Caso motivador: Doena de Huntigton Expanso em trincas de DNA

um distrbio cerebral gentico degenerativo, autossmico

dominante.
Filhos de pai ou me portadores tm 50% de chance de
Adquirir o gene defeituoso. Ocorrendo um defeito no brao
curto do cromossomo 4, no qual h o acmulo anormal da
trinca CAG. Em indivduos normais, a repetio ocorre entre
10 e 32 vezes em cada gene. A doena ocorre quando isso se
repete 38 vezes ou mais. At 40 repeties, o individuo
apresentar incio tardio e menos severo das doenas.
O produto deste gene defeituoso a HUNTINGTINA. A
agregao contnua das molculas de huntingtina destri as
clulas neuronais, especialmente aquelas do gnglio basal do
crebro responsvel pelo controle das funes motoras.

DNA

Duplicar

Dividir

Mas como dividir de maneira igual?

DNA

Compactado

Cromossomos

Evitar a perda de genes nas

divises celulares

Compactao do DNA em cromossomos

Nucleossomo

Colar de contas

Octmero de histonas
Toro sucessivas do
DNA para a direita

Vista lateral

Solenide

Vista frontal

Cromossomo nesta forma = est duplicado

Mas como o DNA se duplica antes da diviso?

Replicao Semi-Conservativa

Replicao Semi-Conservativa

Como ocorre a replicao?

Replicao em procariotos

Escherichia coli - Bactria

Apenas 1 cromossomo circular

Replicao em procariotos

Separao das bases

Helicase = rompe ponte de H

Topoisomerase ou Girase =
evita superhelicoidizao

PLU ou
protenas
replicao

SSB
A

ou
de

Replicao em procariotos

Por qu so inseridos
primers?

RNA
primase

DNA polimerase necessita de OH

livre
3OH
livre

Iniciao

Por este motivo a nova

fita cresce no sentido 53 (novos nucleotdeos
sempre so colocados na
extremidade 3)

Replicao em procariotos

RNA primase (Polimerase)

3OH
livre

Iniciao

Forquilha de
replicao ou
replicossomo

DNA polimerase III

Insere os nucleotdeos = faz a replicao do
DNA
RNA

RNA

Elongao sentido 5- 3
Primase (RNA
polimerase)
Insere os
nucleotdeos
iniciadores

Replicao
DNA polimerase

L no sentido 3-5

Faz elongao no sentido 5-3

A fita
5-3
no pode
ser lida?

DNA
polimerase
l no
sentido
3- 5

Replicao em procariotos
Filamento molde 5-3
Replicao descontnua

III

Inseridos pela
Primase (RNA
polimerase)

Fragmentos de Okazaki

Primossomo: Primase +
Helicase

Replicao em procariotos
Filamento molde 5-3
Replicao descontnua

Ala de replicao do
fragmento de Okazaki

Replicao em procariotos
Filamento molde 5-3
Replicao descontnua

DNA polimerase I, II, IV, V

Funes: Reparo
Removem os primers de RNA
Inserem novos
desoxinucleotdeos

Replicao em procariotos

DNA
polimerase
I, II, IV, V
Reparo

DNA ligase

E como ocorre a replicao do DNA em eucariotos?

Replicao do DNA em eucariotos

Enzimas e suas funes
Mamferos
Tipo da
DNA
polimerase

Funo

(Alfa)

Insere primers dos fragmentos de

Okazaki

(Beta)

Reparo do DNA

(Gama)

Replicao do DNA mitocondrial

(Delta)

Replicao do DNA nuclear e reparo

(psilon)

Replicao da fita contnua, reparo do

DNA

Remoo dos primers

= Ribonuclease H1 e
FEN-1

Replicao do DNA em eucariotos

Cromossomos

Vrias origens de replicao por cromtide

(cromtide = DNA compactado+protenas)

Lembrete:
Isto um esquema... A
replicao ocorre com os
cromossomos
descondensados
Humanos tm aproximadamente 10.000 rplicons por
cromossomo = pontos de replicao

Bolhas de replicao ao longo de um cromossomo eucaritico

Replicao do DNA em eucariotos

DNA polimerase no consegue replicar o

final do filamento descontnuo

Por qu?

Replicao do DNA em eucariotos

Se no inserir
primer no
replica

Perde esta
sequncia????

Replicao do DNA em eucariotos

Telmeros

Regio que no
seria replicada!

Estutura dos cromossomos metafsicos

Enzima
telomerase

Telmeros

Sequncia conservada 5- TTAGGG 3

grampo

MECANISMO DE AO
DAS TELOMERASES

Replicao do DNA em eucariotos

Enzima TELOMERASE
Reconhece a sequncia
TTAGGG da fita
descontnua

Efetua a replicao desta regio

Evita a perda de genes

3- AAUCCC- 5

Qual a relevncia disto?

Replicao do DNA em eucariotos

Telomerase

Clulas somticas

Pouca atividade

Tamanho do telmero
diminui com a idade

Envelhecimento celular

2009 Prmio Nobel em Fisiologia e Medicina

Progeria = envelhecimento prematuro

1 em 4 milhes
Expectativa de vida = cerca de 15 anos
Envelhecem 5 a 10x mais rpido

Se a telomerase no atua com eficincia na fita descontnua das clulas

somticas

perda de genes

Replicao do DNA em eucariotos

Clulas cancerosas

TELOMERASE

Mais expressas que em clulas normais

Clulas imortais

Tratamento

Desenvolver inibidores da
telomerase

Perda do
telmero

Morte das clulas

doentes

O que acontece quando o material gentico no se replica corretamente???

DNAs polimerase de
reparo

Replicao

Evitar erros

Informaes
sobre o
gentipo

Transcritas e
traduzidas

Fentipo

Exemplos

Detalhes nas
prximas aulas...

Referncia Bibliogrfica

GRIFFITHS, A.J.F.; WESSLER, S.R.; LEWONTIN, R.C.; CARROLL, S.B. 2008. Introduo
Gentica. 9 Edio. Editora Guanabara Koogan S.A. Rio de Janeiro. 712 p.

SNUSTAD, P.; SIMMONS, M.J. 2008. Fundamentos de gentica. . 4 Edio. Editora

Guanabara. Koogan S. A. Rio de Janeiro. 922 p.