Sei sulla pagina 1di 44

Prostaglandinas

Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)

INFLAMACIN
LOCALIZADA

NOXA

ACTIVACIN DE LA
RESPUESTA
INMUNE INNATA

REMOCIN DE LA INFECCIN Y
ACTIVACIN DE LA RESPUESTA
ADAPTATIVA

Infecciones microbianas.
Agentes fsicos
x ej. trauma, luz UV, radiaciones ionizantes,
quemaduras, congelamiento.

INFLAMACIN
SISTMICA

Agentes qumicos
x ej. sust. qumicas corrosivas.
Necrosis tisular
x ej. ocasionada por hipoxia

RESPUESTA AMPLIFICADA Y
DESREGULADA

INFLAMACIN
SISTMICA

SIRS
1991

Sndrome de respuesta
inflamatoria sistmica

SEPSIS

Estadio temprano
reversible

SEPSIS

Sndrome clnico complejo que resulta de una respuesta


daina / no controlada del husped hacia un patgeno
fiebre o hipotermia
leucocitosis o leucopenia

60 70 %

Estadio avanzado
irreversible

riesgo de muerte

30 40 %

SHOCK
SPTICO

taquicardia
taquipnea
confusin mental
hipotensin transitoria
disminucin del volumen urinario
trombocitopenia

disfuncin de rganos
anormalidades en la coagulacin focos
hipotensin severa, sin rta. a tratamiento

% mortalidad

La inflamacin generalizada puede matar


100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
No SIRS SIRS 2

SIRS 3

SIRS 4 Sepsis Severa Shock

graduacion de la inflam acion

Incluso, la inflamacin confinada puede causar dao severo

RESPUESTA AMPLIFICADA Y DESREGULADA

SEPSIS

ALERGIAS

SHOCK SEPTICO

ASMA
ARTRITIS
REUMATOIDEA
AUTOINMUNES

FARMACOS ANTI-INFLAMATORIOS / INMUNOSUPRESORES

Frmacos anti-inflamatorios
CONVENCIONALES

AINEs

ANTIRREUMATICOS
(modificadores del curso de la
enfermedad)

PRODUCTOS BIOLOGICOS

Metotrexato (dosis menores que Inhibidores


del
TNF-:
Etanercept, Infliximab.
la citotxica).

COXIBs
Hidroxicloroquina
Glucocorticoides
Leflunomida.
Antagonistas R-H1
Sales de oro, Penicilamina.
Antigotosos (Colchicina)
Talidomida

Anatgonista del R de IL-1:


Anakinra (IL-1ra recombinante
humano).
Proteina
C
activa
recombinante: Drotrecogin (til
en casos de sepsis).

Cascada de sealizacin del NF-kB

Mediadores de la inflamacin
Molculas
mediadoras
Pro - inflamatorias
TNF-
IL-1
IFN-
IL-6
IL-8
HMGB1
PAF
NO
Sp reactivas de O2

Prostaglandinas E2 y F2
Anti - inflamatorias
IL-10
IL-4
TGF-
IL-13
GC
Receptores sb

Prostaglandina J2

Qu son las prostaglandinas (PGs)?


- Son molculas de 20 C.
- Se sintetizan a partir del cido araquidnico (20:4)
hormonas de orgen lipdico
- Deriva de la dieta o se sintetiza a partir del cido
linoleico (18:2, est presente en los aceites
vegetales).
- Se absorbe en el intestino.
- Circula unido a la albmina.
- En la membrana se esterifica en fosfolpidos: PC,
PE, PI.

Liberacin del AA desde la membrana

Fosfolipasa
A2

Fosfolipasa C
especfica

CH2OOC--R1
R2 -COO--C-H
O
CH2O---P-O--R3
O

Diacilglicerol (DG)
DG lipasa
DG Quinasa
Pi

Fosfolipasa C
+

liso PL

DG lipasa

cido Fosfatdico
(PA)
Mono-acil-glicerol

PLA2+Ca

1 COOH

20

CIDO ARAQUIDNICO
(AA)

va metablica
cclica

endoperxidos

ciclooxigenasa-peroxidasa

AA

lipoxigenasas

epoxigenasas

leucotrienos
lipoxinas
HPETES

hidroxicidos
hidroperx. conj.
hidroxic. conj.

va metablica
lineal

Rutas de metabolizacin del AA

prostaglandinas
tromboxanos

Metabolismo de PGs

PGE2

PGF2

15-OH-PGDH

15-ceto-PGs

13,14-PG reductasa

13,14-dihidro-15-ceto-PGs

Mecanismo de accin de las PGs


Receptores de membrana
Receptores
intracelulares

- PPAR
- Mecanismos
genmicos

Mecanismo de accin de las PGs


IP, DP, EP2, EP4

AMPc

RELAJANTE

TP, FP, EP1

Ca++

CONTRCTIL

EP3 (existen
varias isoformas)

AMPc (las
isoformas tienen
efectos )

????

Caractersticas de las PGs


- Tienen accin evanescente: son metabolizadas rpidamente a
productos inactivos en el tejido que se producen (no circulan en sangre
en altas concentraciones).
- No se encuentran almacenadas ni preformadas: se producen dentro
del minuto posterior a la llegada del estmulo.
- Son autacoides: actan localmente sobre el tejido que las produce o
en las inmediaciones del mismo.
- Actan como mediadores fisiolgicos o producen respuestas
farmacolgicas.
- Generalmente actan de a pares.

Acciones de las PGs


- TXA2: activador plaquetario (plaquetas), vasoconstriccin.
- PGI2: inhibidor plaquetario (cel. endotelial), vasodilatacin.
- PGE2: modula la reactivacin de las plaquetas y los leucocitos, tiene
efecto vasodilatador > que vasoconstrictor, hiperalgia, fiebre,
natriuresis/diuresis, potencia edema.
- PGD2: inhibe la activacin de las plaquetas, contraccin/relajacin del
msculo liso vascular y digestivo, broncoconstriccin, inhibe la activacin
de los PMN.
- PGF2: constriccin de las vas areas y del msculo liso vascular y no
vascular (ej: miometrio).

Sntesis y metabolismo de PGs

AA libre en citosol

COX-I
COX-II
Prostaglandinas

Receptores

Accin sobre
tejidos blanco

Enzimas
metabolizantes

Metabolitos

COX-1

COX-2

Su expresin es constitutiva.
En la mayora de los casos es inducible
Est presente en todas las clulas salvo por citoquinas, hormonas, factores de
crecimiento y molculas sricas.
eritrocitos.
Su expresin es constitutiva ppalmente
en cerebro, rin, vesculas seminales,
tero. En menor cantidad en pulmn y
membranas fetales.

Participa en los procesos relacionados Participa


en
con el funcionamiento y la homeostasis inflamatorio.
del organismo y con la proteccin de las
mucosas.

procesos

de

tipo

Ante estmulos especficos, su actividad Su actividad y expresin aumenta entre


y expresin puede aumentar de 2 a 3 20 y 80 veces.
veces.

COX-1

COX-2

Y hace poco se descubri COX-3!!!


Proc Natl Acad Sci USA 99: 13926 (2002)

COX-3

y PCOX-1 retienen el intrn 1 de COX-1 en sus

ARNm.
PCOX-1cctiene adems una delecin en los exones 5 al 8.
Se encontraron por primera vez en la corteza cerebral de los
perros.
En humanos COX-3 ARNm ppalmente en corteza
cerebral y aorta.

Adems, se encontr en

SNC

de ratn el ARNm COX-3 retiene el intrn 1 de COX-1 y no se induce por estmulos


proinflamatorios.
Brain Res Mol Brain Res 119: 213 (2003)
Ppalmente tejidos neuronales, rion, corazn de ratncc la protena COX-3.
Inflamm Res 55: 274 (2006)
Clulas epiteliales de intestino humano.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73: 343 (2005)

Evidencias experimentales
1.- Sntesis de PGs est aumentada en los sitios inflamatorios.
2.- Inyeccin intradrmica de PGs produce cambios patolgicos muy
similares a los de un proceso inflamatorio natural.
3.- PGE2 y PGI2 promueven edema e infiltracin leucocitaria.
4.-LTs y PGs son los mayores contribuyentes a los sintomas de
inflamacin.
5.- Bloqueo de la ciclooxigenasa con aspirina u otros antiinflamatorios alivia o mejora la inflamacin.

Evolucin temporal de la
respuesta inflamatoria

Cmo participan los eicosanoides de la inflamacin?


Agresin por agentes infecciosos

respuesta inmune
especfica Th1/Th2
protenas de fase
aguda

Produccin de mediadores
bazo
inflamatorios

-fiebre
-dolor

PGs

LTs

linfocitos Th

citoquinas

PGs
PMN

-quimiotaxis
-fagocitosis
-O2
-eliminacin del agente
-eliminacin del detritus

vasos
macrfagos

-vasodilatacin
-permeabilidad
vascular

-IFN-, TNF-, TGF1, MHC-II


-adhesin
respuesta inmune
inespecfica

TXs

Cmo modulan las PGs la fiebre?

1
Los tejidos se
infectan con
microorganismos

Aumenta la temp
corporal

Las PGs atraviesan


la BHE y actan
sobre el HT

3
La il-1 estimula la
produccin de PGs

Los leucocitos
responden liberando
citoquinas, xej: il-1

Blancos farmacolgicos en la va de las PGs


Membrana

AA
PLA2

Liberacin

AA
COX

Biosntesis

PGs
Accin Biolgica

Receptores

Catabolismo

PGDH
Metabolitos

Isoformas de la COX

COX-1

COX-2

No tienen efecto

Inhiben proceso
transcripcional y posttranscripcional

AINEs clsicos:
aspirina, indometacina,
ibuprofeno, piroxicam

Inhibicin

Inhibicin

NS-398 (30 ng/ml)


Meloxicam (10-7_10-9)
Nimesulide

No tienen efecto

Inhibicin selectiva

COXIBs:
Celecoxib, rofecoxib

No tienen efecto

GC

Meloxicam: IC50 = 3 77
Nimesulide: IC50 = 5 16

Inhibicin selectiva
Celecoxib: IC50 < 300
Rofecoxib: IC50 < 800

COX-1

COX-2

Sitio activo (pos 225)

tirosina

leucina

Posicin 120

arginina

arginina

Posicin 523

isoleucina

valina

Glucocorticoides

- COX-1
No tienen efecto.

- COX-2
Inhiben tanto la sntesis del
mRNA como de la protena.

Presentan gran cantidad


de efectos adversos

- Ejemplos:
1. Dexametasona
2. Salbutamol
3. Formoterol
4. Cortisona

AINEs: Anti-inflamatorios no esteroideos


- Son un grupo de frmacos con una alta variabilidad en su estructura
qumica.
- Actan principalmente inhibiendo las COXs.
- Presentan los siguientes efectos: antiplaquetarios, anticoagulantes, antiinflamatorios, analgsicos, antipirticos. Sin embargo, debido a la
diferencia en su estructura qumica, los AINEs ejercen estos efectos con
diferente potencia.

Aspirina: es el prototipo de este grupo

Es la ms usada y es el frmaco de referencia


cuando se estudian otros frmacos anti-inflamatorios

FC de la aspirina
- Administracin y distribucin los salicilatos pueden absorberse a
travs de la piel. Luego de la administracin oral, se absorben en forma
pasiva en el estmago e intestino delgado. Pueden atravesar BHE y
placenta.
- Dosis dosis: efectos antipirticos, analgsicos.
dosis: efectos anti-inflamatorios.
- Eliminacin (a dosis normales 600 mg/da) se metaboliza a cido
saliclico es convertido en el hgado a compuestos ms solubles por
reacciones de conjugacin. Luego se elimina con la orina a travs del
rin.

FD de la aspirina
- ACCIN ANTI-INFLAMATORIA inhibe COX-2 en periferia sntesis de PGs en
los sitios donde se produce el foco inflamatorio.
- ACCIN ANALGSICA inhibe COX-1 en SNC y COX-2 en periferia sntesis
PGE2 se postula que esta PG aumenta la sensibilidad de las terminales nerviosas a
la accin de la bradiquinina, la histamina y otros mediadores liberados localmente en el
foco de la inflamacin sensacin de dolor.
- ACCIN ANTIPIRTICA inhibe COX-2 en HT PGE2 en HT.
- Pulmn aumenta la ventilacin alveolar.
- Sistema digestivo lceras GI.
- Plaquetas efecto antiplaquetario efecto anticoagulante
- Rin retencin de sodio y agua.

Mecanismo de accin de la aspirina

Aspirina cido acetilsaliclico inactiva


irreversiblemente las COXs (los otros AINEs inhiben las
COXs de manera reversible) importante en su efecto
anti-plaquetario.

Es rpidamente deacetilada esterasas que se


encuentran en los tejidos y en la sangre cido
saliclico inhibe reversiblemente las COXs
relevante en acciones anti-inflamatorias, antipirticas y
analgsicas.

Por qu se buscaron los COXIBs?


- Entre el 15 20 % de los pacientes que consumen aspirina presentan intolerancia
luego de un perodo prolongado de ingesta.
- La FDA estim que 2 4 % de los pacientes tratados por un ao van a desarrollar una
lcera.
- Estos efectos son ms pronunciados en pacientes mayores de 60 aos.
- La muerte por lceras GI desarrolladas luego de
consumir aspirina u otros AINEs es una de las
causas ppales de muerte.
- 1990 se descubre que la COX son dos
isoformas distintas una constitutiva y otra
inducible se pueden inhibir diferencialmente!!!
New England Journal of Medicine 340:1888 (1999)

Toxicidad GI inhibicin COX-1 en estmago


Inhibidores selectivos
de COX-2: COXIBs
Rofecoxib
Celecoxib

- PGE2 / PGF2: estimulan la


sntesis del moco protector de la
pared del estmago e intestino
delgado.

-PGI2: inhibe la secresin de


cidos gstricos.

AINEs

(-)

Tejidos
normales

(-)

(-)

Sitio de
inflamacin

Otros efectos adversos de la aspirina


Dao renal inhibicin de COX-1 y COX-2 fallas agudas y crnicas edema,
hipertensin, hipercalemia, hiponatremia, resistencia a diurticos.
Sindrome de Reye falla heptica, hipertensin endocraneana, degeneracin
grasa en diversos rganos.
Broncoespasmo y episodios de pseudohipersensibilidad hasta verdadera
hipersensibilidad Se desencadena por la inhibicin de COX-1 de eosinofilos y
mastocitos leucotrienos.
Sntomas: rinitis, conjuntivitis, espasmo larngeo e incluso asma.
Ocurre 3% de la poblacin gral y 10% de los asmticos.
Gralmente aparece 30 min luego de la dosis; a veces 3 h despus.
Embarazo a altas dosis puede producir el cierre del ductus arteriosus,
hipertensin portal en el recin nacido, hemorragias endocraneanas por efecto
anticoagulante.

cido acetilsaliclico cido saliclico: en hgado sufre reacciones de conjugacin


y es eliminado por el rin.

Se satura el mtb heptico, la Ve pasa a ser de orden


cero y la t 15 h.

La Ve es de primer orden y hay una rpida eliminacin


por el rin (t 3 h).

COXIBs
CELECOXIB (CELEBREX)

ROFECOXIB (VIOXX)

VALDECOXIB

PARECOXIB

ROFECOXIB (VIOXX)

1999: se lanza el Vioxx en EEUU.

1.7%

0.7%

2000: se publica un estudio (VIGOR) que demuestra que si


bien el rofecoxib presentaba menores efectos adversos GI,
haba mayores riesgos cardiovasculares respecto del
naproxeno.

VIOXX
2003: las ventas del Vioxx ascendieron a U$S 2500 millones.
2004: se publica otro estudio (APPROVe), 2600 pacientes, comienza en el 2000,
tratamiento prolongado (3 aos) con rofecoxib. Observan un aumento del riesgo
cardiovascular luego de los 18 meses.
2004: Vioxx es retirado del mercado.
2005: un jurado en Texas conden a Merck & Co a pagar U$S 253.4 millones por la
muerte de un hombre que consuma Vioxx.

Las PGs como anti-inflamatorios


PGD2

15-deoxi-delta 12, 14 PGJ2

Prostaglandina
anti-inflamatoria

PPAR-

infiltracin leucocitaria
secresin de citoquinas pro-inflamatorias
induccin de iNOS
induccin de COX-2
activacin de NF-kB

Potrebbero piacerti anche