Envejecimiento

Prof. Hctor A. Hurtazo

Envejecimiento
El nmero de veces que una clula se ha dividido
anteriormente tambin influye en la divisin
celular.
Cuanto mayor edad tiene el organismo de donde
se toman las clulas, menor ser el nmero de
veces que las clulas se dividan.
A este fenmeno se lo denomina senescencia o
envejecimiento celular

Esta restriccin en el nmero de divisiones se

correlaciona con el acortamiento progresivo de los
extremos de los cromosomas -los telmeros- a lo largo
de los sucesivos ciclos celulares
Esto no ocurre en ciertos tipos celulares, como en las
clulas germinales o en algunas clulas de la sangre.
En estas clulas, se encuentra activa una enzima
llamada telomerasa, que agrega continuamente DNA a
los extremos de los cromosomas, evitando su
acortamiento.

Teoras de dao celular

Existen diversas hiptesis que intentan explicar
que el envejecimiento es producto de mltiples
agresiones al ADN y ARN a lo largo de la vida
celular.
Acortamiento de telmeros
Dao del ADN
Estmulos oncognicos o mutagnicos

Acortamiento de telmeros
Acortamiento del telmero: no se conocen an con
certeza las seales a travs de las cuales el
acortamiento del telmero conduce al arresto del
crecimiento en clulas normales.
Algunos eventos incluyen un dao al ADN inducido
por el telmero corto, la liberacin de factores de
transcripcin-modulacin por dichos telmeros y
cambios en la heterocromatina inducidos por estos.

Teoras de dao al ADN

Teora de radicales libres:
Los radicales libres son tomos o grupos de
tomos con un electrn desapareado.
Esta caracterstica los hace altamente reactivos y
son capaces de lesionar cidos nucleicos,
protenas y lpidos.
Estas lesiones se han relacionado con el
envejecimiento.

Teoras de dao celular

Dao al ADN: agentes que producen lesiones
oxidativas en el ADN o rupturas de doble cadena,
inducen a las clulas humanas normales a
detener de forma irreversible su crecimiento, con
cambios fenotpicos asociados similares a los de
la senescencia replicativa.
Las clulas normales, particularmente las
humanas, no sufren con frecuencia apoptosis en
respuesta a daos moderados al ADN, sino que
responden adoptando un fenotipo senescente

Teoras de dao al ADN

Teora de reparacin de ADN
La acumulacin de lesiones alterara la funcin
celular o permitira el envejecimiento.
En cultivos celulares se ha visto que si se
disminuye la facultad de reparar el ADN se limita
su capacidad replicativa.
In vivo en modelos animales ratones transgnicos
que tienen una helicasa mutante codificada por
XPD, presentan envejecimiento prematuro

Estmulos oncognicos o
mutagnicos
Varias evidencias sugieren que la respuesta
senescente evolucion para suprimir la
tumorignesis, actuando como mecanismo de
seguridad para prevenir la proliferacin de
clulas con riesgo de sufrir transformaciones
neoplsicas.

Estmulos oncognicos o
mutagnicos
Estmulos oncognicos o mutagnicos inapropiados
Resultados recientes sugieren que las clulas
normales pueden responder a estmulos
oncognicos adoptando un fenotipo senescente.
La primera evidencia para esta idea deriva de
estudios en los cuales una forma activada del gen
RAS (oncognico) se introdujo en fibroblastos
humanos normales.

Teora Gentica
Las formas activadas de RAS estimulan el
crecimiento de muchas clulas de roedores y
transforma a las clulas inmortales en clulas
tumorignicas.
No se esperaba que la introduccin de un gen
RAS oncognico en fibroblastos humanos
normales provocara la detencin del crecimiento
de estos con un fenotipo similar al senescente.

Estmulos oncognicos o
mutagnicos
Teora mutagnesis (intrnseca)
A lo largo de la vida se producen mutaciones
espontneas, esta predisposicin vara segn las
especies, lo que explica las diferencias de
longevidad.

Envejecimiento

Recientemente se ha detectado que la ruptura en

la organizacin de la cromatina tambin origina
una respuesta senescente de las clulas.

Teora Gentica
Existen observaciones que indican que el envejecimiento
tiene un componente gentico.
Gemelos univitelinos presentan una supervivencia
similar.
Sndromes de vejez prematura:
Sx Hutchinson-Gilford (progeria de comienzo en edad
infantil)
Sx de Werner (progeria de comienzo en edad adulta)

Sndrome de Werner (SW)

Los pacientes con SW son asintomticos hasta la
pubertad a partir de los 20 30 aos,
desarrollan un conjunto de patologas asociadas
a la vejez incluidos cncer, ateroesclerosis,
diabetes tipo II, cataratas, osteoporosis, cada del
cabello y atrofia de la piel.

Sndrome de Werner (SW)

Es causado por una inactivacin homocigtica
del gen WRN y se localiza en el cromosoma 8
humano.
Codifica para una ADN helicasa con actividad
3-5 exonucleasa

inner nuclear membrane in a dominant negative

fashion.6-10 We prospectively characterized the
clinical characteristics of HutchinsonGilford progeria syndrome in 15 affected children, seeking
insights into the pathophysiological process of
the disease, elucidating previously unappreciated

were obtained from all the patients and their parents, respectively. The molecular mutations in four
children were previously reported,4 Patient 9 was
Patient 3 in another report,11 and Patient 7 was pictured in a review of HutchinsonGilford progeria
syndrome.12 The weights of our patients, as record-

Sndrome de Hutchinson-Gilford
A

Mutacin de
la lmina A
(progerina)
E

Figure 1. Physical Findings in Children with HutchinsonGilford Progeria Syndrome.

Cncer
Prof. Hctor A. Hurtazo

Cncer

El cncer es una de las tres primeras causas de muerte

en la poblacin mundial (WHO 2002)

El cncer es una enfermedad gentica que involucra un

aumento o descontrol de la proliferacin celular y una
inhibicin de los mecanismos normales de apoptosis.

Factores
Hereditarios

Factores
Ambientales

Cncer

Factores Ambientales
Agentes mutgenos:
Rayos UV, gamma, etc.
Alquitrn
Hidrocarburos policclicos
(benzopireno)
Bebidas alchlicas (alta
graduacin), etc.

Acumulacin de mutaciones
Estas mutaciones no se producen al mismo tiempo,
sino de forma secuencial, durante un periodo de
muchos aos.
Son genticamente inestables
Interfieren sobre la replicacin precisa del genoma
Disminuye la eficacia de reparacin del ADN
Aumentan el desarrollo de cortes y reordenamientos
en los cromosomas, produciendo un cariotipo anormal
e inestable.

Ventaja competitiva
Dependen menos de las seales provenientes de
otras clulas para crecer, sobrevivir y dividirse, p.
ej. mutacin del gen ras
Las clulas cancerosas tienen menos
probabilidades de autodestruirse, p. ej. mutacin
de p53

Ventaja competitiva
Las clulas cancerosas pueden proliferar de manera
ilimitada
Son genticamente inestables (tasa de mutacin
elevada)
Invaden tejidos de forma anormal ya que carecen de
molculas de adhesin celular (cadherinas)
Sobreviven y proliferan en tejidos extraos (metstasis)

Protooncogenes
Son genes involucrados en la proliferacin y
diferenciacin celular
Oncogenes
Son genes mutados los cuales provocan una
proliferacin descontrolada

Las mutaciones de los genes supresores de

tumor promueven la formacin de un tumor
cuando existe una prdida o inactivacin de
stos o de sus productos proteicos

Oncogenes

El descubrimiento de los protooncogenes (genes

normales) y de los oncogenes (versiones alteradas) ha
permitido explicar el cncer a nivel molecular.
Codifican para factores de crecimiento, receptores a
dichos factores, transductores de seales y protenas
nucleares que actan como factores de replicacin o de
transcripcin.
Se conocen alrededor de 100 protooncogenes entre
ellos se encuentran c-myc, ras y bcl-2.

Oncogenes
Familia Ras se localizan en la membrana
citoplasmtica y participan en transduccin de
seales mitognicas.

La protena protooncognica Myc se localiza en el

ncleo y participa en regulacin de la
transcripcin de muchos genes.