3 octubre 2014 (Dra.

Ciruelos)

CNCER DE MAMA: MANEJO TERAPUTICO

1. EPIDEMIOLOGA:
Incidencia: es el tumor ms frecuente en mujeres en todo el mundo, es el 2 en frecuencia, tras el
cncer de pulmn (que es el ms mortal) en ambos sexos.
Hay 370.000 nuevos casos al ao en Europa, 110 casos nuevos/100.000 habitantes en Europa, y
la probabilidad vital en los mayores de 75 es un 8%.
Respecto a Espaa, es el tumor maligno femenino ms frecuente (30%). Hay unos 60-70 casos
nuevos /100.000 hab/ ao. 16.000 nuevos casos al ao. Probabilidad vital (<75 aos): 8%.
El mximo de incidencia es entre los 45 - 65 aos, por eso se hace el cribado en ese intervalo.
Cada vez est siendo ms frecuente en los extremos de la vida, en gente ms joven, y gente ms
mayor.
Ha habido un aumento de la incidencia en 2-3% anual, debido al envejecimiento de la poblacin,
por el screening mamogrfico, la vida sedentaria, alcohol, dieta, obesidad, tratamiento hormonal
previo (THS), retraso en la edad de reproduccin y n de hijos, factores genticos (5%).

Prevalencia:
Debido a que la incidencia aumenta y la mortalidad disminuye, la prevalencia cada vez es mayor,
creciente (67.600 casos en Espaa diagnosticados en los ltimos 5 aos).
La supervivencia a los 5 aos es: 80% en Europa, 90% en US, y 85% en Espaa pacientes libres
de recadas a los 5 aos gracias al tratamiento adyuvante y al diagnstico precoz.
Mortalidad: es la causa ms frecuente de muerte en las mujeres por cncer. Ha habido una
reduccin de la mortalidad del 2,3% al ao > estable en global. 16/100.000 mujeres/ao. Todo
esto es gracias al diagnstico precoz y por los avances en los tratamientos.

Evaluacin de la
supervivencia en
distintos tumores en
Europa.

Nos puso la tabla de TNM de Ca de mama, pero dijo que NO hay que sabrsela, que NO la iban a
preguntar, de todas maneras la pongo.

2. DECISIONES TERAPUTICAS EN EL TRATAMIENTO ADYUVANTE

DEL CNCER DE MAMA PRECOZ:
Para poder valorar la decisin teraputica correcta no tenemos que hacer dos preguntas: en quin
se puede evitar el tratamiento? Para lo que se necesitan conocer los factores pronsticos, que nos
hablan de la probabilidad de evolucin. Y, qu tratamiento es el mejor? Para la que son
necesarios los factores predictivos.

FACTORES PRONSTICOS:

Predicen la evolucin de un paciente en ausencia de tratamiento

Nos indican cuando, pero no como, tratar a un paciente
Reflejan las caractersticas biolgicas de un tumor, como su capacidad de invasin y
proliferacin.

Hay criterios de riesgo clnico importantes para indicacin o no de un tto adyuvante. Son
diferentes riesgos: alto, intermedio y bajo riesgo, cada uno con unas caractersticas determinadas.
Saint Gallen es una ciudad de Suiza en la que se renen expertos en este cncer para ponerse de
acuerdo en criterios.
A) Criterios de riesgo clnico de Saint Gallen:
o BAJO RIESGO: Ganglios negativos y todo lo siguiente:

pT< 2cms y

Grado I y

Ausencia de amplia invasin vascular peritumoral y

Edad >35 aos y

Receptores de estrgenos (RE) y/o receptores de progesterona (RP)

expresados y

Gen HER-2 no amplificado ni sobreexpresado.

RIESGO INTERMEDIO:

Ganglios negativos con al menos uno de los siguientes:

pT > 2 cms o
Grado II-III o
Presencia de extensa invasin peritumoral o
Edad > 35 aos o
RE y RP ausentes o
Gen HER-2 sobreexpresado o amplificado.

Ganglios positivos (1-3) y los 2 siguientes:

RE y/o RP expresados y
Gen HER-2 no amplificado ni sobreexpresado.

RIESGO ALTO:

Ganglios positivos (1-3) y los dos siguientes:

RE y RP ausentes y
Gen HER-2 sobreexpresado o amplificado.

Ganglios positivos: 4 o ms ganglios afectados.

Hay una pgina (adjuvant online) que incluso nos calcula qu probabilidad tiene el paciente tiene
de morir o recaer al cabo de 10 aos, por ejemplo.

FACTORES PREDICTIVOS:
Nos indican la sensibilidad de un tumor a un tipo de tratamiento concreto, segn caractersticas del
tumor o del paciente, por tanto nos dice COMO tratarlos.
Tenemos estos 2 factores predictivos que son a su vez factores pronsticos:
o Sobreexpresin del gen HER-2/neu: Tambin conocido como ErbB2, es un
oncogn de proliferacin epitelial ubicado en el cromosoma 17 que se encuentra
amplificado en el 20% de los cnceres de mama. El gen codifica para el receptor de
membrana ErbB2, con un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa que
cuando dimeriza con otros receptores de la familia Erb (B3 sobre todo, tambin B1 y

B4), enva seales que estimulan la proliferacin celular. Su sobreexpresin es un

MAL FACTOR PRONSTICO PERO BUEN FACTOR PREDICTIVO, ya que podr
ser tratado con anticuerpos monoclonales dirigidos a dicho receptor. Es el ejemplo
claro de factor pronstico y predictivo a la vez.
o Expresin de Receptor Estrognico y/o Receptor de Progesterona: su expresin
supone un buen factor predictivo, dado que ser posible tratarlos con
antiestrognicos. Actualmente se miden los receptores cualitativamente (subjetiva):
1-10% de clulas con receptores estrognicos, diremos el que el tumor es

HORMONOSENSIBLE. Los de progesterona no se miden ya que podemos

considerar que siempre acompaan a los de estrgenos (aunque esto en casos
especiales no se cumple).
o TNM: tamao tumoral, afectacin axilar, grado histolgico, tipo histolgico, edad y
estado menopusico.

3. FENOTIPOS TUMORALES (importante)

Medimos la expresin de distintos genes en los tumores a travs tcnicas de PCR, viendo la
cantidad de RNA de cada que se transcribe. Tambin utilizamos tcnicas de IHQ y FISH para ver
las distintas protenas expresadas. En funcin de esto, tenemos 4 fenotipos caractersticos del
cncer de mama:

(MIB1 o Ki67: ndice de proliferacin celular que valora la agresividad de diferentes

tumores).

Es un cncer muy heterogneo. Los 4 o 5 grandes grupos de pacientes que hay en cncer de
mama son los de la tabla de arriba y es lo bsico para poder tratar a una paciente.
1- Tumores luminales: expresan receptor estrognico. Suponen el 65% de todos los cnceres
de mama y dentro de ellos hay 2 subtipos:
o Luminal A: Tambin expresa el RP y no tiene sobreexpresin de HER-2. Si MIB es
14%. Es el de mejor pronstico. Mantiene una sensibilidad al tratamiento hormonal.
Baja proliferacin.
o Luminal B: tiene receptor de estrgenos pero puede no tener RP o sobreexpresar
HER-2, pero lo ms importante para diferenciar entre luminal A y luminal B es el
ndice de proliferacin (MIB1): si tiene ms de 13-14% es luminal B. Tendr que
tener una de las tres caractersticas anteriores para ser luminal B. Su pronstico es,
por tanto, peor que el del luminal A. Es un 60-70% de los pacientes. Tiene alta
proliferacin: perfiles genticos de proliferacin (CCNB1, MKI67, MYBL2) y grado
histolgico Ki 67.
o Dentro de los tumores RE+, existe una heterogeneidad clnica no predicha por la
cuantificacin de RE. Tendremos pues, diferentes factores que nos indican buen o
mal pronstico a nivel de progresin clnica:

Mal pronstico:
Evolucin desfavorable con HT sola.
Mayor sensibilidad a QT (pCR = 20%).
Alto grado.
Alta actividad proliferativa.
Pacientes que van mal.

Buen pronstico:
Evolucin favorable con HT.
Baja sensibilidad a la QT (pCR = 5%).
Grado intermedio o bajo.
Baja actividad proliferativa.
Pacientes que van bien.

2- Tumores que sobreexpresan HER2: Suponen un 20-30% del total y como dijimos antes la
sobreexpresin de este gen es un factor pronstico negativo (pronstico intermedio entre
luminales y basales), pero predictivo positivo. Este subtipo no expresar RE ni RP.
3- Tumores triple negativo o basales: no expresan ninguno de los 3 anteriores. Son los que
tienen peor pronstico y responden muy mal al tratamiento, ya que no tienen los receptores
sobre lo que puede actuar la hormonoterapia y la inmunoterapia. Esto es un cajn de sastre

porque tienen en comn que no expresan estos 3 marcadores, pero cada uno expresa
marcadores diferentes entre si. Tienen peor pronstico porque no hay recetores hormonales
predictivos de respuesta a tratamiento. Por lo que se tratan con Qt y sta es inespecfica y
por esto, en parte, van peor.

Diferencias genticas entre luminal A y B!!!! Importante!!!!

Por tanto, no nos basta con la clasificacin TNM en el cncer de mama, sino que requerimos una
caracterizacin fenotpica del tumor que nos dar una informacin ms completa sobre el mismo.

4. HISTOGNESIS
En principio se admite que todos los
tumores de mama proceden de la
clula madre del epitelio mamario.
En sus distintas fases de
maduracin, dicha clula va
adquiriendo distintos receptores. El
momento en que la clula madre
muta ser ser diferente en cada
tumores. Segn donde muten, se
parecer ms a la clula mamaria
diferenciada. As, el triple negativo
es el ms indiferenciado, luego
podran sobreexpresar HER-2, y posteriormente adquiriran los RE y RP.

Tiene ms que ver el comportamiento de un triple negativo con el cncer de pulmn que con otro
cncer de mama.
Segn el momento en el que se crea la clula tumoral derivar en un tipo de tumor u otro. Cuanto
antes se cree, es decir, ms cerca de la stem cell, menos diferenciada ser y producir un triple
negativo. Sin embargo, cuanto ms adelante se cree, ms diferenciada y ser probablemente un
luminal A.
ADYIVANCIA (pacientes sin metx).
A + b 65% de todos los que vemos. La mitad de los her2 positivos tienene strogenos positivo y la
otra mitad tienen estrogeno negativo.
Her 2 15-20% de los que vemos
Triple negativo 15%.
TABLA: a mayor probabilidad de tener una recada ms justifiado est el dar qt y sufrir su toxicidad.
Para los her2 siempre hay un tto antiher2.
Opara los triple negativo no hay nada

LUMINALES:
Tratamientos hormonales:

5. GENOTIPO HER-2
Tienen muy mal pronstico pero un gran valor predictivo. En las clulas epiteliales se encuentran
familias de 4 tipos de receptores transmembrana importantes para el desarrollo DE LA CLULA.

1. HER-1
2. HER-2: en un 20% de los pacientes con Ca de mama el gen que lo codifica esta amplificado
lo hace que se cree mucha ms protena de la normal. Por lo que habr muchos Rc HER-2
en la membrana de la clula. este receptor tiende a hacer dmeros con el HER-1, HER-2
Her-3 y HER-4, lo que produce un crecimiento clulas ms exagerado. Es mucho ms
comn el heterodimero HER2-HER3
POR LO TANTO SE DEDUCE QUE CON ACTUAR SOBRE HER-2 SERA SUFICIENTE PARA
EVITAR EL CRECIMIENTO CELULAR.
3. HER-3
4. HER-4
Cuando el gen que codifica para HER-2 est amplificado produce ms protena, ms receptores y
ese sobreexpresa el receptor en la membrana. Se mide esto por IHQ, tiindolo. Tambin
podemos medir la amplificacin del gen mediante tcnica del FISH, que consiste en poner sondas
gnicas fluorescentes. El nmero de copias que tiene cada gen en una clula (lo normal es que
tuviera 2 copias, 1 por centrmero, pero puede haber ms en estos casos) nos lo indica si est
sobreexpresado o no. Si el nmero de copias tiene ms de un 2.2 de ratio (copias entre el nmero
de centrmeros) es que se considera el gen sobreexpresado. Como las clulas tumorales van a su
rollo pueden tener ms de 2 centrmeros.

6. TRATAMIENTOS DISPONIBLES

Esto se aplica tanto en adyuvancia como en neoadyuvancia o cncer avanzado. Lo siguiente en los
3 casos.
HORMONOTERAPIA: Inhibicin de la accin estrognica, que se utilizar en los tipo
luminal:
o Bloqueo de receptor estrognico: son los SERM (moduladores selectivos del
receptor estrognico). El ms importante es el TAMOXIFENO. Modula la
funcionalidad del receptor estrognico en presencia de estrgenos.
o Reduccin de sntesis de estrgenos:

Inhibicin de la aromatasa: se har con frmacos esteroideos como el

EXEMESTANO, o no esteroideos como LETROZOL y ANASTROZOL. Son
los mejores en mujeres postmenopusicas.

Ablacin de la funcin ovrica: en premenopusicas, con ooforectoma,

radioterapia o anlogos LHRH.

o Degradacin de receptor: bloquean de forma irreversible, como el FULVESTRANT.

Se pone mediante inyeccin i.m. que bloquea el receptor estrognico
irreversiblemente. Vale en pre y postmenopusicas. Slo se usa en enfermedad
avanzada. No en adyuvancia.

INMUNOTERAPIA: se usar en casos de sobreexpresin de HER-2. Al intervenir sobre

HER2 se controla muy bien el crecimiento tumoral, y ha permitido curar a muchas
pacientes.
a. Para medir la expresin de HER2 podemos teir con inmunohistoqumica el receptor
que est en la membrana: la prueba se llama HERCEPTEST, el resultado se da con
una, 2 o 3 cruces, y se considera positivo con 3.
b. Tambin podemos medir cuantas copias de HER 2 estn en el cromosoma mediante
la tcnica FISH. Est en el brazo corto del cromosoma 17, y se ponen sondas
complementarias teidas con inmunofluorescencia, y veremos cuantas copias hay.
Lo normal es que haya dos, si hay ms hablamos de amplificacin. En caso de un
herceptest con 2 cruces, que puede resultar equvoco, se har siempre un FISH.
c. Herramientas contra HER 2:
i. TRASTUZUMAB o HERCEPTIN: es un anticuerpo monoclonal que bloquea
la porcin extracelular de HER 2, bloqueando la dimerizacin del receptor.
ii. LAPATINIB: bloquea la seal a nivel de la porcin intracelular, es un inhibidor
tirosina quinasa. Hay estudios que han visto que este y el anterior tienen un
efecto sinrgico al usarlos juntos.
iii. Antagonistas competitivos del receptor.
iv. PERTUZUMAB: anticuerpo monoclonal que bloquea HER 2
extracelularmente, se diferencia de herceptin en que impide especficamente
que HER2 se una a HER 3 que es la unin ms potente.
v. Inhibidor de TK de la porcin intracelular del Her2: lepatinib o neratinib.
vi. TDM: conjugados anticuerpo-toxinas, es una molcula de trastuzumab a la
que se le ha pegado una clula de QT, as que no solo tiene las ventajas del
trastuzumab sino que la QT se libera justo en la clula tumoral. ste se
aprueba el mes que viene.
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE: se dan fundamentalmente antraciclinas y taxanos.
Antiguamente se usaban otros pero han quedado obsoletos, como el tratamiento con
poliquimioterapia CMF (ciclofosfamida + metotrexato + fluorouracilo).
o Antraciclinas: reducen en un 4% el riesgo de muerte con respecto a la CMF. Sin
embargo, causan toxicidad cardiaca a largo plazo, por lo que se debe controlar el
tratamiento con ecocardiografas. Destaca la adriamicina.
o Taxanos: bloquean a la clula en mitosis, inhibiendo la poli y depolimerizacin de la
tubulina. Los que ms se usan son paclitaxel y docetaxel. Reducen el riesgo de
recada y muerte en un 3% adicional sobre las antraciclinas al usarlos en

combinacin. Por eso la combinacin de QT ms usada (antraciclinas +

taxanos).
El objetivo del tratamiento adyuvante es eliminar la enfermedad micro-metastsica.
Para empezar

No dispones de mtodos para saber si tiene enfermedad micro-metastsica.

Como no tiene enfermedad detectable, no puedes medir a corto plazo la eficacia de tu

tratamiento.

Gran parte de tu actividad se concentrar en un ejercicio de estimacin de riesgos y

probabilidad de mejora.

Perspectiva histrica de la QT:

podemos indentifca? La duda de si dar QT adyuvante o no est en los cnceres luminales (A y B).
Con los otros tipos no hay duda porque es totalmente necesaria sin la cual la supervivencia se
reduce mucho.
PODEMOS PREDECIR LA RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIA?
Podemos identificar pacientes de bajo riesgo que no se beneficien de QT? En los tumores
luminales, que son el 65% del total, se hicieron una serie de perfiles genticos con el objetivo de
distinguir qu pacientes sacan ms beneficio de la QT, dando informacin gentica ms detallada
que las que obtenemos con las tcnicas de rutina. La expresin del RE predice la respuesra a
terapia endocrina (tamoxifeno e inhibidores de aromatasa). La quimioterapia puede prevenir una
tasa significativa de recadas en pacientes hormono-dependientes de alto riesgo, pero muchas
pacientes de bajo riesgo se someteran a efectos adversos sin obtener ningn beneficio, as
que no compensa. Los test de los que disponemos son:
a) Genomic Grade (2 genes).

b) Mamaprint: analiza la expresin de 70 genes en muestras de tumores luminales.

Determinadas expresiones de genes daban mal pronstico con mayor recada,
estratificando a las pacientes de riesgo alto, intermedio y bajo. Demostr que segn la
expresin de 70 discriminaba a las pacientes en buen y mal pronstico. Evita sobretratar.
Vale 2.700 . Europeo.
c) Oncotype DX: 21 genes en este caso, y da lugar a un valor numrico entre el 0 y el 100 al
que llamamos score de recurrencia. Americano. Se analiza 21 genes que suelen estar
relacionados con la proliferacin. Discrimina en 3 grupos los pacientes:
a. Bajo riesgo son aqullos con puntuacin menor de 18.
b. Riesgo intermedio entre y 18-30.
c. Riesgo alto a partir de 31.
d) PAM50 (50 genes).
e) Rotterdam (76 genes).
f) Endopredict.
g) Etc.

Se ha visto que la QT adyuvante es solamente necesaria en pacientes con riesgo ALTO.

Vemos en las grficas de abajo que el beneficio claro solo se vea en riesgo alto. Por tanto, el score
de recurrencia es una herramienta pronstica y predictiva.
Se deben pedir estos test, que son muy caros (unos 2000-3000 euros), cuando tenemos dudas y
creemos que nos podemos estar quedando cortos solo con hormonoterapia.

Por otro lado, en tumores HER-2 estara indicado el tratamiento con QT (antraciclinas + taxanos)
junto con el trastuzumab, y en el caso del tipo basal estara indicada QT como nico tratamiento
(con antraciclinas + taxanos + ciclofosfamida).
En caso de los luminales B, tambin se dara quimioterapia adyuvante asociada a tratamiento
hormonal y trastuzumab si tiene HER2+ (no viene claro en los apuntes, pero en los del ao pasado
s que lo dice, y yo rotando por onco, TODAS las luminal B que he visto en adyuvancia, estaban
con quimio. Por tanto, quedaos con que estos test tan chulos son para los LUMINALES A EN LOS
QUE TEMEMOS PODER QUEDARNOS CORTOS CON HORMONA SLO, ya que los luminales
B se consideran de inicio ms agresivo y s se suelen beneficiar de quimio adyuvante >
Comentario del ao pasado!).
Diferentes diapositivas con estudios. Si a alguna le hace ilusin mirrselas quedan en las diapos,
porque el documento ya es bastante largo.
Webs: www.nccn.org ; www.seom.org ; www.esmo.com
Ejemplos de QT adyuvante:

7. CNCER DE MAMA PRECOZ: TRATAMIENTO HORMONAL

ADYUVANTE
En los tumores luminales, daremos siempre hormonoterapia.
1- En las mujeres PREmenopusicas los estrgenos son sintetizados por el ovario.
Utilizaremos TAMOXIFENO, que reduce el riesgo de recada y de muerte en un 40 y un
30% respectivamente. Acta como antagonista del receptor estrognico en la mama, y
agonista en hueso y endometrio.
a. 20mg/da durante 5 aos ha sido el estndar en las premenopusicas RE+.

b. Anlogo de funcin ovrica + exemestano es superior a anlogo ms tamoxifeno

(estudio SOFT confirmar si esta es mejor que tamoxifeno solo).
c. Se est estudiando su combinacin con ablacin ovrica (anlogos GnRH) pero an
no hay resultados.
d. En pacientes jvenes que no quedan amenorricas tras la quimioterapia se debe
valorar la supresin de la funcin ovrica.
e. Los efectos secundarios del tamoxifeno son los sofocos, tromboembolismo y
toxicidad endometrial con hiperplasia, aparicin de plipos y cncer de endometrio
(por eso se hace necesario el control ecogrfico).
f. Una paciene premenopusica con patologa endometrial preneoplsica se debera
menopausizar para poder ser tratada con frmacos no txicos para el endometrio
(inhibidores de la aromatasa). Esto se puede realizar de varios modos:
ooforectoma, radioterapia local o anlogos de la GnRH (goserelina, buserelina).
g. Se usa el tamoxifeno por 10 aos en mujeres con tamoxifeno porque reduce las
recadas tardas, porque los tumores luminales son traicioneros porque recaen poco
pero lo pueden hacer muy tarde. A parte, el tamoxifeno apenas tienen efectos
secundarios.
h. Quizas en un futuro se puedan hacer inhibidores de aromatasa y bloqueador de
ovario. Pero esto es un estudio que aun estan en ello.
2- En mujeres POSTmenopusicas los estrgenos son sintetizados por la grasa perifrica por
conversin de la DHEA gracias a la aromatasa. Por esto, los INHIBIDORES DE LA
AROMATASA son siempre mejores que tamoxifeno, tanto los esteroideos (exemestano)
como los no esteroideos (letrozol, anastrozol). Se vio en estudio con diferentes
combinaciones de estos frmacos que el resultado era mucho mejor. El tiempo de
tratamiento es el mismo que el del tamoxifeno, unos 5 aos.
Los inhibidores de aromatas no se usan en premenopaisicas.
a. Los efectos secundarios ms importantes que causan son artralgias, mialgias
(suelen requerir analgesia) y osteoporosis (requiere suplementos de vitamina D,
calcio y bisfosfonatos o un nuevo frmaco llamado denosumab que est
sustituyendo a los bisfosfonatos).
b. Es mejor dar inhibidor de aromatasa que tamoxifeno para dar que reduce el riesgo
de recada y de muerte en adyuvancia en mujeres postmenopusicas. Es ms
eficaz. Tambin se puede dar tamoxifeno y despus inhbidor de aromatasa y
cambiar a la mitad de 5 aos y se ha visto que es mejor que slo tamoxifeno.

3- Por tanto, daremos este tratamiento durante 5 aos tras la quimioterapia adyuvante, con
la posibilidad de alternar distintos frmacos (por ejemplo, 2 aos de tamoxifeno y 3 de
exemestano, en una mujer que haya pasado de ser premenopusica a menopusica).
4- En los estudios ATOM y ATLAS, se ha visto que el tratamiento con estos frmacos durante
10 aos tambin reduce el riesgo de recada, as que puede que el estndar de los 5 aos
vaya a cambiar (pero hoy por hoy son 5).
5- Se cree que hasta un 70% no cumple correctamente el tto con estos frmacos, por los
efectos adversos que causan y porque no le duele ni les molesta con el tiempo le restan
importancia a tomarlo y dejan de hacerlo correctamente.
6- Recordad que a este tratamiento podramos asociar la QT si realizamos un oncotype y nos
sale un perfil gentico de alto riesgo.

8. PREGUNTAS

(ao pasado, ni idea de donde ha salido esto, pero es til, as que lo

dejo)
A. Qu tratamiento adyuvante se debera ofrecer a una paciente postmenopasica con
CM precoz hormonosensible?
a. Inhibidor de aromatasa (IA), bien de inicio, bien tras 2-3 aos iniciales con
tamoxifeno. Duracin de 5 aos en total.
B. Cul es la duracin adecuada del tratamiento hormonal adyuvante?
a. Un inhibidor de aromatasa no debera administrarse durante ms de 5 aos como
terapia de inicio o de extensin, salvo en estudio clnico.
b. Como terapia secuencial tras 2-3 aos de tamoxifeno, completar con IA un total de 5
aos.
c. Pacientes con IA de inicio que lo suspenden antes del 5 ao, completar 5 aos con
tamoxifeno.
d. En resumen, 5 aos xD
C. Si se administra tamoxifeno al principio, durante cunto tiempo antes de la
secuencia a IA?
a. No se conoce el momento ptimo de la secuencia. Se recomienda el cambio a los 23 aos. Vlido el cambio al 5 ao (extensin).
D. Hay subgrupos de pacientes que obtengan mayor beneficio del IA frente a
tamoxifeno?
a. No identificado ningn marcador ni subgrupo clnico, aunque el tamoxifeno es el
estndar en varones.
b. Cuidado con interacciones medicamentosas de tamoxifeno e inhibidores del
CYP2D6 (bonito recuerdo de Farma clnica)
E. Cules son los riesgos del tratamiento hormonal adyuvante?
a. Considerar preferencias y comorbilidades del paciente.
b. Considerar cambio de tratamiento si mal cumplimiento o toxicidad intolerable.
F. Son los IA eficaces en el tratamiento adyuvante de las pacientes premenopasicas
al diagnstico?
a. Las pacientes pre- o perimenopasicas al diagnstico debern tratarse con
TAMOXIFENO durante 5 aos. (Los IA inducen menopausia precoz por inhibicin
del ciclo).
G. Se pueden emplear los IA de tercera generacin de igual modo?
a. No se han demostrado diferencias clnicas relevantes entre los diferentes IA.
b. Las pacientes que no toleren un IA pueden cambiarse a tamoxifeno o a cualquier
otro IA.

9. CNCER DE MAMA PRECOZ HER-2: TRATAMIENTO ADYUVANTE

CON TRASTUZUMAB
Se tratar con TRASTUZUMAB durante un ao (no menos, ni ms porque no aporta nada). Se ha
visto que en cnceres HER2 positivos disminuye el riesgo de recada en un 40% y tambin en ms
del 30% el riesgo de muerte.
En caso de que estemos ante un luminal B con sobreexpresin de HER-2, combinaremos la
hormonoterapia con el trastuzumab.
Sus efectos secundarios son fundamentalmente su cardiotoxicidad, afectando al miocardio. En
este caso la toxicidad es reversible y no depende de la dosis, si no de factores de riesgo del
paciente, a diferencia de la cardiotoxicidad de la adriamicina (antraciclinas) es irreversible y
dependiente de la dosis. Si se objetiva una disminucin de la FEVI, se elimina el frmaco y se
recupera. Se requiere controles con el cardilogo.
En enfermedad metastsica hay muchos otros estudios con otros tratamientos, pero en adyuvancia
slo hay con trastuzumab pero siempre hay que darlo a partir de 5 mm. porque se reduce
muchsimo la recada. Estudios 4.
Toxicidad cardiaca del 3 al 4%. Se evitan las antracilcinas, para que el riesgo sea menor.

10. CNCER DE MAMA PRECOZ: ADYUVANCIA CON RADIOTERAPIA

Indicaciones de RT adyuvante. Local o locorregional. Evita recurrencias locales. Se tiene que dar
siempre que no se haga una mastectoma y en cualquier ciruga conservadora. Y as se consigue
reducir el riesgo como si se hubiera hecho una mastectoma.
1- Tras ciruga conservadora (tumorectoma/cuadrantectoma) de carcinoma infiltrante.
2- Tras cualquier ciruga en:
a. Tumores de 4 cms o ms de inicio.
b. Afectacin de 4 o ms ganglios axilares.
c. Extensin extracapsular en algn ganglio axilar.
d. Cercana a algn borde quirrgico (posterior).
e. Carcinoma inflamatorio.
3- Controvertida si vaciamiento axilar insuficiente (<6 ganglios).
4- Considerar el estadiaje inicial tras tratamiento neoadyuvante.
5- Considerarla en mastectoma si N1.

Subtipo

RESUMEN tratamientos adyuvantes!

Luminal A

Hormonoterapia (+ QT si Oncotype o Mammaprint de alto riesgo).

Luminal B

QT + Hormonoterapia.

HER2

QT + Trastuzumab 1 ao (simultneo a la QT o posteriormente).

Tipo basal

QT

(Antraciclinas

Taxanos

Alquilante,

que

suele

ser

CICLOFOSFAMIDA)

11.

TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

Se aplica el tratamiento antes de la ciruga para que esta sea menos invasiva, limitando su
extensin tanto en mama como en axila. Se har slo si la enfermedad no est avanzada y
puede ser cualquiera de las modalidades vistas anteriormente (quimio, radio, inmuno,
hormono), en funcin del tipo de tumor. Convierte la mastectoma en ciruga ocnservadora
en el 40% de los casos.
A. Nos permite relacionar la respuesta tumoral y evolucin, por tanto es un factor pronstico
(si el tumor responde bien, mejor pronstico).
B. Capacidad para relacionar expresin de biomarcadores con la respuesta tumoral y la
evolucin: por tanto, factor predictivo (si responde bien, responder mejor al tratamiento
adyuvante posterior).
C. Capacidad para seleccionar tratamientos alternativos en pacientes no respondedoras.
D. Favorece el desarrolllo de nuevos frmacos. Permite obtener marcadores
farmacodinmicos.
E. La supervivencia a largo plazo y tasa de recadas van a ser igual al dar estos
frmacos en neoadyuvancia que en adyuvancia, pero se tiene que hacer bien (Unidades
Multidisciplinares). Su utilidad fundamental es permitir cirugas ms conservadoras
(podemos conseguir que un carcinoma infiltrante vuelva a ser in situ tras la neoadyuvancia,
y as hacer una tumorectoma).
F. Se emplean los mismos frmacos que en adyuvancia.

12.

CNCER DE MAMA METASTSICO

De inicio en el 8-10% de los casos hay metstasis inicial cuando se diagnostica y viene a consulta.
20-30% de casos precoces desarrollarn metstasis, aunque existe ms riesgo segn el fenotipo.
Igualmente vara el riesgo de recurrencia segn fenotipo:
a. En fenotipo luminal, a pesar de tener menos probabilidad de recada, es muy
traicionero, puede recidivar pasados los 5 aos
b. En los triple negativos el riesgo de recurrencia es mucho mayor, pero una vez
pasados los 5 aos ya no suele recidivar.
c. En pacientes con fenotipo triple negativo cuando recaen suelen hacerlo en los 5
primeros aos, cuando tiene un tumor luminal es ms traicionero el riesgo de
recada, es ms bajo pero ms mantenido en el tiempo.

TRATAMIENTO
1- Establecer el diagnstico: hay que biopsiar las masas sospechosas siempre que se pueda
por si es otro tumor primario, y tambin para confirmar de nuevo el fenotipo, ya que puede
haber hasta un 20% en el que el fenotipo cambia, y por tanto el tratamiento tambin.
2- Establecer la urgencia del paciente:
a. Intervalo previo libre de enfermedad y progresin.
b. Nmero de lesiones metastsicas.
c. Afectacin visceral (hgado, linfangitis, SNC).
3- Establecer factores pronsticos y predictivos:
a. Edad < 35 aos.
b. Estado de los receptores hormonales.
c. Sobreexpresin de HER2 (mal pronstico).
d. Tratamientos previos recibidos..

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

Hay que encontrar un tratamiento que alivie sntomas y mejore calidad de vida sin aumentar
en exceso los efectos secundarios: tratamiento paliativo, ya que el cncer de mama
metasttico no se cura por definicin.

Slo se puede hacer ciruga de metstasis cuando esta es nica y abordable.

Slo tenemos estimaciones indirectas de la eficacia del tratamiento, ya que no hay estudios
randomizados en los que se compare la QT con no hacer nada.

Un paciente en estadio IV no se suele cuerar, salvo excepciones, as que lo que tenemos

que hacer es ahcer que vivan ms pero sobre todo con buena calidad de vida.

MODALIDADES DE TRATAMIENTO

Tratamiento local: ciruga y/o radioterapia local

o Localizacin nica de la metstasis.
o Sntomas focales.
o Crisis locales:

Riesgo de fractura.

Compresin medular.

Metstasis cerebrales: generalmente se da RT.

Tratamiento sistmico:
o Enfermedad multifocal.
o Crisis visceral.
o Seleccin del tratamiento sistmica:

Hormonoterapia:
RE+ y/o RP+.
ILE prolongado.
Respuesta previa a HT en enfermedad avanzada.

Quimioterapia:
RE- y RP-.
ILR corto.
Enfermedad visceral rpidamente progresiva.
Resistente a HT previa en enfermedad avanzada.

Trastuzumab en Her2 +++.

Bifosfonatos en metstasis seas.

13. QUIMIOTERAPIA

EN ENFERMEDAD METASTSICA

Se da en pacientes con:

RE- y RP-

Intervalo libre de enfermedad corto (menor de 2 aos)

Enfermedad visceral rpidamente progresiva.

Resistente a hormonoterapia previa en enfermedad avanzada.

Podramos dar:
o Monoterapia secuencial: en general se prefiere.
o Mejores resultados con poliquimioterapia, pero tambin mayor toxicidad: valorar
beneficio/riesgo. Se usa si se precisa mayor urgencia en la respuesta.

Pero ambas opciones de tratamiento (poliquimioterapia, monoterapia) son razonables en primera

lnea de cncer de mama metastsico. La seleccin de poliquimioterapia frente a monoterapia
secuencial se realizar en base a la presencia de rpida progresin clnica, metstasis viscerales
de riesgo para la vida, necesidad de control de los sntomas y/o enfermedad, entre otros.
La revisin Cochrane de Carrick et al incluye 28 estudios con 5707 pacientes con CMM quienes
fueron aleatorizados a recibir tratamiento en combinacin frente a monoterapia y result en un
mayor respuesta en trminos de tiempo a la progresin para la opcin poliquimioterapia (hazard
ratio [HR] 0,78, 95% CI (0,73- 0,83) p< 0,001). Pero una mayor toxicidad (nauseas/vmitos,
leucopenia, alopecia) fueron observados.
Las antraciclinas y los taxanos tanto slo como en combinacin aportan una mayor respuesta
frente a otras combinaciones (conclusin referente al grfico de valores)
Una mayor duracin en tiempo al control de la enfermedad o en tiempo al fallo del tratamiento en
una lnea previa tiene impacto en la respuesta (RG ,TTF y en global a la SG) en la lnea de
tratamiento sucesiva. Las pacientes respondedoras a 1 o 2 lneas de tratamiento se pueden
beneficiar claramente de la QT.
Resumen:

14.

HORMONOTERAPIA EN ENFERMEDAD METASTSICA

Se da en pacientes con:

Receptores de estrgenos y/o progesterona positivos.

Intervalo libre de enfermedad mayor o igual de 2 aos.

Respuesta previa a hormonoterapia en enfermedad avanzada.

Partes blandas, hueso o bajo volumen visceral.

Mismos tratamientos que para la adyuvancia. (Ver arriba los frmacos para la inhibicin de
la accin estrognica: tamoxifeno, anastrazol, fulvestrant).

POSTmenopusicas:

Nuevo frmaco: EVEROLIMUS (Afinitor), (inhibidor oral Ser/Thr kinasa) bloquea el crecimiento y
metabolismo de las clulas y la angiognesis, inhibiendo el complejo enzimtico mTOR, implicado
en muchos tumores. En relacin con estos tumores, se sabe que MTOR produce una activacin del
receptor estrognico independientemente de si hay estrgenos circulantes.

Amplio perfil de actividad en distintos tumores: buena tolerancia y posible tratamiento prolongado.
Se us a dosis bajas como inmunosupresor, pero se ha visto que en combinacin con un tto
hormonal mejora los resultados en pacientes con metstasis y tumor luminal. Se vio que
reduca en un 65% el riesgo de progresin de la enfermedad.
Se pueden usar el inbidor de aromatasa en premenopausicas si se bloquea el ovario.

15.

HER2 EN ENFERMEDAD METASTSICA

Si en onco hay estudios, en este apartado hay millones! Os pongo las conclusiones, que es lo que
hay que estudiar, y luego el estudio de cada lnea de tratamiento y la tabla comparativa entre ellos.
Se utilizara trastuzumab en combinacin con QT.
Si el paciente es HER2 positivo, y se da una primera lnea de tratamiento de trastuzumab junto
con QT (generalmente docetaxel) y progresa, hay que usar otros tratamientos diferentes, como el
lapatinib. Se vio que en la segunda linea si progresa, es mejor la QT (capecitabina en este caso)
con lapatinib, ya que aumenta el periodo libre de enfermedad y la supervivencia.
Los resultados en primera lnea con HER2 positivo han mejorado, y esto se ha hecho aadiendo al
trastuzumab otro frmaco llamado PERTUZUMAB (tambin bloquea HER2), mejorando la
supervivencia global y el riesgo de progresin, por tanto es el mejor tratamiento.

Tambin se intenta llevar la quimioterapia a las clulas que expresan HER2: esto se hace mediante
anticuerpos conjugados. Se une al trastuzumab un agente quimioterpico llamado emtansina, y
esto hace que la quimioterapia vaya a las clulas en cuestin. Esto se empezar a aplicar en 2014,
an no est aprobado. Este frmaco se llama T-DM1. Dirige el agente quimioterpico (DM1)

directamente hasta el interior de las clulas neoplsicas. Mantiene los distintos mecanismos de
accin:

Activacin de ADCC.

Inhibicin de la proliferacin celular mediante el bloqueo de la va de sealizacin

intracelular activada por HER2.

El cncer de mama con HER2 positivo con metstasis tiene una mediana de supervivencia de 56.5
meses (4.8 aos), es decir, que el 50% de pacientes vive ms y el 50% menos.

Tercera lnea y sucesivas: Doble bloqueo vertical.

Tabla - Resumen:

Optimizacin en el uso de los nuevos agentes de HER2 en la enfermedad avanzada: