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Termodinamicamente estable

Disolucin
Microemulsin

Termodinamicamente inestable
Suspension
Emulsion
Cuando algo es estable TD mantiene su forma
fsica

Disolucin
Dispersin molecular clara
Agradable a la vista

Suspensin
Opaca
Cambios visibles con el tiempo

Emulsin
Grasosa y suave
Viscosa

Disolucin
Accin rpida

Suspensin
Accin lenta

Emulsin
Accin lenta

Mezcla homognea , < 1nm


Molculas del soluto dispersas entre las
molculas del solvente
Preparado lquido donde la sustancia activa
esta disuelta en agua

Estado fsico: S-S, S-L, S-G, L-S,


L-L, L-G, G-S, G-L, G-G.
Tipo de disolvente: acuosos y no
acuosos
Uso: oftlmicos, etc.

Solubilidad
.- Definicin
.- Cmo conocerla?
.- Factores que la afectan:
.- Estructura cristalina y tipo de molcula
Modificacin qumica (cambios en la actividad farmacolgica y
estudios de toxicidad y todos los de una molcula nueva)
.- Temperatura
(Mov. browniano y Le Chatelier)

.- pH
(sustancias cidas, bsicas o sin propiedades cidobase)
Necesidad de buffer: debe ser biodisponible,
su capacidad buffer, permitir c.o.l. aceptables, no
afectar estabilidad del activo, ni su actividad
.- Constante dielctrica
.- Cosolvencia: Deben ser bioaceptados (etanol,
glicerina, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol)
.- Salting-in

.- Tensoactivos
Ccm, humectacin, toxicidad, HLB mayor de 15 son
maravillosos solubilizantes
.- Complejacin
(CDs, Kest, quien limita la solubilidad, via oral - constante,
estequiometra)
.- Hidrotropa
Aditivos cambian la solubilidad del frmaco (ejem.: altas
[benzoato de Na] aumenta la solubilidad de la cafena)
.- Otros
Dispersiones slidas y liposomas

Velocidad de disolucin
.- Definicin
.- Cmo conocerla?
.- Factores que la afectan:
.- Estructura cristalina y tipo de molcula
.- Temperatura
.- pH
.- Disolvente

.- Factores que la afectan


- Velocidad de agitacin
.- Tipo de agitacin
.- Superficie de contacto
.- Tamao de partcula

PORQUE
FARMACIA?

USAR

DISOLUCIONES

EN

Ventajas
1.- Lo pueden tomar personas no capaces de
deglutir slidos
2.- Velocidad rpida de absorcin (La absorcin
depende de la concentracin de frmaco, volumen
de lquido administrado, pH, viscosidad, excipientes,
transito intestinal, etc.)

Inconvenientes
1.- Inestabilidad del frmaco en disolucin (se
puede estabilizar de algn modo si las ventajas son
mas que los inconvenientes?)
2.-Frmacos de baja solubilidad en agua o baja
velocidad de disolucin
3.- Si la dosis
administracin

es

grande

se

dificulta

4.- Debe ser farmacuticamente elegante

la

Consideraciones a la hora de preparar una


disolucin
1.- Finalidad del frmaco
2.- Uso interno o externo
3.- Concentracin del frmaco
4.- Seleccin del vehculo
5.- Estabilidad fsica y qumica
6.- Preservacin de la preparacin
7.- Uso de excipientes adecuados

Excipientes
Mantener la apariencia
Color
Transparencia
Conservadores
Tensoactivos
Proteccin del frmaco
Buffers
Antioxidantes
Favorecer las c.o.l.
Azcares
Saborizantes

Disolventes farmacuticos recomendados por la USP


Agua
Purificada, para inyeccin, estril

Alcoholes
Etilico, butlico, isoproplico, metlico

Polioles
Glicerina, propilenglicol, hexilenglicol, PEG

Cetonas
Acetona, metilisobutilcetona

steres
Benzilbenzoato, acetato de etilo, hidrato de amileno, diclorometano

Aceites
Maiz, algodn, cacahuate, sesamo, mineral

Soluciones acuosas
Soluciones acuosas edulcoradas y otras
soluciones viscosas

Soluciones no acuosas

Soluciones acuosas
Soluciones en las que el disolvente
utilizado es el agua

Soluciones de
lavado
Destinada a una parte o a una cavidad del cuerpo
Agentes limpiadores o antispticos

Tipos:
Agua oxigenada
Solucin de hipoclorito de sodio para uso
quirrgico
Soluciones de yodo

Enemas
Inyecciones rectales
Evacuar el intestino (enemas de evacuacin de
NaCl, bicarbonato de sodio)

Propiedades
.- Antihelmnticas
Contener
sustancias
radioopacas
que
posibilitan el examen radiolgico del intestino
grueso

Colutorios

Contienen antispticos, antibiticos y/o agentes


anestsicos
Uso: faringe y la nasofaringe.
Gargarismos

Enjuagues bucales
Cumplir 2 objetivos : teraputico y cosmtico

Uso teraputico
Reducir la formacin
de placas
La gingivitis
Las caries dentales
La estomatitis

Uso cosmtico
Combatir la halitosis
(agentes
antimicrobianos
o aromatizantes)

Soluciones nasales
Introducidas en las fosas nasales
Forma de gotas o sprays
Nuevos estudios para la admn. de hormonas
(luteinizante, insulina)
Soluciones ticas
Principales frmacos: Analgsicos,
Agentes antiinflamatorios
Lquidos viscosos, glicerina y/o PEG

Antibiticos

Soluciones oftlmicas
Administrar un frmaco en el ojo
Desventaja principal:
Tiempo de contacto relativamente breve entre la
medicacin y las superficies absorbentes
Puede ser aumentado con la inclusin de un
agente que aumente la viscosidad, como la
metilcelulosa

Propiedades coligativas

Presin osmtica
Disminucin de la presin de vapor
Aumento del punto ebulloscpico
Descenso del punto crioscpico

Presin osmtica
.- Membrana semipermeable o selectiva
.- Presin osmtica del lquido corporal= 0.9% de
NaCl
Isotonicidad vs isoosmoticidad
.- Ajuste de tonicidad
.- Metodo de equivalentes de NaCl (E)

Planteamiento del problema


Se pretende desarrollar una disolucin oftlmica, de
accin duradera al 0.1% de fosfato sdico de
dexametasona. Dicha formulacin debe de cumplir con
una serie de requerimientos para evitar, en lo posible, una
sensacin desagradable en los ojos, stos son pH y
tonicidad similares a los del lquido lacrimal. En funcin
de lo anterior, propn una frmula que cumpla con estos
requisitos, as como un posible procedimiento de
manufactura, considerando los factores de proceso a
controlar.
Recuerda que el agua es un buen medio de cultivo para
microorganismos.

Fosfato sdico de dexametasona al 0.1%


Agua purificada c.b.p. 30 ml
0.9 % = .270 g de NaCl en 30 ml
E=0.18g de NaCl por 1g de frmaco
0.1% significa 0.03 g y por 0.18 es 0.054 g de
NaCl
0.27-0.03= 0.265 me da cuanto NaCl necesito
Si tengo dextrosa y se que E=0.16, tambin lo
puedo usar

Soluciones acuosas edulcoradas y otras soluciones viscosas


Melitos
Base utilizada: miel
Muclagos
Dispersin de gomas en agua
Viscosidad

Jarabes

Concentrados de azcares (viscosas)


Agua u otro lquido acuoso
Enmascarar sabor de frmacos amargos o salados

Preparacin
Disolucin con calor
Agitacin sin calor (volatilidad o termolabilidad)
Agregado de un lquido medicinal al jarabe
Percolacin.
Reconstitucin

Factores
importantes
Jarabes de:

en

la

Formulacin

- Efecto salting-out
- Cosolvencia
- pH
- Temperatura
- Tipo de carbohidrato y concentracin

de

Posibles problemas de formulacin

Inversin de azucares
Caramelizacin
Cristalizacin
Crecimiento microbiano

Inversin
HO
O HO

OH

OH
O

OH

OH
OH

OH

[H+]

OH

HO

OH
OH

Fermentacin

OH

OH

OH
OH

OH

Alcohol
OH

Planteamiento del problema

Se desea elaborar un Jarabe de Dextrometorfano


cuya formulacin sea estable al crecimiento
microbiano, sin problemas de caramelizacin y/o
precipitacin, con una viscosidad de 80 cp, con
bajo porcentaje de inversin.

Materia prima de la que dispone el alumno:


Principio Activo
- Bromhidrato de
Dextrometorfano
Carbohidratos
- Glucosa
- Sacarosa
Viscosantes
- Carboximetilcelulosa

Conservadores
-Metilparabeno
-Propilparabeno
-Ac. Benzico

Otros
-Glicerina
-Propilenglicol
-Sorbitol
-Sacarina
-Agua Purificada

CH3

Bromhidrato
de
dextrometorfano

N
CH3

OH

cido benzico

O
CH3
O

HO

Metil parabeno

O
CH3
O

HO

Propil parabeno

Solubilidad

El primer paso a realizar cuando se pretende


formular un principio activo en una forma farmacutica
lquida es hallar la solubilidad del frmaco y de los
excipientes a utilizar.
Para ello, se plantea que el alumno realice estos
estudios del siguiente modo:
.- en un bao termostatado a 25C y a una velocidad de
agitacin determinada se colocan cuatro tubos de
ensayo con 5 mL de agua purificada.

Solubilidad
.- a cada uno de ellos se les adiciona un exceso de la
molcula a ensayar (bromhidrato de dextrometorfano,
metilparabeno, propilparabeno o cido benzico).
.- se dejan en agitacin hasta alcanzar el equilibrio (el
prximo da de clase).
.- se hace una curva de calibrado para cada una de las
sustancias problema en espectroscopa UV-Visible.
.- se filtran las muestras y se cuantifica la concentracin
disuelta por espectroscopa UV-Vis.

Velocidad de Disolucin

Para saber el tiempo que


tardan en disolverse los
diferentes componentes
de una formulacin es
necesario conocer los
datos de la velocidad
de disolucin (constantes
cinticas) de los mismos.

Velocidad de Disolucin
Para ello, el estudiante har el siguiente estudio:
.- en un espectrofotmetro HP8452A con control de
temperatura (25C) y de agitacin (100 r.p.m.) realizar
una cintica de disolucin poeniendo en la celda un
exceso de soluto.
..- se monitorearn dos longitudes de onda, la de
mxima absorcin de la molcula y una a la cual
sepamos que la absorcin es nula (700 nm) y
posteriormente se graficar concentracin vs tiempo.
.- haciendo uso del programa Microcal Origin se
obtendrn las constantes de velocidad.

Salting-out

El alumno llevar a cabo estudios de solubilidad


de las cuatro molculas mencionadas anteriormente,
pero ahora en presencia de diferentes
concentraciones de azcares. As podr observar
el efecto salting-out de los mismos

Cosolvencia

Para poder observar de manera experimental el


efecto de cosolvencia, los alumnos harn estudios de la
solubilidad de los parabenos en presencia de diferentes
cantidades de propilenglicol.
Se les propone a los estudiantes la formacin de
complejos de inclusin con -ciclodextrina, de este
modo conocern otra manera de mejorar la solubilidad
de algunas molculas.

Temperatura

Un problema inherente a la fabricacin de jarabes por


esta metodologa es el de caramelizacin. Para poder
observarlo y controlarlo, as como relacionarlo con la
temperatura, se propone realizar el jarabe con 80% de
azcares a altas temperaturas, ya que de este modo se
mejora la solubilidad y se observa la problemtica
mencionada.

Cristalizacin

Se hacen estudios de cristalizacin a diferentes tiempos


(estabilidad) y concentraciones de azcar, as como en
presencia de diferentes cantidades de glicerina (0.1%, 1%, 5%,
10%).

Estudio de crecimiento microbiano


en funcin de los conservadores

Se guardarn a temperatura ambiente y en refrigerador


tres muestras con 30%, 55% y 80% de azcares, en
presencia y ausencia de estabilizantes (a eleccin del
estudiante). Posteriormente se observar a simple vista
si hay o no crecimiento microbiano.

Pruebas a realizarle a la forma terminada


-Viscosidad

- Crecimiento microbiano
- Cristalizacin y Apariencia

Uniformidad de contenido

- Inversin de azcares

Cuerpos extraos

- Color

- pH

Densidad

Soluciones no acuosas
Elixires
Hidroalcholicos, sabor agradable y edulcorados de uso
oral
Glicerinas
Soluciones o mezclas de sustancias medicinales en no
menos del 50% en peso de glicerina
Son muy viscosas y algunas son gelatinosas
Solucin tica de antipirina y benzocana. (remocin del
cerumen)

Linimentos
Disoluciones de varias sustancias en aceite
Estas preparaciones estn destinadas al uso externo
Oleovitaminas
Son aceites de hgado de pescado diluidos con aceite
vegetal comestible o soluciones de las vitaminas
indicadas
O los concentrados vitamnicos (Vit A y D) en aceite de
hgado de pescado

Disoluciones Farmacuticas (Composicin)

1. Disolvente

Acuoso
No acuoso
Cosolventes

2.- Sales

Buffers
Isotonicidad
Aumento de solubilidad

3.- Conservadores

3.- Otros

Sustancias hidrotropizantes
Azcares
etc.

A.- Y que importancia tiene en farmacia?


B.- Por qu tiene mal sabor?
C.- Solucionar el problema

A.- Y que importancia tiene en farmacia?


Evitar conseguir una pauta posolgica adecuada (nios y ancianos)

B:- Por qu el sabor?


SABOR, FLAVOR: sensacin mixta que relaciona los cinco sentidos (*)
TIPOS DE SABORES: cido, dulce, salado, amargo
Resultado de efectos fisiolgicos y psicolgicos (**)

Quin los detecta?

Papilas gustativas

a
a
a

c a

e
f
g

a
a
a

a
a
a

a: Receptores para todos los sabores


b: dulce, salado, agrio
c: salado y agrio
d: cido
e: sin sensacin gustativa
f:dulce y cido
g: amargo, dulce y cido

Lengua
Papilas
Terminaciones nerviosas
Reaccin al sabor con la humedad de la boca
Actividad fisicoqumica
Impulsos elctricos (percepcin del sabor en el cerebro)

(*) Relacin con otros sentidos:


Cebolla, dulce si las fosas nasales estn cerradas

(**) Resultado de efectos fisiolgicos y psicolgicos


Test de Paulov: segregacin gstrica al oir sonidos (morder
manzana)
Sensacin de asco por la textura: ostiones, caracoles, etc.
Relacin olor-color: cereza roja
Fisiolgicos:
Catarro: disminuye el efecto del gusto

Bases estructurales del sabor


Sabor dulce
.- Relacin con los grupos OH, qu pasa con la sacarina?
.- Th de la unidad AH/B (Shallenberger y Acree), en la molcula
spida y en el receptor
AH= protn unido a un tomo
B=grupo electronegativo
.- Th anterior ms la presencia de grupos lipoflicos (zona ), en
posiciones espaciales adecuadas para unirse al receptor
Teora tripartita del sabor dulce
A ms grupos hidrfobos, mayor dulzor hasta llegar al sabor amargo

Sabor amargo
.- 1a th: Presencia de un grupo polar y una parte hidrofbica
.- 2da. Th: su estructura es como la de los azcares, pero depende de
la estructura que toma puede ser dulce o amargo.
ej: aminocidos, los D son dulces y los L amargos
Sabor salado
Muy complejo
Mezclas psicolgicas de los cuatro sabores
Th: los cationes causan el sabor salado y los aniones lo inhiben (el
sabor final dp de quien tiene un sabor ms intenso)
Sabor cido
Se desconoce su mecanismo. Se cree que es ms importante el peso,
tamao y polaridad global que la [H+]

Otros sabores:
Picante: irritante
Astringente: sequedad y encogimiento (unin a las protenas
de la saliva y da precipitados, taninos)
Refrescante: reaccin endotrmica de disolucin o
evaporacin
Cmo medimos el sabor?
.- Umbral de reconocimiento: Conc. Mnima de una disolucin de la
sustancia a ensayar a la que se percibe el sabor
.- Poder edulcorante relativo: conc. Sustancia patrn/conc. Sust.
Problema (ambas con igual intensidad de sabor, ejem: sacarosa)

Y qu sabor predomina?
Competencia de interacciones por el receptor

C. Solucionar el problema
.- Mezclado
.- Enmascaramiento: uso de un sabor ms intenso que el que se
enmascara
.- M. Fsicos: compuestos insolubles
emulsiones
efervescencia
aumento de la viscosidad
recubrimiento: grageas, cpsulas, nano y microcpsulas

.- M. Qumicos: adsorcin del frmaco a un sustrato


formacin de complejos de inclusin
(ciclodextrinas, dendrmeros, etc.)
.- M. Fisiolgicos: anestesiar las papilas con sabores
fuertes (cepacol o graneodn)
Saborizantes usados en productos farmacuticos:
ej.: glucosa, sacarosa, miel, jarabes de frutas,
etc.

Aceptacin del paciente=efecto psicolgico


Consideraciones: solubilidad
inerte-no txico
- no interacciona con otros componentes de la
formulacin
Colorantes:
Naturales
.- Minerales = pigmentos, xido frrico, negro de
humo
.- Vegetales: -caroteno, clorofila, azafrn, etc.
.- animales: rojo de la cochinilla (ac. carmnico), etc
Los que se han caracterizado se hacen sintticos

Sintticos: 1856.- WH Perkin intentaba sintetizar quinina y obtuvo


prpura de Pekn, a partir de ah todos los colorantes artificiales se
llamaron colorantes de anilina

Segn FDA y para evitar toxicidad:


.- FDC. Alimentos, medicamentos y cosmticos
Habitualmente son aninicos (sales de sodio), precipitan con cationes
.- DC: medicamentos y cosmticos
.- DC externos
Concentraciones de uso
.- Pequeas, suficientes para dar color, pero no pintar piel o ropa
.- Lquidos: 0.0005%-0.001%
.- Polvos: 0.1%

Emisin de
la orden de
fabricacin

Solicitud de
materias
primas

Surtido de
materias
primas
Soluto

Diagrama de proceso
Molinos

Moler

Verificacin del
surtido de
materias primas

Slido

Disolvente

Lquido
Filtros,

Tamices
Etiquetado
Control
De
Calidad

Tamizado

Mezclado

Envasado

Control
De
Calidad

destilacin,
osmosis

Equipo
Almacenado

Distribucin

Venta

TENSIN SUPERFICIAL E INTERFACIAL


Cada molcula en un fluido interacciona con las que le
rodean. El radio de accin de las fuerzas moleculares es
relativamente pequeo, abarca a las molculas vecinas ms
cercanas. Consideremos la resultante de las fuerzas de
interaccin sobre una molcula que se encuentra en
A, el interior del lquido
B, en las proximidades de la superficie
C, en la superficie

Molcula A (lejos de la superficie). Por simetra, ser nula la


resultante de todas las fuerzas atractivas procedentes de las
molculas (en color azul) que la rodean.
Molcula B, por existir en valor medio menos molculas
arriba que abajo, la molcula en cuestin estar sometida a
una fuerza resultante dirigida hacia el interior del lquido.
Molcula C, la resultante de las fuerzas de interaccin es
mayor que en el caso B.
La fuerzas de interaccin (cohesivas), hacen que las
molculas situadas en las proximidades de la superficie libre
de un fluido experimenten una fuerza dirigida hacia el interior
del lquido.
Como todo sistema mecnico tiende a adoptar espontnea_
el estado de ms baja energa potencial, se comprende que
los lquidos tengan tendencia a presentar al exterior la
superficie ms pequea posible.

El efecto de las fuerzas intermoleculares es de tirar las molculas hacia el


interior de la superficie de un liquido, mantenindolas unidas y formando
una superficie lisa. La tensin superficial mide las fuerzas internas que
hay que vencer para poder expandir el rea superficial de un liquido. La
energa necesaria para crear una mueva rea superficial, trasladando las
molculas de la masa liquida a la superficie de la misma, es lo que se
llama tensin superficial. A mayor tensin superficial, mayor es la energa
necesaria para transformar las molculas interiores del liquido a
molculas superficiales. El agua tiene una alta tensin superficial, por los
puentes de hidrogeno.

EJEMPLOS

Agua
Puentes de hidrgeno intermolculares
Tensin superficial a 20C es 7.29 x 10-2 J/m2 = 72.8
mN/m.

Mercurio
Enlaces intermoleculares metlicos
Tensin superficial a 20C es 4.6 x 10-1 J/m2

TENSIN INTERFACIAL
Dos lquidos inmiscibles

En la interfase hay un conjunto de fuerzas


intermoleculares no balanceadas que da como resultante
una fuerza dirigida al interior de su respectiva fase lquida

Se produce una turbulencia en la superficie del lquido a


escala molecular que tiene como resultado un trfico de
doble va en el interior del lquido o fase de bulto y la
superficie y entre la superficie y la fase vapor (tiempo de
vida promedio de una molcula en la superficie de un
lquido 10 -6 s)

FENMENO DE ADSORCIN Y TENSOACTIVOS


Energa libre de superficie (Gs): trabajo que debe ser
hecho para aumentar la superficie por unidad de rea

Las molculas deben de llevarse del seno de la disolucin a


la superficie
A mayor Ts mayor Gs
Adsorcin: fenmeno en el cual las molculas dispersadas
en un lquido son principalmente distribuidas en la
superficie
Menor Gs menor Ts

Molculas que muestran adsorcin positiva: TENSOACTIVOS


(surfactantes o agentes de superficie activa)
Definicin: son molculas que presentan una estructura
polar-no polar (ampfilica), con tendencia a localizarse en la
interfases formando una capa monomolecular adsorbida en
la interfase.
Las soluciones de tensoactivos resultan ser activas al
colocarse en forma de capa monomolecular adsorbida en
la superficie entre las fases hidroflicas e hidrofbicas.
Esta ubicacin "impide" el trfico de molculas que van
de la superficie al interior de lquido en busca de un
estado de menor energa, disminuyendo as ,el fenmeno
de tensin superficial.

Segn el nmero y naturaleza de los grupos polares y no


polares
Ts predominantemente hidroflico o lipoflico
(Ejem: Etanol, alcohol amlico C5H11OH y a. cetlico
C16H33OH)
Aire
Aire
Aceite

Agua

Agua

Clasificacin segn propiedades hidrofilia-lipofilia


Griffin 1949

Hidroflico

H/L

HLB
>HLB
<HLB

18

Solubilizantes

15

Detergentes

12

+ Hidroflico
+ Hidrofbico

Ts o/w

Lipoflico

9
Humectantes y de espreado

6
Ts w/o

3
Agentes antiafrgenos

Solubility and HLB

Solubility
HLB Range
No dispersability in water
1-4
Poor Dispersion in water
3-6
Milky appearance
6-8
Stable milky appearance
8-10
Tanslucent to clear dispersion
10-13
Clear solution
13+

HLB de algunos tensoactivos


Tensocativo
A. Oleico
Monogliceridos acetilados
Sorbitan trioleato
Glicerol dioleato
Sorbitan tristearato
Propilenglycol monostearato
Glicerol Monoleato
Glicerol monostearato

HLB
1.0
1.5
1.8
1.8
2.1
3.4
3.4
3.8

HLB de algunos tensoactivos


Tensoactivo
HLB
Sorbitan monooleato
4.3
Sorbitan monostearato
4.7
Calcium stearoxyl-2-lactilato
5.1
Glicerol monolaurato
5.2
Sorbitan monopalmitato
6.7
Lecitina de soya
8.0
Sorbitan monolaurato
8.6
Polioxietileno (20) sorbitan tristearato
10.5
Polioxietileno (20) sorbitan trioleato
11.0
Polioxietileno (20) sorbitan monostearato 14.9
Sacarosa monolaurato
15.0
Polioxietileno (20) sorbitan monooleato
15.0
Polioxietileno (20) sorbitan monopalmitato
15.6

Ejemplos:
Ts no inico con grupos oxido de etileno

HLB=E/5

steres de ac graso y alcohol polihdrico (monoestearato de


glicerilo )
HLB=20(1-S/A)
HLB requerido = RHLB
HLB necesario por un aceite para formar una emulsin o/w
u w/o
RHLB
o/w
w/o
Parafina
10
4
Cera de abeja 9
5
Lanolina
12
8

Calculate the required HLB for the oil phase of the


following o/w emulsion: cetyl alcohol 15 g., white
wax 1g. Lanolin 2 g, emulsifier (q.s.). water 100 g.
Required HLB
Fraction

Cetyl alcohol
White wax
Lanolin

(from reference)
15
x
12
x
10
x

Total required HLB


14.3

15/18
1/18
2/18

12.5
0.7
1.1

What is the HLB of the mixture of 40 % Span 60


(HLB = 4.7) and 60 % Tween 60 (HLB = 14.9)?
HLB of mixture:
4.7 x 0.4 + 14.9 x 0.6 = 10.8
In what proportion should Span 80 (HLB = 4.3) and
Tween 80 (HLB = 15.0) be mixed to obtain required
HLB of 12.0?
4.3.(1-x) + 15.x = 12

x = 0.72

72 % Tween 80 and 28 % Span 80

Problema
Ingrediente
Cera de abeja
lanolina
parafina
Alc cetilico
ts
conservador
color
Agua

Cantidad
15g
10g
20g
5g
2g
0.2g

RHLB (o/w)
9
12
10
15

100g

Total fase grasa=50g


Tween 80=15
Span80=4.3

Otra propiedad de los tensoactivos (BULK de la solucin)


En solucin diluda se comportan como electrolitos normales

A una concentracin X ocurren cambios fisicoqumicos


(cambio brusco de tensin superficial, de conductividad, de
presin osmtica, etc.)
McBain : formacin de agregados moleculares de
tensoactivos llamados "micelas", (la parte hidrocarbonada de
las molculas se encuentra hacia adentro en el centro de la
micela y los grupos hidroflicos hacia afuera en contacto con
el medio acuoso)
La concentracin a la cual se forman las micelas se le llama
"concentracin micelar crtica" y es la concentracin a la
cual, ocurren los cambios fisicoqumicos.

Mezclas anfifilo-agua
Principio de las fuerzas
opuestas (Tanford 1991)

Interaccin
hidrofbica
Interacciones van der
waals
hidratacin

micelas

Israelachvili et al, Q.
Rev. Biophys., 13, 121200, 1980
Israelachvili,
Intermolecular and
surface forces,New
York: Academic Press

Fases

Diagramas de Fases

Estructuras cristalogrficas

Dinmica de fosfolpidos en
una fase micelar

Dinmica de una micela globular


Figure 3. The 20mer (top row)
and 50mer (bottom row)
micelles after 1, 2, and 3 ns (left
to right). Water molecules are
omitted for clarity.

Figure 10. Micelle interiors at 4 ns for the 10mer


(left), 34mer (center), and 75mer (right). Bottom
views are created from 90 rotations about the
horizontal. Only lipids whose centers of mass lie
within 7 of the micelle midplane parallel to the
plane of the page are included. For clarity, the radii
of the tail carbons are reduced, and headgroup
atoms for each lipid are replaced by a single
sphere whose diameter is approximately that of
the headgroup. The micelle centers are, in
fact,densely packed;.
Bogusz, et al., J. Phys. Chem. B 2000, 104, 5462-5470

Dinmica de una bicapa lipdica

Otra propiedad de los tensoactivos (INTERFASE)


Mezcla de aceite crudo y agua
Dos fases inmiscibles
si se agita fuertemente

multitud de pequeas gotas.

Pero la t. interfacial entre el agua y el aceite es muy grande,


las gotas de aceite se renen para formar gotas mayores y
al final se juntan todas en una sola fase

Se introduce en la mezcla un tensoactivo


La tensin interfacial disminuye y la velocidad de
separacin en capas es ms lenta
Si la tensin se disminuye al punto de que la separacin sea
imperceptible se logra una emulsin.

Otra propiedad de los tensoactivos (ngulo de contacto)


ngulo entre una gota de lquido y la superficie slida sobre
la cual es colocado

180

Al disminuir la tensin superficial de un lquido aumenta su


poder humectante, ya que se extiende ms. (HLB = 6-9)
A mayor menor humectacin

Clasificacin de TS segn grupos funcionales

Grupo hidroflico: aninicos, catinicos,


anfotricos y no inicos

Grupo hidrofbico: cadena hidrocabonada,


polidimetilsiloxano, perfluorocarbono

CLASIFICACIN DE TENSOACTIVOS
A.- Ts. Aninicos
1.- Ts. INICOS

B.- Ts catinicos

Segn la
naturaleza del
grupo hidroflico

C.-Ts Anfotricos

A.- steres
2.- Ts. NO INICOS

B.- teres
C.- Alcanolamidas

3.- Ts NO HIDROCARBONADOS A.-Polisiloxanos alcoxilados


B.-Ts fluorados

1A.- Ts aninicos
.- Son los que se producen en mayor cantidad

costo-eficacia

abundantes en los limpiadores


(gran accin detergente)
No pueden limpiar suciedad cargada (-)
.- Carga negativa
.- Son sensibles a los iones que le dan la dureza al agua

.- Grupo ionizado: 1Aa.- carboxilato


1Ab.- sulfato
1Ac.- sulfonato
1Ad.- fosfato

.- Sulfatos son susceptibles de sufrir hidrlisis,


mientras que sulfonatos son muy estables

.- Algunos generan disoluciones muy viscosas


Desventajas: Uso limitado a pH = 9 o mayor (protonacin)
Forman sales insolubles con Ca, Mg o Al (aguas
duras)

1B. Catinicos
.- Compuestos que contienen por lo menos una
cadena de 8 a 25 tomos de carbono, derivada de
un cido graso y un nitrgeno cargado (sales de
amonio cuaternario o de alquilaminas)
positivamente, el anin suele ser un Cl- Br- OH- ,
SO42-.
.- Se unen con gran efectividad a sustratos
negativos.
.- Forman compuestos insolubles con compuestos
aninicos, son compatibles con no inicos y
anfotricos

1C. Anfotricos (zwitteriones)


.- Presentan en su molcula grupos aninicos y
catinicos,

.- Son productos completamente estables en


sistemas cidos y alcalinos, aunque su mxima
actividad superficial es a pH neutros

.- A bajo pH se comportan como catinicos, a alto


pH como aninicos y a pH neutro exhiben ambas
propiedades

Grupo fosfatidil

Cabeza

Nombre

Me
O P O

O C C C N Me
H2 H2 H2
Me

O
O

Colina

O
O

O C C NH3+
H2 H2

NH3+

Serina

O C
H COOH2
O C CH2 C
H2
OH OH

Glicerol
cido

O H
O

Etanolamina

OH
OH

OH

OH

OH

Inositol

H1

2.- No inicos
.- Son principalmente dv polioxietilenados y
polioxipropilados,
.- Son estables con la mayora de los productos qumicos en
las concentraciones usuales de empleo.
.- Al no ionizarse en agua, no forman sales con los iones
metlicos y son igualmente efectivos en aguas blandas y
duras. Su naturaleza qumica los hace compatible con otros
ts (-) y (+)
.- El grupo hidrofbico est formado por una cadena larga
que contienen una serie de grupos dbilmente solubilizantes
(hidroflicos) tales como enlaces etreos o grupos hidroxilos
en sus molculas. La repeticin de estas unidades dbiles
tiene el mismo efecto que un hidrfilo fuerte, pero no hay
ninguna ionizacin.

2A. steres
.- Estables a pH neutros, susceptibles de
hidrlisis a pH cidos o bsicos

2Aa E. de etilenglicol
.- Muy lipoflicos, poca actividad ts
.- Ejem: Monoestearato de etilenglicol, dilaurato
de etilenglicol, etc

2Ab. E. de propilenglicol
.- Imparten viscosidad
.- Buenos emulsificantes w/o y o/w
.- Ejem: Miristato de propilenglicol, etc.

2Ac. E. de glicerol
.- Ampliamente usado por su baja toxicidad
.- Ejem: Estearato de glicerilo, etc.

2Ad. E. de sorbitan
.- Ampliamente usados en farmacia
.- Ejem: acilato de sorbitan, span

2Ae. E. de sacarosa
.- Muy usados en farmacia
.- Ejem: Acilato de sacarosa, etc.

2Af. E. Etoxilados
.- Dv de polmeros de etilen glicol (PEG o POE)
.- PEG (n=2-100) + cido graso
.- Bastante estables, muchos enlaces ter y uno
terminal ster (hidrolizable)
.- Ejem: Diestearato de PEG150, polisorbato 40 (dv
de sorbitan + c graso + PEG), tween, brij, etc.

2B. teres
.- Dv de polietilen glicol o polipropilenglicol
2Ba.- Alcoholes grasos etoxilados (teres de polioxietileno)
.-Octoxinol 9, Ceteth 20, etc
.- Usos. Solubilizantes, emolientes
2Bb.- Alcoholes propoxilados
.- Usos. Solubilizantes, emolientes
2Bc.- Alcoholes etoxilados-propoxilados
.- Poloxmeros (Pluronic)

2C. Amidas (alcanolamidas)


.- Limpieza de la piel y del cuero cabelluedo

3.- No hidrocarbonados
Polisiloxanos
.- Son organosilicones
.- Diferentes rangos de solubilidad (EO y PO)
.- Muy estables
.- Gran uso en cosmtica
Fluorotensoactivos
.- Excelente estabilidad trmica y qumica
.- Usados a nivel industrial, poco uso a nivel humano

Aplicaciones de los tensoactivos en farmacia


1.- Emulsificantes
2.- Detergentes
3.- Humectantes
4.- Solubilizantes
5.- Promotores de la absorcin
6.- Antimicrobianos (conservadores)
7.- Espumantes y antiespuma
5.- Promotores de la absorcin
.- Reduccin de la ts interfacial entre la pared celular y el
medicamento lquido
.- Se facilita la adsorcin y espreado del frmaco sobre
la superficie del organismo

Si la [ts] es > que cmc: la v. Penetracin disminuye casi a 0


(fco disponible dividido entre interior y exterior de la micela)
6.- Antimicrobianos
.-Los ts se adsorben en la pared de los m.o. Y
aumentan la permeabilidad (prdida de material celular
esencial)
.- Gram y Gram + sos susceptibles a los ts catinicos
.- Gram + ms susceptibles a los ts aninicos
7.-Espumantes
.-Se forma una estructura estable a la mezcla con el
aire (el lquido drena, colapsan los globulos y se rompe)
.- Problemas en proceso- Aceite de castor

Clasificacin:
Coloidales (0.5-1 m)
Gruesas (>1m)

Dispersiones coloidales:
Tipos:
.- Lifilas
.- Lifobas
.- De agregacin
Propiedades:
.- pticas: Efecto Tyndall
.- Elctricas: Potencial zeta
Estabilidad:
.- Elctrica
.- Adsorcin de tensoactivos o polmeros

Dispersiones Gruesas

Suspensiones: Frmaco slido en vehculo lquido

Emulsiones: Un lquido en vehculo lquido

(o/w)
(w/o)

Razones para usarlas


El p.a.es insoluble
El frmaco es ms estable en suspensin o emulsin
Es necesario controlar la liberacin
El frmaco tiene mal sabor (v oral)

Vas de Administracin

Oral
Ocular
Otica
Rectal
Parenteral
Topica

Temario
1. Definicin
2. Caractersticas de una suspensin
3. Ventajas y desventajas
4. Inestabilidad fsica
5. Ley de Stokes y Potencial Zeta
6. Formulacin y proceso

1. Definicin
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos
Sistema disperso, compuesto de dos fases, los cuales contienen el o
los principios activos y aditivos. Una de las fases, la continua o externa
es generalmente un lquido o un semislido y la fase dispersa o interna,
est constituida de slidos (principios activos) insolubles pero
dispersables en la fase externa. En el caso de inyectables deben ser
estriles.
United States Pharmacopea (USP)
Preparaciones lquidas que consisten en partculas slidas dispersas a
travs de la fase lquida en la que las partculas no son solubles.

Una suspensin se define como una dispersin


gruesa que contiene material insoluble, finamente
dividido con un tamao de partcula mayor de 0.5
m suspendido en un medio lquido
(principalmente agua).

2. Caractersticas de una suspensin


1. Las partculas dispersas deben de ser de un tamao tal que
no sedimenten de manera rpida.
2. En el caso de sedimentacin no deben formar una pasta dura
(cake) que debe ser fcilmente resuspendible (mnimo esfuerzo)
3. Fcil de verter
4. Sabor agradable
5. Resistente al ataque microbiano

3. Ventajas y desventajas
Ventajas
1. Se puede formular un frmaco insoluble.
2. La cantidad de frmaco a formular puede ser mayor que en las
otras formas farmacuticas
3. Se puede disminuir la velocidad de liberacin del frmaco
4. Puede protegerse al frmaco de la luz, el aire, etc
Desventaja
1. Inestabilidad fsica (y qumica?)

4. Inestabilidad fsica

Aumento de la superficie de interface entre las partculas


y el medio dispersante
1. Incremento de energa libre de superficie
2. Presencia de una carga elctrica sobre la superficie
de las partculas dispersas (Potencial de superficie)

1. Incremento de energa libre de superficie

G1

G2

G3

G = A
G Energa libre, tensin de interfase y A Cambio de superficie
Cmo solucionar el problema?
1. Agregando un agente humectante
a. Permanecen las partculas dispersas

2.- Presencia de una carga elctrica sobre la


superficie de las partculas dispersas (Potencial de
superficie)

Tipos de agregacin
Coagulacin vs. Floculacin
Coagulacin, irreversible
Floculacin, reversible, puede ser deseable o
indeseable.
Teora DLVO
Siuperposicin de repulsin electrosttica y
atracciones de Van der Waals

Defloculadas

Floculadas

1.

Las partculas existen como


entidades separadas

1.

Las partculas formar


agregados laxos

2.

La velocidad de
sedimentacin es baja

2.

La velocidad de
sedimentacin es alta.

3.

El sedimento se forma
lentamente

3.

El sedimento se forma
rpidamente

4.

El sedimento se hace
finalmente muy compacto
(cake)

4.

El sedimento es poco
compacto y fcil de
dispersar

5.

Suspensin con apariencia


agradable

5.

Suspensin poco agradable.

Tipos de suspensin

Permanente
Floculada
Caked

Permanente

Floculada

Caked

P.V. Farmacutico
Buena
Suspension permanente
No hay separacin ni sedimentacin

Mala?
Algo de separacin/sedimentacin
Altos volumenes de flculos son aceptables
Se reconstituye por agitacin

Mal aspecto
Separacin total
No se reconstituye por agitacin

Una suspensin fsicamente estable es la


que se puede dispersar de manera
uniforme con agitacin moderada, sin
haber cambios en el tamao de partcula,
la forma cristalina o las propiedades
farmacolgicas del activo.

5. Ley de Stokes
La velocidad de sedimentacin esta regida por la siguiente expresin:

2 r 2 ( 1 2 ) g
=
9
velocidad final (cm/s)
r radio de las partculas (cm)
1 y 2 densidad de la fase dispersa y del medio dispersante
g aceleracin de la gravedad (980.7 cm/s2)
viscosidad del medio dispersor (g/cm/s)

Volumen de
sedimentacin (F)
Relacin entre el volumen de
equilibrio del sedimento (Vu) y
el volumen total de la
suspensin (V0)

V
=
V

u
0

Valor entre 0 y 1

Grado de
floculacin ()
Relaciona el volumen de
sedimentacin de la suspensin
floculada (F ) con el volumen de
sedimentacin de la suspensin
en estado defloculado (F)
Aumento del volumen del
sedimento como resultado de la
floculacin

=5
F=0.75
75%

75% Sedimento

15%

Volumen floculado
es 5 veces mayor
que en el
defloculado

Sediment Volume
F={volume of sediment Vu}/{original volume Vo}
Vu
Vo

Vo
Vu

F=0.5

F=1.0

F=1.5

6. Formulacin y proceso
Partculas
Agregado del agente humectante y del medio de dispersin
A
Incorporacin del vehculo
estructurado

B
Agregado del agte
floculante

Suspensin floculada
como pdto final
Suspensin defloculada en
un vehculo estructurado
como pdto final

C
Agregado del agte
floculante
Suspensin
floculada
Incorporacin de un
Vehculo estructurado
Suspensin floculada en un
vehculo estructurado como
pdto final

Humectacin

Humectante

No empastado

Potencial zeta (mV)

Empastado

+
Agte floculante catinico

Empastado

Volumen de sedimentacin

Sulfamerazina
+
AlCl3

Reologa
Newtoniano
No Newtoniano
Pseudoplstico
Tixotropa
Dilatante

Perfiles reolgicos

Thixotropy
Area of Hysteresis
Upcurve

Upcurve

Downcurve
Downcurve

Time Dependent
Rebuild

Time as well as shear rate dependency (Shear History).


A family of pseudoplastic (shear thinning) curves rather than one.

PV Farmacutico
Newtonian: No good
Viscosity for permanent suspension = glass
Pourable fluids will not suspend.
Pseudoplastic: No good
High viscosity in bottle for permanent suspension.
Will thin on shaking but instantly rethicken before pouring.
Thixotropic: Ideal
High viscosity in bottle for permanent suspension.
Will thin on shaking and remain pourable.
Will rethicken on standing in the bottle.
Isothermal reversible sol-gel ideal for pharmaceutical
permanent suspensions.

Formulacin
Drug
Water
Suspending Agent
Dispersant (for hydrophobic drug)

Suspending Agents
Clays
e.g.: Bentonite, Veegum, Antacids
Sensitive to electrolytes, pH and high shear
(Electrostatically stabilized)
Rheology less temperature sensitive
Water soluble Polymers
e.g.: Carbomer, Xanthan, Carrageenan
Relatively insensitive to electrolytes, pH and high shear
Temperature dependent thinning
Dispersible Cellulose
e.g.: Avicel RC/CL grades
Relatively insensitive to electrolytes, pH and high shear
Rheology less temperature sensitive

Effect of Temperature on
Viscosity

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

En un laboratorio farmacutico usted es el responsable del rea de desarrollo, desea


formular una suspensin de benzoilo de metronidazol al 4% ya que posee muy baja
solubilidad en casi todos los disolventes permitidos para uso biolgico. Para esto, hay
que considerar que la velocidad de sedimentacin viene regida por la ecuacin de
Stokes, siempre y cuando el tamao y forma de las partculas en suspensin sea
uniforme:

V=d2(1-2)G
18
Donde V es la velocidad de sedimentacin
d es el dimetro de las partculas suspendidas
1 y 2 son la densidad de las partculas suspendidas y del medio
respectivamente
G es la gravedad (980.7 cm/s2)
es la viscosidad del medio

Equipo:
.- Pulverizacin
.- Tamizacin
.- Mezclado
.- Llenado
.- Acondicionamiento

Sistema
disperso
lquido-lquido
dispersa y dispersante)

(fase

Generalmente entre 0.1 a 100 m


Termodinamicamente inestables: floculacin y
coalescencia
Excipiente
emulsionante

indispensable:

agente

Emulsificacin
Emulsificador

Emulsificador

Agente emulsionante
Propiedades deseables
.- Reducir la tensin superficial por
debajo de 10 dinas/cm
.- Ser adsorbidos rpidamente por la
superficie de las gotas
.- Impartir a las gotas un potencial zeta
adecuado
.- Aumentar la viscosidad de la emulsin
.- Ser efectivos en una concentracin
razonablemente baja

Como actan los emulsificantes:


.- formando monocapa
.-multicapas (polmeros como gelatina)
.- partculas slidas (bentonita)

Estabilidad fsica
2 r 2 ( 1 2 ) g
Ley de Stokes =
9

Movimiento ascendente y descendente


de las gotitas en la fase continua:
sedimentacin
(densidad)

cremado

Viscosidad de las emulsiones


1.- Fase interna
Concentracin de volumen, viscosidad, tamao
2.- Fase continua
Viscosidad, estructura, pH
3.- Emulsionante
Estructura, concentracin y solubilidad en cada fase,
espesor del adsorbido
4.- Estabilizadores
Hidrocoloides, etc

Estabilidad fsica
Agregacin (Potencial zeta) y coalescencia
(espesor de la pelcula)
Inversin
.- Presencia de sales, estearato de Mg o/w,
mas Cl2Ca da estearato de Ca y forma w/o)
.- PIT (temperatura de inversin de fases),
cambia la solubilidad del tensoactivo

Vas de administracin
.- Oral
.- Transdrmica
.- Parenteral
Bancroft's Rule
El tipo de emulsin (w/o o o/w) es dictada por el
tensoactivo, ste debe de ser soluble en la fase
continua.

Tipos de emulsin
.- w/o
.- o/w
.- Mltiples
.- Microemulsiones
Mtodos de deteccin
.- Prueba de dilucin
.- Prueba de conductividad
.- Prueba de solubilidad de un colorante

Preparacin
1.- Determinar el tipo que debe de ser
.- Seleccionar el emulsificante (HLB)
.- Evitar incompatibilidades
2.- Agrupar los componentes segn su solubilidad y
disolverlos donde proceda
3a.- Adicin de la fase interna sobre la externa
3b.- Adicin de la fase externa sobre la interna
(Inversin de fases)
3c.- Mezcla de las dos fases
3d.- Adicin alternada

Equipos
.- Energa para formar la interfase
.- Trabajo de mezclado
.- Administracin de calor
.- Agitadores (Baja viscosidad)
.- Mezcladores mecnicos (A propulsin o
de hlice y de turbina o de palas)
.- Molinos coloidales (estator y rotor)
.- Homogeneizadores de alta presin
.- Dispositivos ultrasnicos

Ventajas
.- Ocultan c.o.l. desfavorables
.- Mayor estabilidad qumica
.- Posible velocidad sostenida
Inconvenientes
.- Fabricacin
.- Inestabilidad fsica

LAS EMULSIONES

EN EL MERCADO

GRUPOS TERAPUTICOS

PRINCIPIOS ACTIVOS

Antiulcerosos

Cimetidina, ranitidina, famotidina, omeprazol.

Antiagregantes plaquetarios

Ticlopidina.

Hipolipemiantes

Gemfibrozilo, lovastatina

Cardiotnicos

Dobutamina

Antagonistas del calcio

Diltiazem, nifedipino, nimodipino, nitrendipino.

Alfabloqueantes

Doxazosina

Inhibidores de la angiotensina convertasa

Captoprilo, enalaprilo

Asociaciones de IECA con diurticos

Captoprilo/Hidroclorotiazida

Diurticos

Furosemida, Indapamida

Vasodilatadores perifricos

Pentoxifilina

Betabloqueantes

Atenolol

Antifngicos dermatolgicos

Clotrimazol

Antivirales tpicos

Aciclovir

Antimicticos de uso vaginal

Clotrimazol

Antiinfecciosos urinarios

Norfloxacino

GRUPOS TERAPUTICOS

PRINCIPIOS ACTIVOS

Hormonas

Somatostatina

Antibacterianos sistmicos

Amoxicilina, amoxicilina/clavulanato, cloxacilina, cefaclor, cefonicida,


cefotaxima, ceftriaxona, cefuroxima, amikacina, gentamicina, tobramicina,
vancomicina, ciprofloxacino, metronidazol.
Aciclovir, zidovudina.

Antivirales sistmicos
Antineoplsicos
Antiinflamatorios no esterodicos

Metotrexato, vincristina, doxorubicina, tamoxifeno, flutamida, carboplatino,


cisplatino.
Diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam.

Bloqueantes neuromusculares

Atracurio

Hipouricemiantes

Alopurinol

Anestsicos generales

Propofol

Analgsicos opiceos

Tramadol

Antiepilpticos

Carbamazepina

Antiparkinsonianos

Selegilina

Ansiolticos/Hipnticos

Alprazolam, midazolam.

Antidepresivos

Fluoxetina, fluvoxamina.

Mucolticos

Acetilcistena, ambroxol

Antiglaucoma

Timolol

Microemulsiones

Son sistemas que consisten en


agua, solvente orgnico y
anfiflico(s) que constituyen
una solucin lquida
monofsica pticamente
isotrpica y
termodinmicamente estable.
Las microgotas tienen un
tamao entre 5 y 100 nm

: Microemulsin aceite en agua


B: Estructura bicontinua rica en agua
C: Estructura bicontinua rica en aceite
D: Microemulsin agua en aceite

Ventajas generales
Facilidad de preparacin
Transparencia
Estabilidad
Posibilidad de filtracin
Vehiculizacin para drogas de diferentes lipofilicidades
Baja viscosidad

Ventajas farmacuticas

Liberacin sostenida de componentes solubles en la fase interna


Proteccin de la droga solubilizada en la fase dispersa
Aumento de la biodisponibilidad

Fase apolar: aceites vegetales naturales y modificados,


steres de cidos grasos y sus derivados etoxilados, aceites
de silicona.

Componentes

Fase polar: buffers, soluciones salinas, glicerol, mezclas


de solventes hidroflicos.
Tensoactivos:
No inicos: Brij 35, monooleato de sorbitan
Zwitterinicos:Fosfolpidos, lecitinas, diacilfosfatidilcolina
Catinicos: alquilamonio cuaternarios
Aninicos: bis-2-etilhexilsulfosuccinato (doble cola W/O)

Cosurfactantes
Cualquier componente que modifique las propiedades de
empaquetamiento del surfactante. Ejs: Alcoholes de longitud
de cadena media, aminas, propilenglicol, aminoalcoholes.

Funciones:
Disminuir la tensin interfacial
Aumentar la fluidez del film interfacial (aumento de S)
Aumentar las
la movilidad
de la cola
hidrocarbonada
Disminuir
interacciones
repulsivas
entre los grupos de
cabeza cargados.
Particionarse entre ambas fases (mejora solubilidad mutua)

Etapas en la obtencin de microemulsiones

Seleccionar los componentes


Definir la relacin
surfactante/cosurfactante
Titular a una relacin definida
de mezcla de componentes
Construir el Diagrama
Pseudoternario de Fases.

Caracterizacin de microemulsiones
Nivel macroscpico: Viscosidad - Conductividad
Microscopa polarizante
Mtodos de dispersin de luz esttica y dinmica.
Distribucin del tamao de la fase interna:
RMN con gradiente de campo pulsado
Microscopa electrnica de crio-fractura

Aplicaciones
Administracin transdrmicaAplicaciones
de frmacos: anestsicos locales,
antifngicos.
Aumento de biodisponibilidad de drogas lipoflicas: corticoides y
hormonas sexuales.
Frmulas inyectables: drogas oncolgicas
Administracin de lpidos por va intravenosa
Administracin oral de pptidos: insulina, vasopresina, LHRH,
ciclosporina.
Colirios: levobunolol y pilocarpina
Aerosol: salbutamol

Administracin tpica
Las microemulsiones afectan significativamente la
estructura de lpidos del estrato crneo.
Microemulsin O/W formada por agua-propilenglicol,
decanol-dodecanol, Tween 20, 1-butanol y carbopol 934.
Perfiles de permeacin de cido azelaico (piel abdominal)

(o) Microemulsin

() Solucin de agua-PG-carbopol

Miniemulsiones
Son soluciones azul-blancas casi opacas que contienen
gotas dispersadas en un rango de dimetro entre 100 y 400
nm, que son obtenidas a travs de la sonicacin del sistema.

Principales diferencias con microemulsiones


Menor contenido de mezcla activa, del 1 al 3 % contra 15 al
30 %.
El cosurfactante es un alcohol de por lo menos 12
carbonos, mucho mas largo que el correspondiente a
microemulsiones.
Obtencin por sonicacin.

Qu es un Conservador?

9Sustancia que previene


crecimiento microbiano.

inhibe

el

9Evitar la degradacin de las preparaciones


por accin de los microorganismos.

Porqu se emplean conservadores?


9 La salud del consumidor puede afectarse.
9 La estabilidad del producto puede verse disminuida.
9 Farmacopeas; recomiendan evaluar a los productos para
recuentos de microorganismos y la presencia de
indicadores especficos de contaminacin bacteriana
Salmonella, E. coli, P. aeruginosa, S. aureus, ausencia de
levaduras y hongos.

Cules son los criterios a considerar en la


seleccin de un conservador?
9 Debe ser efectivo frente a un amplio espectro de
microorganismos.
9 Estable durante toda su vida til.
9 Atxico.
9 No sensibilizante.
9 Compatible con los componentes presentes en la
forma farmacutica.

9 Barato.
9 Desprovisto de sabor y olor.
9 Considerar el sitio de uso (externo, interno u
oftlmico).
9 El pH del lquido, dado que este factor puede
afectar la ionizacin y la estabilidad del
conservador.
9 La participacin en la fase oleosa de una emulsin,
lo que reduce la concentracin en la fase acuosa en
la que tiene lugar la accin conservadora.

9 La adsorcin en la fase slida de una suspensin lo


que reduce la concentracin en la fase acuosa.
9 Variables del procesamiento y envasado (calor,
orden del agregado de otros componentes,
mezclado o materiales de envase).
9 Tipo de forma farmacutica por ejemplo: solucin,
emulsin o suspensin.

Para el caso de oftlmicos:


9 Debe ser estable bajo una amplia gama de
situaciones, incluidas las temperaturas de
autoclave y los intervalos de pH.
9 Debe establecerse la estabilidad con otros
componentes del preparado y con los sistemas de
envasado.
9 Debe establecerse la falta de toxicidad y de
irritacin con un margen de seguridad razonable.

De qu depende la accin de un conservador?


9 De su actividad biolgica intrnseca.
9 De su disponibilidad en la fase acuosa.
Dependiente del:

pH.
Distribucin entre la fase oleosa y acuosa.
Solubilidad verdadera.
Solubilizacin micelar.
Perdidas potenciales por los materiales de empaque.

Tipos de conservadores

9Pueden agruparse en diversos clases


segn su estructura molecular:

Agentes con actividad superficial


9 Aninicos.

Jabones.
Agentes tensoactivos aninicos de sntesis.

9 Catinicos.
.- Cloruro de benzalconio.
9 Anfteros (anfolitos, zwitteriones).
9 No inicos.

Alcoholes (Etanol)
9 Para que sea eficaz se requiere una concentracin
relativamente alta (mayor del 10%).

Propilenglicol)
Puede actuar como conservador
concentraciones del 15 al 30%.
Potencia la actividad de los parabenos.

en

cidos orgnicos (cido benzoico)


9 Se ha usado por muchos aos.
9 Se acepta que es un conservador seguro.
9 Tiene una baja solubilidad en agua (aprox. 0.34% a 25).
9 El rango de concentracin utilizado con fines inhibidores
varia entre el 0.1% y el 0.5%.
9 Slo la forma no ionizada es efectiva.
9 Por lo tanto su uso se limita a preparaciones con un pH
inferior a 4.5.

Otros cidos usados:


9 cido Benzoico (pKa 4.20)
9 cido o-clorobenzoico (pKa 4.0)
9 cido Saliclico (pKa 2.97)
9 cido Srbico (pKa 4.7)
9 cido Dihidroactico (pKa 6.0)
9 cido Propinico (pKa 4.8)

steres del cido p-hidroxibenzoico


9 Llamados por lo comn parabenos.
9 Incluyen los derivados metlico, proplico y butlico.
9 Son ampliamente usados en preparados farmacuticos y
cosmticos.
9 La solubilidad en agua de estos compuestos disminuye a
medida que el peso molecular aumenta (ster metlico
0.25%, ster butlico 0.02%).

9Son efectivos y estables dentro de un


espectro de pH de 4 a 8.
9En soluciones alcalinas se produce la
ionizacin, reduce la actividad de
estos steres con perdida de la
actividad.
9Se emplean en concentraciones de
hasta aproximadamente el 0.2%.