Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
n 01/2016
SBD / SBEM / SBN
PREVENO, DIAGNSTICO E
CONDUTA TERAPUTICA NA
DOENA RENAL DO DIABETES
ndice
-3PREFCIO
-6MDULO 1 DEFINIO, EPIDEMIOLOGIA E IMPACTO MDICO-ECONMICO-SOCIAL DA
DOENA RENAL DO DIABETES
- 11 MDULO 2 PATOGNESE DA DOENA RENAL DO DIABETES
- 19 MDULO 3 PREVENO DA DOENA RENAL DO DIABETES
- 26 MDULO 4 ABORDAGEM DIAGNSTICA DA DOENA RENAL DO DIABETES
- 34 MDULO 5 AJUSTE DE DOSES DE FRMACOS UTILIZADOS POR PACIENTES COM DOENA
RENAL DO DIABETES
- 50 MDULO 6 INDICAES DA HEMODILISE E PRECAUES NO TRATAMENTO DO PACIENTE
DIABTICO
- 57 MDULO 7 INDICAES DA DILISE PERITONEAL E PRECAUES NO TRATAMENTO DO
PACIENTE DIABTICO
- 63 MDULO 8 AVALIAO DO CONTROLE GLICMICO NO PACIENTE EM TRATAMENTO
DIALTICO
- 73 MDULO 9 O PACIENTE DIABTICO SUBMETIDO A TRANSPLANTE RENAL OU RECEPTOR DE
TRANSPLANTE DUPLO RIM-PNCREAS
- 81 MDULO 10 RECOMENDAES NUTRICIONAIS PARA PACIENTES COM DOENA RENAL DO
DIABETES
- 91 MDULO - 11
PREVENO E TRATAMENTO DE MICROANGIOPATIAS E MACROANGIOPATIAS
NO PACIENTE COM DOENA RENAL DO DIABETES
PREFCIO
A abordagem interdisciplinar de doenas crnicas uma prtica bastante eficaz e racional
de enfrentamento dos problemas relativos preveno, diagnstico e tratamento de
patologias mais complexas e de evoluo mais crnica. da somatria do conhecimento
e da experincia de profissionais de vrias reas que conseguimos superar de maneira
mais efetiva e segura os grandes obstculos impostos por condies clnicas especiais.
Este Posicionamento Oficial Tripartite n 01/2016 Preveno, Diagnstico e conduta
Teraputica na Doena Renal do Diabetes foi desenvolvido por uma equipe de
especialistas indicados pela Sociedade Brasileira de Diabetes, Sociedade Brasileira
de Endocrinologia e Metabologia e Sociedade Brasileira de Nefrologia, numa iniciativa
pioneira de abordagem interdisciplinar para a superao de desafios apresentados pela
doena renal do diabetes.
Esperamos que este documento possa ser de extrema valia para a atualizao de
conhecimentos e de condutas mais indicadas para o bom xito de nossas intervenes.
COORDENAO EDITORIAL
Dra. Hermelinda Cordeiro Pedrosa
CRM-DF 4405
Fellowship em Diabetes Oxford, Reino Unido (CNPq / SES-DF). Coordenadora e Investigadora Principal do Polo de
Pesquisa, Unidade de Endocrinologia (FEPECS / HRT / SES-DF). Mdica responsvel tcnica do DIABESI - Endocrinologia,
Diabetes e Obesidade
Dr. Augusto Pimazoni Netto
CRM-SP 11.970
Doutor em Endocrinologia Clnica pela Universidade Federal de So Paulo UNIFESP.
Coordenador do Grupo de Educao e Controle do Diabetes do Hospital do Rim
Universidade Federal de So Paulo UNIFESP
Dra. Carmen Tzanno Branco Martins
CRM-SP 51924
Doutora em Nefrologia Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Pesquisadora do Laboratrio de
Neurofarmacologia Molecular ICB USP. Mdica do Centro de Obesidade e Diabetes do Hospital Alemo Oswaldo Cruz
CORPO EDITORIAL
Dr. Alexandre Hohl
CRM-SC 8.773 RQE 5.431
Presidente da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Professor de Endocrinologia. Mestre em
Neurocincias e Doutor em Cincias Mdicas pela Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
Nutr. Clarissa Baia Bargas Uezima
CRN3 17.287
Nutricionista Clnica. Doutoranda e Mestre em Cincias Endocrinolgicas pelo Departamento de Medicina Disciplina de
Endocrinologia da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP / Escola Paulista de Medicina
Dr. Hugo Abensur
CRM-SP 47.816
Professor Livre-Docente de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
Nefrologista do Hospital Beneficncia Portuguesa de So Paulo
Dra. Irene de Lourdes Noronha
CRM-SP 43.429
Professora Titular de Nefrologia Faculdade de Medicina USP. Diretora do Servio de Nefrologia do Hospital das Clnicas
da Faculdade de Medicina USP. Coordenadora do Transplante de rim e rim-pncreas no Hospital Beneficncia Portuguesa
Dr. Joo Roberto de S
CRM-SP 43.188
Mestre e Doutor em Endocrinologiapela Escola Paulista de Medicina. Supervisor do Programa de Residncia Mdica
em Endocrinologia e Metabologia EPM. Coordenador do Ambulatrio de Diabetes e Transplante Centro de Diabetes
Escola Paulista de Medicina. Coordenadordo Departamento de Nefrologia e Transplantes da SBD. Curso de Gestoem
Sade pelo IBMEC-SP
Dra. Leda A. Daud Lotaif
CRM-SP 53.375
Mestre e Doutora em Nefrologia pela EPM-UNIFESP. Gestora da Nefrologia e Chefe da Dilise do Hospital do Corao de
So Paulo. Professora de Ps-graduao e Assistente - Seo de Nefrologia e Hipertenso, Instituto Dante Pazzanese de
Cardiologia
Dra. Lenita Zajdenverg
CRM-RJ 52 5064-9
Professora Doutora do Departamento de Clnica Mdica da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ. Chefe do
Servio de Nutrologia do Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho da UFRJ. Coordenadora da Unidade de Transtornos
Endocrinolgicos e Metablicos na Gestao - Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro
MDULO 1
DEFINIO, EPIDEMIOLOGIA E IMPACTO MDICO-ECONMICO-SOCIAL
DA DOENA RENAL DO DIABETES
Dra. Hermelinda Cordeiro Pedrosa
Dra. Carmen Tzanno Branco Martins
Definio
A Associao Americana de Diabetes (ADA American Diabetes Association) adotou, em suas recomendaes de 2016, a expresso Doena Renal do Diabetes (DRD) com foco no comprometimento diretamente
relacionado ao diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e tipo 2 (DM2).1 A Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) inseriu
igualmente essa nomenclatura em suas Diretrizes 2015-2016.2
A ADA, a National Kidney Foundation (NKF, Fundao Nacional do Rim) e a American Society of Nephrology
(ASN, Sociedade Americana de Nefrologia) concordam tambm que o termo nefropatia deve ser reservado
aos pacientes com proteinria detectvel, persistente e associada, geralmente, a hipertenso arterial (HA).3
tambm consensual empregar Doena Renal Crnica (DRC) ao invs de insuficincia renal crnica, pois pode
haver sinais de leso renal sem perda da funo renal, alm disso, pessoas diabticas podem apresentar
DRC de outra etiologia.3 Alm disso, estudos de bipsias renais realizadas em pacientes diabticos com DRC
revelaram um percentual significativo de glomeruloesclerose segmentar e focal, nefroesclerose hipertensiva,
nefropatia por IgA e glomerulonefrite membranosa.4
Os parmetros que identificam e definem atualmente a DRC so a filtrao glomerular estimada (TFGe)
<60 mL/min/1,73 m2, a excreo urinria de albumina aumentada persistente (EUA) traduzida pela relao
albumina creatinina (RAC) 30 mg/g creatinina, e exames de imagem anormais.1-3,5 A utilizao desses testes laboratoriais, TFGe e RAC, facilita o reconhecimento precoce e permite o estadiamento da classificao da DRC proposta pela NFK (tabela 1), visando a estabelecer o prognstico e as medidas teraputicas
adequadas a cada fase nestes pacientes.5
A TFGe obtida atravs de frmulas, disponveis online pela Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN, www.sbn.
org.br), que correlacionam a creatinina srica a dados como idade, gnero e etnia. As mais importantes so a
MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) e a CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration),
a primeira a mais utilizada enquanto a segunda tem acurcia menor entre indivduos com DM.1-3
6
As coletas de EUA em 12 ou 24 horas so onerosas e causam transtornos aos pacientes; enquanto que a
amostra ao acaso ou a RAC so menos dispendiosas, porm, diante de vrias interferncias e variaes
intraindividuais, sobretudo da RAC e principalmente entre pacientes com DM1, testes anormais devem ser
confirmados em duas de trs amostras em trs ou seis meses.1-3,5 No entanto, a acurcia da RAC maior
diante de EUA >300mg/g e TFGe diminuda.2 A ADA define atualmente a RAC <30mg/g creatinina como normal, e aumentada se 30mg/g.1,3 As diretrizes da ASN, Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)
adotaram trs faixas de RAC: normal (<30mg/g), elevada (30-300mg/g), e muito elevada (>300mg/g) que
correspondem a micro e macroalbuminria, contudo, esses termos, embora ainda utilizados no so mais
recomendados pela KDIGO.6 O rastreamento de DRD deve ser efetuado ao diagnstico para o DM2 e aps
cinco anos de durao do DM1 ou, antes, se h mau controle persistente ou na puberdade.1,2
A evoluo progressiva da DRD no uma constante e nos ltimos anos tem se verificado remisso espontnea de EUA em 40% dos pacientes com DM1 com RAC 30-299mg/g creatinina, enquanto 30-40% no evoluem
para faixas elevadas entre 5 e 10 anos ps deteco. Por outro lado, RAC 300mg/g persistente mais passvel
de evoluir para doena renal crnica terminal (DRCT).1 A elevao mantida de RAC entre 30-299 mg/g creatinina um marcador precoce de DRD no DM1, de desenvolvimento de DRD no DM2 e de risco aumentado de
doena cardiovascular ateroesclertica (DCA).1 (Tabela 1)
1.
90
2.
60-89
3 a.
45-59
3 b.
30-44
4.
15-29
5.
Insuficincia renal
<15
Estgios
* EUA elevada h dano renal definido por anormalidades em testes patolgicos, urinrios, sanguneo ou de imagem.5
A retinopatia ou outra doena microvascular diabtica, como neuropatia, comprova a presena de DRD e a ausncia, associada a outras situaes como: diminuio rpida da TFGe; aumento rpido de proteinria ou sndrome
nefrtica; hipertenso arterial refratria; sedimento urinrio ativo presente; sinais ou sintomas de outra doena sis7
tmica; reduo de 30% da TFGe aps 2-3 meses de uso de inibidores de enzima de converso (IECA) ou de bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA); implicam na investigao de outras causas para a DRC.1,3,6
Epidemiologia
A incidncia crescente de DM, cujos nmeros atualizados em 2015 pela International Diabetes Federation (IDF)
so de 415 milhes de pessoas com a doena e previso de 642 milhes em 2040, denota uma epidemia global
(IDF Atlas 7th edition, www.diabetesatlas.org), que ainda se acompanha de maior frequncia de complicaes microvasculares (neuropatia, DRD, retinopatia) e macrovasculares (DCA, amputaes), elevada mortalidade e sobrecarga aos sistemas de sade principalmente nos pases menos desenvolvidos.1,3 O DM est presente em 50%
dos casos de DRCT e DRD acomete 20-40% dos pacientes com DM1 e DM2.1,7 No Brasil, segundo a SBN (www.
censo-sbn.org.br), a incidncia de pacientes novos com DRD em dilise de 77 por milho de paciente (pmp).
A incidncia de DRCT por DRD tem se mostrado estvel em alguns pases nos ltimos anos, paradoxalmente
ao incremento de DM, sobretudo de DM2.1,3,7 Maior conscientizao dos mdicos acerca do prognstico da
DRC e DRD, melhor controle da presso arterial e glicemia, atuao das associaes/sociedades/federaes
cientficas para a divulgao e implementao de recomendaes sobre a deteco precoce, preveno e
tratamento por equipe multidisciplinar, so fatores contribuintes para essa situao.1-3,7
No entanto, a prevalncia de DRD associada DRCT em grupos de risco como afro-americanos, hispnicos
e asiticos duas a trs vezes maior do que em brancos americanos, e at 18 vezes maior em nativos americanos.7 As disparidades so atribudas a maior frequncia de DM2 e obesidade entre pessoas mais jovens
dessas populaes que favorecem um desenvolvimento mais precoce de complicaes diabticas.3,7
Os dados entre crianas e adolescentes com DM2 do recente estudo prospectivo, multicntrico, TODAY (Treatment
Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Youth)8 ratificam esse fato e mostram que esse grupo no parece
ser poupado de desenvolver DRD: em 5.699 crianas e adolescentes (10-17 anos, 2 anos de durao do DM2, 3,9
anos de seguimento) constatou-se evoluo com HA entre 33,8% (11,6% basal) e aumento moderado de albuminria
(30-300 mg/24h) em 16,6% (6,3% basal); HA refratria e tratamento com mltiplas drogas; triplicao da evoluo de
albuminria moderada para grave semelhante ao observado no UKPDS (taxa anual 2,6%).
Impacto Mdico-Econmico-Social
A IDF estima os custos de cuidados a uma pessoa com DM 2,5 vezes superior aos de uma pessoa sem a
doena, a Amrica Latina dispende 12% do oramento da sade (34 bilhes de dlares) com o tratamento de
8
indivduos diabticos adultos e 2/3 gastos so dispendidos no Brasil, ou seja, 21,8 bilhes de dlares (IDF Atlas
7th edition, www.idf.org).
Vrios so os cenrios de custos em relao ao DM no Brasil: 1) custos diretos, relacionados aos sistemas de
sade, envolvem gastos com as aes de rastreamento, preveno, promoo da sade; consultas de ateno
bsica, mdia e alta complexidade (especializada) incluindo internaes hospitalares, atendimentos de urgncias por descompensao aguda ou agravos crnicos; insumos materiais (ex. seringas, lancetas, agulhas,
tiras reagentes) que no tm cobertura pela sade suplementar nem ofertada universalmente em toda a
federao ainda que amparada pela Lei Federal 11.347 (27 de setembro de 2006, publicada no DOU 28/09/2006)
e implementada pela Portaria 2.583 (10/10/2007); medicamentos (ex. diurticos, anti-hipertensivos, estatinas,
antiadesivos plaquetrios), prteses devido s amputaes, exames complementares, tratamentos especializados para retinopatia, DRCT (dilise e transplante), neuropatia (dor e ulceraes); 2) custos indiretos, relacionados s faltas ao trabalho (absentesmo), incapacidade fsica e aposentadoria precoce que implica uma
vida profissional mais curta e morte prematura; 3) custos de perda de produtividade, resultantes do DM e suas
complicaes, so semelhantes aos custos diretos no setor da sade; e 4) custos intangveis, que incluem o
impacto dos aspectos psicossociais como a ansiedade, depresso, dor e estresse, que resultam em piora da
qualidade de vida. Alm disso, a cobertura dos planos de sade mais cara devido polifarmcia, como tambm o seguro de vida e de automvel, elevados diante do diagnstico prvio da doena, alm da reduo de
rendimentos secundria a perda da produtividade.
Os custos totais decorrentes de DRD devem-se essencialmente associao com DCA e desenvolvimento
para DRCT.9 O custo do Medicare (Estados Unidos) para DM e DRD entre pessoas >65 anos 25 bilhes de dlares; transio de DRD para DRCT por pessoa/ano 20.000 dlares e 40.000 se <65 anos; a EUA aumentada e diminuio da TFGe esto independentemente associadas a um aumento de morte por DCA e mortalidade geral.9
O estudo brasileiro, ESCUDI (estudo dos custos do diabetes),10 retrospectivo, com dados de ateno primria,
secundria e terciria de 1.000 pacientes diabticos em oito cidades brasileiras, de mdio e grande porte,
informou que o custo anual /paciente era US$ 2.108, dos quais 63,3% (US$ 1.335) eram custos diretos e 36,7%
(US$ 773) custos indiretos. A maior parte dos custos diretos se referia a medicamentos (48,2%), aumentavam
com o tempo de durao do DM e com a presena de complicaes micro e macrovasculares.
No Brasil, os medicamentos da RENAME (Relao Nacional de Medicamentos), segue a Portaria n 1.555, de
30 de julho de 2013 (a de n 4.217, de 28 de dezembro de 2010, foi revogada) e estabelece normas de Financiamento e de Execuo do Componente Bsico da Assistncia Farmacutica no mbito do Sistema nico de
Sade (SUS), inclusive medicamentos para DM e HA, e insumos previstos na Portaria 2.583/2007. Assim, cabe
9
cada esfera administrativa um gasto mnimo por habitante/ano: Unio - R$ 5,10 (cinco reais e dez centavos),
Estados e Municpios - R$ 2,36 (dois reais e trinta e seis centavos, cada um) e para o Distrito Federal, o somatrio desses dois valores. Portanto, o aumento foi 920% (R$ 0,5/2010 versus R$ 5,10/2013) por habitante/ano. E
difcil mensurar os custos de internaes por complicaes e urgncias, por no distinguir se decorrentes de
DM, DRC ou comorbidade cardiovascular; e as consultas so realizadas por equipes multiprofissionais, o que
impossibilita quantificar por rea ou especialidade profissional.
Portanto, inferem-se valores calculando-se o nmero de consultas e de internaes e tempo mdio de permanncia, procedimentos realizados, como sesses de hemodilise, o que acarreta apenas a disponibilidade
de estimativa de custos. Faz-se necessrio, um gerenciamento melhor do atual cenrio brasileiro, para que
o impacto da DRD, DRCT e suas consequncias sejam mensurados e avaliados adequadamente, refletindo a
realidade dessa complicao em nosso pas.
Referncias
1. Standards of Medical Care in Diabetes 2016: Summary of
Revisions. Diabetes Care 2016; 39 (Suppl. 1): S4-S5 | DOI:
10.2337/dc16-S001.
2. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD)
2015-2016. Doena Renal do Diabetes. Pp 150-165.
Disponvel em: www.diabetes.org.br
3. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, et al. Diabetic Kidney
Disease: A Report From an ADA Consensus Conference.
Diabetes Care 2014;37:28642883|DOI: 10.2337/dc14-1296.
4. Sharma SG, Bomback AS. Radhakrisshnan J. et al. The
modern spectrum of renal biopsy findings in patients with
diabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8 (10):1718-24. DOI:
10.2215/CJN.02510213. Epub 2013 Jul 25.
5. Levey AS, Coresh J, Balk E et al. National Kidney
Foundation. National Kidney Foundation practice
guidelines for chronic kidney disease: evaluation,
classification, and stratification. Ann Inter Med 2003;
139:137-147
10
MDULO 2
PATOGNESE DA DOENA RENAL DO DIABETES
Introduo
Embora a prevalncia do diabetes mellitus (DM) do tipo 2 (DM2) seja muito superior do tipo 1 (DM1),1
principalmente em estudos sobre esta ltima que esto baseados os conhecimentos atuais sobre a patognese da doena renal do diabetes (DRD). A principal razo para esse aparente paradoxo o fato de que o
incio do DM1 melhor delimitado, devido conhecida exuberncia das manifestaes clnicas associadas,
enquanto o do DM2 quase sempre incerto em decorrncia de seu carter insidioso. Alm disso, o DM2 se
faz acompanhar com frequncia de dislipidemia, distrbios hemodinmicos e anomalias vasculares que podem influenciar substancialmente o desenvolvimento da DRD, e que so incomuns em pacientes com DM1.
Por ltimo, o DM1 mais facilmente mimetizado em modelos experimentais, graas ampla disponibilidade
de toxinas pancreticas que permitem a instalao imediata da insuficincia insulnica. Apesar dessas dificuldades, h inegveis pontos em comum entre os dois tipos de DM quanto sua patognese, como ser
visto a seguir.
At o terceiro quarto do sculo XX, eram escassos os conhecimentos sobre a patognese da DRD. As
principais hipteses a respeito eram a metablica, que considerava a microangiopatia diabtica uma consequncia direta dos distrbios bioqumicos associados; e a da predisposio gentica, segundo a qual a
instalao do DM evidenciava uma tendncia preexistente ao desenvolvimento de leses microvasculares.
Alguns consideravam a possibilidade de que a DRD resultasse da deposio de complexos imunes, talvez
derivados da antigenicidade da insulina de origem animal ento utilizada, muito antes do advento das tcnicas de recombinao.
As possibilidades teraputicas eram igualmente restritas, limitadas ao controle metablico e restrio proteica, esta ltima na fase de insuficincia renal avanada. A partir do incio dos anos 1980, uma srie de mecanismos foi desvendada, ampliando muito a compreenso sobre a patognese da DRD e a capacidade de intervir
sobre sua evoluo. Curiosamente, os mecanismos elucidados desde ento so em sua maioria inespecficos,
ou seja, no decorrem diretamente do distrbio metablico da DRD, como se pensava anteriormente.
11
te inflamatrio. Tal movimento facilitado pelo fato de a regio mesangial no ser revestida pela MBG, sendo
separada da corrente circulatria apenas pelo endotlio fenestrado.
Entre as clulas glomerulares nativas, os podcitos so as mais sensveis tenso mecnica, devido complexa relao entre as protenas de seu intrincado citoesqueleto - actina, miosina, a-actinina etc - e as da
membrana diafragmtica nefrina, neph-1, neph-2, dentre outras. concebvel que qualquer perturbao
desse delicado arranjo possa desorganiz-lo, levando simplificao (fuso) das pedicelas, ruptura da
membrana diafragmtica, comprometimento da barreira glomerular e proteinria. Os podcitos so altamente
diferenciados, possuem limitada capacidade de proliferar e adaptar-se expanso imposta pela hipertenso
e/ou hipertrofia glomerulares.8
Assim, a tenso mecnica pode promover ruptura, apoptose, necrose ou desgarramento de podcitos, resultando em denudao do aspecto externo da MBG. Estabelecem-se assim condies para a fixao do
tufo glomerular ao folheto parietal da cpsula de Bowman, levando formao de sinquias, a partir das
quais um processo local de esclerose pode iniciar-se e propagar-se a um segmento glomerular, a todo o
tufo e/ou ao interstcio adjacente.8 Danos adicionais podem resultar da passagem, atravs desse ponto desprotegido, de protenas plasmticas que se acumulam no interstcio vizinho e/ou ao longo do tbulo correspondente, o que pode levar a uma acumulao local de fluido relativamente rico em protenas. A inflamao
e organizao desse material amorfo pode levar ao estrangulamento do tbulo e, por fim, desintegrao
daquele nfron.8
O papel patognico da filtrao de protenas
A ruptura da barreira glomerular permite a passagem de grandes quantidades de protena ao espao
urinrio e o aparecimento de proteinria, resultando em aumento significativo da taxa de reabsoro de
protena das clulas proximais. Para que isso ocorra, as clulas tm de digerir a protena reabsorvida,
intensificando a formao de endossomas e a sntese de enzimas proteolticas. possvel que, quando
exacerbado, esse processo exera um papel patognico.
Vrios estudos experimentais tm fornecido evidncias de que, expostas a concentraes elevadas de
albumina, as clulas proximais produzem quantidades substanciais de citocinas e quimiocinas, promovendo inflamao e fibrose do interstcio renal e propagando o dano causado por alteraes glomerulares. possvel que esse mecanismo tenha um papel significativo na presena de proteinrias macias,
ou em estgios avanados da DRD ou outras formas de DRC, mas seu papel em estgios iniciais desses
processos, ou com proteinrias de baixa intensidade, atualmente incerto.
14
capacidade de reagir imediatamente a invasores externos muito antes que a imunidade adaptativa possa ser
acionada. Participam desse processo os toll-like receptors, os inflamassomas e o sistema NF-kB, entre vrios
outros.
A ampliao dos conhecimentos sobre a imunidade inata permitiu compreender melhor a reao inflamatria dos
tecidos presena de corpos estranhos, mesmo na ausncia de antgenos especficos. No caso da doena renal
progressiva, particularmente, no da DRD, possvel que a ativao da imunidade inata represente o elo entre,
de um lado, fenmenos inespecficos - como o estiramento anmalo da parede glomerular e/ou a exposio prolongada a concentraes elevadas de protenas ou glicose - e, de outro, processos inflamatrios que terminam
por levar esclerose glomerular e fibrose intersticial. Embora j se saiba que concentraes altas de glicose
podem ativar a imunidade inata, as evidncias nesse sentido ainda so insuficientes para determinar o possvel
papel patognico desses eventos e, com base neles, desenvolver estratgias teraputicas apropriadas.
contribuir para elevar a TFG. A hipervolemia, que acompanha o DM mal controlado, talvez em decorrncia da
reabsoro excessiva de sdio j mencionada, pode elevar a produo do peptdeo natriurtico, o qual tambm exerce um efeito dilatador sobre a arterola aferente.
A exposio contnua do glomrulo a altas concentraes de glicose pode ainda resultar em um excesso local
de UDP-glicose (uridina difosfato glicose), um precursor da biossntese de componentes da MBG. Alm disso,
o DM associa-se a uma reduo do contedo de cido silico e de radicais sulfato na MBG, podendo acarretar
uma depleo de cargas negativas e um aumento da passagem de macromolculas, contribuindo ao aparecimento de proteinria. Outra consequncia do desarranjo metablico do DM a ativao da chamada via dos
poliis, levando produo exagerada de sorbitol, o qual pode lesar as clulas glomerulares, participando assim da patognese da DRD. concebvel que a hiperfiltrao glomerular resulte da ao simultnea de todas
essas alteraes, cada qual contribuindo com uma pequena parcela para o resultado final.
Glicao no enzimtica
A exposio prolongada de protenas - tais como os componentes das paredes vasculares em geral, e dos
glomrulos em particular - solues contendo glicose, pode levar a modificaes estruturais dessas protenas, um processo conhecido como glicao no enzimtica. A taxa de formao desses compostos glicados proporcional concentrao ambiente de glicose e ao tempo de exposio. Indivduos no diabticos
acumulam lentamente pequenas quantidades desses compostos ao longo de sua vida, o que possivelmente
contribui para a patognese do envelhecimento. Entre os indivduos diabticos, particularmente naqueles com
mau controle metablico, esse processo acelerado devido s altas concentraes de glicose em seu meio
interno. Alm disso, a glicao de protenas circulantes pode levar modificao de sua carga eletrosttica,
facilitando sua passagem atravs da barreira glomerular. A esses mecanismos atribudo um papel patognico importante na gnese da glomerulopatia diabtica.11 H uma correlao significativa entre a intensidade
da glicao no enzimtica e a magnitude da proteinria em pacientes com DM1, embora o efeito adverso
da hiperglicemia possa se manifestar, conforme j relatado neste texto, atravs de outros mecanismos. Mais
convincente o achado de que injees repetidas de protenas plasmticas glicadas em camundongos provocam o aparecimento de leses anlogas s da glomerulopatia diabtica humana, sugerindo que a passagem
contnua dessas protenas anmalas pode efetivamente ser deletria aos glomrulos.
Predisposio gentica
Embora os mecanismos patognicos descritos ajudem a explicar as alteraes renais associadas ao DM, permanece sem explicao porque menos da metade dos pacientes diabticos desenvolve leses renais graves. possvel
17
que fatores genticos exeram um papel central no desenvolvimento da DRD. Esse conceito consistente com a
observao de que a DRD tende a ser mais prevalente em algumas famlias, enquanto outras so poupadas, e a de
que o risco de um indivduo desenvolver DRD aumenta em vrias vezes quando um de seus progenitores hipertenso. Em consistncia com essas observaes iniciais, demonstrou-se mais recentemente que polimorfismos dos
genes, que codificam a enzima conversora da angiotensina I, a forma endotelial da NO (xido ntrico) sintetase e
uma srie de outras molculas esto relacionados ao risco de desenvolver DRD, o que pode se revestir de grande
utilidade, em futuro no muito distante, na preveno dessa devastadora complicao diabtica.
Concluso
A DRD um processo multifatorial, que envolve uma associao complexa entre leso mecnica, disfuno
celular, inflamao e fibrose.12 A progressiva compreenso da natureza desse processo permitiu que, nas
ltimas trs dcadas, o uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina 1 e de bloqueadores do
receptor AT-1, alm de um controle mais cuidadoso da presso arterial e do distrbio metablico, fossem
incorporados estratgia de tratamento da DRD. Novos alvos teraputicos devem emergir medida que
nossos conhecimentos sobre a patognese dessa complexa cadeia de eventos forem sendo ampliados.
REFERNCIAS
1. Chen L, Magliano DJ, Zimmet PJ. The worldwide epidemiology
of type 2 diabetes mellituspresent and future perspectives.
Nature Reviews Endocrinology 2012;8:228-236.
2. Ditzel J. Functional microangiopathy in diabetes mellitus.
Diabetes 1968;17:388-97.
3. Stalder G, Schmid R. Severe functional disorders of glomerular
capillaries and renal hemodynamics in treated diabetes
mellitus during childhood. Ann Paediatr 1959;193:129-138.
4. Hostetter TH, Troy JL e Brenner BM. Glomerular
hemodynamics in experimental diabetes mellitus. Kidney
Int. 1981;19:410-415.
5. Zatz R, Dunn BR, Meyer TW et al. Prevention of diabetic
glomerulopathy by pharmacological amelioration of glomerular
capillary hypertension. J Clin Invest 1986;77:1925-1930.
6. Jerums G, Premaratne E, Panagiotopoulos S et al.
The clinical significance of hyperfiltration in diabetes.
Diabetologia 2010;53:2093-2104.
18
MDULO 3
PREVENO DA DOENA RENAL DO DIABETES
Introduo
O diabetes mellitus (DM) a segunda causa de doena renal crnica (DRC) em pacientes com falncia funcional renal (FFR) e necessidade de terapia de substituio renal (dilise e transplante) no Brasil. Os mecanismos
de dano renal associado ao DM so variados e a interveno multifatorial eficaz na preveno do surgimento
e desenvolvimento da doena renal do diabetes (DRD).1 Os fatores relacionados ao risco de evoluo da DRD
sero apresentados bem como as medidas eficazes para a preveno primria e secundria.
Controle da presso arterial (PA) recomendado universalmente em pacientes diabticos para reduzir a incidncia de vrias complicaes cardiovasculares, assim como o risco de incio e progresso da DRD. A
hipertenso arterial sistmica (HAS) se associa DRD e, sem dvidas, tem papel importante na evoluo. Os
pacientes diabticos com HAS persistente apresentam maior declnio da funo renal do que os normotensos.
Dislipidemia o principal fator de risco para aterosclerose em pacientes diabticos e tem sido tambm identificada como um importante fator de risco para o desenvolvimento da DRD. A hiperlipidemia, alm de seu efeito
vascular deletrio, diretamente exacerba a leso glomerular associada ao DM atravs da ativao de mltiplas vias de sinalizao, como a apolipoproteina E, o PPAR e a acetyl-CoA carboxylase (ACC2/ACACB).2
Tabagismo tambm considerado um fator de risco para a ocorrncia e progresso rpida da DRD,
observao de dados originados no Joslin Diabetes Center (www.joslin.org), Steno Diabetes Centre1
e dos estudos AusDiab (www.baker.edu.au). O mecanismo pelo qual o tabagismo induz a DRD ,
provavelmente, a estimulao de estresse oxidativo e a cessao tem se associado diminuio do
progresso de DRD. Independente da ao salutar da cessao do tabagismo na DRD, suporte descontinuao deveria ser estendido a todos os pacientes com diabetes como estratgia de diminuio
das complicaes cardiovasculares.
eficaz na preveno primria e secundria da DRC em todo o curso do DM; e que HbA1C <7% reduz, de forma
independente, o risco de desenvolvimento e progresso de DRC em indivduos com DM1 e DM2.
Vrias drogas antidiabticas disponveis parecem possuir efeitos de nefroproteo para a DRD. Por exemplo, as tiazolidinedionas, os inibidores de DPP-4 e o exenatida diminuram a proteinria em indivduos com
DRD, independentemente de suas aes de controle da hiperglicemia, todavia, estes resultados foram obtidos
em estudos com pequeno nmero de pacientes e com curto perodo de acompanhamento. Existem estudos
randomizados controlados (ERC) em andamento para avaliar o potencial de nefroproteo das medicaes
incretnicas e dos iSGLT2 (inibidores de cotransportadores de sdio e glIcose tipo 2), independente do controle
glicmico. Contudo, no h ainda evidncias para a indicao de drogas antidiabticas de efeito nefroprotetor.
Controle pressrico e potencial efeito nefroprotetor de anti-hipertensivos
O controle adequado da PA em pacientes com DRD pode substancialmente retardar o incio e a progresso da
doena.5 Estudos com betabloqueadores, alfa-bloqueadores, hidralazina, metildopa e diurticos, envolvendo
um pequeno grupo de pacientes com DRD e sem grupo controle, evidenciaram que o controle da PA reduziu o
declnio anual da taxa de filtrao glomerular (TFG) e os nveis de albuminria.6
No estudo UKPDS, a diminuio de 10 mmHg na PA sistlica (PAS) se associou reduo de complicaes microvasculares diabticas, incluindo a DRD, em 13%.7 O estudo ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular
disease: preterAx and DiamicroN-MR Controlled Evaluation) mostrou que a diminuio da PA de 140/73 mmHg
(grupo controle) para 136/73 mmHg (grupo tratado com perindopril-indapamida), reduziu o risco de eventos
macro e microvasculares (principalmente, de microalbuminria) e mortalidade, incluindo doena cardiovascular (DCV).8
O efeito benfico dos bloqueadores do eixo renina-angiotensina-aldosterona, seja na preservao da TFG
ou na reduo da albuminria, est bem estabelecido. Os mecanismos nefroprotetores relacionam-se melhora da hemodinmica glomerular, restaurao funcional da barreira de filtrao glomerular e limitao dos
efeitos da angiotensina II e aldosterona, tais como fibrose e disfuno do endotlio vascular. O Consenso da
American Diabetes Association (ADA, Associao Americana de Diabetes), National Kidney Foundation (NKF,
Fundao Nacional do Rim), American Society of Nephrology (ASN) recomendam metas de PAS <140 mmHg e
PAD <90 mmHg para todos os pacientes diabticos com ou sem DRD; e os inibidores de enzima de converso
da angiotensina (IECA) e os bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) so as drogas preferenciais
para o controle pressrico em todos os indivduos com DM, visando a prevenir o risco e reduzir a progresso
de DRD.9,10
21
Albuminria
Estudos revelam que a terapia com IECA ou BRA, no DM1 com albuminria aumentada (ADA, >30 mg/g) ou
moderada (KDIGO, 30-300 mg/g creatinina) normotensos, retarda a progresso para estgios mais avanados de DRD. Entretanto, 40% de pacientes mostram remisso espontnea e independentemente de interveno no evoluem para estgios mais avanados de DRD. Assim, controversa a indicao generalizada de
IECA nessa situao. Contudo, a ADA recomenda o uso desses medicamentos em indivduos sem gravidez com
30-300 mg/dia (nvel B) e de modo veemente recomenda o uso se 300 mg/dia e TGF <60 mL/min/1,73 m2 (nvel A).9
Dislipidemia
A associao de DRD e dislipidemia implica aumento do RCV preexistente e independente das duas condies,
resultando em mortalidade elevada por DCV e causas no cardiovasculares entre os pacientes com DM1 e DM2.
Estudos clnicos tm evidenciado o efeito nefroprotetor de medicamentos hipolipemiantes, tanto no desenvolvimento, quanto na progresso da DRD. Em uma subanlise do estudo CARDS (Collaborative Atorvastatin in Diabetes
Study), pacientes tratados com 10 mg/dia de atorvastatina evoluram com menor queda de TFG em relao ao grupo
placebo, particularmente com albuminria presente.11
Uma reviso recente sistemtica com metanlise da NFK verificou que as estatinas tm efeito benfico na
reduo de desfechos de RCV na DRC associada a DM, porm o uso no se mostrou positivo em relao a
desfechos renais como albuminria.12
Em relao aos fibratos, estudos prvios (anlise post hoc) mostraram benefcios como reduo do RCV e
mortalidade cardiovascular em indivduos com TFG entre 30-59,9mL/min/1,73 m.2 No entanto, o uso disseminado diante de DRD ainda no pode ser recomendado, pois apesar dos fibratos terem potencial de promoverem
regresso da albuminria, no foi observado efeito sobre a progresso da DRD ou na preveno secundria
de eventos cardiovasculares. Alm disso, elevao da creatinina srica pode ocorrer com essa terapia e acarretar estimativa confusional de TFG. A recomendao atual da KDIGO, o uso teraputico de fibratos apenas
diante de risco de pancreatite aguda (>1.000 mg/dL) e nos estgios 4 e 5 de DRC (de qualquer causa) deve-se
estar atento para o risco elevado de miosite e rabdomilise. O uso de ezetimiba uma opo, porm, tambm
no h dados robustos de preveno primria cardiovascular em pacientes em dilise e o efeito benfico secundrio est no uso associado com estatina.13
A ADA focaliza a terapia hipolipemiante no DM com ou sem DRC para pacientes >40 anos e com fatores de
RCV: LDL 10 mg/dL, HAS, tabagismo, sobrepeso e obesidade, diagnstico prvio de doena coronariana.9
22
Medidas nutricionais
A ingesto de grandes quantidades de protenas est associada a aumento da excreo urinria de albumina e
diminuio da TFGe. Em pacientes que, de fato, aderem a dietas restritivas, o menor teor em protena se associa a melhora significativa da TFG, independentemente do tipo de DM, com reduo de proteinria em pacientes com DRD. A recomendao atual de dieta para DRD ainda a restrio de protenas apenas nos pacientes
com EUA elevada (>300 mg/24 h) e reduo progressiva da TFG (<60 mL/min/1,73 m2). Portanto, a quantidade
de protena deve ser <1,3g/Kg/dia ou at 20% do valor calrico total (nvel de evidncia B). O excesso de sal
suprime o sistema renina-angiotensina (SRA) e reduz o efeito antiproteinrico do IECA, assim, a reduo do sal
para quantidades entre 1.500 a 3.000 mg/dia baseada na dieta DASH tambm recomendada (www.diabetes.
org.br Diretrizes SBD Doena Renal do Diabetes). Recomenda-se tambm restringir o consumo dos cidos
graxos saturados (nvel de evidncia A).9,10
diagnstico com dosagem em sangue venoso e nvel <22 mEq/L. O tratamento inclui restrio da ingesto
de protena (maior fonte de cidos) e suplementao com bicarbonato de sdio (0,5-1 mEq/Kg de peso/dia). A
carga de sdio administrada com o bicarbonato de sdio pode dificultar o controle da PAS. A recomendao,
portanto, avaliao regular da AM em indivduos com DRD e TFG <30 mL/min/1,73 m2 correo da AM pela
restrio da ingesta proteica e uso de bicarbonato de sdio oral (nvel de evidncia A).10,12
Letramento em sade
Letramento em Sade (LS) implica a capacidade de obter, processar e compreender informaes e servios
bsicos de sade, necessrios para tomar decises pertinentes sobre sua prpria sade e sobre cuidados
mdicos.14 O LS envolve determinantes individuais e sistmicos, incluindo habilidades de comunicao entre
o paciente e o profissional de sade, aspectos culturais, complexidade do sistema de sade, assim como
as demandas da situao ou do contexto. Avaliar o LS do paciente deveria ser uma preocupao crescente
para os pesquisadores e profissionais de sade, diante das evidncias crescentes da associao com pior
controle das doenas e desfechos clnicos indesejveis. LS inadequado comum e o manejo do DM torna-se
mais difcil diante de proficincia insuficiente de letramento escrito e numrico. Garantir informaes de fcil
compreenso e sem complexidades desnecessrias deve fazer parte do planejamento de sade, checandose o entendimento do paciente pela tcnica de teach-back, que pode reduzir as chances de entendimento
errneo e potencialmente prevenir efeitos adversos.14
24
Concluso
O envelhecimento populacional e a obesidade tm proporcionado ao aumento dos casos de pacientes com DRD
necessitando de terapia de substituio renal (dilise e transplante). O rastreamento adequado e diagnstico
precoce atenua o impacto da DRD na sociedade e no sistema de sade. Intervenes clnicas como reduo
da PA, controle glicmico e da dislipidemia, interrupo do tabagismo e bloqueio do SRAA so fundamentais
para a preveno do incio e progresso da DRD. A garantia da implementao dessas medidas condiciona-se
a um entendimento adequado da doena pelo paciente, fato ainda infrequente.
REFERNCIAS
1. Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H.H., Pedersen O.
Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2
diabetes. N. Engl. J. Med. 2008;358:580591.
2. Kitada M, Zhang Z, Mima A, and King GL. Molecular
mechanisms of diabetic vascular complications. J Diabetes
Invest 2010; 1: 77-89.
3. de Boer I, for DCCT/EDIC Research Group. The Kidney
Disease and Related Findings in the Diabetes Control and
Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions
and Complications Study. Diabetes Care 2014;37:24-30.
4. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or
insulin compared with conventional treatment and risk of
complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK
Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:
837-853.
5. Parving HH, Andersen AR, Smidt UM, et al. Diabetic
nephropathy and arterial hypertension. Diabetologia
1983;24:10-2.
6. Mogensen CE. Progression of nephropathy in longterm
diabetics with proteinuria and effect of initial anti-hypertensive
treatment. Scand J Clin Lab Invest 1976;36:383-8;
7. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and
microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38.
UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317:703713.
25
MDULO 4
ABORDAGEM DIAGNSTICA DA DOENA RENAL DO DIABETES
Classificao
Em relao nomenclatura diagnstica, o termo nefropatia diabtica, tradicionalmente associado
forma albuminrica clssica da doena, vem sendo substitudo pelo termo DRD. Este termo abrange
as diversas formas de apresentao da doena renal, incluindo-se as formas normoalbuminricas.
No h, ainda, consenso em relao nomenclatura dos subtipos diagnsticos. Em 2010, foi publicada uma classificao histolgica de nefropatia diabtica.7 Essa classificao, no entanto, valoriza
eminentemente as alteraes glomerulares da DRD.
O acometimento tbulo-intersticial e vascular, que pode ser expressivo na parcela de pacientes normoalbuminricos, no so contemplados assim como outras formas renais de doena diabtica, tais
como gomeruloesclerose segmentar focal (GESF) secundria. Em adio, como a avaliao patolgica renal no costuma ser realizada nos casos de DRD, a classificao histolgica no resolve a
questo da necessidade de uniformizar a classificao clnico-laboratorial.
Recentemente, a classificao de doena renal crnica - independentemente da etiologia - foi atualizada com base numa expressiva metanlise de 1.555.332 participantes, que avaliou o valor preditivo da TFG e da EUA para desfechos renais e mortalidade.6 De acordo com esses achados, a nova
proposta inclui mais um estgio de faixa de TFG, agrega as j definidas categorias de EUA e sugere
realizar o registro da doena renal de base devido aos diferentes prognsticos.
Portanto, segundo as atuais recomendaes da Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO),8
a classificao da doena renal deve basear-se na causa da alterao renal, na categoria da TFG e na
categoria da albuminria. O estadiamento visa a determinar o prognstico, guiar o manejo dos pacientes com doena renal, padronizar o encaminhamento ao nefrologista, e permitir comparaes entre
estudos epidemiolgicos e clnicos.
A classificao da KDIGO define trs estgios de albuminria: normal (A1), alta (A2) e muito alta (A3).8
Os estgios A1, A2 e A3 correspondem, respectivamente, s definies prvias de normoalbuminria,
microalbuminria e macroalbuminria, cuja nomenclatura no mais recomendada. (Tabela 1)
A associao entre nveis elevados de albuminria e maiores taxas de mortalidade, eventos cardiovasculares e progresso da doena renal definitiva. A relao com risco j ocorre na faixa de normoalbuminria, o que sugere estratgia limitada da classificao de estratos de albuminria, uma vez que a relao entre albuminria e risco de terapia de substituio renal ou mortalidade , em verdade, contnua.
27
Estgio da TFG
(mL/min/1,73 m2)
Estgio da EUA
mg/g*
mg/L**
Diabetes mellitus
1)
>90
1) <30
<14
Hipertenso arterial
2)
60-90
2) 30-300
14-174
Doena glomerular
3a)
45-59
3) >300
>174
Outras causas
3b)
30-44
Transplante
4)
15-29
Desconhecida
5)
<15
Diagnstico
Taxa de filtrao glomerular (TFG)
O melhor ndice para avaliao da funo renal a TFG, fundamental para realizar o diagnstico, classificao e avaliao da resposta ao tratamento. Alm disso, 25% dos pacientes com DM podem apresentar reduo da TFG na presena de normoalbuminria, o que refora a importncia da avaliao
desse ndice.
Avaliao da TFG (TFG medida vs. TFG estimada)
A avaliao mais precisa da TFG possvel pela determinao da depurao de substncias exgenas
como a inulina, iotalamato, 51Cr-EDTA, 99Tc-DTPA ou ioexol. A inulina o marcador ideal, mas de difcil
execuo; os outros mtodos tambm so pouco disponveis, tm custo elevado e so trabalhosos
(durao entre 4 a 8 horas). No entanto, podem ser valiosos em situaes especficas e de dvida relacionadas s mensuraes habituais, em estudos clnicos e na avaliao pr-doao de rim.9 Os valores
de referncia da TFG declinam com a idade: 76 a 148 at 45 anos de idade e 68 a 128 mL/min/1,73 m2 aps
os 45 anos.10 Face s restries para os mtodos de TFG medida com marcadores exgenos, os mtodos mais comumente utilizados para estimar a TFG so a medida da concentrao da creatinina srica,
depurao da creatinina endgena (DCE) ou estimativa da TFG com equaes baseadas na creatinina
28
e/ou cistatina C sricas. A avaliao da DCE possui inmeras limitaes, como erros na coleta de urina,
no sendo mais empregado seu uso. O uso isolado de creatinina srica tambm no recomendado,
pois sofre influncia direta da massa muscular relacionada idade e gnero.
Dessa forma, a maneira mais adequada de estimar a TFG o uso de equaes preditivas, incluindo a
creatinina srica ajustada para esses fatores. Diretrizes laboratoriais tm enfatizado a importncia do
uso de mtodos rastreveis de creatinina, equiparados a padres validados (segundo a bula do kit). A
cistatina C srica menos disponvel e mais onerosa o que limita seu uso em laboratrios nacionais.
A equao de Cockcroft-Gault (CG) estima a funo renal utilizando creatinina srica, idade, sexo e
peso. (Tabela 2) Como se correlaciona com a DCE, normalmente superestima a TFG, devido ocorrncia de secreo tubular de creatinina; e tem tambm desempenho inferior nos extremos de peso, em
indivduos amputados e em situaes de catabolismo e desnutrio.
No final dos anos 90, o grupo MDRD desenvolveu uma frmula baseada em dados de 1.628 pacientes
com doena renal. A frmula utiliza os dados: idade, sexo, etnia e creatinina para estimar TFG em mL/
min/1,73 m2 . (Tabela 2) Vrios estudos tm demonstrado que a equao MDRD tem melhor desempenho do que a equao de CG, no entanto, tende a subestimar a TFG >90 mL/min/1,73 m2. A CKD-EPI
uma proposta mais nova de equao e analisou 8.254 indivduos para o seu desenvolvimento, incluindo todo o espectro da funo renal. Uma regresso linear foi gerada para estimar a TFG considerando
concentraes de creatinina, gnero, etnia e idade.11,12
A equao CKD-EPI tem maior acurcia, especialmente com TFG na faixa de normalidade e dever
substituir a MDRD em uso clnico de rotina, embora ambas ainda subestimem os valores de TFG em
pacientes com DM.13,14
A recomendao atual a de que todos os laboratrios, ao receberem solicitao para dosagem de
creatinina srica, calculem e forneam os valores da TFG estimada (TFGe) pelas equaes MDRD e
CKD-EPI. No entanto, se a TFGe no disponibilizada, o clculo pode ser obtido em sites de calculadoras (www.sbn.org.br ou www.kidney.org).
A cistatina C, outro composto endgeno, tem se mostrado promissor como marcador da TFG, por ser
mais sensvel e especfico do que a creatinina. Os valores de referncia so de 0,5-1,0 mg/L e vrias
equaes de TFG com cistatina C tm sido desenvolvidas. Porm, ainda um mtodo de maior custo
e que necessita de padronizao. (Tabela 2)
29
Tabela 2.
Cockcroft-Gault
TFG (mL/min) = [140 - idade] x peso/[72 x creatinina] x 0,85 (se mulher)
MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)
TFG (mL/min/1,73 m2) = 186 x (Cr)-1,154 x (idade)-0,203 x 1,212 (negro) x 0,742 (mulher)
MDRD re-expressa (creatinina calibrada)
TFG (mL/min/1,73 m2) = 175 x (Cr calibrada)-1,154 x (idade)-0,203 x 1,212 (negro) x 0,742 (mulher)
CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology)
TFG (mL/min/1,73 m2) = 141 x min (Cr/K, 1) x max (Cr/K, 1)-1,209 x 0,993idade x 1,018 [mulher] x 1,159 [negro]
A albumina a principal protena plasmtica eliminada na urina na DRD e vem sendo usada h vrias
dcadas como marcador de doena renal. No entanto, nos ltimos anos, uma srie de limitaes da
albuminria tem sido apontada: apenas 30% dos pacientes com EUA elevada evoluem para fases
mais avanadas de DRD e subgrupos de pacientes com DRD apresentam reduo da TFG mesmo com
EUA normal, indicando subtipos de DRD. Alm disso, medidas que reduzem a EUA no se acompanham necessariamente de proteo renal, visando preservao da TFG. De qualquer forma, embora
outros marcadores mais sensveis de DRD sejam pesquisados, a EUA ainda um marcador valioso e
o mais amplamente empregado.
Atualmente, recomenda-se que a EUA seja avaliada em urina de amostra isolada e no mais em
urina de 24h, diante de erros de coleta. H duas formas de medida da albumina em amostra de urina: concentrao de albumina (CA) isolada e relao albumina/creatinina (RAC). A RAC considera
as medidas de albumina e creatinina urinrias no intuito de corrigir possveis efeitos da hidratao
na avaliao da EUA e o mtodo usado internacionalmente. No entanto, a incluso da creatinina
urinria adiciona variabilidade relacionada composio corporal individual. A CA um exame de
menor custo, boa acurcia, e embora sofra influncia da concentrao da amostra de urina, equivalente RAC.15 Independentemente do mtodo utilizado, a albuminria apresenta um coeficiente de
variao elevado e na presena de valores alterados, preciso confirmao com pelo menos duas
de trs coletas em trs a seis meses. Se o exame for negativo, repete-se anualmente. H condies
que elevam a EUA, como: menstruao, febre, exerccio vigoroso nas 24h anteriores (que deve ser
30
Diagnstico diferencial
O diagnstico de DRD eminentemente clnico e laboratorial. A abordagem inicial de um paciente
diabtico com alteraes renais requer ateno fundamental do mdico clnico para a etiologia e
possibilidade de outros diagnsticos. Os seguintes fatores so requeridos, para confirmar o diagnstico de DRC por DM: histrico de mau controle glicmico prolongado (anos); sinais de leso diabtica
em rgo-alvo e a retinopatia presente o marcador clssico, porm no o nico porque a polineuropatia perifrica diabtica (PND) se associa tambm DRD; ausncia de sintomas ou sinais que
sugiram outra etiologia para a doena renal.5
Portanto, uma avaliao inicial mnima se faz necessria com dados clnicos e laboratoriais como:
evoluo da albuminria e da perda funcional pela TFG, averiguao de sintomas e doenas sistmicas associadas, presena de outras leses micro e macrovasculares, histrico de exposio a
drogas potencialmente nefrotxicas e grau de doena hipertensiva.
importante, tambm, excluir outras doenas sistmicas, atravs da investigao de paraprotenas
presentes; hepatites B, C e HIV; doenas urolgicas obstrutivas (sobretudo em idosos do gnero masculino); nefropatia isqumica diante de histrico de doena macrovascular ou com assimetria renal.
A presena de hematria um forte sinal de alerta para glomerulopatias, como nefropatia de IgA,
doenas por imunocomplexo (LES - lpus eritematoso sistmico, glomerulonefrite ps-infecciosas) e
vasculites, o que implica exames de autoimunidade (LES, ANCA e complemento srico). A associao
de hematria e proteinria indica necessidade de bipsia renal.
Para a avaliao de rgos-alvo, alm de retinopatia diabtica, importante verificar a presena de
PND, grau de sobrecarga ventricular esquerda e sinais de doena macrovascular, como doena coronria, doena aterosclertica carotdea e insuficincia vascular perifrica, esta ltima associada ou
no PND, resulta em p diabtico, frequentemente presente em DRD, sobretudo na fase dialtica terminal.
Nos casos de dvida diagnstica, principalmente com outras glomerulopatias e doenas tbulo-intersticiais, deve-se encaminhar o paciente a um nefrologista para esclarecimento diagnstico e
possvel bipsia renal.
31
Concluso
A DRD deve ser rastreada anualmente em todos os indivduos com DM. O rastreamento deve ser
iniciado aps cinco anos de durao da doena entre pacientes com DM1 ou com histrico de
descompensao crnica ou na puberdade; e logo aps o diagnstico de DM2, pois complicaes
diabticas podem evoluir no perodo prvio de desconhecimento da doena.
A atual classificao da doena renal em estgios considera nveis de TFG 5 estgios com nveis
decrescentes de funo renal; e de EUA 3 faixas de albuminria normal, elevada e muito elevada.
Esses dois parmetros so preditivos independentes de mortalidade.
A TFGe realizada a partir de equaes que incluem a creatinina srica, idade e gnero do indivduo
(equao CKD-EPI ou MDRD) e a EUA deve ser avaliada em amostra de urina, com dosagem de
albumina isolada RAC.
O diagnstico de DRD inclui, obrigatoriamente, avaliao clnico-laboratorial para excluir outras
causas de doena renal.
32
REFERNCIAS
1. Gross JL, de Azevedo MJ, Silveiro SP, et al. Diabetic
nephropathy: diagnosis, prevention, and treatment.
Diabetes Care. 2005 Jan;28(1):164-76.
2. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, et al. Kidney disease
and increased mortality risk in type 2 diabetes. J Am Soc
Nephrol. 2013 Feb;24(2):302-8. .
3. Tancredi M, Rosengren A, Svensson AM, et al. Excess
mortality among persons with type 2 diabetes. N Engl J Med
2015; 373:1720-1
4. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, et al. Diabetic kidney
disease: a report from an ADA Consensus Conference
Diabetes Care. 2014 Oct;37(10):2864-83.
5. ADA Standards of Medical Care in Diabetes - 2015
Microvascular complications and foot care. Diabetes Care
2016;39(Suppl. 1):S72S80.
6. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, et al. Chronic
Kidney Disease Prognosis al. Association of estimated
glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause
and cardiovascular mortality in general population
cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet. 2010 Jun
12;375(9731):2073-81.
7. Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K, et al. Renal Pathology
Society. Pathologic classification of diabetic nephropathy. J
Am Soc Nephrol. 2010 Apr;21(4):556-63.
8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD
Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the
Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease.
Kidney inter, Suppl. 2013 (3):1-150.
33
MDULO 5
AJUSTE DE DOSES DE FRMACOS UTILIZADOS POR
PACIENTES COM DOENA RENAL DO DIABETES
Dra. Maria Teresa Zanella
Dr. Alexandre Hohl
Na fase pr-dialtica da DRD, a monitorao do controle glicmico feita, em geral, atravs da hemoglobina glicada (HbA1C), determinada de duas a quatro vezes ao ano, semelhante ao recomendado
aos pacientes diabticos sem doena renal. A HbA1C reflete o controle glicmico mdio, referente ao
perodo prvio de 60 a 120 dias, porm no to fidedigna em pacientes com doena renal crnica
terminal (DRCT). Alguns dos mtodos utilizados para a medida da HbA1C, como a eletroforese em gel
agar, sofrem influncia da uremia. Em parte, esta interferncia decorre da formao da hemoglobina
carbamilada quando os nveis de ureia esto elevados, o que resulta em valores falsamente elevados
de HbA1C. A cromatografia de afinidade com boronato em agarose1,2 e o mtodo que utiliza o cido
tiobarbitrico3 so tcnicas disponveis para a medida da HbA1C mais confiveis na condio de DRCT.
34
Outros fatores que podem afetar os resultados dos ensaios utilizados para a medida de HbA1C na
DRD incluem a vida mdia reduzida das hemcias, transfuses de sangue, deficincia de ferro, uso
de eritropoietina que acelera a eritropoiese e acidose metablica. Diante destes fatores os valores
da HbA1C mostram-se falsamente elevados ou reduzidos. Assim sendo, importante ter informao
sobre o mtodo de dosagem da HbA1C e das condies presentes que possam interferir no ensaio
utilizado.
Valores de HbA1C, que melhor se associam com desfechos favorveis em pacientes com DRC, no
foram ainda determinados. O valor da HbA1C a ser atingido deve ser individualizado levando-se em
conta a presena de complicaes do DM, risco cardiovascular (RCD) e de hipoglicemia, pois os
reais benefcios e riscos para a meta <7% no esto ainda elucidados; e nessas situaes especiais,
como tambm de DRD em tratamento dialtico, valores entre 7 e 8% so mais racionais.4-6
Em uma metanlise de estudos observacionais em pacientes em hemodilise, aqueles com valores
de HbA1C8,5% tiveram maior mortalidade do que pacientes com nveis 6,5%-7,4%; por outro lado,
valores inferiores a 5,4% se associaram maior mortalidade.6 Existem resultados controversos quanto aos benefcios ou no de se obter um controle glicmico muito rgido em pacientes que se encontram em dilise: estudos mostram curva em U da HbA1C: >9% e <6,5%: maior mortalidade (TGF
<60 mL/min) e em hemodilise: HbA1C <7,0% e >7,9%.7
Albumina glicada
Sugere-se que a albumina glicada (AG) um mtodo mais adequado para avaliar o controle glicmico diante de DRD.8 Embora os nveis de AG se correlacionem com os nveis mdios da glicemia,
esta medida reflete o controle glicmico por um perodo mais curto, com durao de 7 a 14 dias.
A medida dos nveis de AG pode no ser confivel em pacientes com albuminria muito elevada
(>300 mg/g) ou em dilise peritoneal.8
Automonitoramento da glicemia capilar
Os pacientes que utilizam insulina e ou em uso de agentes diabticos orais (ADOS) devem monitorizar regularmente a glicose capilar, como medida de segurana e para estabelecer, no caso do
uso de insulina, a dose adequada a ser aplicada. Diante de dilise peritoneal, atentar que alguns
monitores de glicose fornecem resultados falsamente elevados, quando o banho de dilise contm icodextrina.4-6
35
Tratamento
O tratamento da hiperglicemia do paciente com DRD inclui medidas no farmacolgicas e farmacoterapia. A terapia no farmacolgica envolve alteraes dietticas, aumento da atividade fsica e
reduo de peso quando necessrio. Algumas restries dietticas, como restrio de sal, protena,
volume de lquidos tornam a dieta do paciente diabtico mais difcil.
Agentes orais
Atualmente, dispe-se de grande nmero de ADOS para o tratamento de pacientes com DM2. Entretanto, o uso destes agentes na DRD exige o conhecimento do metabolismo, farmacodinmica e
farmacocintica, pois h efeito de toxicidade de alguns em relao funo renal e hipoglicemia
prolongada pode ocorrer, principalmente em estgios mais avanados da DRD e naqueles >70 anos.7
Metformina
Este agente da classe das biguanidas recomendado como ADO de primeira linha no tratamento
farmacolgico de DM2 sem DRD. A droga primariamente excretada pela urina, portanto, pacientes
com DRD e taxa de filtrao glomerular estimada (TFGe) indicativa de reduo marcada (3B, 3044mL/min) se tornam mais predispostos a acumular a droga no organismo, com risco potencial de
acidose lctica.8
Embora esta seja uma complicao rara, o uso da metformina permitido (provavelmente seguro) se
TFGe 45mL/min, a critrio clnico (indeterminado) com TFGe entre 30-44mL/min/1,72m2, e contraindicado se TFGe <30mL/min.2
Desse modo, diante da rara ocorrncia de acidose lctica e reconhecida eficincia no controle glicmico e melhora da RI, a elegibilidade para uso da metformina deve ser baseada, segundo a recente
recomendao da KDIGO, na TFGe ou clearance de creatinina e no apenas na creatinina srica,
pois a populao com DRD para quem a droga provavelmente segura pode ser expandida, especialmente do gnero masculino e negros.5
Deve-se, entretanto, ter em mente que o uso da metformina deve ser cauteloso em pacientes com
TFGe<60mL/min quando estiverem apresentando uma evoluo mais acelerada da diminuio da
TFGe, o que implica em monitorizao peridica da funo renal (semestral).4,5
36
Sulfonilureias
As drogas desta classe so a repaglinida e nateglinida que atuam como as sulfonilureias, estimulando a secreo de insulina. A repaglinida principalmente metabolizada no fgado, menos de 10% tem
excreo renal e pode causar hipoglicemia em pacientes com DRD avanada.9 Diante de TFGe <30
60 mL/min recomenda-se dose <0,5 mg/refeio no incio do tratamento e pode ser usada at estgio
de DRCT e perodo de hemodilise. A nateglinida tambm metabolizada no fgado, gera metablitos
ativos, normalmente excretados pelo rim. Desta forma, recomenda-se maior cuidado com o uso desta
droga na DRC, devendo-se iniciar o tratamento com metade da dose habitual, ou seja, 60mg/refeio,
diante de TFGe <60 mL/min e contraindicada em pacientes em tratamento dialtico.9
37
Tiazolidinedionas
Esta classe inclui a acarbose e o miglitol. Dispe-se apenas da acarbose no Brasil. H reduo da absoro de carboidratos no trato gastrointestinal, portanto, so particularmente teis quando se foca
a diminuio da glicemia ps-prandial e no se associam hipoglicemia, mesmo na DRC. Entretanto,
estes agentes tm como efeito adverso certo grau de hepatotoxicidade e o acmulo deles ou de seus
metablitos na DRC torna-se deletrio para o fgado. Assim, tais agentes no so recomendados
quando existe alterao da funo renal.9,10
Terapias incretnicas
glicose-dependente, retarda o esvaziamento gstrico, inibe a liberao inapropriada de glucagon ps-prandial, reduz a ingesta alimentar, melhora (potencialmente) a funo endotelial e miocrdica, e h possvel neuroproteo.11
DPP-4 uma enzima expressa na superfcie da maioria das clulas, que desativa o GLP e o GIP (Gastric
inhibitory peptide, peptdeo inibidor gstrico) e a inibio permite que o GLP-1 atue sem a degradao
observada entre pacientes com DM2 perda do efeito incretnico.11
A escolha entre os dois grupos teraputicos implica considerar parmetros como idade, tempo de diagnstico, peso corporal, aderncia ao tratamento e meios financeiros. Em pacientes mais idosos, o efeito
neutro em relao hipoglicemia e ao peso com menor efeito negativo na massa muscular e proteica
corporal total e possibilidade de uso diante de DRC moderada e grave representam vantagens positivas.11
Entre pacientes com DM2 recm-diagnosticado, obesidade abdominal central, perfil metablico alterado, e necessidade de perda de peso, considerar anlogos de GLP-1 uma conduta racional,
atentando-se para a contraindicao diante de DRC.12-14
Inibidores da dipeptidil peptidase 4 (IDPP-4)
A classe de IDPP-4 est disponvel h 10 anos e ao longo desse perodo, vrias drogas foram lanadas no mercado: sitagliptina, 2006; vildagliptina, 2007; saxagliptina, 2009; linagliptina, 2011; alogliptina;
2013;13 e omarigliptina, 2015 (uso semanal, disponvel apenas no Japo).
A linagliptina eliminada pela bile e menos de 10% excretada pelo rim, a nica neutra em relao
funo renal, no requer ajuste de dose, pode ser utilizada em todas as fases da DRC, inclusive
durante o perodo de dilise;15 o que no ocorre com os demais agentes.
Desta forma, diante de TFGe <60mL/min as doses de vildagliptina16 e saxagliptina17 devem ser reduzidas para 50mg e 2,5mg respectivamente, que correspondem metade das doses habituais. No caso
da sitagliptina,18 a dose diria deve ser reduzida para metade da dose habitual, ou seja, 50mg/dia se
TFGe <60mL/min e 25 mg, com TFGe <30 mL/min.
Embora seja pequena a experincia, os estudos mostram que em doses reduzidas a saxagliptina
(50%), a vildagliptina (50%), a sitagliptina (25%) podem ser utilizadas na DRCT e em tratamento
dialtico.
39
A saxagliptina removida pela hemodilise e deve ser administrada aps a dilise; enquanto a sitagliptina pode ser administrada independentemente da sesso de hemodilise, por ser parcialmente
eliminada pela dilise. Portanto, excetuando-se a linagliptina, todos os IDPP-4 disponveis no mercado brasileiro requerem ajustes de dose, segundo a TFGe.13 (Tabela 1)
Frmaco
(dose padro)
Insuficincia renal
leve (CICr 50 mL/min)
Insuficincia renal
grave (CICr <30 mL/min)
sitagliptina*
(100 mg 1 x ao dia)
da dose
(50 mg 1 x ao dia)
4 da dose
(25 mg 1 x ao dia)
vildagliptina*
(50 mg 2 x ao dia)
da dose
(50 mg 1 x ao dia)
da dose
(50 mg 1 x ao dia)
saxagliptina*
(5 mg 1 x ao dia)
da dose
(2,5 mg 1 x ao dia)
da dose
(2,5 mg 1 x ao dia)
linagliptina
(5 mg 1 x ao dia)
alogliptina*
(25 mg 1 x ao dia)
da dose
(12,5 mg 1 x ao dia)
4 da dose
(6,25 mg 1 x ao dia)
Estes agentes atuam diretamente nos receptores do GLP-1 estimulando a secreo de insulina na dependncia dos nveis de glicose assim como ocorre com os IDPP-4. Por serem polipeptdeos devem ser
administrados por via parenteral. No Brasil, esto disponveis a exenatida e a liraglutida.12,14
Estes agonistas tm uma estrutura molecular muito semelhante do GLP-1 nativo e so resistentes
ao da DPP-4, o que resulta em elevao mais acentuada dos nveis circulantes do que aquela que se
observa com os IDPP-4. Isto aumenta a eficcia destes agentes quando comparados aos inibidores da
DPP-4.12,14
A exenatida excretada pelos rins e a formulao de mais curta durao, administrada duas vezes
ao dia, no deve ser prescrita a pacientes com DRC grave, com TFGe <30mL/min e ou em DRCT, em
40
dilise. A droga tem como efeitos adversos mais frequentes, nuseas e vmitos, que podem levar
hipovolemia e piora da funo renal, portanto, deve ser utilizado com cuidado na titulao da dose de
5g para 10 g em pacientes com taxa de TFGe 30-60mL/min.14,19
As mesmas recomendaes so feitas para a formulao de liberao prolongada, exenatida LAR,
administrada uma vez por semana (disponvel no Brasil em 2017), que contraindicada em pacientes
com DRC grave, com TFGe <30mL/min ou DRCT, e o uso deve ser cuidadoso em pacientes com TFGe
entre 30-60mL/min. importante ressaltar que os pacientes com DRC so propensos a desenvolver
sintomas gastrointestinais mais graves com o uso de anlogos do GLP-1.12,19
O esquema de administrao da liraglutida parece mais conveniente do que o da exenatida, considerando-se a administrao uma vez ao dia e que apresenta um efeito superior no que se refere
reduo dos nveis glicmicos.12,20 A liraglutida degradada pela DPP-4 e pela endopeptidase neutra
(NEP) assim como o GLP-1 nativo, mas de uma forma mais lenta.22
A ausncia da liraglutida intacta na urina e fezes, e os nveis baixos de metablitos no plasma
indicam que sofre completa degradao no organismo;21 e no existe evidncia de que o rim tenha papel na sua eliminao. Os parmetros farmacocinticos da liraglutida so essencialmente
independentes da funo renal. Assim, a disfuno renal no aumenta a exposio liraglutida
e pacientes com DM2 podem ser tratados com o esquema padro para a liraglutida. O cuidado
que se deve ter com a ocorrncia de sintomas gastrointestinais que podem reduzir a volemia e
piorar a funo renal.22
Inibidores do cotransportador de sdio e glicose 2 (SGLT-2)
Esta mais nova classe de ADOS inclui a dapagliflozina, canagliflozina e empagliflozina, j disponveis
no mercado brasileiro. Estes agentes inibem o SGLT-2 impedindo a reabsoro de glicose e sdio no
tbulo proximal causando glicosria, perda de peso e melhora do controle glicmico, alm de reduo da presso arterial.23
A canagliflozina inibe tambm o SGLT-1, em nvel intestinal, e aventa-se que este efeito implica em
maior poder hipoglicemiante. O efeito dessa classe depende da filtrao glomerular e no so recomendados diante de TFGe <45 mL/min, e contraindicados se <30mL/min ou em pacientes com DRCT,
em dilise. Importante atentar para efeitos adversos de infeco urinria e do trato genital, ambas
mais frequentes no gnero feminino.23
41
Tabela 2.
Parmetros avaliados
Grupo da
empagliflozina
Grupo
placebo
Reduo de
risco obtida
Valor de p
Ocorrncia ou piora da
nefropatia durante a evoluo
do estudo
12,7%
18,8%
-39%
<0,001
Progresso para a
macroalbuminria
11,2%
16,2%
-38%
<0,001
Duplicao do nvel de
creatinina srica
1,5%
2,6%
-44%
<0,001
0,3%
0,6%
-55%
0,04
Concluses do estudo: em paciente com DM2 e alto risco cardiovascular, a empagliflozina foi associada a uma progresso mais lenta da doena renal para suas fases finais, alm de promover taxas
mais baixas de eventos renais clinicamente relevantes, em comparao ao placebo.
Insulinoterapia: Para os pacientes que necessitam de tratamento com insulina, a dose inicial e
menor do que a utilizada para pacientes com funo renal normal, porque a DRD se associa a
reduo da metabolizao heptica e renal da insulina. Assim, algumas recomendaes devem
ser seguidas com relao aos ajustes de dose de insulina.9 Nenhum ajuste se faz necessrio
quando a TFGe for >50-60 mL/min, mas deve ser reduzida em aproximadamente 75% do usual se
42
a TFGe estiver entre 10-50 mL/min; e se estiver <10 mL/min, a dose deve ser reduzida a 50% da
usual. As alteraes na sensibilidade insulina e na eliminao renal de insulina so difceis de
serem preditas, portanto, os ajustes nas doses no decorrer da progresso da DRD so empricas.
Desta forma, importante que os nveis de glicose sejam monitorados e que ajustes apropriados
sejam feitos nas doses de insulina.6,7
Portanto, a terapia farmacolgica nas diversas fases da DRD inclui ADOS e agentes de uso parenteral
anlogos de GLP-1 e insulina, como mostra o quadro 1.23,26
Quadro 1.
Ajustes de dose de agentes antidiabticos orais e
injetveis em pacientes com doena renal do diabetes, inclusive
na fase de tratamento dialtico23,26
reduo de 25%
insulina
50% de dose
metformina
acarbose
reduo de dose
iniciar 0,5 mg
repaglinida
nateglinida
glimepirida
glibenclamida
reduo de dose
iniciar 1 mg/dia
gliclazida
glipizida
pioglitazona
>60
60-30
liraglutida
<30
dilise
Declnio da taxa de filtrao
glomerular (TFG)
reduo de dose
exenatida
linagliptina
sitagliptina
vildagliptina
reduo de dose
(1/2) 50 mg
reduo de dose
(1/4)
25 mg
reduo de dose
(1/2)
50 mg
reduo de dose
(1/2)
50 mg
reduo de dose
(1/2) 2,5 mg
saxagliptina
reduo de dose
(1/2) 2,5 mg
inibidores de SGLT-2
>60
60-30
<30
dilise
Declnio da taxa de filtrao
glomerular (TFG)
43
Em relao s drogas de primeira linha para a DRD, inibidores de enzima de converso (IECA) e bloqueadores de receptores de angiotensinognio (BRA); e as drogas adjuvantes, betabloqueadores e
diurticos, os ajustes de dose recomendados so mostrados na tabela 3.27,28
Tabela 3.
Frmaco
Dose usual
10 a 50
<10
Inibidores da ECA:
benazepril
10 mg/dia
100%
50 a 75%
25 a 50%
captopril
25 mg a cada 8 horas
100%
75%
50%
enalapril
5 a 10 mg a cada 12 horas
100%
75 a 100%
50%
fusinopril
10 mg/dia
100%
100%
75 a 100%
lisinopril
5 a 10 mg/dia
100%
50 a 75%
25 a 50%
quinapril
10 a 20 mg/dia
100%
75 a 100%
75%
ramipril
5 a 10 mg/dia
100%
50 a 75%
25 a 50%
44
candesartana
16 mg em monoterapia
irbesartana
150 mg/dia
captopril
25 mg a cada 8 horas
100%
75%
50%
enalapril
5 a 10 mg a cada 12 horas
100%
75 a 100%
50%
fusinopril
10 mg/dia
100%
100%
75 a 100%
lisinopril
5 a 10 mg/dia
100%
50 a 75%
25 a 50%
quinapril
10 a 20 mg/dia
100%
75 a 100%
75%
ramipril
5 a 10 mg/dia
100%
50 a 75%
25 a 50%
candesartana
16 mg em monoterapia
irbesartana
150 mg/dia
losartana
25/50 mg/dia
olmesartana
20 mg/dia em monoterapia
termisartana
40 mg/dia
valsartana
80 a 160 mg/dia
Betabloqueadores
acebutolol
100%
50%
30 a 50%
atenolol
50 a 100 mg/dia
100%
50%
25%
bisoprolol
10 mg/dia
100%
75%
50%
nadolol
40 a 80 mg/dia
100%
50%
25%
Diurticos
amilorida
5 mg/dia
100%
50%
evitar
bumetanida
furosemida
metolazona
espironolactona
50 a 100 mg/dia
a cada 6h a 12h
evitar
tiazdicos
25 a 50 mg/dia
100%
100%
evitar
torsemida
triantereno
50 a 100 mg 2x/dia
100%
100%
evitar
Estatinas
O uso de estatinas proposto pela KDIGO, para DRC de modo geral, segue os seguintes critrios: pacientes sem dilise e sem transplante renal prvio:4,5 uso em pacientes 50 anos e <50 anos APENAS
se h RCV (doena coronariana ou cerebrovascular preexistente). A tabela 4 apresenta as recomendaes de dosagem de estatinas em pacientes com doena renal crnica.
45
Tabela 4.
Frmaco
Dose usual
atorvastatina
10 mg/dia
dose mxima: 80 mg/dia
fluvastatina
20 a 80 mg/dia
80 mg/dia (liberao
prolongada)
lovastatina
20 a 40 mg/dia
dose mxima: 80 mg/dia
(liberao imediata) ou
60 mg/dia (liberao
prolongada)
pravastatina
10 a 20 mg/dia
dose mxima: 40 mg/dia
rosuvastatina
5 a 40 mg/dia
sinvastatina
10 a 20 mg/dia
dose mxima: 80 mg/dia
Agentes antimicrobianos
Muitos agentes antimicrobianos so eliminados por via renal e requerem ajustes de dosagem em
pacientes com doena renal crnica. A tabela 5 apresenta um breve perfil de potenciais riscos com o
uso desses frmacos sem os devidos ajustes de dose.
Analgsicos e anti-inflamatrios no esteroidais (AINES)
A tabela 6 apresenta um breve perfil de potenciais riscos com o uso de analgsicos e anti-inflamatrios sem os devidos ajustes de dose.
Outros frmacos que necessitam ajustes de doses na DRC
A tabela 7 apresenta as recomendaes de dosagem de alguns outros frmacos para pacientes com
doena renal crnica.
46
Tabela 5.
Frmaco
imipenem/cilastatina
tetraciclinas
nitrofurantonina
aminoglicosdeos
Devem ser evitados em pacientes com DRC sempre que possvel. Se o seu
uso for necessrio, as doses iniciais devem ser baseadas em estimativa
precisa de TFGe.
IMPORTANTE
A publicao original traz uma lista extensa e detalhada contendo a grande maioria dos antimicrobianos
disponveis atualmente. Para mais detalhes sobre frmacos especficos, sugerimos consultar a tabela 6
da publicao original, disponvel em:
http://www.aafp.org/afp/2007/0515/p1487.pdf, acesso em: 22 de fevereiro de 2016
Anti-inflamatrios no esteroidais
47
Dose usual
10 a 50
<10
alopurinol
300 mg/dia
75%
50%
25%
esomeprazol
no necessita ajuste
famotidina
20 a 40 mg ao deitar
50%
25%
10%
gabapentina
900 a 3.600 mg
3x/ dia para
TFGe 60
100 a 300 mg
1x/dia para
TFGe 15
pregabalina
150 a 300 mg
2x/dia
75 a 300 mg 2x/dia
75 mg 1x/dia
duloxetina
30 mg a 60 mg 2x/dia
lansoprazol
no necessita ajuste
metoclopramida
10 a 15 mg 3x/dia
100%
75%
50%
omeprazol
no necessita ajuste
ranitidina
75%
50%
25%
Nota: Diante da indicao de uso para dor neuroptica ou polineuropatia diabtica dolorosa, acrescentaram-se as doses de
pregabalina e duloxetina, que so indicadas formalmente para essas condies pela Anvisa, FDA e EMA.
48
REFERNCIAS
1. Scott MG, Hoffmann JW, Meltzer VN, Siegfried BA, Chan
KM. Effects of azotemia on results of the boronate- agarose
affinity and ion-exchange methods for glycated hemoglobin.
Clin Chem. 1984;30(6):896.
2. Bruns DE, Lobo PI, Savory J, Wills MR. Specific
affinity-chromatographic measurement of glycated
hemoglobins in uremic patients. Clin Chem.
1984;30(4):569.
3. Paisey R, Banks R, Holton R, et al. Glycosylated haemoglobin in
uraemia. Diabet Med 1986; 3:445.
4. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD
Work Group. Clinical Practice Guideline for the Evaluation and
Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2013;3:S1
S150.
5. Molitch ME, Adler AI, Flyvbjerg A, et al. Diabetic kidney
disease: a clinical update from Kidney Disease: Improving
Global Outcomes. Kidney Int 2015;87:2030.
6. Duong U, Mehrotra R, Molnar MZ, et al. Glycemic control and
survival in peritoneal dialysis patients with diabetes mellitus.
Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1041.
7. Hill CJ, Maxwell AP, Cardwell CR, et al. Glycated hemoglobin
and risk of death in diabetic patients treated with hemodialysis:
a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2014; 63:84.
8. Freedman BI, Andries L, Shihabi ZK, et al. Glycated albumin
and risk of death and hospitalizations in diabetic dialysis
patients. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1635.
9. Haneda M,Morikawa A. Which hypoglycaemic agents to use
in type 2 diabetic subjects with CKD and how? Nephrol Dial
Transplant.2009 Feb;24(2):338-41
10. Garg R, Williams ME. Diabetes management in the kidney
patient. Med Clin North Am. 2013 Jan;97(1):135-56.
11. Snyder RW, Berns JS. Use of insulin and oral hypoglycemic
medications in patients with diabetes mellitus and advanced
kidney disease. Semin Dial 2004; 17:365.
12. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like
peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4
inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006;368:16961705.
13. Deacon CF. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of
type 2 diabetes: a comparative review. Diabetes Obes Metab
2011;13:718.
14. Nauck MA. Incretin-based therapies for type 2 diabetes
mellitus: properties, functions, and clinical implications. Am J
Med 2011;124(Suppl.):S3S18
15. Gallwitz B. Safety and efficacy of linagliptin in type 2 diabetes
patients with common renal and cardiovascular risk factors.
Ther Adv Endocrinol Metab. 2013 Jun;4(3):95-105.
49
MDULO 6
INDICAES DA HEMODILISE E PRECAUES
NO TRATAMENTO DO PACIENTE DIABTICO
Dra. Maria Eugenia F. Canziani
Dr. Roberto Pecoits Filho
Dr. Rodrigo Leite da Silva
prolongamento da vida
mdia da insulina
Hiperglicemia
diabetes mellitus
diminuio de gliconeognese
renal
aumento da depurao da
insulina pela hemodilise
diminuio do metabolismo e
depurao de drogas
inflamao aumentando
resistncia insulnica
perda de glicose
para o dialisato
secreo de hormnios
contrarreguladores
difuso da glicose
para o eritrcito
Hipoglicemia associada
hemodilise
Hiperglicemia associada
hemodilise
resistncia insulnica
51
A grande variabilidade da glicemia nos perodos intra e interdialtico, perdas sanguneas nas sesses
de dilise, anemia e uso de eritropoietina (EPO) levam comportamento errtico dos nveis de HbA1C,
podendo subestimar situaes de hiperglicemia. Apesar de haver outros marcadores disponveis,
como a albumina glicada e a frutosamina que parecem ser mais confiveis, as recomendaes atuais
ainda se baseiam na hemoglobina glicada.2
Os alvos glicmicos para diabticos em HD ainda no esto completamente estabelecidos, diversos
estudos tm demonstrado que a hipoglicemia est tanto ou mais associada a desfechos desfavorveis quanto a hiperglicemia, constituindo uma curva em U de mortalidade.Nveis de hemoglobina
glicada (HbA1C) >8% ou <6% esto associados a piores desfechos.2 (Quadro 2)
Quadro 2.
alto
alvo teraputico
risco de morte
baixo
8
HbA1C (%)
10
11
12
Outro desafio no controle glicmico de pacientes em dilise a limitao do uso de vrias classes de
drogas hipoglicemiantes. O uso da maior parte dos agentes hipoglicemiantes orais apenas seguro e
eficiente para pacientes com disfuno renal leve a moderada, sendo sua utilizao em dilise limitada, tanto pelos potenciais efeitos colaterais quanto pela falta de informao de eficcia e segurana,
uma vez que essa populao de pacientes excluda dos estudos de segurana farmacolgica.2 As
opes teraputicas atuais esto na tabela 1.
52
Tabela 1.
No recomendados
Sulfonilureias
- glipizida (5 - 10 mg/dia)
- glimepirida (1 - 4 mg/dia)
Sulfonilureias
- gliburida
- gliclazida
Metiglinidas
- nateglinida (60 - 120 mg/refeies)
- repaglinida (0,5 - 1 mg/refeies)
Biguanidas
- metformina
Tiazolidinedionas
- pioglitazona (15 - 30 mg/dia)
Inibidores da alfa-glicosidase
- acarbose
- miglitol
- voglibose
Inibidores da DPP-4
- alogliptina (6,25 mg/dia)
- linagliptina (5 mg/dia)
- saxagliptina (2,5 mg/dia)
- sitagliptina (25 mg/dia)
- vildagliptina (50 mg/dia)
Agonistas do GLP-1
- exenatida
- liraglutida
- albiglutida
- dilaglutida
Insulina
- ao curta (regular)
- anlogos de ao rpida (asparte, glulisina,
lispro)
- ao intermediria e longa (NPH, glargina,
detemir)
Inibidores da SGLT-2
- canagliflozina
- dapagliflozina
- empagliflozina
Outros agentes
- resina de cidos biliares (colesevalam)
- anlogo da amilina (pranlintide)
- agonista da dopamina (bromocriptina)
DPP4: dipeptidil peptidase 4; GLP-1: peptdeo glucagon-like tipo 1; SGLT-2: cotransportador sdio-glicose tipo 2
Em resumo, existem limitaes para a maior parte das sulfonilureias devido ao risco elevado de hipoglicemia; metformina devido a acidose lctica em estdios mais avanados da DRC; glitazonas
relacionado reteno hdrica e os anlogos de GLP-1 devido a sintomas gastrointestinais. Os inibidores de DPP-4 so seguros e eficientes para o uso em dilise aps adequada correo de dose.
Finalmente os inibidores de SGLT-2 por terem mecanismo de ao dependente da funo renal no
so eficientes em pacientes em dilise.2
53
Nos estgios avanados da DRC, a insulinizao uma opo de tratamento para muitos pacientes em
dilise. O esquema ideal de insulina acaba sendo feito de forma emprica, pois no h estudos suficientes
sobre o comportamento dos diferentes tipos de insulina quanto ao tempo de ao, meia-vida, metabolismo
e eliminao durante a HD. Deve-se levar em conta as caractersticas individuais dos pacientes, como
tempo de dilise, diurese residual, comorbidades e perfil glicmico intra e interdialtico para a prescrio
do regime de insulinizao mais prximo possvel do ideal. O regime de insulinizao usualmente feito
com uma cobertura basal e/ou prandial (basal/bolus), divididas ao meio a partir de uma dose total de
2 a 4 U/kg/dia de insulina total. A dose de insulina imediatamente anterior sesso de dilise deve ser
reduzida pela metade. O banho de dilise deve preferencialmente conter glicose.2
Recomendaes no manejo da hipertenso arterial sistmica no diabtico em dilise
A Associao Americana de Diabetes (ADA) e o JNC VIII recomendam como alvo de tratamento a
manuteno da presso sistlica inferior a 140 mmHg e presso diastlica inferior a 90 mmHg para
pacientes diabticos hipertensos portadores de DRC, incluindo pacientes em dilise.3
As medidas no farmacolgicas (modificaes dietticas e incremento de atividade fsica) tm impacto no controle pressrico e devem ser incentivadas. Os frmacos que bloqueiam o sistema renina-angiotensina (SRAA), atravs de seu efeito renoprotetor e cardioprotetor especfico, independente
da reduo da presso arterial sistmica, tem seu papel bem estabelecido na preservao da funo
renal residual e no risco cardiovascular de pacientes em HD. Da mesma forma, beta-bloqueadores
tm benefcio comprovado, especialmente em pacientes com insuficincia cardaca. Deve-se ressaltar que o ajuste de dose destes medicamentos deve ser gradual, com avaliao peridica dos nveis
de presso arterial, tendo como referncia a medida ambulatorial no dia interdialtico.3
Tratamento da dislipidemia em pacientes em HD
O diabetes mellitus e a doena renal crnica so condies que apresentam importante correlao
com aumento do risco cardiovascular. O risco de eventos no paciente com DRC (especialmente
o diabtico) considerado equivalente quele de pacientes com histria de doena coronariana
prvia.
A recomendao atual aponta para o uso das estatinas como droga de escolha, apesar dos resultados
frustrantes dos estudos com uso de estatina nas populaes em dilise. Apesar do alto risco, o efeito
cardioprotetor das estatinas parece ser menos eficiente do que em outras populaes. Assim, no
54
se recomenda atualmente o uso sistemtico de estatinas nos pacientes em dilise pela ausncia
de benefcio desta interveno nos estudos. Entretanto, os pacientes diabticos em dilise com
indicaes clssicas desta classe de drogas seguem sendo tratados em funo da extrapolao dos
benefcios das estatinas comprovados na populao diabtica de forma ampla.4
Manejo da neuropatia diabtica em pacientes de HD
Neuropatia diabtica extremamente comum no paciente em dilise, e o tratamento das manifestaes disautonmicas para pacientes em HD essencialmente sintomtico. Ateno especial deve
ser dada intensificao do controle glicmico, com monitorizao da hipoglicemia e mudanas no
estilo de vida, incluindo dieta e exerccio. Com relao ao tratamento medicamentoso, a fludrocortisona e o agonista 1-adrenrgico midodrina so considerados as medicaes de primeira linha
no tratamento da neuropatia diabtica. A eritropoetina tambm considerada uma possvel droga
coadjuvante no aumento da presso arterial por mecanismos que englobam o aumento de eritrcitos
e volume sanguneo central, correo da anemia em pacientes com grave disautonomia e efeitos
neuro-humorais na parede e tnus vascular. Cuidado deve ser tomado no ajuste da volemia em pacientes diabticos com disautonomia.5
55
Concluso
Finalmente, a viso tradicional de que o rim puramente um rgo que sofre as consequncias do
descontrole glicmico foi substituda por uma evoluo para um slido conceito de que o rim nos
dias de hoje um influente rgo envolvido na fisiopatologia dos distrbios glicmicos.
REFERNCIAS
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD
Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the
Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease.
Kidney Int, Suppl. 2013; 3: 1150.
2. Masanori Abe &Kamyar Kalantar-Zadeh: Haemodialysisinduced hypoglycaemia and glycaemic disarrays. Nature
Reviews Nephrology11, 302313.
3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood
Pressure Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline
56
MDULO 7
INDICAES DA DILISE PERITONEAL E PRECAUES
NO TRATAMENTO DO PACIENTE DIABTICO
Dr. Thyago Proena de Moraes
Dr. Hugo Abensur
As indicaes para o tratamento dialtico no paciente diabtico com doena renal so as mesmas que a da populao no
diabtica, embora os sintomas de uremia no paciente diabtico possam ocorrer de maneira um pouco mais precoce. Uma
vez que o paciente tenha indicao para terapia renal substitutiva (TRS) as opes so o transplante renal, hemodilise
e dilise peritoneal. O transplante, embora associado com melhor prognstico e qualidade de vida, nem sempre vivel
por diversos motivos. No existe nenhum estudo clnico randomizado que nos permita definir qual a melhor modalidade de
dilise para o paciente com doena renal crnica. As comparaes mais recentes nos grandes estudos observacionais
entre as modalidades dialticas em pacientes diabticos mostram resultados conflitantes. Na sia, os resultados no mostraram diferena de mortalidade nos mais de 1.500 pacientes pareados,1 enquanto na Amrica do Norte temos um estudo
com mais de 23 mil pacientes favorecendo discretamente a DP para diabticos2 e outro com mais de 600mil pacientes
mostrando uma melhora progressiva da mortalidade dos pacientes diabticos em DP mas no em HD. Esse ltimo estudo
ainda mostrou uma vantagem da HD sobre a DP em pacientes diabticos com mais de 65 anos.3
Nossa sugesto que todo paciente diabtico com necessidade de terapia dialtica tenha liberdade de definir
com o apoio do seu mdico a sua terapia dialtica inicial.
Monitorao da glicemia
Os valores de glicemia de jejum atualmente preconizados no podem ser utilizados rotineiramente na populao
em dilise peritoneal. Pacientes em DP esto expostos a elevadas concentraes de glicose presentes como
agente osmtico nas solues utilizadas, e embora possam estar em jejum oral, habitualmente no esto em um
jejum peritoneal e esto continuando absorvendo glicose do dialisato. O impacto dessa absoro peritoneal
nos nveis de glicose srico mais prolongado que cargas semelhantes de glicose administradas por via oral.4
Pacientes em uso de uma soluo de DP que ao invs de glicose tem a icodextrina como agente osmtico,
devem tomar cuidado ao utilizar monitores de glicose para medio da glicemia capilar: os aparelhos que
utilizam o mtodo da glicose desidrogenase com pirrolquinolinoquinona (GDH-PQQ) podem mascarar uma hipoglicemia, pois o metablito da soluo produz uma falsa leitura no monitor.5
57
No existe nenhum estudo clnico desenhado para essa populao especfica que defina quais os
valores ideais tanto para o diagnstico do diabetes quanto os valores alvo para aqueles j diagnosticados. Nossa sugesto que seja seguido as recomendaes recentemente publicadas pela
Sociedade Internacional para Dilise Peritoneal (ISPD): 6 O valor alvo de hemoglobina glicada para
pacientes diabticos em DP sugerido de 7%. Porm para pacientes idosos esse valor pode ser
elevado at 8,5%.
O uso de albumina glicada para pacientes em DP prejudicado pela perda diria de protena pelo dialisato que
pode chegar at 8 a 9 gramas conforme a permeabilidade da membrana peritoneal.
(Tabelas 1 e 2)
Tabela 1.
Interveno
58
Comentrios
Tabela 2.
Medicamento
metformina
*clorpropamida
*glipizida
*gliclazida
*gliburrida
*glimepirida
repaglinida
nateglinida
- acarbose
- miglitol
- pioglitazona
1. sitagliptina
2. vildagliptina
3. saxagliptina
- linagliptina
- alogliptina
1. exenatida
2. liraglutida
3. lixisenatida
Incretinomimticos
contraindicado
sem dados disponveis
sem dados disponveis
- dapagliozina
- canagliozina
- empagliozina
Inibidores de SGLT-2
sem dados disponveis
contraindicado
sem dados disponveis
Quadro 1.
Tabela 3.
Marcador
Efeito observado
A principal preocupao com o uso da icodextrina, como j mencionado acima, a interferncia com a leitura
de alguns glicosmetros e interferncia na interpretao da amilase srica na suspeita de pancreatite.
Perspectivas futuras
A mortalidade do paciente diabtico em dilise permanece extremamente elevada, ainda que na dilise peritoneal tenha melhorado em relao hemodilise.3 A introduo de novos medicamentos, incluindo a utilizao
em larga escala da icodextrina nesse subgrupo de pacientes pode reduzir consideravelmente as complicaes metablicas observadas com as solues tradicionais base de glicose. Entretanto, algumas perguntas
ainda precisam ser respondidas, incluindo (a) qual o marcador ideal para o controle glicmico no paciente
diabtico em DP; (b) quais os alvos que devemos mirar desse marcadores; (c) se controle glicmico adequado
no paciente que j est em DP tem efeito na diurese residual desses pacientes e se (d) existe uma terapia
medicamentosa ideal para esses indivduos em DP.
61
REFERNCIAS
1. Choi JY, Jang HM, Park J, et al. Survival advantage
of peritoneal dialysis relative to hemodialysis in the
early period of incident dialysis patients: a nationwide
prospective propensity-matched study in Korea. PloS one.
2013;8(12):e84257.
2. Lukowsky LR, Mehrotra R, Kheifets L, Arah OA, Nissenson
AR, Kalantar-Zadeh K. Comparing mortality of peritoneal
and hemodialysis patients in the first 2 years of dialysis
therapy: a marginal structural model analysis. Clinical
journal of the American Society of Nephrology : CJASN. Apr
2013;8(4):619-628.
3. Mehrotra R, Chiu YW, Kalantar-Zadeh K, Bargman J, Vonesh
E. Similar outcomes with hemodialysis and peritoneal
dialysis in patients with end-stage renal disease. Archives
of Internal Medicine. Jan 24 2011;171(2):110-118.
4. Delarue J, Maingourd C, Lamisse F, Garrigue MA, Bagros
P, Couet C. Glucose oxidation after a peritoneal and an oral
glucose load in dialyzed patients. Kidney international. Apr
1994;45(4):1147-1152.
5. Tsai CY, Lee SC, Hung CC, et al. False elevation of blood
glucose levels measured by GDH-PQQ-based glucometers
occurs during all daily dwells in peritoneal dialysis patients
using icodextrin. Peritoneal dialysis international : journal of
the International Society for Peritoneal Dialysis. May-Jun
2010;30(3):329-335.
6. Wang AY, Brimble KS, Brunier G, et al. ISPD Cardiovascular
and Metabolic Guidelines in Adult Peritoneal Dialysis
Patients Part I - Assessment and Management of
Various Cardiovascular Risk Factors. Peritoneal dialysis
international: journal of the International Society for
Peritoneal Dialysis. Jul-Aug 2015;35(4):379-387.
7. Scarpioni L, Ballocchi S, Scarpioni R, Cristinelli L. Peritoneal
dialysis in diabetics. Optimal insulin therapy on CAPD:
intraperitoneal versus subcutaneous treatment. Peritoneal
dialysis international : journal of the International Society
for Peritoneal Dialysis. 1996;16 Suppl 1:S275-278.
8. Nevalainen P, Lahtela JT, Mustonen J, Pasternack A. The
influence of peritoneal dialysis and the use of subcutaneous
62
MDULO 8
AVALIAO DO CONTROLE GLICMICO NO PACIENTE
EM TRATAMENTO DIALTICO
Dr. Augusto Pimazoni Netto
Dra. Maria Teresa Zanella
Introduo
A hiperglicemia crnica desempenha um papel significante no desenvolvimento da doena renal do diabetes (DRD) atravs de seus efeitos sobre as protenas, produtos finais de glicao avanada (AGEs) e
ativao de vrios mediadores celulares. Portanto, o adequado controle glicmico dos pacientes diabticos fundamental para a preservao da funo renal, uma vez que evita o desenvolvimento e a
progresso da DRD, reduzindo as complicaes cardiovasculares e, tambm, aquelas secundrias ao
diabetes mellitus (DM), alm de diminuir a taxa de mortalidade em pacientes com DRD em estgio terminal (insuficincia renal crnica), tanto em fase pr-dilise (taxa de filtrao glomerular estimada <15 mL/
min) como em dilise.1 Os efeitos benficos do controle glicmico intensivo no incio e na progresso do
envolvimento renal nas fases precoces da DRD tm sido demonstrados em pacientes com diabetes tipo 1
(DM1) ou com tipo 2 (DM2).2
Estudos tm demonstrado que um bom controle glicmico na fase de pr-dilise essencial para a
melhoria do prognstico de longo prazo em pacientes diabticos submetidos a dilise. O bom controle
glicmico antes da dilise mostrou uma correlao direta com a reduo da morbidade (doena cardiovascular, complicaes do diabetes e m nutrio) e da mortalidade, tanto em pacientes em hemodilise (HD) como em dilise peritoneal (DP). Pacientes diabticos submetidos a tratamento dialtico
mostram uma morbidade e uma mortalidade mais altas do que pacientes no diabticos submetidos a
esses procedimentos. A doena cardiovascular (DAC) a principal causa de mortalidade em pacientes
diabticos com DRD.
O grau do controle glicmico correlaciona-se com as taxas de morbidade e mortalidade em pacientes diabticos dialisados. Um bom controle glicmico durante os seis primeiros meses, aps o incio da HD, melhora
a sobrevida de longo prazo nos pacientes com DM2. Por sua vez, o mau controle glicmico est associado
com uma morbidade aumentada em termos de complicaes vasculares, complicaes do DM, m nutrio e
reduo da sobrevida.2
63
As Diretrizes de 2012 da National Kidney Foundation (NKF) ressaltam que a hiperglicemia, como manifestao
principal do DM, a causa fundamental das complicaes vasculares dos rgos-alvo, inclusive da doena
renal crnica (DRC). O tratamento da hiperglicemia previne a elevao da albuminria ou retarda a sua progresso, mas pacientes tratados por abordagens destinadas a promover nveis glicmicos prximos do normal
podem aumentar o risco de hipoglicemia severa. Em resumo, a NFK apresenta trs recomendaes bsicas:
1) a meta para a hemoglobina glicada (HbA1C) deve ser de aproximadamente 7% para prevenir ou retardar a
progresso de complicaes microvasculares do DM, incluindo a DRD; 2) a meta de HbA1C <7% no deve ser
aplicada a pacientes com risco de hipoglicemia; e 3) a meta de HbA1C >7% deve ser considerada na presena
de comorbidades ou limitaes da expectativa de vida ou de risco de hipoglicemia.3
Tabela 1.
Fator
Aumento da HbA1C
Diminuio da HbA1C
Eritropoiese
Decincia de ferro
Decincia de vitamina B12
Reduo da eritropoiese
Alterao da
hemoglobina
Glicao
alterada
Alcoolismo
Insucincia renal crnica
Reduo do pH dos eritrcitos
Destruio
dos eritrcitos
Aumento do ciclo de
vida dos eritrcitos
Esplenectomia
Hipertrigliceridemia
Outras
condies
Hiperbilirrubinemia
Hemoglobina carmabilada
Alcoolismo
Doses altas de AAS
Uso crnico de opiceos
cido acetilsaliclico
Vitaminas C e E
Hemoglobinopatias
Aumento do pH dos eritrcitos
Alterao varivel
Hemoglobina fetal
Hemoglobinopatias
Metemoglobina
Determinantes genticos
-
Hemoglobinopatias
chos da DRDT. Diferentemente do teste de HbA1C, as opes de AG e de MCG parecem mais promissoras a
esse respeito. A AG parece ser adequada em termos de proporcionar informaes teis para guiar os mdicos
em relao aos cuidados especficos de pacientes com DRDT.6
Albumina glicada (AG)
A AG proporciona uma avaliao do controle glicmico de curto prazo que reflete os nveis de glicemia mdia
das ltimas duas ou trs semanas. O resultado no influenciado pela concentrao de albumina, uma vez que
o componente de glicao calculado como uma frao da concentrao total de albumina. Esse teste tambm
no afetado pelo ciclo de vida dos eritrcitos e nem pela administrao de eritropoietina humana e a outras
limitaes tpicas dos testes de HbA1C e de frutosamina. As concentraes de AG aumentam e diminuem mais
rapidamente na presena de flutuaes da concentrao sangunea de glicose, permitindo a deteco de rpidas alteraes de resultados em curto espao de tempo. Tem sido demonstrado que nveis elevados de AG esto
relacionados presena e gravidade de doena arterial coronariana (DAC) e de funo renal comprometida.
Observaes das propriedades biolgicas da AG tm sido correlacionadas com a patogenicidade de complicaes vasculares do DM. Diante desse perfil, pode-se dizer que a AG , talvez, a medida mais confivel do controle
glicmico, constituindo-se num preditor do desenvolvimento de complicaes vasculares em pessoas com DRD.7
Frutosamina (FRU)
A FRU um composto que resulta de reaes de glicao entre um acar (frutose ou glucose) com uma amina primria, refletindo a frao das protenas sricas que apresentaram glicao. O teste de FRU j est disponvel desde a dcada de 1980, mas ainda no muito solicitado na prtica clnica. A principal vantagem desse
teste que ele pode detectar alteraes gerais nos nveis glicmicos no perodo de duas a trs semanas anteriores ao teste, apresentando esta caracterstica como bastante similar quela encontrada com o uso da AG.
Portanto, quando houver modificaes na conduta teraputica ou quando se suspeitar de controle glicmico
inadequado, o teste de FRU pode ser um dos mais indicados para avaliar a eficcia do tratamento e a necessidade ou no de correes na conduta teraputica.8Em estudo publicado em 2009, os autores concluram que
tanto a HbA1C como a FRU, apesar de serem bons marcadores de controle glicmico em pacientes diabticos
no submetidos a HD, so de pouco valor em pacientes diabticos submetidos a esse tratamento dialtico.9
Automonitorizao glicmica domiciliar (AGD)
A AGD proporciona uma fotografia instantnea do nvel de glicose sangunea no momento exato do teste.
Portanto, diferentemente dos testes de HbA1C, AG e FRU, os testes da AGD no refletem a mdia glicmica
66
de nenhum perodo anterior, limitando-se a fornecer o resultado pontual do nvel glicmico no momento do
teste. Este um procedimento bastante simples e de custo relativamente acessvel que, quando bem utilizado,
proporciona informaes importantes para a definio e/ou o ajuste da conduta teraputica com o objetivo de
melhorar o controle glicmico. A prtica ideal e correta da AGD requer a realizao de testes em jejum, antes e
duas horas depois das principais refeies durante o perodo de avaliao e de ajuste da conduta teraputica.
A frequncia dos testes deve ser definida em funo do estado clnico de cada paciente. Essa conduta permite avaliar os padres de comportamento alimentar, de atividade fsica e de outros fatores que influenciam os
nveis de glicose sangunea.8
Monitorizao contnua da glicose (MCG)
A MCG um recurso de alta tecnologia destinado a fornecer uma informao mais completa sobre os nveis de
glicose intersticial, os quais guardam uma correlao adequada com os nveis efetivos de glicose sangunea.
Atravs de um sensor posicionado no subcutneo, o SMCG efetua avaliaes dos nveis intersticiais de glicose a cada cinco minutos. O uso deste recurso est particularmente indicado em pacientes com DM1 instveis
e de difcil controle glicmico ou, ainda, aqueles que apresentam maior risco de hipoglicemia assintomtica.4
Figura 1.
260
240
220
200
180
160
140
120
T0
T10
T20
T30
T40
T50
T60
T70
T80
T90
T100
T110
T120
T130
T140
T150
T160
T170
T180
100
Tempo (min)
Evoluo da concentrao glicmica nas primeiras 3 horas da sesso de dilise (em azul)
e durante tempo equivalente no dia seguinte, sem dilise (em vermelho).
Adaptado da referncia 9.
Uma abordagem mais intensiva, mais eficaz e segura para promover uma evoluo
mais rpida para o controle glicmico
As estatsticas do mau controle glicmico no Brasil so assustadoras. Um estudo conduzido no pas e que
incluiu mais de 6.600 pacientes de vrios centros de ateno ao DM, especializados e no especializados,
mostrou que nada menos que 89,6% dos pacientes com DM1 e 73,2% dos pacientes com DM2 apresentam mau
controle glicmico.10
A partir de 2007, o Grupo de Educao e Controle do Diabetes do Hospital do Rim da UNIFESP vem desenvolvendo uma nova abordagem baseada na implementao mais intensiva de estratgias educacionais, farmacolgicas e de AGD que vem obtendo resultados amplamente favorveis em termos de promover o adequado
controle glicmico no curto espao de quatro a seis semanas.
68
Tabela 2.
Objetivo
da avaliao
Hemoglobina
glicada
Albumina
glicada
Frutosamina
Automonitorizao
glicmica domiciliar
Glicemia
pontual
Monitorizao
contnua de glicose
Controle
glicmico
de longo
prazo
(trs meses)
Controle
glicmico
de curto
prazo (2-3
semanas)
Avaliao
pontual da
glicemia
At o final de 2015, mais de 900 pacientes j se beneficiaram dessa estratgia interdisciplinar de intervenes intensivas durante os ltimos oito anos. O estudo de prova de conceito desenvolvido pelo Grupo foi
publicado em outubro de 2011, na revista Diabetes Technology & Therapeutics. Ao final de seis semanas, no
grupo intensivo, o nvel de HbA1C foi reduzido em -1,82% e ao final de doze semanas essa reduo atingiu
-2,26%. Redues igualmente expressivas foram observadas em relao glicemia mdia semanal e variabilidade glicmica.11 Entretanto, importante ressaltar que a populao do estudo no inclua pacientes
com DRD, razo pela qual no se pode afirmar que em pacientes dialticos os resultados tambm sejam
expressivos.
Uma comparao entre pacientes com DM2, os pacientes com DM1 geralmente apresentam um controle glicmico muito alterado, com o perfil glicmico mostrando alternncias frequentes entre os nveis mais altos e
os nveis mais baixos dos resultados glicmicos. No paciente com tratamento dialtico, essas alteraes tornam-se ainda mais evidenciadas, apontando para uma dificuldade bem maior em termos de atingir um controle
glicmico adequado. A anlise do perfil glicmico pode se constituir em recurso de grande valia para auxiliar o
mdico a definir a melhor conduta teraputica para cada paciente. O Quadro 2 apresenta um perfil glicmico
de um paciente com DM1 em tratamento com HD.
69
Figura 2.
Perfil glicmico de paciente com DM1 e em HD.
Notar a alta variabilidade glicmica e os vrios episdios de hipo e
de hiperglicemias. Essa variabilidade extensa acaba promovendo
resultados falsamente normais em termos de nvel de HbA1C e
de glicemia mdia do perodo
Nvel de A1C
Glicemia mdia
do perodo
Variabilidade
glicmica
7,0%
6,6%
<150 mg/dL
135 mg/dL
<50 mg/dL
75 mg/dL
Metas teraputicas
Este paciente
400
350
300
250
200
150
100
50
0
18
Jun
2009
22
24
26
28
30
02 04
Jul
06
08
10
12
14
16
18
20
22
Adaptado da referncia 9.
Consideraes finais
O conjunto de informaes derivadas da pesquisa bibliogrfica realizada leva-nos a concluir que uma soluo ideal,
para promover o adequado controle glicmico em pacientes dialisados, ainda est muito longe de ser encontrada. A
inexistncia de algoritmos de tratamento, especialmente dirigidos aos pacientes diabticos submetidos a tratamentos dialticos, uma deficincia de grande significado. Conforme ressaltado anteriormente, as metas teraputicas
de parmetros glicmicos em pacientes dialticos devem ser iguais ou muito prximas das metas glicmicas para
indivduos sem DRD, ou seja, nvel de HbA1C ao redor de7%, glicemia de jejum e pr-prandial <110mg/dL, glicemia
ps-prandial <160mg/dL, glicemia mdia de trs dias por semana <150mg/dL e variabilidade glicmica <50mg/dL.11
Considerando-se as limitaes dos marcadores glicmicos mais frequentemente utilizados, como HbA1C e o
alto risco de hipoglicemia, decises especficas sobre a terapia devem ser baseadas na automonitorizao gli70
cmica domiciliar. Metas glicmicas especficas precisam ser consideradas nas definies teraputicas para
cada paciente. Tanto as metas glicmicas pr-prandiais como as ps-prandiais precisam ser individualizadas
com base na experincia do paciente e com o regime farmacolgico adotado, especialmente se o paciente
estiver em tratamento insulnico.1
importante ressaltar que pacientes com taxa estimada de filtrao glomerular <60mL/min/1,73m2 so mais
propensos hipoglicemia por razes multifatoriais que incluem a ao prolongada de agentes hipoglicemiantes
(particularmente as sulfonilureias e a insulina), ingesto de lcool, m nutrio crnica e deficincia de precursores gliconeognicos na medida em que a funo renal se deteriora. No estudo ACCORD, em comparao
com indivduos com funo renal normal, os pacientes com nveis de creatinina srica basal de 1,3-1,5mg/dL
apresentaram um aumento de 66% no risco de hipoglicemia grave. Da mesma forma, vale ressaltar que existe
uma relao em forma de U entre nveis de HbA1C e mortalidade, sugerindo que a hipoglicemia pode ser a
causa do aumento de mortalidade em indivduos com nveis de HbA1C<6,5%.1
A tabela 3 apresenta uma sugesto de avaliao mais intensiva do paciente diabtico em tratamento dialtico,
analisando-se os parmetros glicmicos durante trs dias por semana. Essa conduta poderia ser implementada paulatinamente, durante a evoluo do tratamento, at que se tenha disponvel uma experincia mais
ampla em termos de eficcia, segurana e de frequncia de utilizao desse recurso em pacientes dialticos.
Tabela 3.
Em dias de dilise
em jejum;
na pr-dilise;
duas horas aps o incio da dilise;
ao nal da dilise;
duas horas aps o trmino da dilise.
Horrios dos testes:
71
REFERNCIAS
1. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, et al.: Diabetic Kidney
Disease: A Report From an ADA Consensus Conference.
Diabetes Care 2014;37(10):2864-83.
2. Iglesias P and Dez JJ. Insulin Therapy in Renal Disease.
Diabetes, Obesity and Metabolism 2008;10:811-823
3. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice
Guideline for Diabetes and CKD: 2012;60(5):850-886.
4. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines
Expert Committee. Monitoring Glycemic Control. Disponvel
em: http://guidelines.diabetes.ca/browse/Chapter9. Acesso
em 29 de dezembro de 2015.
5. Kalantar-Zadeh K. A Critical Evaluation of Glycated Protein
Parameters in Advanced Nephropathy: A Matter of Life or
Death. Diabetes Care 2012.35;1625-1628.
6. Freedman BI. A Critical Evaluation of Glycated Protein
Parameters in Advanced Nephropathy: A Matter of Life or
Death. Diabetes Care 2012.35;1621-1624.
7. Vos FE, Schollum JB and Walker RJ. Glycated Albumin Is
the Preferred Marker for Assessing Glycaemic Control in
Advanced Chronic Kidney Disease. NDT Plus 2011;4:368-375.
72
MDULO 9
O PACIENTE DIABTICO SUBMETIDO A TRANSPLANTE RENAL OU RECEPTOR
DE TRANSPLANTE DUPLO RIM-PNCREAS
Dra. Irene de Lourdes Noronha
Dr. Joo Roberto de S
por realizar, simultaneamente, os dois transplantes (rim e pncreas) provenientes do mesmo doador-falecido.3 Segundo o registro internacional, cerca de 8% dos TSRP foram realizados em pacientes com DM2.
No existe consenso sobre as indicaes especficas para esta modalidade de transplante, porm est particularmente bem indicado para pacientes com DM1 que no tm doador vivo disponvel para realizar o TR isolado. Outras indicaes possveis incluem a presena de complicaes secundrias do DM, que possivelmente
se beneficiam do TP, e a opo de realizar o transplante de dois rgos simultaneamente.4
Transplante de pncreas aps-rim (TPAR)
a segunda principal modalidade de TP. Est indicado para pacientes com DM1 ou outros tipos j insulinodependentes, que j tenham sido submetidos a TR, portanto, em imunossupresso, e que apresentem instabilidade no controle glicmico apesar de terapia insulnica intensiva.5 Para este tipo de transplante o paciente deve
apresentar enxerto renal com funo estvel, de pelo menos 40-50 mL/min/1,73 m2 e alguns estudos mostram
vantagem se for realizado at um ano aps o TR.
Transplante de pncreas isolado (TPI)
a modalidade menos frequente de TP. Indicado para pacientes com DM1 muito instveis, confirmados por endocrinologista, e caracterizado por difcil controle metablico e/ou hipoglicemia assintomtica, em tratamento
com mltiplas doses de insulina. Deve apresentar depurao de creatinina >60 mL/min/1,73 m2, uma vez que a
nefrotoxicidade causada pelos inibidores de calcineurina, associada ao carter progressivo da DRD instalada
poder comprometer ainda mais a funo renal, acelerando a progresso para DRC avanada.
Assim, esta modalidade de transplante deve ser indicada para pacientes criteriosamente selecionados, nos quais o
risco da cirurgia e da imunossupresso tenha uma morbidade menor do que o atual estado da doena.4 Na tabela 1,
so mostradas as principais indicaes e contraindicaes para a realizao das diferentes modalidades de TP, e
a tabela 2 indica as taxas de sobrevida do paciente diabtico e do enxerto, segundo a modalidade do TR realizado.
Transplante de ilhotas pancreticas
Nesta modalidade feita a captao do pncreas do doador falecido e as ilhotas, que representam apenas 1 a
2% do pncreas total, so isoladas e infundidas por cateterizao da veia porta guiada por ultrassom. As limitaes atuais so a falta de disponibilidade de ilhotas viveis para o transplante e sua pequena sobrevida em
longo prazo. Aps cinco anos, 80% dos pacientes submetidos ao transplante de ilhotas pancreticas apresen74
tam peptdeo C em nveis detectveis no plasma, entretanto apenas 10% desses pacientes no necessitam de
terapia com insulina.6 O maior benefcio deste transplante parece ser a reduo na ocorrncia de hipoglicemia
grave, mais do que a obteno da independncia insulina exgena.
Tabela 1.
Indicaes
Contraindicaes
Idade de 18 a 60 anos.
DM1 ou insulina-dependente.
Doena renal crnica terminal secundria ao DM.
DM instvel apesar de tratamento insulnico
intensivo para o TIP.
Capacidade para aderir ao tratamento.
Capacidade para entender os riscos e os
benefcios do procedimento.
Ausncia de Contraindicaes.
Paciente
Enxerto - RIM
Enxerto - PNCREAS
1 ano
5 anos
1 ano
5 anos
1 ano
5 anos
98%
90,3%
95,1%
80,2%
96,7%
83,2%
94%
75,9%
95,8%
82,8%
91,3%
69,8%
93,3%
72,1%
89,5%
64,6%
95%
86,1%
92,9%
77,9%
86,2%
72,5%
96%
82%
81%
53%
96,7%
88,1%
80,1%
50,6%
Adaptado de: OPTN (Organ Procurement and Transplantation Network /Scientific Registry of Transplant).
Acesso: optn.transplant.hrsa.gov.
75
Tabela 3.
Complicaes
Quadro clnico
Diagnstico
Tratamento
Abscesso
Drenagem
percutnea ou aberta,
antobioticoterapia.
Pancreatite
Sondagem vesical na
derivao vesical e
octreotida na derivao
entrica.
Trombose
Ultrassom, Doppler ou
angiorressonncia.
Enxertectomia. Se
trombose parcial,
considerar tromboltico
e anticoagulao.
Fstula entrica/
vesical
Adaptado da referncia 8.
Complicaes imunolgicas
Rejeio ao enxerto
A incidncia de rejeio aguda em TRPS maior do que em casos de TR isolado. A monitorizao da rejeio
aguda ao enxerto pancretico no TRPS baseia-se nos indicadores de rejeio ao enxerto renal, uma vez que
76
a grande maioria das rejeies ocorre simultaneamente nos dois rgos e por este motivo o enxerto renal
considerado espelho do evento imunolgico no outro rgo. A rejeio ao enxerto renal geralmente precede a
manifestao da rejeio ao enxerto pancretico. A base para a suspeita do diagnstico de rejeio ao enxerto pancretico a deteco de alteraes da funo acinar. Na tabela 4, verifica-se como a taxa de rejeio
aguda foi reduzida, mas a rejeio crnica ainda importante fator de perda da funo do enxerto.9,10
Tabela 4.
TRPS
1,8%
TPAR
3,7%
TIP
6,0%
Adaptado da referncias 9 e 10
A perda imunolgica do enxerto pancretico j foi um grave problema, responsvel pela falncia do transplante,
mas com advento de novas drogas imunossupressoras, os resultados melhoraram significativamente, como
mostrado no quadro 1.10
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
PAK
PTA
9
/0
20
08
/0
5
/0
20
06
3
/0
20
04
20
02
/0
9
/9
20
00
7
/9
19
98
19
96
/9
3
/9
19
94
/9
19
92
19
90
88
/
19
SPK
89
pancretico (%)
Quadro 1.
PAK pancreas after kidney (pncreas aps rim); PTA Pancreas transplantation alone
(pncreas isolado); SPK Simultaneous pancreas and kidney transplant - simultneo rim e pncreas).
Adaptado da referncia 10.
77
foi apresentada por Fioretto e colaboradores, com reverso histolgica aps a normalizao da glicemia obtida atravs do TPI, em oito pacientes com DM.12 Bipsias renais, realizadas cinco e 10 anos aps o TPI com
sucesso, documentaram a diminuio da expanso mesangial e a diminuio do espessamento da membrana
basal glomerular e tubular, apesar destes pacientes terem apresentado queda no ritmo de filtrao glomerular.
Neuropatia
A neuropatia diabtica, na forma polineuropatiasensitivo-motora crnica (PNSMC), melhora tanto aps o TR
como aps o TRPS, porm a melhora mais acentuada nos casos de TRPS. Pacientes diabticos com PNSMC
muito avanada dificilmente tero benefcio marcante com o TP, ao passo que aqueles em fase mais inicial
apresentam melhora significativa.13 As neuropatias autonmicas desenvolvem-se gradualmente e so mais
difceis de avaliar e quantificar. Contudo, melhora objetiva tambm tem sido relatada quatro anos aps TRP e
mais significativa do que aps TR isolado.14
Macroangiopatia
A doena macrovascular uma das principais causas de bito do paciente diabtico e tambm em pacientes
transplantados. A normoglicemia mantida aparentemente no suficiente para melhorar a doena macrovascular, visto que outros fatores como drogas imunossupressoras, ganho de peso, dislipidemias, hipertenso
arterial e resistncia insulina ps-transplante podem ter impacto neste tipo de leso.10
O TRPS parece reduzir a progresso da doena arterial coronariana e cerebral em longo prazo. Aps 10 anos
do TRPS, a taxa de bito por causa cardiovascular, significativamente menor do que em pacientes diabticos
submetidos a TR ou em dilise.10
Doena arterial obstrutiva perifrica
A prevalncia de doena arterial obstrutiva perifrica (DAOP) entre receptores de TR varia entre 15-30% e
taxas acima de 46% foram relatadas. Embora seja menos comum entre pacientes transplantados do que em
tratamento dialtico, a amputao uma das complicaes vasculares mais comuns, pois a DAOP continua a
progredir apesar da normalizao metablica.15 A presena de p de Charcot, de novo, uma grave complicao da neuropatia diabtica decorrente de inflamao e maior atividade osteoclstica, um ano aps o TSRP
com sucesso em DM1, atinge 4,6%.16 Assim, o cuidado meticuloso com os ps fundamental para prevenir
lceras e amputaes; o diagnstico precoce crucial uma vez que a DRD um fator de risco relevante (ver:
IWGDF International Working Group on the Diabetic Foot Guidance 2015: www.iwgfd.org/guidelines).
79
Qualidade de vida
A qualidade de vida de pacientes submetidos ao TP, com sucesso, melhora de forma significativa. A satisfao
dos pacientes decorre no apenas da melhora da capacidade fsica como tambm de aspectos psicossociais
e profissionais.17
REFERNCIAS:
1. BhallaV, Nast CC, Stollenwerk N, et al.: Transplantation.
Recurrent and de novo diabetic nephropathy in renal
allografts.2003Jan 15;75(1):66-71.
2. White SA, Shaw JA, Sutherland DER. Pancreas
transplantation. Lancet 2009;373: 1808171.
3. Noronha IL, Gonzalez AM, Meirelles Jr RF. Modalidades
de Transplante de Pncreas. Em: Noronha IL, Gonzalez
AM, Meirelles Jr RF, editores. Manual de Transplante
Pncreas. So Paulo, Segmento Farma (Eds), Manual de
Transplante Pncreas. So Paulo, Segmento Farma, 2010
pp 139-144
4. Hariharan S., Pirsch J.D., Lu Y.C., et al.: Pancreas after
Kidney Transplantation. J Am SocNephrol 13: 11091118,
2002
5. S JR, Gonzalez AM, Melaragno CS, et al.: Pancreas and
islet transplantation in patients with diabetes mellitus].Arq
Bras Endocrinol Metabol. 2008 Mar;52(2):355-66.
6. Ryan EA, Paty BW, Senior PA, et al. Five-year followup after clinical islet transplantation. Diabetes. 2005
Jul;54(7):2060-9.
7. Humar A, Ramcharan T, Kandaswamy R, et al.: Technical
failures after pancreas transplants: why grafts fail and
the risk factors--a multivariate analysis. Transplantation
2004;78:1188-1192.
8. Zanan F, Abreo KD, Levine S, Maley W, Zibani GB.
Pancreatic transplantation: evaluation and management. J
Intensive Care. 2004;19:127-39.
9. Sutherland DE, Gruessner RW, Dunn DL, et al.: Lessons
learned from more than 1,000 pancreas transplants at a
single institution. Ann Surg 2001;233:463-501.
80
MDULO 10
RECOMENDAES NUTRICIONAIS PARA PACIENTES
COM DOENA RENAL DO DIABETES
Dra. Themis Zelmanovitz
Nut. Clarissa Baia Bargas Uezima
A influncia de fatores nutricionais sobre a histria natural da doena renal do diabetes (DRD), desde suas fases
iniciais, vem sendo estudada de longa data, em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e com diabetes
mellitus tipo 2 (DM2). A maior nfase dos estudos sobre a ingesto de nutrientes especficos, especialmente
protenas e lipdios. Mais recentemente, tem sido sugerida a adoo de padres alimentares com benefcio demonstrado na abordagem de algumas doenas crnicas. O manejo nutricional do paciente com Doena Renal
Crnica (DRC) em fase avanada , tambm, assunto de muito debate. Nesta reviso, sero abordadas as evidncias sobre as intervenes dietticas no paciente com DRD nos diferentes estgios, at a doena renal avanada, focando na manipulao de nutrientes especficos da dieta e na modificao dos padres alimentares.
Ingesto proteica
O efeito da ingesto proteica sobre a funo renal bem conhecido. A dieta hiperproteica est associada a
valores aumentados de albuminria e ao maior declnio da taxa de filtrao glomerular (TFG). No entanto, o
efeito da restrio das protenas da dieta sobre a progresso da DRC, nos pacientes com ou sem DM, continua
sendo um assunto de muita polmica e controvrsia.
Existem seis metanlises na literatura que avaliam o impacto da restrio proteica da dieta apenas em pacientes com DM,1-3 ou analisando esta populao em separado.4-6 Incluram-se, nas duas mais antigas,4,5 estudos
de pacientes sem DM e com DM1, observando-se benefcio significativo da dieta hipoproteica sobre a queda
da TFG. Posteriormente, as metanlises de Robertson et al1 e de Pan et al,2 que avaliaram estudos incluindo
pacientes com DM1 e DM2, no observaram efeito dessa dieta na reduo da queda da TFG. No estudo de Pan
et al2 foi descrito benefcio apenas na reduo da proteinria com a adoo de uma restrio moderada da ingesto proteica. A divergncia nos resultados deve ser atribuda a grande heterogeneidade entre os estudos,
relacionada a diversos aspectos: analisar pacientes com DM1 e DM2, juntos ou no, incluir pacientes com
DRD em diferentes estgios, uso concomitante de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), tempos diferentes de interveno, no uniformidade nas fontes alimentares de protenas, etc.
Recentemente, Nesu et al.,3 realizaram uma metanlise excluindo estudos cujo delineamento foi com cru81
zamento dos experimentos e avaliando especificamente a aderncia dos pacientes restrio proteica
dentro de cada estudo. Alm disso, incluram um ensaio clnico mais recente, totalizando 13 estudos com
779 pacientes (DM1, n=209; DM2, n=555), provenientes do Japo, Mxico, Frana, Itlia, Austrlia, Dinamarca, Pases Baixos, frica do Sul e Estados Unidos. A ingesto proteica mdia dos pacientes, no grupo com
restrio proteica, variou de 0,72 a 1,12 g/kg peso/dia. Os autores observaram um benefcio significativo da
restrio proteica moderada sobre a TFG, sem efeito adverso sobre o controle glicmico ou estado nutricional. importante ressaltar que esses efeitos benficos ocorreram, especialmente, nos pacientes que
aderiram dieta.
Baseando-se nessas evidncias, na publicao mais recente da Associao Americana de Diabetes (ADA), recomenda-se que os pacientes com DRD (no em dilise) mantenham uma ingesto proteica dentro da quantidade
diria recomendada de 0,8 g/kg peso/dia.7 A reduo abaixo deste valor no recomendada, por no trazer benefcio sobre controle glicmico, fatores de risco cardiovascular (RCV) ou, ainda, sobre o declnio da funo renal.
Essa recomendao ratificada pelo consenso da ADA8 em associao NKF-KDOQI e KDIGO, estendida pelas
diretrizes de KDIGO 2012 aos pacientes diabticos com TFG<30mL/min. As trs entidades tambm reforam que
seja evitada a ingesto proteica acima de 20% do valor energtico dirio ou >1,3 g/kg peso/dia, por estar associada a aumento da albuminria, declnio mais rpido da funo renal e mortalidade CV.8
No final de 2015, outra metanlise, abordando o efeito da restrio proteica da dieta sobre a funo renal,
incluiu estudos com indivduos sem DM e com DM1 e DM2, com mais de um ano de seguimento e que quantificaram o declnio da TFG; foram excludos estudos cujo delineamento foi com cruzamento e aqueles que avaliaram pacientes em dilise.6 A ingesto proteica mdia alcanada em todos os estudos foi 0,83 g/kg peso/dia
no brao experimental e 1,07 g/kg peso/dia no brao controle. Um achado interessante foi restrio proteica
ser benfica em desacelerar o declnio da TFG apenas nos grupos sem DM e com DM1. Nos quatro estudos
que avaliaram exclusivamente pacientes com DM2, o efeito sobre a funo renal no foi significativo, mesmo
com mnima heterogeneidade entre eles. Alm disso, esta interveno diettica mostrou benefcio apenas nos
pacientes com TFG <60 mL/min. No entanto, at o momento, as diretrizes no recomendam orientao diettica diferenciada para os pacientes com DM1 ou DM2.7,8
A escolha de fontes proteicas especficas na alimentao tambm pode ser importante no manejo nutricional
da DRD. Alguns ensaios clnicos randomizados prvios avaliaram o efeito de dietas enriquecidas com protena
de soja sobre fatores de RCV e funo renal de pacientes com DM1 e DM2 e DRD. Em alguns deles, observou-se benefcio significativo sobre o perfil lipdico e funo renal, mas em outros o efeito sobre a funo renal
no se confirmou. Portanto, a substituio de fontes proteicas animais por fontes vegetais pode ter benefcio
sobre fatores de RCV, mas sobre a funo renal na DRD precisa ser mais explorado.
82
Ingesto de gorduras
Estudos observacionais tm descrito uma associao positiva entre a albuminria e o maior consumo de gordura saturada e negativa com o consumo de cidos graxos poli-insaturados (AGPI) entre pacientes com DM1 e
DM2.9 Estudo realizado com pacientes com DM1 e DM2, seguidos por seis anos, demonstrou que aqueles que
evoluram com regresso da albuminria tinham maior ingesto de AGPI e menor ingesto de AG saturados.
Posteriormente, em pacientes com DM1 acompanhados no estudo DCCT, observou-se associao inversa
entre a ingesto de AGPI n-3 de cadeia longa (EPA e DHA) e os valores de albuminria.
No entanto, neste estudo no se observou relao entre a ingesto destes AG e a incidncia de albuminria
em pacientes normoalbuminricos. Alguns estudos recentes tambm sugerem que a ingesto de AGPI na dieta possa ter um efeito benfico sobre a TFG, mas o assunto ainda controverso.
Em ensaios clnicos com indivduos com DM2 e albuminria elevada (30-300 mg/g) e muito elevada (>300 mg/g
creatinina), correspondentes nomenclatura anterior como micro e macroalbuminria, respectivamente,10,11
a substituio da carne vermelha pela carne de galinha da dieta a curto-prazo mostrou-se capaz de reduzir a
albuminria, assim como os nveis sricos de colesterol total, LDL e apolipoprotena B.10
Estas modificaes foram concomitantes com uma maior proporo de AGPI em lipdios sricos aps a dieta
de galinha e hipoproteica.11 Uma observao importante que o efeito benfico desta dieta experimental sobre
a albuminria no foi diferente do efeito do inibidor de enzima de converso, enalapril, em um ensaio clnico
com 12 meses de durao em pacientes com albuminria elevada.11
Alguns estudos sugerem que a suplementao de AGPI n-3 de cadeia longa parece trazer benefcio sobre a
funo renal, mas este efeito ainda no est bem estabelecido. Em metanlise com 17 estudos, observou-se
uma reduo em torno de 20% da albuminria aps a suplementao de AGPI n-3; efeito observado tambm
no subgrupo de estudos com pacientes com diabetes (n=7), mas que no atingiu significncia estatstica.9
Recentemente, em um ensaio clnico controlado com adultos com DM e proteinria, a suplementao de
AGPI n-3 (4 g/dia) foi capaz de reduzir a albuminria, mas apenas naqueles pacientes em uso regular de
drogas inibidoras do SRA.12
Em concluso, apesar da crescente evidncia sobre o benefcio dos AGPI sobre a DRD, principalmente sobre
a albuminria, no se tem informao suficiente para dar suporte para a recomendao de suplementao de
mega 3.9 Recomenda-se apenas aumentar a ingesto de fontes de AGPI na dieta, especialmente de mega 3
e mega 9, principalmente em substituio aos alimentos ricos em AG saturados e AG trans.8
83
Ingesto de sal
A restrio de sal na dieta visa, especialmente, a reduo da presso arterial (PA) e a preveno de desfechos
CV. Alm disso, pode tambm aumentar o efeito nefroprotetor das drogas que atuam no SRAA. A ADA recomenda limitar a ingesto de sdio para valores <1.500 mg/dia de sdio ou 3,75 g/dia de sal para pacientes com
diabetes e hipertenso.7 A Associao Americana de Cardiologia refora esta recomendao para pacientes
com DRC. No entanto, a KDIGO alerta para a intensidade de restrio de sal na dieta na DRD, recomendando
cautela1 e reduo da ingesto de sal para <2.000mg/dia de sdio (5 g de cloreto de sdio). Para atingir estes
valores de restrio de sal, refora-se a ingesto de alimentos cozidos frescos e a reduo na ingesto de fast
foods e de alimentos altamente processados.8
Padres alimentares
Estudos epidemiolgicos tm demonstrado uma forte relao entre padres alimentares tipicamente ocidentais e a presena de doena renal, assim como com o declnio da TFG.8 A dieta ocidental se caracteriza pela
aumentada ingesto de protena animal, gordura saturada, sdio e acar. Este padro alimentar associado
s doenas crnicas (hipertenso, obesidade, etc.) e maior frequncia de fatores de RCV. Em consequncia,
tambm compromete a funo vascular renal. Padres alimentares associados reduo da PA e do peso
corporal, e com benefcio sobre outros fatores de risco, devem ser adotados pelos indivduos com DRD.8
A dieta Mediterrnea e a dieta DASH tm sido fortemente recomendadas, mas so ricas em carboidratos com
gros integrais (complexos e no refinados), frutas, vegetais e protenas provenientes de fontes vegetais,
como nozes, sementes e leguminosas. Os peixes tambm esto includos nestas dietas e, no caso da dieta
Mediterrnea, tambm o leo de oliva.7,8
Recentemente, em estudo observacional avaliando pacientes com DM2, a dieta DASH foi associada a menores
valores de PA e posteriormente, este achado foi comprovado em ensaio clnico realizado pelo mesmo grupo.13
Neste estudo a adoo da dieta DASH associada recomendao de caminhadas proporcionou uma reduo
da PA sistlica de 24 h em 12 mmHg. No entanto, ressalta-se que a adoo desta dieta no recomendada
para pacientes com TFG <60 mL/min, devido ao contedo de potssio e fsforo que, frequentemente, podem
estar elevados (Ver a seguir em Abordagem nutricional na doena renal crnica avanada).
Em concluso, no manejo da DRD, recomenda-se que sejam feitas intervenes dietticas, adotando padres
alimentares com uma composio de nutrientes de acordo com o acima abordado, associadas a um estilo de
vida saudvel.
84
mia mais comum, no sendo necessria a restrio do potssio. Exemplos de alimentos com alto teor de
potssio:
Frutas: 1 banana nanica ou prata mdia, 1 fatia mdia de melo, 1 laranja mdia, 1kiwi mdio, abacate
mdio, 1 tangerina mdia, copo de gua de coco, 1 fatia mdia de mamo.
Hortalias: 1 pires de ch de acelga crua, 1 pires de ch de couve crua, 3 colheres de sopa de beterraba
crua, 1 pires de ch de batata frita, 2 colheres de sopa de massa de tomate, 1 concha pequena de feijo,
1 concha pequena de lentilha.
Outros alimentos: Frutas secas, tomate seco, extrato de tomate, caldo de cana, oleaginosas (amendoim, castanhas etc.), chocolate, caldas de compotas de fruta, sucos de frutas concentrados, sal light.
Carambola: Independente do seu contedo de potssio apresenta uma substncia txica que pode causar
desde soluos at coma e morte em pacientes com DRC. Portanto, esse alimento deve ser abolido da alimentao.
Uma observao importante que o cozimento em gua reduz 60% do potssio das frutas, verduras e legumes.
Clcio, Fsforo e Vitamina D
A recomendao de clcio de aproximadamente 1.000 mg/dia. Por sua absoro intestinal estar diminuda
pode ser necessria a suplementao. No entanto, deve-se evitar o grande aumento dos nveis de clcio
srico, que pode levar a deposio de fosfato de clcio nas artrias, aumentando o risco de complicaes
cardiovasculares.8
A hiperfosfatemia est entre os fatores que contribuem para o desenvolvimento do hiperparatireoidismo secundrio, que tambm est associado com o aumento da morbimortalidade nesses pacientes, principalmente
relacionado a eventos cardiovasculares.14,15 Se houver necessidade do uso dos quelantes de fsforo, estes
devero ser ingeridos com as principais refeies e a dose indicada deve estar de acordo com a quantidade
de mineral a ser consumida. A ingesto recomendada de fsforo deve ser de 800 a 1.000 mg/dia.
Exemplos de alimentos ricos em fsforo que devem ser evitados so: atum, sardinha, midos de frango, fgado
de boi, embutidos (salsicha, linguia, presunto, mortadela, salame, etc.), enlatados e molhos prontos (azeitona,
milho, ervilha, molho de tomate, maionese, catchup, mostarda, molho ingls, shoyo, etc.), salgadinhos de pa87
cote, sopas prontas, amendoim, paoquinha, castanha de caju, refrigerantes e bebidas alcolicas. A vitamina
D deve ser suplementada de forma individualizada, de acordo com os nveis sricos de clcio, fsforo e PTH,
para aumentar a absoro intestinal de clcio e prevenir ou tratar o hiperparatireoidismo secundrio.8
Suplementos nutricionais
Durante o tratamento conservador
As necessidades de vitaminas e minerais na fase no dialtica da DRC ainda no esto bem definidas. Existem
vrios fatores que podem levar a deficincia de micronutrientes, como diminuio espontnea da ingesto
alimentar e as prprias restries impostas na orientao alimentar. Porm, isto pode ser compensado pela
reduo das perdas urinrias e reduo do catabolismo renal de certas vitaminas e minerais.
As reservas de vitamina A esto aumentadas na DRC. A suplementao de ferro pode ser necessria
para alguns pacientes, especialmente quando em terapia com a eritropoetina. As recomendaes de vitaminas hidrossolveis e de oligoelementos so semelhantes s da populao em geral. Existem algumas
evidncias de deficincia de piridoxina, porm ainda no se sabe se necessrio suplement-la e em
quais doses.7,8,14,16
Durante o tratamento dialtico
Recomenda-se a suplementao de vitaminas hidrossolveis para pacientes em hemodilise devido s perdas
significativas durante o procedimento.Com a exceo da vitamina D, a suplementao de vitaminas lipossolveis no recomendada, principalmente a vitamina A, devido ao risco de toxicidade.
Na dilise peritoneal a depleo vitamnica mais provvel em pacientes com episdios frequentes de peritonite, quando a perda no dialisado maior e a ingesto insuficiente. A piridoxina, o cido flico e o cido
ascrbico so as principais vitaminas que necessitam ser suplementadas.
Em relao a carnitina, esta pode estar diminuda em pacientes submetidos a hemodilise crnica provavelmente
por perda atravs da membrana. Na dilise peritoneal pode haver dficit aps o primeiro ano do procedimento,
fator que pode contribuir para a hipertrigliceridemia. Alguns estudos sugerem que a suplementao de carnitina
poderia melhorar o perfil hematolgico de pacientes em hemodilise. Outros estudos sugerem tambm melhora
do perfil lipdico, com reduo dos nveis de colesterol, triglicerdeos e aumento do colesterol HDL. No entanto, a suplementao de carnitina ainda no recomendada de rotina, pela falta de evidncia do seu benefcio
88
sobre desfechos clnicos. De acordo com as diretrizes para Tratamento de Pacientes Urmicos Crnicos, da
NFK (EUA),14 no que se refere suplementao de carnitina, sugere-se suplementao em situaes em que os
pacientes no respondam s terapias convencionais (presena de cibras musculares persistentes, hipotenso
durante a dilise, falta de energia que afeta a qualidade de vida, miopatias, cardiomiopatia e anemia, mesmo com
altas doses de eritropoetina). Nesses casos, doses de carnitina (aproximadamente 20mg/kg de peso corporal)
so recomendadas aps cada sesso dialtica.7,8,14,16
Concluso
Em concluso, a recomendao atual diettica para a DRD ingesto proteica em torno de 0,8 g/kg peso/dia e
a restrio de sal, para os pacientes em tratamento conservador. Em relao s gorduras, aumentar a ingesto
de fontes de mega 3 e mega 9 a recomendao atual. Alm disso, a adoo de um padro alimentar como
a dieta DASH deve ser estimulada nos pacientes com TFG >60 mL/min/1,73 m2. Nos pacientes com DRD em
fase avanada, a interveno diettica tem um papel fundamental para a manuteno do estado nutricional e
dos equilbrios cido-bsico e hidroeletroltico e preveno das complicaes metablicas. Importante que a
abordagem destes pacientes deve ser individualizada.
89
REFERNCIAS:
1. Robertson L, Waugh N, Robertson A. Protein restriction for
diabetic renal disease. Cochrane Database Syst Rev. 2007
Oct 17;( 4):CD002181.
2. Pan Y, Guo LL, Jin HM. Low-protein diet for diabetic
nephropathy: a meta-analysis of randomized controlled
trials. Am J Clin Nutr. 2008 Sep; 88(3):6606.
3. Nezu U, Kamiyama H, Kondo Y et al. Effect of low-protein diet
on kidney function in diabetic nephropathy: meta-analysis of
randomised controlled trials. BMJ Open. 2013; 3(5).
4. Pedrini MT, Levey AS, Lau J, et al.: The effect of dietary
protein restriction on the progression of diabetic and
nondiabetic renal diseases: a meta-analysis. Ann Intern
Med. 1996 Apr 1; 124(7):62732.
5. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. A meta-analysis of
the effects of dietary protein restriction on the rate of decline
in renal function. Am J Kidney Dis. 1998 Jun; 31(6):95461.
6. Rughooputh MS, Zeng R, Yao Y. Protein Diet Restriction Slows
Chronic Kidney Disease Progression in Non-Diabetic and in
Type 1 Diabetic Patients, but Not in Type 2 Diabetic Patients: A
Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Using Glomerular
Filtration Rate as a Surrogate. PLoS ONE 2015; 10(12): e0145505.
7. American Diabetes Association. Standards of Medical Care
in Diabetes. Microvascular Complications and Foot Care.
Diabetes Care 2016; 39(Suppl. 1):S72S80.
8. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, et al.: A Report From an ADA
Consensus Conference. Am J Kidney Dis. 2014; 64(4):510-533.
9. Shapiro H, Theilla M, Attal-Singer J, Singer P. Effects
of polyunsaturated fatty acid consumption in diabetic
nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2011;7:110-121.
90
MDULO 11
PREVENO E TRATAMENTO DE MICROANGIOPATIAS E MACROANGIOPATIAS
NO PACIENTE COM DOENA RENAL DO DIABETES
Dra. Leda A. Daud Lotaif
Dra. Rosngela Ra
O diabetes mellitus (DM) causa alteraes na estrutura vascular, com leso do endotlio e consequente dano
micro e macrovasculares. A doena macrovascular se manifesta como aterosclerose das artrias e desenvolvimento de doena cardiovascular (DCV) e cerebrovascular (CeV). As alteraes microvasculares localizam-se nos capilares e se manifestam como retinopatia (RD), doena renal do diabetes (DRD) e neuropatia
diabtica (ND), ressaltando-se que ambas, RD e ND, so marcadores clnicos que indicam que a etiologia da
doena renal crnica (DRC) seja resultante do DM. A anlise das inter-relaes entre estas trs complicaes
microangiopticas do DM, incluindo dados de prevalncia e fatores de risco em comum, podem permitir seu
manejo integrado tanto em termos de preveno como de tratamento.
Retinopatia Diabtica:
uma complicao vascular especfica tanto do DM tipo 1 (DM1) como do DM tipo 2 (DM2), a mais prevalente e fortemente relacionada durao do DM, hiperglicemia crnica, DRD, hipertenso arterial (HA) e
dislipidemia. A RD comea com microaneurismas e progride para alteraes exsudativas e hemorragias,
edema macular, alteraes isqumicas, colateralizao e dilatao de vnulas e por fim as alteraes
proliferativas.1 (tabela 1) Em pases desenvolvidos a RD a causa mais frequente de novos casos de
cegueira legal entre adultos de 20-74 anos.1 Estudos realizados em diferentes regies do Brasil revelaram
prevalncia da RD variando entre 24% a 39,4%, com consequncias desde a reduo parcial da acuidade
visual at perda total da viso, concorrendo com 7,5% das causas de incapacidade para o trabalho em
adultos.2,3
A RD frequentemente assintomtica e a diminuio da acuidade visual um sintoma tardio, que ocorre na maioria
das vezes como resultado de edema macular clinicamente significativo. Ainda assim a RD pode ser detectada com
um exame simples como o de fundoscopia ou exame do fundo de olho (FO) e precede o incio da DRD instalada, pelo
menos em pacientes com DM1. Segundo as Recomendaes de Cuidados com o Diabetes da Associao Americana de Diabetes (ADA),4 pacientes com DM1 devem ter um exame completo inicial com pupila dilatada aps 5 anos
de diagnstico, tempo estimado para a RD se desenvolver depois do aparecimento da hiperglicemia.
91
A RDNP praticamente universal aps 20 anos de doena; foi encontrada 70% de prevalncia de RDP aos 30 anos
de durao do DM1 e prevalncia combinada de microalbuminria (MA) e DRD em 84% dos homens e em 59% das
mulheres.5 Assim, pacientes com DRD e DM1 quase invariavelmente apresentam outros dados compatveis com
doena microvascular diabtica, tais como RD e ND. Em pacientes com DM2 o exame de FO deve ser realizado
por ocasio do diagnstico porque a doena evolui silenciosamente anos antes de ser descoberta.4 Em relao
associao com a DRD a situao diferente, visto que 50% dos pacientes com HA e DM2 podem no apresentar
retinopatia e a separao entre leses glomerulares resultantes ou no de DM pode requerer avaliaes mais detalhadas, inclusive possvel bipsia renal. Entretanto, em pacientes com DM2, albuminria persistente e retinopatia,
a doena renal muito provavelmente decorrente do DM.4,6
Tabela 1.
Grau de retinopatia
Sem RD
Ausncia de anormalidades
Apenas microaneurismas
RDNP moderada
RDNP grave
RD proliferativa (RDP)
renal e nos riscos de retinopatia, neuropatia e doenas cardiovasculares, confirmando o papel fundamental do
controle glicmico na preveno de complicaes do DM1.7 Ao contrrio, a gravidez em pacientes com DM1
podem agravar a retinopatia e ameaar a viso, especialmente se houve mau controle glicmico poca da
concepo.4 A terapia com fotocoagulao a laser est indicada para reduzir o risco de perda visual em pacientes com RDP ou RDNP grave, inclusive durante a gestao. Injees intravtreas de fator de crescimento
endotelial antivascular(VEGF, Vascular Endotelial Growth Factor) so indicadas para o edema de mcula do
DM.1
Em relao associao com fatores relacionados com macrovasculopatia, como a HA, verificou-se que a
reduo da presso arterial (PA) pode diminuir a progresso da RD,1 assim como a adio de fenofibrato em
pacientes com dislipidemia.8 Um sistema renina-angiotensina (SRA) foi identificado no olho e verificou-se que
estaria estimulado alm do normal na retinopatia.9 O bloqueio do SRA, com drogas antihipertensivas como inibidores de enzima de converso (IECA) ou bloqueadores de receptores de angiotensinognio (BRA), retardaria
a taxa de progresso de DRD e/ou reduziria sua gravidade, como j foi demonstrado em pacientes com DM1 e
DM2.1 Segundo as diretrizes do KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, Chronic Kidney Disease
Work Group, Grupo de Trabalho em DRC)6, alvos individualizados de PA devem ser estabelecidos de acordo
com a idade, DCV coexistente e outras comorbidades, risco de progresso de DRC, tolerncia ao tratamento
e presena ou ausncia de retinopatia (em pacientes com DRC e DM). Embora o estrito controle glicmico e
da PA ajudem a reduzir o reduzir o risco de RD, grande parte do cuidado investido ainda diz respeito ao tratamento e no preveno desta complicao. Por fim, a RD tambm constitui um dos mltiplos fatores de risco
associados ao desenvolvimento da lcera do p diabtico (UPD).10
Atividade fsica aerbica de intensidade vigorosa ou exerccios de resistncia podem ser contraindicados na
presena de RDP ou de RDNP grave, devido ao risco de desencadear hemorragia vtrea ou descolamento da
retina. Mas a presena de RD no uma contraindicao para o tratamento cardioprotetor com cido acetilsaliclico, por este no aumentar o risco de hemorragia vtrea.4
Neuropatia Diabtica
A polineuropatia simtrica distal ou polineuropatia diabtica perifrica (PND) costuma mostrar um aumento
constante com a durao do DM, embora uma significante proporo de pacientes com DM1 e DRD no
tenham PND. O diagnstico de PND de excluso e em at 50% dos casos a condio assintomtica, devendo-se afastar possveis causas como alcoolismo, deficincia de vitamina B12 e B6, hipotireoidismo, AIDS,
quimioterapia, neoplasias, doena renal e outras. O diagnstico tardio ainda muito frequente e concorre para
maior risco de UPD diante da insensibilidade, associada ou no s deformidades neuropticas, como tambm
93
da no implementao de cuidados preventivos sistemticos com os ps. Por outro lado, o reconhecimento e
tratamento da PND podem reduzir os sintomas, evitar sequelas e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
O rastreamento segue o mesmo padro das demais complicaes microvasculopatias e consiste de uma histria clnica e neste caso de testes neurolgicos para avaliao da sensibilidade trmica, dolorosa, vibratria
e protetora plantar com o monofilamento de 10g (Diretrizes SBD, www.diabetes.org.br).4,10,11
Neuropatia no paciente com doena renal do diabetes e implicaes teraputicas
Em pacientes com DRC estgios 4-5 a PND se apresenta como uma polineuropatia simtrica distal, com maior
envolvimento dos membros inferiores do que dos membros superiores. As caractersticas clnicas mais frequentes de neuropatia urmica so as de envolvimento de fibra grossa, com parestesias, reflexos profundos
reduzidos ou ausentes, sensibilidade vibratria reduzida, hipotrofia da musculatura distal do p e fraqueza
muscular. No entanto, em pacientes com DM e doena renal terminal (DRT) em tratamento dialtico, sinais e
sintomas de envolvimento de fibras finas podem dominar, com os pacientes queixando-se de queimao ou
dores descritas como facada ou pontada, alm de diminuio da sensibilidade trmica e dolorosa.12
As terapias para a PND sintomtica, independente da presena de DRD, tm como alvo o controle glicmico intensivo, mecanismos patogenticos subjacentes e alvio dos sintomas. No existe um nico tratamento para prevenir ou reverter alteraes neuropticas, ou para fornecer alvio completo da dor. Ajustes
nas doses ou suspenso so recomendados para pacientes com reduo da funo renal, em relao
aos anticonvulsivantes gabapenoides (pregabalina, gabapentina) e opioides (tramadol, oxicodona), mas
no h necessidade de ajuste de dose para antidepressivos tricclicos (amitriptlina, imipramina), duais
(inibidores da recaptao de serotonina e noradrenalina, dulolextina, venlafaxina, desvenlafaxina). No
h tambm necessidade de ajuste de dose para o cido alfa-lipoico ou cido tictico e a benfotiamina,
ambos dirigidos para os mecanismos fisiopatognicos da PND.13 A DRD, especialmente em fase de DRT,
fator de risco para UPD e amputao, consequncias comuns da PND e/ou da doena arterial perifrica
(DAP) e importante causa de morbidade e mortalidade em pacientes com DM. Assim, avaliao dos ps,
para deteco do risco de ulcerao, deve ser realizada anualmente (www.diabetes.org.br, www.iwgdf.
org).4,10,11
Macroangiopatias
A macroangiopatia representa uma forma acelerada de aterosclerose, instala-se em idade mais precoce, progride mais rapidamente e mais agressiva nos indivduos com DM do que nos indivduos que no apresentam
esta condio. O comprometimento arterial mltiplo em stios importantes como coronrias, cartidas e ar94
trias perifricas aumenta o risco de infarto agudo do miocrdio (IAM), acidente vascular enceflico (AVE) e
DAP, e a principal causa de morte no DM.
A DRC um fator de risco cardiovascular (RCV) independente. Mecanismos intrnsecos DRC so capazes
de acelerar a aterosclerose sistmica a tal ponto que a possibilidade de sobrevida do paciente at a fase
de dilise ou transplante renal menor do que a de ter um evento cardaco ou morte prematura por DCV.
Mesmo redues discretas da funo renal esto associadas ao aumento do RCV, que mximo na DRC
estgio 5.
A presena persistente de albuminria aumentada (ADA)4 ou elevada (KDIGO)6 >30-300mg/g ou 20 a 200 mcg/
min, historicamente conhecida como microalbuminria; e muito elevada (KDIGO)6 >300mg/g ou >200 mcg/min,
equivalente a macroalbuminria, so preditores de eventos cardiovasculares independente da taxa de filtrao
glomerular (TFG).4,6
O risco para macroangiopatia aumenta com a presena de fatores de RCV tradicionais como a HA, dislipidemia, obesidade e tabagismo, que ambas, DM e DRC apresentam em comum.14 Na DRC, fatores de risco no tradicionais como hiperparatireoidismo, metabolismo de clcio e fsforo anormal, anemia, sobrecarga hidrossalina, homocistena elevada, tambm tm papel na patognese da DCV. Como a DRD contribui com 50% da DRT
em tratamento dialtico e o RCV elevado nessa fase, explica a elevada mortalidade por DCV nessa populao.
Portanto, o paciente com DRD tem um risco muito alto de DCV e o tratamento visa a nefroproteo e reduo
da progresso da DRC, como tambm a preveno da DCV. A macroangiopatia diabtica em geral assintomtica e o diagnstico tardio, o que impede a preveno de falncia do rgo e contribui para o aumento da
morbidade e mortalidade precoces desses pacientes.
Disfuno endotelial
A hiperglicemia acelera o estresse oxidativo, inflamao e outros mecanismos que desencadeiam a disfuno
endotelial, de importante papel na gnese da aterosclerose.14 O diagnstico precoce nesta fase pode prevenir
ou retardar a progresso da doena vascular. Avaliaes simples como a albuminria, perfil lipdico, medidas
da PA, deteco da obesidade central e quantificao do complexo mdio-intimal da cartida comum permitem identificar os pacientes de risco.
A preveno primria envolve modificaes do estilo de vida (MEV): combate ao sedentarismo e dos hbitos
alimentares imprprios, suspenso do tabagismo, controle da PA, da glicemia e do perfil lipdico. Enquanto a
95
secundria envolve a deteco precoce da doena para que o tratamento possa comear antes que tenham
ocorrido leses irreversveis.4
Controle da Hiperglicemia
A importncia do controle glicmico para proteo de DCV no DM1 foi bem estabelecida.4 No DM2 trs grandes
estudos clnicos (ADVANCE, ACCORD e VADT)15,16,17 no mostraram benefcio do controle glicmico intensivo
sobre os desfechos macrovasculares apesar da reduo de complicaes microvasculares. Entre pacientes
idosos ou com comorbidades e limitao da expectativa de vida, a meta de HbA1c deve ser mais moderada, at
7,9%.18 O controle intensivo com insulina endovenosa na fase aguda do IAM e aps cirurgia cardaca tambm
reduz a taxa de mortalidade e complicaes ps-operatrias, respectivamente.4
Hipertenso Arterial
A presena de DM2 por si s estratifica o paciente hipertenso como de alto risco para eventos CV morte. O risco
aumenta diretamente com a elevao da PA e maior em indivduos com DRC ou com DCV j estabelecida. Recomenda-se PA<140/90 mmHg pois reduo adicional em pacientes diabticos no se mostrou benfica.4,6 A maioria desses pacientes necessita de associao de mltiplos frmacos anti-hipertensivos para atingir o objetivo.
A hipotenso postural deve ser avaliada em todos os pacientes, inclusive para afastar ND por disautonomia:
NAC, neuropatia autonmica cardiovascular,4,10,11 e a escolha da medicao e o ajuste das doses devem ser
feitos de acordo.
A interveno multifatorial em paralelo em pacientes diabticos mostrou que o tratamento anti-hipertensivo
intensivo pode prevenir o desenvolvimento e retardar a progresso da DCV estabelecida. Os bloqueadores do
sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) demonstraram ser mais benficos do que outras classes de
frmacos, pois previnem a leso vascular.4,19,20,21
Dislipidemia
Qualquer nvel de colesterol est associado a um risco maior de DCV comparado populao no diabtica.
Todos os pacientes devem ter interveno para MEV. Como o paciente diabtico com DRC tem alto RCV, as
metas so as mesmas da preveno secundria. As estatinas devem ser indicadas em todos os pacientes com
DRD no dialtica, mas o uso entre aqueles com DRT em tratamento dialtico no mostrou benefcio. No entanto, o uso pode ser considerado entre aqueles que progridem para tratamento crnico. Pacientes resistentes
s estatinas podem necessitar terapia combinada de estatina com ezetimiba s vezes resinas; saliente-se que
96
os fibratos podem elevar a creatinina srica e alterar a TFG e o seu uso disseminado diante de DRD ainda no
est recomendado.4,6
DAP. As medidas preventivas envolvem cuidados com os ps, suspenso do tabagismo, controle adequado do
DM, PA, lpides, atividade fsica regular (caminhada) e alimentao saudvel. O uso de antiplaquetrios e inibidores da fosfodiesterase (cilostazol) podem reduzir o risco de eventos CV e aliviar a claudicao intermitente,
respectivamente.4,11
Devido elevada associao entre DAP, DACV e CeV, o corao e as artrias cartidas sempre devem ser
examinados nesses pacientes. As principais intervenes indicadas so as arteriografias para realizao de
angioplastia com ou sem a colocao de endoprteses, revascularizaes cirrgicas com pontes de safena
ou prteses vasculares sintticas, endarterectomias e finalmente amputaes em casos de gangrena ou dor
intratvel do membro inferior.4,11
Doena Cerebrovascular (CeV)
Assim como na DACV, o DM modifica a circulao CeV aumentando o risco de aterosclerose intra e extracraniana (ex, artrias cartidas). DM um fator de risco independente para AVE. A hiperglicemia um fator preditivo significante de AVE fatal e no fatal. No paciente diabtico a presena de DRC, proteinria ou albuminria
aumenta o risco de AVE. Pacientes com DRD que apresentaram AVE tem dficits neurolgicos mais graves e
pior prognstico no longo prazo e maior incidncia de recorrncia de AVE do que os indivduos no diabticos.6
Concluso
Pacientes com DRD tm susceptibilidade exagerada para desenvolverem DACV agressiva. A queda da TFG
per se representa um continuum de RCV e os pacientes que conseguem sobreviver at a fase de dilise
ou transplante renal tm risco excessivamente elevado de um evento cardaco. A concomitncia de DM
justifica a investigao e interveno precoces da micro e macroangiopatias. A adoo da TFG estimada
nos resultados de exames laboratoriais de creatinina srica contribui para o diagnstico precoce da DRC e
DRD, e extenso universal aos servios pblicos teria importante impacto para a preveno.
Portanto, o tratamento precoce e intensivo de todos os fatores de risco para o desenvolvimento de micro e
macroangiopatia diabticas diante de DRD conferem melhor prognstico ao paciente. O conhecimento das
inter-relaes entre as trs complicaes microangiopticas podem permitir seu manejo integrado, tanto
em termos de preveno como de tratamento, com maior custo-eficcia e potencial reduo de tratamentos
onerosos das complicaes dessas condies.
98
REFERNCIAS:
1. Antonetti DA, Klein R, Gardner TW. Mechanisms of Disease
Diabetic Retinopathy. N Engl J Med 2012; 366:1227-1239
2. Esteves JF, Laranjeira AF, Roggia MF, et al. Fatores de risco para
retinopatia diabtica. Arq Bras Endocrinol Metab 2008; 52(3)
3. Wilkinson CP, Ferris FL, Klein RE, et al. Proposed
international clinical diabetic retinopathy and diabetic
macular edema disease severity scales. Ophthalmology
2003; 110:1677-1682
4. Standards of Medical Care in Diabetes 2016: Summary
of Revisions. Diabetes Care 2016; 39 (Suppl. 1): S39-S46,
S60-S71, S72-S80 | DOI: 10.2337/dc16-S001
5. Orchard TJ, Dorman JS, Maser RE, et al. Prevalence of
complications in IDDM by sex and duration. Pittsburgh
Epidemiology of Diabetes Complications Study II. Diabetes
1990; 39:1116
6. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD
Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the
Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease.
Kidney Int 2013; 3:S1S150
7. de Boer, HI, for the DCCT/EDIC Research Group. Kidney
Disease and Related Findings in the Diabetes Control and
ComplicationsTrial/Epidemiology of Diabetes Interventions
and Complications Study. Diabetes Care 2014;37:2430
8. Wright AD, Dodson PM. Medical management of diabetic
retinopathy: fenofibrate and ACCORD Eye studies. Eye
(Lond) 2011;25:843-849
9. Sjlie AK, Dodson P, Hobbs FR. Does renin-angiotensin
system blockade have a role in preventing diabetic
retinopathy? A clinical review. Int J Clin Pract. 2011
Feb;65(2):148-53
10. International Working Group on the Diabetic Foot (IWGDF).
Prevention and Management of Diabetic Foot Problems in
Diabetes. Guidance Documents and Recommendations,
2015. Disponvel em: www.iwgdf.org
11. Pedrosa HC. Neuropatia diabtica, E-Book 2.0 SBD.
Disponvel em: www.diabetes.org.br
12. Pop-Busui R, Roberts L, Pennathur S et al. The
Management of Diabetic Neuropathy in CKD and Dialysis
Patients. Am J Kidney Dis. 2010 Feb; 55(2): 365385.
13. Javed S,Petropoulos IN, Alamet U et al. Treatment of painful
diabetic neuropathy. Ther Adv Chronic Dis. 2015 Jan; 6(1): 1528.
99
xxxxxxxxxxxxxx