UNIVERSIDAD DE CARABOBO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA DE MEDICINA
DPTO. CLINICO INTEGRAL DEL SUR C.H.E.T.
CLNICA PEDITRICA III

ARTCULO DE
REVISTA:
Efficacy of a Tetravalent Dengue
Vaccine in Children in Latin America

Profa.: Dra. Mara Ortega

Br. Vanessa Gallardo F.
C.I. V-17.173.729

Valencia, Septiembre 2016

Efficacy of a Tetravalent Dengue Vaccine in Children

in Latin America
La eficacia de una vacuna tetravalente contra el dengue en nios
de Latinoamrica

1) Bibliografa
Villar L, Dayan GH, Arredondo-Garca JL, Rivera DM, Cunha R, Deseda C et
al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. N
Engl J Med [Internet]. Ene 2015 [citado 15 Sep 2016]; 372:113-23: [aprox. 10
p.]. Disponible en:
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1411037#t=article

2) Resumen
El dengue es un problema creciente de salud pblica a pesar los esfuerzos para reducir
las epidemias a travs del control de vectores. Varios candidatos a la vacuna contra el
dengue se encuentran en desarrollo.
Como parte del desarrollo clnico de una vacuna recombinante, tetravalente, de virus
vivos atenuados contra el dengue (CYD-TDV), dos ensayos de doble fase clnica se
iniciaron en Asia y Amrica Latina para evaluar la eficacia de un programa de tres dosis
(administrado a las 0, 6, y 12 meses) contra casos sintomticos de dengue confirmado
virolgicamente (VCD, por sus siglas en ingls).
El presente estudio clnico de fase III, muestra los primeros resultados de la eficacia de
un ensayo aleatorizado, ciego y controlado con placebo, que incluy a 20.869 nios sanos
entre las edades de 9 y 16 aos de un total de 22 centros en 5 pases de Amrica Latina:
Colombia, Brasil, Mxico, Puerto Rico y Honduras. Se seleccionaron los cinco pases sobre
la base de la incidencia del dengue.
La vacuna en investigacin consta de cuatro vacunas de virus dengue recombinantes
(CYD 1 a 4), cada una construida mediante la sustitucin de genes que codifican protenas

de la cpsula y la premembrana de los virus de la vacuna 17D de la fiebre amarilla con los
del virus dengue de tipo salvaje. Estas formulaciones se combinaron en una nica
preparacin que contiene 5.0 log10 clulas cultivadas con dosis infecciosas (CCID50) por
serotipo y se formularon como un polvo y disolvente (cloruro de sodio 0,4%) para
suspensin. La vacuna se almacen a una temperatura entre 2 C y 8 C y se reconstituy
inmediatamente antes de la administracin. El placebo era una solucin 0,9% de cloruro de
sodio. Las dosis de vacuna o el placebo se administraron por va subcutnea a nivel del
msculo deltoides.
Desde junio de 2011 a marzo de 2013, un total de 20.869 nios sanos entre las edades
de 9 y 16 aos fueron asignados aleatoriamente en un ratio 2:1 para recibir las tres dosis de
la vacuna (13.920) o placebo (6949). Un total de 2.000 de estos nios fueron asignados a la
reactogenicidad y la inmunogenicidad de subgrupos: 1334 en el grupo de vacuna y 666 en
el grupo control.
Fueron programadas visitas a los nios en los meses 0, 6, y 12 para la vacunacin y al
mes 13 para seguimiento y toma de muestras de sangre. La vigilancia activa comenz el da
de la primera inyeccin y continu hasta el mes 25. Se obtuvieron dos muestras de sangre
de cualquier nio que tuviera una enfermedad febril aguda para confirmar la presencia de
dengue: una muestra obtenida dentro de los 5 das despus del inicio de la fiebre (muestra
aguda) y una segunda muestra obtenida 7 a 14 das ms tarde (muestra de convalecencia).
En las muestras agudas, se usaron tanto la Reaccin en Cadena de la Polimerasa con
Transcriptasa Inversa (RT-PCR) como el ensayo por inmunoadsorcin ligado a enzimas
(ELISA) para determinar la presencia del antgeno de la protena no estructural del dengue
de acuerdo con las directrices de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS).
El resultado primario del estudio fue la eficacia de la vacuna contra el dengue
sintomtico, confirmado virolgicamente (VCD), independientemente de la gravedad de la
enfermedad o serotipo infectante, en los nios entre 13 y 25 meses que haban recibido las
tres inyecciones de acuerdo con el protocolo.
La eficacia tambin fue evaluada por grupos de edad, estado serolgico del dengue en
la lnea de base, y en el pas con la intencin de determinar la eficacia en la poblacin. En
adicin, se estim eficacia de la vacuna contra el dengue grave y en contra de cualquier
grado de fiebre hemorrgica por dengue, as como el nmero de hospitalizaciones por
VCD. Tambin se analiz la eficacia de la vacuna entre la primera y la segunda dosis y
entre la segunda y la tercera dosis.
Objetivos adicionales fueron describir la inmunogenicidad de la vacuna (sobre la base
de los resultados de PRNT50) y reactogenicidad, incluyendo una observacin de las
reacciones en el sitio de la inyeccin y las sistmicas.

Al inicio del estudio, el 79,4 % de un subgrupo inmunognico de 1.944 nios tenan

seropositividad para uno o varios serotipos del dengue. En la poblacin por protocolo,
fueron 176 casos de VCD en el grupo vacunado y 221 casos de VCD en el grupo control,
para esperar una eficacia de la vacuna de 60,8%. En la poblacin por intencin de tratar (los
que recibieron al menos una inyeccin), la eficacia de la vacuna fue de 64,7%. La eficacia
de la vacuna serotipo-especfica fue de 50,3% para el serotipo 1, 42,3% para el serotipo 2,
74,0% para el serotipo 3, y el 77,7% para el serotipo 4. Entre los casos graves de VCD, 1 de
cada 12 fue en el grupo de la vacuna, con eficacia de 95,5% en el grupo con intencin de
tratar. La eficacia de la vacuna contra la hospitalizacin por dengue fue del 80,3%. El perfil
de seguridad de la vacuna CYD-TDV fue similar a la de placebo, sin marcada diferencia en
las tasas de eventos adversos.
En general, los resultados de este estudio, al igual que los del estudio asitico
proporcionan una imagen coherente de la eficacia y la seguridad de esta vacuna contra el
dengue despus de 25 meses la vigilancia activa en 10 pases entre diferentes poblaciones
(incluyendo una variedad de edades y orgenes tnicos) durante las diferentes estaciones
con diferentes serotipos circulantes y niveles de endemicidad. La vacuna contra el dengue
CYD-TDV fue eficaz frente a VCD y VCD grave y dio lugar a menor nmero de
hospitalizaciones por VCD en cinco pases de Amrica Latina estudiados, donde el dengue
es endmico.

3) Comentario de los cuadros

Tabla 1: recoge las caractersticas al inicio del estudio de los participantes en el anlisis por
protocolo de la eficacia, el anlisis de seguridad, y el anlisis por intencin de tratar de
inmunogenicidad. Al inicio del estudio, los dos grupos de estudio fueron similares con
respecto a la edad y la proporcin de sexos. En la reactogenicidad y la inmunogenicidad de
subgrupos, 79,4% de los nios tenan una respuesta preexistente en contra de uno o ms
serotipos de VCD en las pruebas de PNRT50.
La poblacin para el anlisis de eficacia por protocolo incluy participantes que
recibieron las tres dosis de acuerdo con el protocolo.
La poblacin para el anlisis de seguridad incluye a todos los participantes que
recibieron al menos una inyeccin, quienes fueron evaluados de acuerdo con la primera
dosis recibida.
La poblacin para el anlisis de inmunogenicidad por intencin de tratar incluy a
todos los participantes en el subgrupo de inmunogenicidad que recibieron al menos una
dosis y que tenan una muestra de sangre disponible y un resultado despus dicha dosis.

La seropositividad para dengue se defini como un ttulo igual o superior a 10 en el

ensayo de reduccin de placa (PRNT50). Debido a la reactividad cruzada para un serotipo
despus de la infeccin natural, las tasas de la lista de seropositividad por serotipo
especfico en PRNT50 pueden no representar el porcentaje real de participantes que han
sido infectadas con cada serotipo.
Tabla 2: se evidencia la eficacia de la vacuna contra cualquier serotipo del dengue. En el
anlisis por protocolo, la eficacia de la vacuna fue de 60,8% (95% intervalo de confianza
[IC]: 52,0 a 68.0), sobre la base de 176 casos de VCD en grupo de la vacuna y 221 en el
grupo control que fueron diagnosticados ms de 28 das despus de la tercera dosis
(Resultado primario). En el anlisis por intencin de tratar que incluy a todos los nios
que recibieron al menos una inyeccin del mes 0 al mes 25, la eficacia de la vacuna fue de
64,7% (IC del 95%, 58,7-69,8).
Tabla 3: resume la eficacia de la vacuna serotipo-especfica. La eficacia fue ms alta para
el serotipo 4 y ms baja para el serotipo 2. Para los cuatro serotipos, el lmite ms bajo con
intervalo de confianza del 95% para la eficacia de la vacuna fue ms de 0 tanto en los en los
anlisis por protocolo como en aquellos por intencin de tratar.
Tabla 4: constituye un anlisis de seguridad y reactogenicidad por subgrupos de los
eventos notificados dentro de 28 das despus de cualquier inyeccin. Los eventos adversos
graves dentro de los 28 das despus de la inyeccin que fueron reportados en 121 nios: 81
de 13.915 nios (0,6%) en el grupo vacunado y 40 de 6939 (0,6%) en el grupo control.
Figura 1: expone la incidencia de dengue confirmado virolgicamente (VCD). Se muestran
las incidencias acumuladas de los primeros casos sintomticos VCD causados por cualquier
serotipo y ocurridos ms de 28 das despus de la tercera dosis en la poblacin modificada
por protocolo (Panel A) y en cualquier momento durante el periodo de seguimiento activo
en la poblacin por intencin de tratar (Panel B).

4) Uso de las estadsticas

El estudio fue aleatorio y ciego. Los nios fueron asignados en una proporcin de 2:1
para recibir las tres dosis de la vacuna o el placebo a los 0, 6 y 12 meses, utilizando una
respuesta de voz interactiva o sistema web-respuesta. La aleatorizacin se realiz con el uso
de bloques de seis permutados generados por ordenador, estratificados de acuerdo al sitio
de estudio y grupo de edad (9 a 11 aos o de 12 a 16 aos).
En cada pas, antes de que las asignaciones de grupo de estudio fueran realizadas, los
nios que se matricularon durante los primeros 2 a 4 meses fueron asignados
aleatoriamente en una proporcin de 1: 1 a un subgrupo de nios (representando el 10% de

los participantes de ese pas) quienes fueron seguidos por reactogenicidad e

inmunogenicidad.
Los investigadores, los participantes, sus padres, y el patrocinador no eran conscientes
de las asignaciones por grupo de estudio. Las inyecciones de la vacuna o el placebo fueron
preparadas y administradas por miembros del equipo que estaban al tanto del grupo de
estudio asignado pero no estaban involucrados en las evaluaciones del estudio.

5) Aporte positivo para la Salud Pblica Venezolana y local

El Aedes aegypti, principal vector del virus del Dengue, est presentes en las regiones
tropicales y subtropicales de todo el mundo y en algunas zonas templadas de los Estados
Unidos, Europa, frica y el Oriente Medio. Desde el ao 2003 al 2013, el nmero de casos
de dengue reportados por la Organizacin Panamericana de la Salud (OPS) aument cinco
veces, por lo que se ha hecho urgente la difusin constante de informacin al respecto, y la
capacitacin permanente de los profesionales de la salud y de la comunidad en general, y
especialmente la implementacin de una forma de prevencin realmente eficaz, que vaya
ms all del simple control del vector y las medidas para evitar ser picado por el mismo.
La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) recomend el 15 de abril del presente ao
el uso de la primera vacuna contra el dengue en los pases donde el virus es endmico y en
las zonas donde haya una incidencia mayor al 50%. La vacuna tetravalente contra el dengue
desarrollada por Sanofi Pasteur busca la prevencin de la enfermedad causada por los
cuatro serotipos en personas de 9 a 45 aos de edad que vivan en reas endmicas.
La organizacin sugiri que los pases que tengan una alta transmisin y brotes
recurrentes de la enfermedad introduzcan en sus programas de inmunizacin la nueva
vacuna, aprobada ya en pases como Mxico, Brasil, El Salvador y Filipinas, y en camino
en Paraguay.
En Venezuela, el dengue constituye la enfermedad viral de ms rpida propagacin, y
ha aumentado 30 veces su incidencia en los ltimos 50 aos.
Segn el ltimo boletn epidemiolgico publicado por el Ministerio del Poder Popular
para la Salud, de noviembre de 2014, durante 2013 hubo un total de 63.726 casos de
dengue en Venezuela, lo que represent una tasa de incidencia de 211,3 casos por cada 100
mil habitantes; y hasta noviembre de 2014 (semana epidemiolgica 44), se haban
reportado 75.020 casos, 55.6% ms que en la misma semana de 2013.

Las formas graves de dengue pueden ser mortales, especialmente en nios, por lo que
constituyen el grupo etario ms afectado. En el 2013 la incidencia ms alta por grupo de
edad se observ en los menores de 14 aos, principalmente en nios menores de un ao
(437 casos x 100 mil habitantes) y en los de 10-11 aos (449.6 x 100 mil habitantes). A
partir de los 14 aos de edad hay una tendencia claramente descendente, pasando de 378
casos por 100,000 en el grupo de 12 a 14 aos a una tasa de 105 en el grupo de 65 aos o
ms. En el ltimo boletn epidemiolgico (semana 44 del 2014),se evidencia que hay
muchos casos en menores de 1 ao (195,48 tasa x 100 mil habitantes).
La primera Vacuna contra el Dengue todava no ha sido incluida en el esquema de
inmunizacines del MPPS. En este sentido, el presente artculo que revela los primeros datos
de la eficacia de la vacuna tetravalente contra el Dengue desarrollada por Sanofi Pasteur,
constituye una importante herramienta que podra llevar a la eventual inclusin de dicha
vacuna en los esquemas de inmunizaciones oficiales de nuestro pas, para constituir de este
modo una medida de prevencin que contribuya de forma eficaz a reducir la incidencia del
dengue y sus complicaciones en los nios de nuestro pas.

6)Aporte para Usted como estudiante de medicina

El presente artculo me ha brindado la oportunidad de obtener conocimientos mdicos
tiles y actuales sobre la medida profilctica ms eficaz contra el dengue, que de ser
aplicados, podran permitirme, en el ejercicio futuro de mi profesin, contribuir con un
abordaje ms efectivo de la prevencin del dengue, patologa de gran
incidencia, e importante causa de complicaciones en la infancia de nuestro pas.

7) Evaluacin crtica del artculo

Una limitacin del presente estudio es que el estado serolgico del dengue se evalu en
un subgrupo de 10% de los nios, de los cuales slo aproximadamente el 20% fueron
seronegativos. Por lo tanto, la eficacia y seguridad estimadas para los nios con el estado
seronegativo se basaron en aproximadamente el 2% de la poblacin de estudio. Adems,
este subgrupo fue inscrito durante los primeros meses de la inscripcin general. Se sabe que
el ensayo PRNT50 tiene reactividad cruzada entre serotipos, lo que hace difcil determinar
seropositividad serotipo-especfica de dengue en los participantes con mltiples episodios
de infeccin. Del mismo modo, no se logr determinar el efecto de la eficacia de la vacuna
sobre la inmunidad preexistente a la fiebre amarilla debido a la reactividad cruzada con el
dengue en el ensayo de PRNT50 para fiebre amarilla, que se llev a cabo como se indica en

el protocolo. Otra limitacin es que el perfil de seguridad se describe para un perodo de

observacin de 25 meses, aunque la observacin de la seguridad durante 4 aos adicionales
est en curso.