecuencia, sin
apenas modificar la DPA ventricular. Por bloquear
los canales de Ca2+, deprimen la velocidad de
conduccin y prolongan el perodo refractario del
ndulo AV, lo que estos frmacos son tiles en el
tratamiento de taquicardias reentrantes nodales,
adems de disminuir la frecuencia ventricular en
las taquicardias auriculares. Su efecto depresor de
la contractilidad hace que estn contraindicos en
pacientes con insuficiencia cardaca. Las propiedades farmacocinticas de estos frmacos se describen en la tabla 13-8.
Reacciones adversas. Las principales reacciones
adversas son las siguientes:
1.Neurolgicas: mareos, temblor, parestesias,
visin borrosa.
2.Digestivas: sabor metlico, anorexia, ictericia colestsica.
3.Cardiovasculares: constituyen las reacciones adversas ms graves e incluyen hipotensin,
depresin de la contractilidad, bradicardia, bloqueo AV o de la conduccin intraventricular, y
arritmias cardacas. Sus acciones proarrtmicas se
manifiestan hasta en el 5-15% de los pacientes y
son mucho ms frecuentes en aquellos que ms

Velzquez. Manual de Farmacologa Bsica y Clnica. 2013. Editorial Mdica Panamericana

09/06/12 02:47

Captulo 13 n Frmacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardaca y antiarrtmicos

nEl uso de los frmacos antiarrtmicos del gru-

po IA que bloquean canales de Na+ y K+ carda

cos es limitado por producir numerosos efectos
adversos (reacciones de hipersensibilidad y
efectos antimuscarnicos) y proarrtmicos.

con cardiopata isqumica). La propafenona est

contraindicada en pacientes que presentan asma
o bloqueo AV.
n Frmacos antiarrtmicos del grupo II
Estos frmacos son los antagonistas de los
receptores -adrenrgicos (bloqueantes ), cuya
farmacologa se describe en el captulo 5.

nLa propafenona y la flecainida, los antiarrt

Efectos farmacolgicos. Los bloqueantes reducen la frecuencia cardaca, deprimen o suprimen

los marcapasos normales y anormales, el automatismo anormal que aparece en el miocardio despolarizado y la actividad desencadenada por pospotenciales precoces y tardos. Su principal efecto
es impedir la taquicardizacin producida por el
ejercicio o el estrs. Los efectos electrofisiolgicos de los bloqueantes se describen en la tabla
13-7. Su administracin en las primeras 24 horas
postinfarto de miocardio reduce las arritmias, el
rea de infarto y la incidencia posterior de muerte
sbita.

eficaz para el tratamiento de las taquicardias

ventriculares graves.

micos ms potentes del grupo I, son muy efica

ces en el tratamiento de la fibrilacin auricular
y de algunas arritmias ventriculares.

nLa propafenona y la flecainida aumentan la

mortalidad de los pacientes con cardiopata

isqumica, infarto previo o alteraciones estruc
turales. Su uso est contraindicado en estos
pacientes.

nEl vernakalant inhibe la INa de forma depen

diente de la frecuencia y del voltaje y se utiliza

para la cardioversin de la fibrilacin auricu
lar de reciente comienzo.

necesitan el tratamiento antiarrtmico (pacientes

con trastornos de la conduccin intracardaca,
isquemia, insuficiencia cardaca congestiva o sndrome de QT largo). En pacientes con fibrilacin
auricular pueden transformar sta en flter lento
con conduccin 1:1.
Indicaciones teraputicas. Cabe destacar las siguientes indicaciones teraputicas:
 dministrados por va oral o intravenosa son,
A
en ausencia de cardiopata, frmacos de primera eleccin en la fibrilacin auricular de
reciente comienzo.
Prevencin de recurrencias del flter y la fibrilacin auriculares paroxsticos, asociadas
a frmacos que depriman la conduccin del
ndulo AV.
Tratamiento de taquicardias reentrantes intranodales y en el sndrome de Wolff-ParkinsonWhite cuando no es posible la ablacin con
catter.
Tratamiento de arritmias ventriculares sintom
ticas en pacientes sin cardiopata estructural
asociada.
Tratamiento de taquicardias ventriculares recu
rrentes en pacientes con desfibrilador implantado.
Contraindicaciones. Este grupo de frmacos estn contraindicados en pacientes con cardiopata
estructural (aumentan la mortalidad en pacientes

Reacciones adversas. Cabe destacar las siguientes reacciones adversas:

L a bradicardia y la hipotensin son las reacciones adversas ms frecuentes.
Pueden desencadenar insuficiencia cardaca
en pacientes con disfuncin ventricular grave.
Deben asociarse con precaucin a otros frmacos con efectos bradicardizantes y bloqueantes del ndulo AV.

Los efectos antiarrtmicos de los bloqueantes

en la cardiopata isqumica se deben a que:

En el infarto, hay destruccin parcial de termi

nales simpticos, por lo que el aumento del

tono simptico acorta la DPA slo en las zonas
que permanecen inervadas. Los bloqueantes
impiden esta dispersin de la DPA y, por con
siguiente, evitan la reentrada.

Deprimen la excitabilidad y aumentan el um

bral de fibrilacin ventricular.

Suprimen los potenciales de accin dependien

tes del Ca2+ promovidos por las catecolaminas
en el miocardio despolarizado por la isquemia.

Son antiisqumicos, antihipertensivos y antia

gregantes plaquetarios.

Contrarrestan la hipopotasemia que provoca

el aumento del tono simptico y que sensibili
za frente a la aparicin de arritmias.

Velzquez. Manual de Farmacologa Bsica y Clnica. 2013. Editorial Mdica Panamericana

V-Cap. 13.indd 173

seccin 2

nLa administracin intravenosa de lidocana es

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FARMACOLOGA BSICA
Indicaciones teraputicas. Las principales indicaciones terapeticas son las siguientes:
P
 revencin de todas las taquiarritmias paro
xsticas. Son especialmente eficaces en las re
entradas en las que participa el ndulo AV (intranodal y por va accesoria).
Arritmias ventriculares, incluso en presencia de
cardiopata. Ayudan a controlar las tormentas
elctricas en pacientes con desfibrilador implantado.
Control de la frecuencia ventricular en la fibrilacin y el flter auriculares.
Arritmias desencadenadas por pospotenciales
o en las de la intoxicacin digitlica.
n Frmacos antiarrtmicos del grupo III
Son frmacos que prolongan la duracin del
potencial de accin cardaco sin modificar la
velocidad de conduccin, suprimiendo la reentrada por prolongacin de la longitud de onda y
desaparicin del hiato excitable. En Espaa estn
comercializados la amiodarona, la dronedarona
y el sotalol, siendo la amiodarona el frmaco ms
utilizado y uno de los antiarrtmicos ms eficaces.
m Amiodarona
La amiodarona es un compuesto yodado con
propiedades antiarrtmicas, vasodilatadoras y antianginosas.
Mecanismo de accin y efectos farmacolgicos. Prolonga la DPA (accin del grupo III), bloqueando la salida de K+ a travs de diversos canales (Tabla 13-7). Tambin bloquea los canales
de Na+ en estado inactivo (accin del grupo I) y
los canales de Ca2+ (accin del grupo IV) y, en
dosis altas, es antagonista no competitivo de los
receptores adrenrgicos y (accin del grupo
II). Presenta una elevada liposolubilidad y un especial tropismo por el tejido adiposo, pulmn,
miocardio y msculo esqueltico. Es necesario
administrar una dosis de carga para saturar estos
depsitos. Presenta una semivida muy prolongada
(28-110 das). Otras propiedades farmacocinticas se describen en la tabla 13-8.
Reacciones adversas. Presenta una elevada incidencia de reacciones adversas, que persisten incluso meses despus de la supresin del tratamiento:
1.Digestivas: estreimiento, anorexia y nuseas.
2.Neurolgicas: neuropatas, cefaleas, temblor y trastornos del sueo.

174

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3.Dermatolgicas: fotosensibilidad, eritemas

y pigmentacin gris-azulada de la piel (permanece durante ms de un ao tras suspender el tratamiento).
4.Endocrinas: hipotiroidismo o hipertiroidismo.
5.Oftalmolgicas: depsitos corneales de lipofuscina que ocasionan visin borrosa y halos
(10% de los pacientes).
6.Pulmonares: neumonitis y fibrosis pulmonar reversible (5-20%).
7.Hepticas: cirrosis, hepatitis y aumento de
las transaminasas.
8.Cardiovasculares: hipotensin, bradicardia,
bloqueo AV y bloqueos intracardacos.
Interacciones farmacolgicas. Las principales interacciones farmacolgicas son las siguientes:
osible aparicin de torsades de pointes al
P
asociarla con frmacos que prolongan la DPA
(sotalol, antiarrtmicos del grupo IA, antidepresivos tricclicos, fenotiazinas, tiazidas, antibiticos macrlidos (eritromicina), antifngicos azlicos (ketoconazol) y antihistamnicos
de tipo piperidnico (terfenadina, astemizol).
La amiodarona inhibe el metabolismo de diversos frmacos, como digoxina, quinidina,
flecainida, diltiazem y anticoagulantes orales
(con los que se asocia en el tratamiento de
la fibrilacin auricular), aumentando sus concentraciones plasmticas.
Indicaciones teraputicas. Destacan las siguientes indicaciones teraputicas:
 ratamiento de cualquier arritmia supraventri T
cular y ventricular.
Prevencin de las recurrencias de la fibrilacin y el flter auriculares. Al reducir la frecuencia ventricular, las recidivas son mejor
toleradas. Poco eficaz para la cardioversin.
Tratamiento de taquicardias nodales y en el
sndrome de Wolff-Parkinson-White.
Tratamiento de arritmias ventriculares refractarias a otros tratamientos.
m Dronedarona
La dronedarona es un anlogo no yodado de
amiodarona, que comparte la mayora de las acciones de sta (Tabla 13-7). Se acumula menos
en los tejidos y presenta un perfil farmacocintico
ms favorable que la amiodarona (semivida de eliminacin = 1-2 das). Al igual que la amiodarona,
prolonga el intervalo QT sin que aparezcan torsades de pointes. Es eficaz, aunque menos que la

Velzquez. Manual de Farmacologa Bsica y Clnica. 2013. Editorial Mdica Panamericana

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Captulo 13 n Frmacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardaca y antiarrtmicos

En relacin a los frmacos antiarrtmicos del

grupo III:
nLa amiodarona inhibe los canales de Na+, Ca2+

y K+ y es antagonista de los receptores adre

nrgicos y , por lo que prolonga la DPA y
el perodo refractario y homogeneiza la repo
larizacin. Es muy eficaz en las arritmias ven
triculares y supraventriculares, pero su uso
est limitado por las reacciones adversas que
provoca. Sin embargo, su administracin no
se asocia a un aumento de mortalidad.
mente como una posible alternativa a la amio
darona.

nEl sotalol puede inducir la aparicin de torsa-

des de pointes por prolongacin excesiva de la

DPA.

amiodarona, en la prevencin de recurrencias del

flter y la fibrilacin auriculares. Produce efectos
adversos gastrointestinales (diarrea) y alteraciones
hepticas que aconsejan una monitorizacin peridica de la funcin heptica. La dronedarona
est contraindicada en pacientes con insuficiencia cardaca en clase funcional III-IV.
m Sotalol
El sotalol es un bloqueante -adrenrgico que,
adems, inhibe la IKr.
Mecanismo de accin y efectos farmacolgicos. Al
inhibir la IKr., prolonga la DPA y el perodo refractario en todos los tejidos cardacos (Tabla 13-7), de
forma ms acentuada cuando el paciente est en
ritmo sinusal. Prolonga el tiempo de conduccin
a travs del ndulo AV, y, en presencia de bradicardia y/o hipopotasemia, la prolongacin de la
DPA (y del intervalo QT) puede desencadenar torsades de pointes. An cuando el sotalol deprime
menos la contractilidad que otros bloqueantes ,
debe usarse con precaucin en pacientes con insuficiencia cardaca. Es efectivo en el tratamiento
de las arritmias ventriculares graves, pero, a diferencia de los dems bloqueantes , no reduce la
mortalidad postinfarto de miocardio.
Indicaciones teraputicas. Las principales indicaciones teraputicas son las siguientes:
P
 revencin de recurrencias de fibrilacin y fl
ter auriculares cuando otros frmacos no se
toleran o han fracasado o en presencia de car
diopata.

n F
 rmacos antiarrtmicos del grupo IV:
verapamilo y diltiazem
Estos frmacos son antagonistas del calcio.
Mecanismo de accin y efectos farmacolgicos. Inhiben la entrada de Ca2+ a travs de los canales cardacos tipo L (antagonistas del calcio). Sus
propiedades farmacologcas se describen en el captulo 14. El verapamilo y el diltiazem disminuyen
la velocidad de conduccin a travs del ndulo AV
de forma dependiente de la frecuencia (es mayor
en presencia de taquicardia). Adems suprimen
las arritmias por automatismo anormal o por pospotenciales precoces. Ambos frmacos presentan
propiedades antihipertensivas y antiisqumicas.
Indicaciones teraputicas. Destacan las siguientes indicaciones teraputicas:
 ratamiento agudo de taquicardias reentran T
tes que involucran el ndulo AV.
Control de la frecuencia ventricular en el
flter y la fibrilacin auriculares. Estn contraindicados en la fibrilacin auricular asociada al sndrome de Wolff-Parkinson-White.
Prevencin de recurrencias de taquicardias

intranodales. En taquicardias ventriculares en
pacientes con cardiopata estructural pueden
provocar shock o degeneracin a fibrilacin
ventricular por la activacin simptica refleja,
por lo que su uso est contraindicado.
Tratamiento de arritmias ventriculares debidas a automatismo anormal, en presencia o
ausencia de cardiopata estructural.
En relacin a los frmacos antiarrtmicos de los
grupos II y IV:
nDisminuyen la frecuencia cardaca y suprimen

el automatismo anormal y la actividad desen

cadenada por pospotenciales precoces.

nProlongan el perodo refractario y disminuyen

la velocidad de conduccin a travs del ndu

lo AV. Se usan para el control de la frecuencia
ventricular en pacientes con arritmias supra
ventriculares.

nLos bloqueantes disminuyen la mortalidad

de los pacientes postinfarto de miocardio.

Velzquez. Manual de Farmacologa Bsica y Clnica. 2013. Editorial Mdica Panamericana

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seccin 2

nLa dronedarona se ha incorporado reciente

T
 ratamiento de taquicardias ventriculares sinto
mticas recurrentes cuando la funcin ventricular no est muy comprometida o en por
tadores de un desfibrilador con mltiples recu
rrencias arrtmicas.

175

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FARMACOLOGA BSICA
n Otros frmacos antiarrtmicos
m Adenosina y ATP
La adenosina se une a los receptores A1 cardacos y activa la corriente de K+ estimulada por
acetilcolina y/o adenosina (IKACh) (Fig. 13-6), lo
que hiperpolariza el potencial de membrana de
las clulas de los ndulos SA y AV, dando lugar
a una disminucin de la frecuencia cardaca y de
la conduccin AV. El ATP se biotransforma rpidamente produciendo adenosina, por lo que sus
efectos son idnticos. La adenosina se administra
en infusin rpida en forma de bolo en pacientes
con taquicardias con participacin del ndulo
AV. Tambin se usa para el diagnstico diferencial
de taquicardias auriculares. La adenosina suele
producir asistolia y/o bloqueo AV de duracin fugaz (<5segundos), sensacin de opresin en el
pecho, disnea, broncospasmo e hipotensin.
m Digoxina
Las caractersticas farmacolgicas de la digoxina se han descrito en el apartado de frmacos
inotrpicos. La digoxina disminuye la velocidad
de conduccin y prolonga el perodo refractario

del ndulo AV por aumentar el tono vagal y por

su efecto directo sobre las clulas del ndulo AV.
Por ello, est indicada para controlar la frecuencia
ventricular en pacientes con fibrilacin o flter
auriculares, especialmente si tienen insuficiencia
cardaca. Para el control de la frecuencia durante el ejercicio debe asociarse con bloqueantes ,
verapamilo o diltiazem. Como se ha mencionado
antes, la intoxicacin digitlica puede producir
cualquier tipo de arritmia: taquicardias automticas auriculares con bloqueo AV, taquicardias de
la unin AV, arritmias por automatismo anormal
y por pospotenciales tardos y bloqueo avanzado
del ndulo AV. Adems, puede originar bloqueo
intraventricular y depresin de la velocidad de
conduccin, generndose circuitos de reentrada.
m Atropina
Es un antagonista de los receptores M2 cardacos. Se usa en el tratamiento por va intravenosa
de pacientes con bradicardia sinusal sintomtica
que se acompaa de hipotensin arterial (p. ej.,
tras un infarto de miocardio). Tambin puede utilizarse en pacientes con bloqueo AV avanzado.
Las reacciones adversas de la atropina y sus contraindicaciones se describen en el captulo 4.

RESUMEN
4En el presente captulo se han abordado las
propiedades farmacolgicas de algunos de
los frmacos que se utilizan en el tratamiento
de la insuficiencia cardaca. Concretamente
se han tratado los aspectos ms relevantes de
los frmacos con efecto inotrpico positivo
sobre la base del punto clave del sistema fisiolgico de regulacin contrctil en que intervienen: los sistemas enzimticos, los sistemas de receptores celulares y las protenas
contrctiles.
4La utilizacin de los glucsidos cardacos en
el tratamiento a largo plazo ha disminuido
en gran parte debido a su estrecho intervalo
teraputico y al desarrollo de alternativas ms
eficaces y seguras: diurticos, moduladores
neurohormonales y vasodilatadores. Los restantes frmacos inotrpicos se utilizan por va
intravenosa slo en el tratamiento agudo de
estos pacientes, ya que aumentan la mortalidad a largo plazo.
4Los frmacos que inhiben el sistema reninaangiotensina (IECA, ARA-II) son frmacos que
impiden las acciones de la angiotensina II a
nivel cardaco, vascular y renal, fundamental
176

V-Cap. 13.indd 176

mente. Se trata de frmacos muy seguros y

eficaces que disminuyen la mortalidad de los
pacientes con insuficiencia cardaca y que, en
estos momentos, constituyen la base del tratamiento crnico de estos pacientes. Asimismo
son frmacos de eleccin para el tratamiento
de la hipertensin arterial y para la prevencin del dao renal inducido por la hipertensin y/o la diabetes mellitus.
4Por ltimo, se han descrito las propiedades
de los frmacos antiarrtmicos, haciendo hincapi en aquellos que ms se utilizan en la ac
tualidad. Destacan los frmacos del grupo IC
(propafenona y flecainida), que son de elec
cin para la cardioversin farmacolgica de la
fibrilacin auricular de reciente comienzo, y
la amiodarona (grupo III), que, a pesar de su
elevada toxicidad y complejo manejo, sigue
siendo el antiarrtmico ms utilizado y uno de
los ms eficaces. En los ltimos aos se han
incorporado a la teraputica dos nuevos frmacos, vernakalant (grupo IB) y dronedarona
(grupo III), que han mostrado algunos resultados prometedores en los ensayos clnicos rea
lizados hasta el momento.

Velzquez. Manual de Farmacologa Bsica y Clnica. 2013. Editorial Mdica Panamericana

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Captulo 13 n Frmacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardaca y antiarrtmicos

S eala los mecanismos por los que la intoxicacin digitlica puede dar lugar a arritmias cardacas.
Indica brevemente los motivos por los cuales los IECA y los ARA-II son eficaces en el tratamiento de la
insuficiencia cardaca.

D
 escribe el mecanismo por el que algunos frmacos antiarrtmicos pueden producir arritmias ventri
culares del tipo torsades de pointes.

8 Ms preguntas de autoevaluacin
Para una informacin ms completa, vanse los captulos 21 (Frmacos con efecto inotrpico positivo), 22 (Frmacos antiarrtmicos) y 23 (Frmacos que actan sobre el sistema renina-angiotensina) de
Velzquez. Farmacologa bsica y clnica, 18 edicin.

Velzquez. Manual de Farmacologa Bsica y Clnica. 2013. Editorial Mdica Panamericana

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seccin 2

&

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