Rev. Ibero-Latinoam. Parasitol.

(2013); 72 (2): 105-117

Artculo de Revisin

Molculas de adhesin involucradas en el proceso de

invasin de Trypanosoma cruzi a clulas hospederas
VALENZUELA L.1,2, SEPLVEDA S.1 y CABRERA G.1

Laboratorio de Biologa Celular y Molecular, Instituto de Ciencias Biomdicas, Facultad de Medicina,

Universidad de Chile. Santiago, Chile.
2
Doctorado en Ciencias Silvoagropecuarias y Veterinarias, Campus Sur, Universidad de Chile. Santiago,
Chile.
1

ABSTRACT
ADHESION MOLECULES INVOLVED IN TRYPANOSOMA CRUZI INVASION TO THE
HOST CELLS
Trypanosoma cruzi, is the causative agent of Chagas disease, an endemic pathology in Latin America
and a huge public health problem. This protozoan is a hemoflagelate parasite that develops in three different
cellular forms: amastigote, tripomastigote and epimastigote. T. cruzi is one of the most successful pathogens
due to its capacity for infection, survival and persistence in mammalian hosts. A key step for T. cruzi
persistence is the stage of invasion. For this process, T. cruzi expresses different adhesion molecules on
its surface, such as mucins, trans-sialidases and other glycoproteins that allow it to enter into the host cell.
These molecules are differentially expressed in the different cellular forms of the parasite, and are essential
for the host-parasite interaction. In this review major adhesion molecules involved in invasion of host cells
by trypomastigotes will be addressed.
Key words: Trypanosoma cruzi, Cellular Invasion, Glicoproteins, Adhesion molecules, Transsialidases, Mucins.
RESUMEN
Trypanosoma cruzi es el agente causal de la Enfermedad de Chagas, problema endmico en Amrica
Latina y de gran importancia en salud pblica. Este protozoo es un parsito hemoflagelado que desarrolla
tres formas celulares: amastigote, tripomastigote y epimastigote. T. cruzi es uno de los patgenos ms
exitosos en relacin a la capacidad de infeccin, sobrevida y persistencia en hospederos mamferos. Una
Recibido: 20 de Enero de 2014. Aceptado: 20 de Junio de 2014.
Correspondencia: Dr. Gonzalo Cabrera Vallejos

Independencia 1027, Santiago de Chile.

Fono: 56-2-29786018

E-mail: gcabrera@med.uchile.cl
Financiamiento: Beca CONICYT Doctorado 21110573/2011, Proyecto FONDECYT 1130113.

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de los procesos claves para la persistencia de T. cruzi es la etapa de invasin. Para ello T. cruzi expresa
diferentes molculas de adhesin en su superficie como mucinas, transialidasas y otras glicoprotenas que le
permiten ingresar a la clula hospedera. Estas molculas se expresan de forma diferencial en las diferentes
formas celulares del parsito, y son fundamentales para la interaccin hospedero-parsito. En esta revisin
se abordan principales molculas de adhesin que participan en la invasin de clulas hospederas por parte
de los tripomastigotes.
Palabras clave: Trypanosoma cruzi, Invasin Celular, Glicoprotenas, Molculas de adhesin, Transsialidasas, Mucinas.

INTRODUCCIN
Trypanosoma cruzi es el agente causal de la Enfermedad de Chagas, actualmente reconocida como
una de las 13 enfermedades tropicales ms desatendidadas del mundo, siendo un problema endmico
de Amrica. A nivel global existen aproximadamente entre 7 a 8 millones de personas infectadas
y alrededor de 40 millones en riesgo de contraer la
enfermedad (Coura, 2007; Yun et al, 2009; WHO,
2014).
En la diferenciacin de una forma celular a otra,
T. cruzi sufre profundos cambios morfolgicos y
bioqumicos que incluyen la remodelacin de molculas presentes en la superficie parasitaria, lo que
permite la invasin a diferentes tipos de clulas. Al
mismo tiempo dichas modificaciones se relacionan
a la capacidad de resistir y evitar los mecanismos
de defensa inmune de hospederos triatominos y
mamferos, perpetuando la infeccin y estableciendo de esta forma la fase crnica de la Enfermedad
de Chagas (Buscaglia et al, 2006). Por esta razn,
la invasin celular pasa a ser una etapa clave en el
establecimiento de la infeccin intracelular de patgenos en hospederos susceptibles.
El proceso de invasin celular involucra una
serie de vas de sealizacin entre las clulas del
agente infeccioso y su hospedero, que parecen claves en el establecimiento de una infeccin (Caler et
al, 1998). Se ha establecido que un incremento en
la concentracin intracelular de calcio libre en la
clula es fundamental para el ingreso del parsito
a la clula mediado por lisosomas. As, tripomastigotes (forma infectiva de T. cruzi) son capaces de
provocar un aumento transitorio de las concentraciones de calcio en una amplia variedad de clulas eucariontes. Este efecto no ha sido observado
al incubar clulas de mamferos con epimastigotes
(forma no infectiva de T. cruzi) (Caler et al, 1998).

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A nivel celular, los tripomastigotes invaden las

clulas no fagocticas por un mecanismo nico, distinto de la fagocitosis. La penetracin a los tejidos
es precedida por interacciones adhesivas dependientes de energa que involucran glicoprotenas de
superficie del parsito y molculas de la superficie
del hospedero que se encuentran cargadas negativamente (Scharfstein et al, 2000). Existe entonces,
una gran variedad de molculas presentes en tripomastigotes de T. cruzi que favorecen el proceso de
invasin celular y que han sido foco de innumerables estudios por parte de diferentes grupos de investigadores.
Es por ello, que el enfoque de esta revisin se
encuentra centrado en la interaccin que ocurre entre la forma tripomastigote del parsito y la clula del hospedero mamfero, ya que es una de las
etapas claves en la infeccin por T. cruzi. De esta
forma, se describe las principales molculas de la
superficie de la membrana celular del parsito que
se activan y participan durante la invasin.
ESTADO DEL ARTE
1.- Caractersticas de Trypanosoma cruzi y su ciclo de vida: Trypanosoma cruzi, agente causal de
la Enfermedad de Chagas, es un protozoo hemoflagelado perteneciente al orden Kinetoplastida y a la
familia Trypanosomatidae (Cavalier-Smith, 1993).
Es transmitido por insectos de los gneros Triatoma, Panstrongylus y Rhodnius, comnmente conocidos con el nombre de vinchucas. Actualmente se
estima que existen ms de 150 especies de triatominos y ms de 100 especies de mamferos, principalmente de vida silvestre, que mantienen la infeccin
de T. cruzi en la naturaleza (Clayton, 2010; Coura
& Vinas, 2010; Fernandes & Andrews, 2012).
La Enfermedad de Chagas o Tripanosomiasis

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MOLCULAS DE ADHESIN DE TRYPANOSOMA CRUZI

Americana, fue descrita por primera vez por el

mdico brasileo Carlos Chagas en 1909 (Chagas,
1909). Es una patologa endmica de Amrica Latina, encontrndose en 21 pases de la regin. Se estima que entre 7 a 8 millones de personas se encuentran infectadas en todo el mundo, principalmente
en Amrica Latina y que alrededor de 40 millones
estn expuestas a contraer la infeccin (Coura,
2007; Yun et al, 2009; WHO, 2014). Se calcula que
esta enfermedad produce alrededor de 20 mil muertes al ao (Ventura-Garca et al, 2013). Durante las
ltimas dcadas se han llevado a cabo diferentes
iniciativas multinacionales en Amrica Latina que
han tenido como objetivo controlar al vector triatomino. Dichas medidas han sido altamente efectivas
para disminuir la incidencia de la Enfermedad de
Chagas, ya que actualmente no existen vacunas disponibles para evitar su presentacin (WHO, 2014).
Sin embargo, la Tripanosomiasis Americana contina siendo uno de los principales problemas de
salud pblica en el continente.
Trypanosoma cruzi se transmite fundamentalmente por va vectorial, mediante las deyecciones
que elimina el parsito mientras se alimenta del
hospedero mamfero. Sin embargo, actualmente
han adquirido una mayor relevancia la transmisin
por mecanismos no convencionales como la va
transplacentaria, los transplantes de rganos y las
transfusiones de sangre que no ha sido previamente tamizadas contra la enfermedad (WHO, 2012).
Otras vas de transmisin mencionadas en la literatura son los accidentes de laboratorio, la transmisin va oral (no descrita en Chile) y el uso de
jeringas contaminadas en drogadictos (Apt et al,
2008).
Trypanosoma cruzi es un parsito capaz de invadir y replicar en una amplia variedad de tipos
de clulas nucleadas mamferas (Burleigh, 2005).
Presenta un ciclo de vida indirecto que tiene como
vectores biolgicos a los insectos hematfagos
(triatominos) y como hospederos vertebrados a
los mamferos. La transmisin de la enfermedad
comienza con la alimentacin de la vinchuca parasitada con sangre del mamfero. Al mismo tiempo
que se alimenta, deposita sobre la piel deyecciones
que contienen tripomastigotes metacclicos (forma
extracelular no replicativa e infectiva del parsito).
Estos ltimos ingresan al torrente sanguneo del
hospedero vertebrado facilitado por el rascado de la
zona de la picadura (Coura, 2007). En el mamfero,

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los tripomastigotes pueden invadir diferentes tipos

de clulas, incluyendo macrfagos, clulas de la
musculatura estriada o lisa y fibroblastos. Durante
la invasin a la clula hospedera, el tripomastigote
es incorporado en una vescula parasitfora, de la
cual logra escapar para diferenciarse en amastigote
(forma intracelular) y replicarse libremente en el
citoplasma. Despus de aproximadamente 9 ciclos
de divisin celular, los amastigotes se diferencian a
tripomastigotes sanguneos altamente mviles que
lisan la clula del mamfero y regresan al torrente
sanguneo, dirigindose a rganos como miocardio y msculo liso visceral (Andrade & Andrews,
2005). Posteriormente, los tripomastigotes sanguneos al ser ingeridos por insectos triatominos se
diferencian, en el intestino anterior, a epimastigotes (forma extracelular replicativa). Estos ltimos,
avanzan y se adhieren al tracto digestivo posterior
del insecto vector, diferencindose a tripomastigotes metacclicos. Una vez que se liberan de la pared
intestinal, son eliminados por las heces de la vinchuca, cerrando el ciclo de vida de T. cruzi (Tyler
& Engman, 2001).
2.- Invasin celular: La invasin celular es un
proceso complejo que vara entre los diferentes tipos celulares e involucra una serie de eventos tales
como la interaccin entre la superficie de la clula
del hospedero y la del parsito, la activacin de enzimas y otras molculas, la activacin de vas de
sealizacin, entre otros (Epting et al, 2010).
La invasin celular puede ser subdividida en
tres etapas: adhesin y reconocimiento, sealizacin e invasin propiamente tal (Malaga & Yoshida, 2001; de Souza et al, 2010).
La adhesin a las clulas hospederas es el primer paso para la invasin celular (Maeda et al,
2012). Una vez que el tripomastigote metacclico
ingresa al hospedero mamfero, invade primariamente a clulas presentes en el sitio de inoculacin
como macrfagos, fibroblastos y clulas epiteliales,
en un proceso que involucra la activacin de diferentes molculas de superficie tanto en las clulas
del hospedero mamfero como en las del propio parsito (de Souza et al, 2010).
Posteriormente ocurre la activacin de vas de
sealizacin especficas que determinan la internalizacin del parsito a travs la formacin de una
vescula endoctica, conocida con el nombre de
vescula parasitfora (Barrias et al, 2013). En esta

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L. VALENZUELA et al.

etapa es vital para T. cruzi que las formas tripomastigotes logren sobrevivir a un estado altamente oxidativo que se genera al interior de dicha vescula.
Finalmente los parsitos escapan hacia el citoplasma de la clula hospedera, estableciendo una infeccin intracelular (Caradonna & Burleigh, 2011;
Osorio et al, 2012).
T. cruzi ha sido capaz de desarrollar diversos
mecanismos complejos y redundantes (Epting et
al, 2010) que le permiten asegurar que el proceso
de invasin ocurra de manera efectiva y eficiente.
Sin embargo, la invasin celular es un proceso que
vara de acuerdo a diferentes factores tales como
la cepa de T. cruzi, la forma celular parasitaria y el
tipo de clula hospedera, entre otros (de Souza et al,
2010). As, tripomastigotes expresan un repertorio
de molculas que pueden ser cualitativa o cuantitativamente diferente cuando se comparan con otras
formas celulares de T. cruzi o cuando se comparan
diferentes cepas del parsito (Alves & Colli, 2007).
Actualmente se conocen diferentes glicoprotenas
de la superficie con propiedades de adhesin celular que se expresan en el tripomastigote metacclico tales como gp90, gp82, gp30 y gp35/50, y que
son diferencialmente expresadas en las diferentes
cepas, mediando vas de sealizacin que pueden
resultar o no en la internalizacin eficiente parsito
(Yoshida, 2006). Por otra parte, en estudios in vitro
realizados por Schenkman y colaboradores, se seala que el proceso de invasin es exitoso cuando el
rango de temperatura se encuentra entre 25 a 37C.
A temperaturas menores a las mencionadas, disminuye la invasin celular, llegando a ser inhibida a
4C (Schenkman et al, 1991).
Para poder infectar clulas mamferas no fagocticas, los tripomastigotes de T. cruzi gatillan la
sealizacin de Ca2+ en el hospedero, lo que lleva
al reclutamiento y fusin de lisosomas en el sitio
de unin al parsito (Motta et al, 2012). Se ha visto
que tripomastigotes metacclicos expresan 3 molculas que inducen sealizacin a travs de Ca2+: las
glicoprotenas gp82, gp30 y gp 35/50. Dependiendo del tipo cepa de T. cruzi se expresar mayoritariamente una u otra glicoprotena de manera activa
y por lo tanto, diferentes cepas podrn activar diferentes rutas de sealizacin de Ca2+ relacionadas a
la invasin (Yoshida & Cortez, 2008).
En resumen, T. cruzi presenta un repertorio de
diferentes molculas que se expresan a nivel de superficie celular, destinadas a la invasin de un gran

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nmero de tipos de clulas mamferas (Alves &

Colli, 2007). A continuacin se revisarn las molculas de adhesin ms importantes.
3.- Molculas de superficie involucradas en la
interaccin T. cruzi-clula hospedera
3.1. Mucinas: son una de las principales glicoprotenas presentes en la superficie de T. cruzi (AcostaSerrano et al, 2001; Buscaglia et al, 2006; Barrias
et al, 2013). Dichas molculas generan una matriz
densa de oligosacridos que las hace muy adecuadas para la proteccin del parsito, tal como ocurre
con las mucinas presentes en la capa del epitelio
respiratorio y digestivo humano. Los principales
polipptidos de estas glicoprotenas contienen entre 50-200 aminocidos de longitud, y sus secuencias son ricas en residuos de serina y treonina, sitios
aceptores para la adicin de O-glicosilacin (Buscaglia et al, 2006).
Las mucinas son codificadas por una familia
de multigenes y presentan un tipo de glicosilacin
nico consistente en varios glicanos O-sializados
unidos al esqueleto proteico a travs de residuos
n-acetilglicosamina (Acosta-Serrano et al, 2001).
Estas mucinas representan aproximadamente un
1% del genoma de T. cruzi (Buscaglia et al, 2006)
y se expresan de forma diferencial en los distintos
estados del ciclo de vida del parsito, aunque se
desconoce si la forma amastigote expresa mucinas
en la superficie (Acosta-Serrano et al, 2001). No
obstante, aquellas mucinas presentes en los tripomastigotes sanguneos han sido las mayormente
estudiadas (Campo et al, 2006).
Las mucinas de T. cruzi pueden ser divididas en
dos grupos conocidos como TcMUC I y TcMUC
II. Los genes de cada grupo pueden encontrarse
ubicados en tndem o intercalados en el genoma del
parsito. Tambin se han descrito otras variantes de
genes similares a mucinas pequeas que han sido
agrupadas como TcSMUG, que se caracterizan por
poseer una menor variabilidad interna comparado
con los otros dos grupos. Las protenas del grupo
TcMUC I y II se expresan en el parsito slo cuando
se encuentran en el hospedero mamfero, mientras
que TcSMUG slo se detectan cuando T. cruzi est
en el insecto vector. Se ha observado que existe una
alta variabilidad en la expresin y procesamiento
de TcSMUG entre las diferentes cepas del parsito
(Urban et al, 2011), lo que podra estar asociado al
grado de infectividad de cada una de ellas.

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MOLCULAS DE ADHESIN DE TRYPANOSOMA CRUZI

Las mucinas se encuentran involucradas en la

interaccin hospedero-parsito (Freitas-Junior et
al, 1998) y poseen principalmente dos funciones:
proteger al parsito de los mecanismos de defensa
tanto del hospedero triatomino como del hospedero
mamfero y asegurar un punto de anclaje y posterior invasin de clulas en tejidos especficos. Al
respecto, se ha establecido que estas glicoprotenas
forman una cubierta alrededor del parsito que lo
protegen del ataque de proteasas y glicosidasas presentes en el tracto digestivo del vector triatomino
(De Pablos & Osuna, 2012). A su vez, en el interior
del hospedero mamfero, las mucinas parasitarias
se relacionan principalmente con los procesos de
adhesin e inmunomodulacin (Buscaglia et al,
2006).
En el parsito existen diferentes mucinas que
han sido reportadas como ligandos, ya que sus residuos de azcar interactan con molculas de superficie de las clulas del hospedero mamfero (Barrias
et al, 2013). Adems se ha establecido que estas
glicoprotenas son las principales aceptoras de cido silico, el cual es transferido desde glicoconjugados del hospedero mamfero por trans-sialidasas
especficas del parsito. Una vez que las mucinas
son modificadas por las trans-sialidasas, participan
tanto en la unin e invasin a las clulas como en la
sobrevida dentro del hospedero mamfero (Campo
et al, 2006).
La cubierta de mucinas representara de una
estrategia refinada del parsito para evadir el sistema inmune del hospedero mamfero (Buscaglia
et al, 2004). Es por esta razn que, durante el proceso de invasin a la clula hospedera, las mucinas
presentes en la superficie del tripomastigote metacclico son liberadas hacia la vescula parasitfora
(Schenkman et al, 1993), generndose una invasin efectiva. Por otra parte, se ha establecido que
la incubacin de tripomastigotes metacclicos con
anticuerpos monoclonales dirigidos contra carbohidratos-especficos de las mucinas o incubaciones
con la propia mucina purificada pueden inhibir el
ingreso del parsito a la clula hospedera (AcostaSerrano et al, 2001).
3.2 Trans-sialidasas (TS): Las trans-sialidasas son
un amplio grupo de protenas que presentan masas
moleculares desde los 60 a ms de 220 kDa (Colli, 1993). Son las glicoprotenas de superficie ms
abundantes relacionadas con el proceso de invasin
celular en T. cruzi (Mattos et al, 2014) y presentan

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la caracterstica de ser glicoprotenas que se anclan

a un tallo glicosilfosfatidilinositol (GPI) (Alves &
Colli, 2007; Mattos et al, 2014). Dentro de este grupo se encuentran las protenas gp82, gp80, gp35/50
y gp85 (Barrias et al, 2013).
Estas protenas juegan un rol importante en la
transferencia de cido silico desde protenas de superficie del hospedero hacia las mucinas parasitarias, pues se ha establecido que T. cruzi es incapaz
de sintetizar cido silico (Osorio et al, 2012).
Las TS fueron identificadas por primera vez
en T. cruzi al detectarse la actividad transferasa en
tripomastigotes. A esta familia de protenas se les
han atribuido diversos roles biolgicos que podran
afectar la sobrevida parasitaria y el establecimiento
de la Enfermedad de Chagas. Sin embargo, uno de
los mayores problemas ha sido poder determinar
las funciones especficas de las diversas protenas
pertenecientes a este grupo, ya que no ha sido posible obtener parsitos knock-out para TS, ni tampoco se ha podido realizar una inhibicin eficiente
de dicha enzima en ensayos in vivo (Dc-Rubin &
Schenkman, 2012).
En esta revisin se detallar la funcin de algunas de las glicoprotenas de esta familia que se
encuentran involucradas en el proceso de invasin
celular, tanto en tripomastigotes metacclicos como
en tripomastigotes sanguneos.
3.3 Superfamilia Gp85/Trans-sialidasa (gp85/
TS): Luego que se descubriera Tc-85, una sialoglicoprotena polimrfica de 85 kDa, se constat
la presencia de una familia de glicoprotenas de 85
kDa, que actualmente reciben el nombre genrico
de glicoprotenas de superficie Gp85 (Colli, 1993).
Estas glicoprotenas se expresan en la membrana
de tripomastigotes, sin embargo, no se encuentran
presentes en la forma epimastigote del parsito
(Tonelli et al, 2010; Osorio et al, 2012). Este grupo comprende alrededor de 740 genes y representa
aproximadamente el 1-2% del genoma de T. cruzi.
Todos los miembros de esta superfamilia poseen
una secuencia conservada subterminal (VTVXNVFLYNR), que se encuentra ro arriba del extremo
carboxilo terminal denominada FLY (Magdesian
et al, 2007). Se cree que gp85/TS participa de los
procesos de adhesin a la clula hospedera e invasin debido a la interaccin con mltiples ligandos
como laminina, fibronectina, colgeno, citoqueratina (CK) y algunas otras molculas de superficie y
protenas extracelulares (Tonelli et al, 2010). Ade-

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L. VALENZUELA et al.

ms se caracterizan por anclarse a un tallo glicosilfosfatidilinositol (GPI) (Alves & Colli, 2007).
Este grupo de glicoprotenas incluyen genes
con variables grados de homologa, que codifican
para protenas con y sin actividad trans-sialidasa.
Aquellas que tienen actividad trans-sialidasa poseen una tirosina (Tyr374) en el sitio cataltco, y que
es reemplazada por una histidina en aquellas protenas que no presentan actividad trans-sialidasa.
Adems, ha sido caracterizado por tener al menos
la presencia de un dominio conservado para neuraminidasa (ASP box- SxDxGxTW) y otro dominio
VTN (VTVxNVxLYNR) (Alves & Colli, 2007;
Mattos et al, 2014).
La superfamilia gp85/TS se ha dividido en
ocho subgrupos: Grupo I que posee funcin transsialidasa; Grupo II compuesto por glicoprotenas
llamadas gp85 y que forman parte de la superficie
del parsito, como por ejemplo Tc-85, gp90 y gp82,
que se relacionan con los procesos de adhesin e
invasin de la clula hospedera; Grupo III que contiene protenas de superficie asociadas al flagelo del
parsito, como es el caso de FL-60 que es una protena capaz de inhibir la va del complemento de la
clula hospedera; Grupos IV-VIII no se ha encontrado una funcin conocida (Mattos et al, 2014).
3.4 Gp82: Es una glicoprotena de 82 kDa, que fue
identificada por primera vez en la superficie de tripomastigotes metacclicos utilizando el anticuerpo
monoclonal 3F6 (Neira et al, 2003; Maeda et al,
2012; Correa et al, 2013). En 1994, Araya y colaboradores definieron esta molcula como parte
de la superfamilia gp85/TS, al identificar dos dominios Asp altamente conservados (SxDxGxTW),
que ya haban sido descritos en sialidasas bacterianas. Posteriormente se describi un motivo subterminal (VTVxNVFLYNR), caracterstico de esta
superfamilia de T. cruzi (Araya et al, 1994; Yoshida, 2009).
Si bien el gen que codifica para gp82 es transcrito tanto en tripomastigotes metacclicos como
en epimastigotes, ha sido complejo encontrar el
mRNA de gp82 en esta ltima forma celular, ya
que carecen de los mecanismos de estabilizacin de
dicho mensajero que s poseen los tripomastigotes
metacclicos (Cortez et al, 2014). Por otra parte, se
ha demostrado, mediante ensayos de dot blot, que
el gen que codifica para gp82 se encuentra presente
en mltiples copias distribuidas en varios cromosomas de T. cruzi (Songthamwat et al, 2007).

110

Gp82 es una de las principales adhesinas presentes en la membrana de la forma tripomastigote

del parsito, la cual posee un ligando N-oligosacrido, que se une a la membrana celular de clulas
epiteliales a travs del anclaje glicosilfosfatidilinositol (GPI), lo que favorece los procesos de adhesin e invasin a la clula hospedera (Neira et al,
2003; Yoshida & Cortez, 2008; Osorio et al, 2012).
Se ha observado que gp82 se encuentra altamente conservada entre las diferentes cepas de T.
cruzi y posee ms de un 90% de identidad entre
cepas. Sin embargo, existen estudios que indican
que esta glicoprotena se expresa en una mayor proporcin en cepas de T. cruzi que poseen un mayor
grado de infectividad (Maeda et al, 2012; Cortez et
al, 2014). As, estudios comparativos entre el clon
CL-14 de T. cruzi, cepa que se caracteriza por ser
poco infectiva, con la cepa parental CL (altamente
infectiva), se pudo observar que la nica diferencia en el perfil de la superficie del clon CL-14 fue
la deficiencia en la expresin de gp82 (Yoshida,
2006; Songthamwat et al, 2007; Yoshida & Cortez,
2008).
Gp82 es una molcula capaz de inducir un incremento transiente de las concentraciones intracelulares de Ca2+, tanto en la clula hospedera como
en el parsito, mediante la activacin de protenas
tirosina quinasa (PTK) y fosfolipasa C (PLC). Se
ha descrito que este aumento de calcio citoslico
promueve dos eventos que facilitan la invasin de
los tripomastigotes metacclicos, estos son: la disrupcin del citoesqueleto de actina dependiente de
calcio y el reclutamiento de lisosomas para la formacin de la vescula parasitfora y posterior invasin celular (Malaga & Yoshida, 2001; Yoshida &
Cortez, 2008; Maeda et al, 2012; Bayer-Santos et
al, 2013).
Si bien gp82 es una protena que ha sido identificada en la mayora de los aislados de T. cruzi
mediante la utilizacin del anticuerpo monoclonal
3F6, existen clones que carecen de la expresin de
gp82, pero que igualmente presentan sealizacin
de Ca2+ asociado a la expresin de otras glicoprotenas como gp30 (Yoshida, 2006).
En epimastigotes, que son la forma celular no
infectiva del parsito, se ha observado que no son
capaces de inducir sealizacin de Ca2+ a menos
que sean transfectados con un vector de expresin
que contenga la secuencia gnica que codifica para
la protena gp82 (Yoshida, 2006). Esto reafirma la

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MOLCULAS DE ADHESIN DE TRYPANOSOMA CRUZI

importancia de gp82 en el proceso de invasin celular.

Por otra parte, se ha determinado que si se realiza la delecin del dominio N-terminal de gp82, no
se ve afectado el proceso de invasin celular. Sin
embargo, cuando se elimina la regin C-terminal
de la protena se observa una completa prdida de
la capacidad de unin de T. cruzi a la clula hospedera. Esto se explicara porque en esta regin de
gp82 es posible encontrar las secuencias de P4 y
P8, fundamentales para la unin de la protena a
molculas presentes en la clula hospedera (Cortez
et al, 2014).
Gp82 tambin ha sido asociada con el proceso
de invasin de T. cruzi a clulas epiteliales de la
mucosa gstrica, ya que posee la capacidad de unirse a la mucina gstrica a travs de la regin media
del extremo carboxilo terminal de la molcula de
gp82 (Neira et al, 2003; Covarrubias et al, 2007).
El sitio de unin a la mucina gstrica del hospedero
utilizado por gp82 es la secuencia P7, una secuencia crtica para la migracin del tripomastigote metacclico en la mucosa gstrica (Cortez et al, 2014).
Este proceso de unin sin duda favorece la transmisin del parsito mediante la va oral.
3.5 Gp90: es una glicoprotena de la familia de las
trans-sialidasas que participa en los procesos de
invasin celular. Es especfica de la superficie de
tripomastigotes metacclicos y se expresa en forma diferencial en las distintas cepas de T. cruzi. La
unin a la membrana plasmtica del parsito ocurre
a travs de un anclaje GPI. Adems, es posible reconocerla mediante el uso del anticuerpo monoclonal 1G7. (Yoshida et al, 1990; Malaga & Yoshida,
2001; Maeda et al, 2012).
A diferencia de gp82, gp90 no produce liberacin de Ca2+ ni activacin de vas de sealizacin
cuando se une a la clula hospedera, sino ms bien
funciona como un regulador negativo de la invasin parasitaria. En otras palabras, la expresin de
gp90 se correlaciona de manera inversa con la capacidad de T. cruzi para invadir clulas mamferas
(Bayer-Santos et al, 2013). En ensayos in vivo se
inocul oralmente ratones con tripomastigotes obtenidos de 2 aislados diferentes, uno que genera una
alta parasitemia, con aproximadamente un 40% de
mortalidad, mientras que con el otro aislado produce una baja parasitemia y nula mortalidad. Al cuarto da de inoculacin oral se observ que el aislado
de T. cruzi que genera mayor parasitemia infect 4

Rev. Ibero-Latinoam. Parasitol. (2013); 72 (2): 105-117

a 6 veces ms las clulas del epitelio estomacal en

comparacin con el segundo aislado. Paralelamente
ambos aislados fueron incubados con pepsina a pH
cido y se evalu su capacidad de infectar clulas
HeLa o explantes de clulas epiteliales gstricas en
ensayos in vitro. Se observ que la pepsina fue capaz de digerir fuertemente la protena gp90 del aislado altamente infectivo, permitiendo incrementar
la invasin parasitaria. Contrariamente, en el aislado menos infectivo se observ una conservacin
de la integridad de la protena gp90 en la superficie,
evitando el incremento de la invasin de las clulas de mamfero (Yoshida, 2006). Por lo tanto, la
actividad de la pepsina estomacal podra estar relacionada a un incremento de la infeccin oral por T.
cruzi (Yoshida, 2009).
Diversos ensayos experimentales han sido diseados para tratar de inhibir la expresin de gp90
en T. cruzi con el objetivo de estudiar con mayor
profundidad su actividad y funcin en la invasin
parasitaria. Sin embargo, no ha sido posible generar
una cepa knock-out para dicha protena ya que los
genes que la codifican se encuentran presentes en
mltiples copias en el genoma de T. cruzi (Franco
et al, 1993). Por tales motivos, se han desarrollado
otras aproximaciones experimentales como el uso
de oligonucletidos antisentido complementarios
a la secuencia del mensajero de gp90. En dichos
ensayos se observ una disminucin en los niveles
de expresin de esta glicoprotena en la superficie
del parsito con un consecuente aumento en la habilidad del parsito para invadir clulas hospederas
(Malaga & Yoshida, 2001). Estos resultados se correlacionan con los estudios realizados por Ruiz y
colaboradores, los cuales determinaron que cepas
de T. cruzi que presentan altos niveles de expresin
de gp90, invaden pobremente clulas mamferas y
por el contrario, gp90 es a penas detectable en cepas altamente infectivas (Ruiz et al, 1998).
3.6 Gp35/50: en la superficie de tripomastigotes
metacclicos y tambin de epimastigotes se pueden reconocer molculas similares a las mucinas,
denominadas gp35/50 (Yoshida, 2009). Estas molculas se unen a receptores de clulas hospederas
generando activacin de la va de sealizacin de
Ca2+. Sin embargo, la intensidad de la respuesta a
Ca2+ producida por gp35/50 es mucho menor a lo
observado para gp82, pero mayor a la que presenta
gp90. En tripomastigotes metacclicos que utilizan
preferentemente gp35/50 para invadir a las clulas

111

L. VALENZUELA et al.

hospederas, como es el caso de la cepa G, la cascada de sealizacin es diferente a la utilizada por

gp82. PTK y PLC no se encuentran involucradas,
pues gp35/50 gatilla la activacin de la adenilato
ciclasa, con la consecuente liberacin de Ca2+, que
probablemente proviene de los acidocalcisomas
(Yoshida, 2006; Yoshida & Cortez, 2008).
Entre las cepas de T. cruzi se pueden reconocer
2 grupos basados en la expresin de esta glicoprotena: aquellas que slo son reconocidas mediante
el anticuerpo monoclonal 2B10 o aquellas que son
reconocidas por el anticuerpo monoclonal 10D8. Se
ha visto que las cepas de T. cruzi provenientes de
hospederos humanos, son slo reconocidas por el
anticuerpo 2B10, mientras que las cepas derivadas
de animales u hospederos triatominos, slo reaccionan contra el anticuerpo 10D8 (Yoshida, 2009).
La expresin de gp35/50 se relaciona principalmente con cepas de T. cruzi que son pobremente
infectivas (Yoshida & Cortez, 2008; Maeda et al,
2012). Es por ello que en cepas de T. cruzi altamente infectivas, como la cepa CL, la interaccin
parsito-clula es predominantemente mediada por
gp82, mientras que en cepas que presentan menor
capacidad de invasin, como la cepa G, frecuentemente se establece una interaccin mediada por
gp90 o gp35/50 (Ruiz et al, 1998; Yoshida, 2006;
Yoshida & Cortez, 2008; Maeda et al, 2012).
Gp35/50 son protenas altamente glicosiladas,
similares a las mucinas, que poseen zonas ricas en
residuos de cido silico y galactosa, que interactan con las clulas del hospedero a travs de su
porcin de carbohidratos. Sin embargo, gp35/50 no
requiere cido silico para unirse a la membrana
del hospedero (Yoshida & Cortez, 2008; Maeda et
al, 2012). Por el contrario, el tratamiento in vitro de
tripomastigotes metacclicos de la cepa G con neuroaminidasa bacteriana (la cual remueve el cido
silico presente en gp35/50) incrementa la infectividad de esta cepa (Yoshida et al, 1997).
3.7 Gp30: es una glicoprotena de superficie, que
al igual que gp90, es especfica de tripomastigotes
metacclicos. Esta protena es reconocida por el
anticuerpo monoclonal 3F6, del mismo modo que
gp82 (Neira et al, 2003; Maeda et al, 2012).
Gp30 participa en la invasin de clulas mamferas en tripomastigotes carentes de gp82. As,
tripomastigotes metacclicos deficientes de gp82
igualmente son capaces de invadir eficientemente
clulas hospederas si expresan gp30 en su super-

112

ficie, llegando a ser tan infectivos como los tripomastigotes de la cepa CL que expresan una alta
proporcin de gp82 (Neira et al, 2003; Yoshida &
Cortez, 2008; Maeda et al, 2012). Sin embargo, tripomastigotes metacclicos de cepas que carecen de
gp82 son menos infectivos por va oral, probablemente debido a la baja eficiencia de gp30 para unirse a las mucinas de la mucosa gstrica (Yoshida,
2006).
Tanto gp82 como gp30 participan en la invasin eficiente de tripomastigotes metacclicos a
clulas hospederas mediante la induccin de la sealizacin de Ca2+, una vez que el parsito se ha
desprovisto de gp90 (Covarrubias et al, 2007). En
estudios in vitro se ha establecido que gp30 induce
sealizacin de Ca2+ en clulas HeLa de la misma
manera que lo hace gp82, por lo que se cree que
poseen un sitio de adhesin similar en la clula del
hospedero mamfero (Neira et al, 2003).
3.8 Cruzipana: tambin conocida como cruzaina
o gp57/51, es una cistena proteasa lisosomal de T.
cruzi que tambin puede encontrarse en menor medida en la membrana plasmtica parasitaria (Alvarez et al, 2012). Es la cistena proteasa mejor caracterizada y cumple un rol fundamental en la progresin de la Enfermedad de Chagas (Gea et al, 2006).
Se expresa en todas las cepas y todas las formas
celulares de T. cruzi, sin embargo, en epimastigotes la concentracin es apreciablemente mayor que
en el resto de las formas celulares, encontrndose
asociada al reservosoma (Cazzulo, 1999; Schnapp
et al, 2002; Alvarez et al, 2012; Maeda et al, 2012).
Cruzipana es una protena homloga a miembros
de la superfamilia papana, excepto por el dominio
C-terminal que es nico para T. cruzi (Schnapp et
al, 2002).
Esta glicoprotena posee un peso molecular
aproximado de 41 kDa (Cazzulo, 1999) y se sintetiza como zimgeno (Gea et al, 2006). Presenta una
gran variedad de isoformas, siendo la cruzipana 2
la isoforma homloga de menor masa molecular y
la que presenta las mayores propiedades divergentes. sta se expresa principalmente en tripomastigotes y amastigotes. En tripomastigotes se localiza
en el bolsillo flagelar mientras que en amastigotes
se ubica en la superficie celular, probablemente
para interactuar con el citoplasma de la clula hospedera (Gea et al, 2006). Existen algunas otras isoformas que son secretadas al medio extracelular por
los tripomastigotes y que seran altamente relevan-

Rev. Ibero-Latinoam. Parasitol. (2013); 72 (2): 105-117

MOLCULAS DE ADHESIN DE TRYPANOSOMA CRUZI

tes como factores de virulencia de la Enfermedad

de Chagas (Alvarez et al, 2012).
Diversas indagaciones han relacionado a la
cruzipana con el proceso de invasin de clulas
del hospedero mamfero, con los procesos de desarrollo de amastigotes a nivel intracelular y con
la evasin de la respuesta inmune (Meirelles et
al, 1992; Cazzulo, 1999; Schnapp et al, 2002). La
participacin de cruzipana en la internalizacin y
desarrollo de T. cruzi en clulas mamferas, ha sido
demostrado mediante el uso de inhibidores especficos de la enzima. Diferentes molculas sintticas
pequeas, han demostrado la capacidad de inhibir
la actividad de la cruzipana. No obstante, el mejor
inhibidor es la molcula E-64 (trans-epoxy succinyl
amido (4-guanidino) butano) (Alvarez et al, 2012).
La incubacin de parsitos con estos inhibidores
ha generado un importante grado de interferencia
en la invasin celular y la replicacin del parsito. Por otra parte, se ha detectado que cruzipana
presenta actividad endopeptidasa e hidrolasa de la
porcin Fc de IgGs, lo que sugiere fuertemente que
esta protena se encuentra involucrada en los mecanismos de defensa del parsito contra la respuesta
inmune del hospedero (Gea et al, 2006). Estas caractersticas hacen de cruzipana un potencial blanco de drogas teraputicas (Gea et al, 2006; Duschak
& Couto, 2009).
3.9 Oligopeptidasa B (OPB): La oligopeptidasa B
de T. cruzi (OPBTc), es una protena que posee una
masa molecular de 80 120 kD, dependiendo de
si se obtiene en condiciones denaturantes o en su
conformacin nativa, respectivamente. Esta enzima
se encuentra involucrada en la activacin de vas
de sealizacin celular en el hospedero mamfero,
claves para el proceso de infeccin. Por tales motivos OPBTc es considerada como un importante
factor de virulencia en Tripanosomtidos (Caler
et al, 1998; Scharfstein et al, 2000; Polgar, 2002;
Abraho et al, 2013).
Las oligopeptidasas pertenecen al grupo de
las serino-proteasas que, en eucariontes recientes,
participan activando pptidos biolgicamente inactivos. Por su parte, en el genoma de T. cruzi, representan el grupo ms grande de proteasas (Alvarez
et al, 2012).
La oligopeptidasa B fue descrita por primera
vez en Escherichia coli, pero tambin ha sido identificada en otras bacterias gram positivas y gram
negativas, as como en espiroquetas y protozoos.

Rev. Ibero-Latinoam. Parasitol. (2013); 72 (2): 105-117

En organismos eucariontes recientes no ha sido encontrada, salvo en plantas (Motta et al, 2012). En
bacterias tiene una actividad similar a la tripsina,
escindiendo pptidos en residuos de lisina y arginina. Adems, es capaz de hidrolizar pptidos con
sitios dibsicos mucho ms rpido que los sustratos
monobsicos (Polgar, 2002; Yan et al, 2006).
En E. coli, el rol de la enzima no ha podido ser
dilucidado, sin embargo, en tripanosomtidos, especficamente Trypanosoma brucei, la inhibicin
de esta enzima ha sido utilizada como blanco teraputico para la tripanosomiasis africana. Por su
parte, en T. cruzi se ha demostrado que participa
en el proceso de invasin de clulas no fagocticas, generando un agonista activo a partir de un
precursor citoslico, que lleva al aumento de calcio
intracelular de la clula hospedera. Este evento es
fundamental para el reclutamiento y fusin de lisosomas de las clulas del hospedero mamfero en
el sitio de unin con el parsito y por lo tanto, de
gran importancia para la internalizacin del parsito (Polgar, 2002; Alvarez et al, 2012; Motta et al,
2012; Abraho et al, 2013).
Experimentos realizados por Caler y colaboradores (Caler et al, 1998) sealan que la generacin
de cepas de T. cruzi knock-out para el gen que codifica la oligopetidasa B disminuye en aproximadamente un 75% la infectividad de los tripomastigotes en clulas HeLa, mioblastos, fibroblastos y
en modelos murinos. El defecto de invasin estara
asociado a la imposibilidad de los tripomastigotes
knock-out de movilizar Ca2+ desde las reservas de
las clulas mamferas. Al respecto, se ha demostrado que la incubacin de clulas mamferas con
extractos de tripomastigotes carentes de OPB no
generan el mencionado incremento de la movilizacin de Ca2+. Sin embargo, cuando se adiciona
OPB exgena, es posible reconstituir dicha movilizacin. Todo lo anteriormente mencionado estara
indicando que la oligopeptidasa B posee un rol relevante en la invasin de T. cruzi en clulas mamferas (Caler et al, 1998; Abraho et al, 2013).
DISCUSIN
Trypanosoma cruzi posee una serie de molculas de adhesin que participan en el proceso de
invasin celular y que por lo tanto, juegan un rol
fundamental en la persistencia de la infeccin pa-

113

L. VALENZUELA et al.

rasitaria. La mayora de estas molculas han sido

catalogadas como factores de virulencia, como es
el caso de gp35/50, gp82, cruzipana, OPB, transialidasas, entre otros (Piacenza et al, 2012).
A fin de poder asegurar que el proceso de invasin de T. cruzi en clulas mamferas se lleve a
cabo, el tripomastigote posee gran cantidad de estrategias redundantes. Es as como el incremento en
los niveles de Ca2+ citoplasmtico, tanto en la clula
del hospedero como en el parsito, es generado por
la expresin y actividad de gp82, gp35/50, y en menor medida, gp90. Sin embargo, si el reconocimiento clula-parsito es mediado por gp82, se activan
enzimas tirosinas quinasas (PTK) y fosfolipasas C
(PLC). Por el contrario, si el parsito ingresa a la
clula hospedera mediante la unin de gp35/50, se
activa la enzima adenilato ciclasa (Yoshida, 2006).
En consecuencia, dependiendo del tipo de cepa de
T. cruzi, pueden participar de forma diferencial
gp82 y gp35/50. Por otra parte, se ha establecido
que tanto las formas tripomastigotas metacclicas
provenientes de aislados de la cepa CL, como de
aquellas deficientes de gp82, son inhibidas por
genisteina y tapsigargina (inhibidor de PTK) que
depletan calcio desde el retculo, impidiendo que
se active la va de sealizacin de calcio mediado
tanto por gp82 como por gp30. (Yoshida & Cortez,
2008).
Las molculas de adhesin de T. cruzi han sido
motivo de innumerables estudios realizados por diversos grupos de investigadores, no slo por importancia que implica conocer sobre su funcionamiento, sino tambin como una posible alternativa
de blanco teraputico para una enfermedad que actualmente no posee un tratamiento que elimine de
forma efectiva al parsito.
Las proteasas son un grupo ubicuo de enzimas
que juegan un rol importante en el ciclo de vida
de los parsitos, en la relacin hospedero-parsito
y en la patognesis de diversas enfermedades parasticas. Por esta razn estas enzimas pueden ser
un blanco teraputico importante para el desarrollo
de nuevas terapias antiparasitarias, ya que poseen
la ventaja de aos de amplios estudios bioqumicos que han generado una gran cantidad de conocimiento. Al respecto es importante mencionar que
la inhibicin de proteasas especficas ha sido validadas para tratamiento efectivo en enfermedades
como la hipertensin o la infeccin con VIH (McKerrow et al, 2008; Swenerton et al, 2011).

114

La enzima OPB es considerada un factor de virulencia que se encuentra presente tanto en T. cruzi
como en T. brucei. Adems otros tripanosomtidos
como Trypanosoma evansi y Leishmania donovani
expresan dicha protena. En Trypanosoma evansi,
se ha observado que OPB acta como factor de virulencia al inactivar el factor natriurtico atrial en
el torrente sanguneo de los hospederos infectados
(Morty et al, 2005). Por su parte, en Leishmania
donovani se logr generar una cepa knock-out para
el gen de OPB la que fue comparada con los parsitos de fenotipo silvestre. Sorprendentemente se
observ que hubo un incremento significativo de la
respuesta de los macrfagos contra la Leishmania
cuando los parsitos tenan suprimido el gen para
OPB. Tambin se ha reportado que aquellos parsitos que carecen del gen OPB, presentan una baja
virulencia cuando son inyectados en la almohadilla
plantar en un modelo de infeccin murino (Swenerton et al, 2011). De forma similar, tambin se
ha establecido que en bacterias estas enzimas son
muy importantes para la patogenicidad (Yan et al,
2006). Finalmente es importante sealar que OPB
ha sido sealada como un blanco teraputico efectivo para el tratamiento de la Enfermedad del Sueo
generada por T. brucei, por lo que tambin podra
en un futuro llegar a establecerse como un blanco
para el desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de la Enfermedad de Chagas (Alvarez et al,
2012).
En el caso de las trans-sialidasas parasitarias
se ha intentado generar inhibididores de manera
equivalente a lo reportado para enzimas con caractersticas similares, como la protena neuraminidasa. Sin embargo, la baja afinidad de TS por estos
compuestos, sumado a las complejas caractersticas
bioqumicas y moleculares de este grupo enzimtico, dificultan de manera significativa la sntesis de
inhibidores potentes. De todos modos en la actualidad grupos cientficos an continan con la bsqueda de mejores compuestos que logren inhibir
la actividad cataltica de las trans-sialidasas de T.
cruzi (Miller & Roitberg, 2013).
CONCLUSIN
El estudio de las molculas de adhesin presentes
en tripomastigotes, forma infectiva de T. cruzi, ha
incrementado fuertemente el conocimiento del pro-

Rev. Ibero-Latinoam. Parasitol. (2013); 72 (2): 105-117

MOLCULAS DE ADHESIN DE TRYPANOSOMA CRUZI

ceso de invasin parasitaria en clulas del hospedero mamfero. Actualmente la escasa efectividad
de las drogas disponibles para el tratamiento de la
Enfermedad de Chagas, principalmente durante la
fase crnica, hace necesario el diseo de nuevas
drogas para combatir esta parasitosis. En este sentido, las molculas de adhesin son una excelente
alternativa de investigacin, pues adems de ser
muy importantes para la sobrevida y persistencia
del parsito, no presentan molculas homlogas en
humanos, lo que es facilita la sntesis de drogas que
alteren la viabilidad parasitaria sin poner en riesgo
la salud del hospedero mamfero.
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