Qumica Farmacutica Medicinal

PLANEJAMENTO DE FRMACOS
Prof. Uiaran Magalhes

Latenciao de frmacos

LATENCIAO DE FRMACOS

Conceito: Transformar o frmaco em forma de transporte inativo que,

in vivo, mediante reao qumica ou enzimtica, libera a poro ativa
no local de ao ou prximo dele.
PR-FRMACO
Frmaco + transportador
Derivado qumica e farmacologicamente inativo
da molcula matriz, que requer bioativao para
liberar o frmaco ativo.

Processo bastante utilizada no planejamento de frmacos para o tratamento2da

AIDS e cncer.

LATENCIAO E FRMACOS
PROBLEMAS RESOLVIDOS PELA LATENCIAO

LATENCIAO DE FRMACOS

Chung, M. C., Ferreira, E.I. Qum. Nova, 1999.

LATENCIAO DE FRMACOS
Pr-frmaco ideal
1) Desprovido de atividade teraputica e de toxicidade. O grupo
transportador no deve ser txico;
2) Deve-se ter no frmaco um grupamento qumico que permita a
insero do grupo transportador, ou seja, molculas compatveis;
3) Prever qual sistema enzimtico ou qumico que ir romper a
ligao entre o frmaco e o transportador;

LATENCIAO DE FRMACOS
Critrios que devem ser considerados durante o
planejamento do pr-frmaco:
Funes qumicas disponveis na estrutura do frmaco, (OH, NH2,
COOH) que permitem ligao ao transportador

Existncia de mecanismos que possam bioativar o pr-frmaco;

Estabilidade qumica do mesmo;

Toxicidade do mesmo.

LATENCIAO DE FRMACOS
Mtodos de obteno mais utilizados:
1.

Esterificao (-COOR);

2.

Formao de amidas (CONHR),

ativao enzimtica

imidas (CONHCOR),
carbamatos (NHCOOR)

LATENCIAO DE FRMACOS
Frmaco

Forma de transporte
O
F

ster
O
F

O
OH

N
H

amida

O
F

F= frmaco

H2
C

O
O

ster -aciloxialqulicos

LATENCIAO DE FRMACOS
O
R
F O

ster

R
F S
R

tioster

O
O
F O
ster carbonato

F OH

R
F S
tioter

OH

F SH

P
OH
F O
ster fosfato

O
O
R
tioter -aciloxialqulicos

R
F O
ter

S R
R
F

F= frmaco

F S

dissulfeto
O

ter -aciloxialqulicos

LATENCIAO DE FRMACOS
O
R

amida

R
O

carbamato

imina

F NH
R
F NH
R
F N
R

F NH2

enamina
F NH

R
O
R

N-base de Mannich

N
F NH R
O
R
O

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O
O

derivados N-aciloxialcoxicarbonlicos

F NH

F= frmaco

LATENCIAO DE FRMACOS
CLASSIFICAO
Segundo Wermuth (1984):
1. Pr-frmacos clssicos:

pr-frmacos
Clssicos
Recprocos
Bioprecursores
Pr-frmacos mistos
Frmacos dirigidos

so menos ativos ou inativos quando comparados ao composto prottipo e devem

sofrer reao liberar a poro ativa
geralmente apresentam transportador inativo.

a) promovem alteraes na farmacocintica, melhorando a biodisponibilidade

aumentando a lipofilicidade
aumentando a hidrofilicidade
b) auxiliar a farmacotcnica

c)promovem aumento da seletividade, diminuindo a toxicidade

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LATENCIAO DE FRMACOS
1.

Pr-frmacos clssicos

HO

O
N
H

Enalaprilato
Baixa absoro oral

N
O

HO

N
H

N
O

HO

Enalapril
Inibidor da ECA
Monoetilester do enaprilato

Hidrlise do ster no organismo - bioativao

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LATENCIAO DE FRMACOS
1.

Pr-frmacos clssicos

HN

HN

PIVAMPICILINA
pivaloilmetilester da ampicilina

Bioativao por esterase.

biodisponibilidade oral: Ampicilina: 32-55%

Pivampicilina: 87 94%

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LATENCIAO DE FRMACOS
1.

Pr-frmacos clssicos

N
H2N

FAMCICLOVIR
Antiviral
ster dimetlico do penciclovir

O
Biodisponibilidade oral:
Penciclovir: 4%

Famciclovir: 75%

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LATENCIAO DE FRMACOS
1.

Pr-frmacos clssicos

Ex: aumento da solubilidade em gua

Na+

O
P O Na+

HN

O
N

O
+

Na O

Fosfonooximetileter do propofol
Solubilidade aquosa
Propofol: 50mg/mL
Fosfonooximetileter: 500mg/mL;
Rapidamente convertido a propofol.

O
P

+
O Na

FOSFENITONA - Anticonvulsivante
Fosfonooximetilamina da fenitona
Solubilidade aquosa
fenitona 20-25mg/mL
fosfenitona 140mg/mL

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LATENCIAO DE FRMACOS
1.

Pr-frmacos clssicos

Ex: auxiliar a farmacotcnica

(CH2)14CH3
O

OH OH

OH

In vivo
O

O
Cl

NH

NH

NO2

Cl

palmitato de cloranfenicol
prfrmaco
inspido

Cl

NO2

Cl

cloranfenicol
frmaco
gosto amargo
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LATENCIAO DE FRMACOS
1.

Pr-frmacos clssicos

Ex: Aumento da seletividade e diminuio da toxicidade

Emprego de macromolculas como transportadores; muito usado em
frmacos antitumorais devido alta toxicidade.

Classificao

Exemplos

Macromolculas naturais

Albumina, globulina, dextrano, quitina, quitosano

Macromolculas sintticas

Polilisina, cido poliasprtico, cido poliglutmico

Macromolculas mistas

Copolmeros (SMA, DIVEMA, HPMA), PEG

(polietilenoglicol), PVA (lcool polivinlico)
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LATENCIAO DE FRMACOS
1.

Pr-frmacos clssicos

Ex: Aumento da seletividade e diminuio da toxicidade

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LATENCIAO DE FRMACOS
2. Pr-frmacos recprocos
O transportador tambm apresenta atividade farmacolgica, sinrgica ou
complementar ao frmaco principal
O

OH
O

O
O

HN

dose

AAS

OH

O
N
H
PARACETAMOL

toxicidade
do grupo cido

O
O
O

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LATENCIAO DE FRMACOS
Classificao
2. Bioprecursores
molculas resultantes de modificao molecular com a formao de novo
composto que aps sofrer metabolizao transforma-se em metablito ativo.

No apresentam transportador.
N

N
N

ciclizao in vivo
N

O
Cl

Cl

alprazolam

alprazolam
forma ativa

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LATENCIAO DE FRMACOS
2. Bioprecursores
HO

HO

O
O

mevastatina

O
abertura do anel

COOH
OH

mevastatina
forma ativa

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LATENCIAO DE FRMACOS
Diferenas entre pr-frmaco e bioprecursor

Transportador

sim

no

Lipofilicidade

fortemente
modificada

levemente
modificada

Bioativao

hidroltica

oxidativa
ou redutiva

Reao

qumica ou
enzimtica

somente
enzimtica
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LATENCIAO DE FRMACOS
3. Pr-frmacos mistos:
Molculas biologicamente inerte, que requer vrias etapas para sua converso
forma ativa, aumentando a liberao do frmaco em um stio ou rgo
O
especfico CDS
HN
O

HN
N

O
O

O
O
O

Azidovudina
Zidovudina-CDS

OH
OH

B
OH

Azidovudina

Zidovudina-CDS

HN
O
HN
N

HO
N

23

O
O
O
OH

OH

AZT