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SUMMARY - Classic histoplasmosis is a micotic infection caused by dimorfic fungus Histoplasma capsulatum var. capsulatum, this
fungus exists in two morphological forms: a mycelial form in soil and a yeast form in the host. The miceliar form produces hifas septadas hialinas and conidia. Histoplasma capsulatum var. capsulatum is found in excrements of birds and bats, hollow caves, trees, old
constructions and attics, being these important sources of infection. The infections occur when mycelia become aerosolized by physical perturbation and are inhaled. Within the lung, hyphal fragments and conidia differentiate into yeasts that survive and proliferate
within alveolar macrophages The clinical forms can be asymptomatic infection (most common form), acute pulmonary infection, disseminaded histoplasmosis and pulmonary chronicle histoplasmosis. In recent decades, the incidence of histoplasmosis has increased
dramatically, mainly as the result of immune status alterations associated with organ or bone marrow transplantation, AIDS, or cancer chemotherapy. The laboratorial diagnosis is based on the direct examination, culture, sorological tests and intradermal reaction.
KEYWORDS - Histoplasmosis, histoplasmin and Histoplasma capsulatum var. capsulatum.
INTRODUO
histoplasmose clssica (Doena de Darling, Citomicose Retculo Endotelial de Humphrey, Doena das Cavernas) uma infeco mictica causada pelo fungo dimrfico Histoplasma capsulatum var. capsulatum, que
apresenta especial afinidade patognica ao Sistema Retculo Endotelial (S.R.E.). uma micose endmica nos Estados Unidos, Amrica Latina, parte da sia e frica. Podemos denominar essa infeco como micose do futuro,
pois o nmero de casos tende a aumentar, medida que se
pensa em tais processos4, 10, 12, 13, 21.
O Histoplasma capsulatum var. capsulatum um fungo saprfita do solo, que cresce na forma miceliar a temperatura de 25C, em associao com solos midos contendo elevados teores de nitrognio. O fungo tem sido encontrado
em dejetos de aves e morcegos, cavernas, rvores ocas,
construes antigas e stos, sendo estes, fontes importantes de infeco e, alm disso, a prpria movimentao do
solo proporciona o transporte de esporos pelo ar2, 6, 10, 24.
O contgio por este fungo se d atravs da inalao de esporos, desenvolvendo-se a primoinfeco no pulmo. Na
maioria dos indivduos, esta forma clnica benigna, passando despercebida ou com sintomas semelhantes uma
infeco viral, do tipo resfriado comum. Como seqelas,
podem ficar calcificaes residuais nodulares no pulmo,
semelhante ao que ocorre na tuberculose. Alguns indivduos podem apresentar a forma disseminada da infeco, incluem-se as pessoas com idades extremas (menores de 1
ano e maiores de 60 anos de idade) e pessoas com dficit
de imunidade como pacientes em tratamento com cortici-
des, leucmicos, transplantados, pacientes que esto fazendo quimioterapia ou pacientes com SIDA (Sndrome da
Imunodeficincia Adquirida)10, 13, 17, 21, 24.
Existem fatores que influenciam na preservao e evoluo
da doena como a quantidade de esporos inalados e o estado imune do hospedeiro. A grande maioria das infeces
so assintomticas, por afetarem indivduos imunocompetentes e com pouca exposio ao fungo10.
O objetivo dessa reviso bibliografia apresentar o fungo
Histoplasma capsulatum var. capsulatum como um patgeno de importncia ascendente, principalmente aps o advento da SIDA, bem como a epidemiologia dos casos ocorridos na regio de Santo ngelo RS.
Para a anlise da doena profunda, foi realizada uma reviso bibliogrfica nas bases de dados do Lilacs, Medline,
Pubmed e Scielo empregando-se as seguintes palavras
chaves: Histoplasmose, Histoplasmina e Histoplasma capsulatum var. capsulatum.
A pesquisa foi realizada de maro a maio de 2005, sem restrio de idioma, sendo destacado os perodos de 1991 2005.
PATOGENIA
O contgio ocorre atravs da inalao de esporos do fungo.
Uma vez o fungo instalado nos alvolos pulmonares, fagocitado por macrfagos. Com a temperatura corporal
(37C), passa para a forma de levedura, multiplicando-se
dentro dos fagolisossomos e lisando o macrfago. As infeces por Histoplasma capsulatum var. capsulatum so
controladas por clulas T auxiliares que reconhecem os antgenos da parede celular fngica e protenas do choque
Recebido em 27/12/2005
Aprovado em 02/08/2006
*Reviso realizada como Trabalho de Concluso do Curso de Farmcia Anlises Clnicas da Universidade Regional Integrada do Alto Uruguai e das Misses Campus de Santo ngelo/RS
1
Graduanda do Curso de Farmcia Bioqumica Clnica, da Universidade Regional Integrada do Alto Uruguai e das Misses URI.
2
Professora Mestre das disciplinas de Parasitologia Clnica, Bacteriologia Clnica I e II e Micologia Clnica do Curso de Farmcia, da Universidade Regional Integrada
do Alto Uruguai e Das Misses URI.
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trmico e secretam interferon-gama que ativa os macrfagos para destrurem as leveduras intracelulares. O Histoplasma capsulatum var. capsulatum induz os macrfagos a
secretarem Fator de Necrose Tumoral-alfa (FNT- ), que estimula outros macrfagos a destrurem o fungo. Se a resposta do sistema imune adequada, ocorre uma intensa
reao granulomatosa seguida de cicatrizao, fibrose e
calcificao. Se no for controlada, a infeco pode alcanar os gnglios mediastnicos, corrente sangunea e outros rgos ricos em sistema monoctico histiocitrio como
o fgado e bao5, 10, 9.
MANIFESTAES CLNICAS
Diversas formas de classificao da histoplasmose tm sido
utilizadas, entretanto, a forma mais recentemente proposta
: infeco assintomtica, infeco pulmonar aguda, histoplasmose disseminada (aguda - tipo infantil, subaguda tipo juvenil, crnica tipo adulta e oportunstica) e histoplasmose pulmonar crnica8, 9, 13, 21.
INFECO ASSINTOMTICA
Esta forma compreende aproximadamente 90-95 % dos casos de histoplasmose e nesses pacientes no observada nenhuma sintomatologia clnica. O nico dado observado est
relacionado a uma converso para positiva da reao intradrmica a histoplasmina e por reaes sorolgicas da infeco mictica. Pode-se ainda observar nesses pacientes
evidncias radiolgicas, com presena de ndulos pulmonares calcificados, infiltrados pulmonares ou linfoadenomegalias hiliares ou mediastnicas, nos quais se demonstra a presena de Histoplasma capsulatum var. capsulatum4, 20, 21.
INFECO PULMONAR AGUDA
A doena aguda, que resulta na infeco primria, regride
mais, freqentemente, de modo espontneo no decorrer de
trs a seis semanas, mas pode provocar complicaes precoces e tardias13, 21, 26, 27.
A infeco pulmonar aguda manifestada por febre, calafrios, cefalia, tosse improdutiva, dor torcica pleurtica ou
subesternal, mal estar e mialgia, podendo ser confundida
com uma doena gripal. O perodo de incubao varia de
10 18 dias ou mais nos indivduos que tm primoinfeco.
Entretanto, nos casos de reinfeco, esse perodo bem mais
curto, variando de 3 7 dias. Os sintomas desaparecem habitualmente sem tratamento em duas semanas e em poucas
vezes podem durar mais de seis semanas. Esta forma de histoplasmose raramente se revela mortal13, 21, 26, 27.
Radiologicamente, essa forma caracteriza-se por pequenas
reas de pneumonite em meio a infiltrado intersticial difuso. Linfoadenomegalia hiliar um achado freqente, diferenciando a histoplasmose das pneumonias bacterianas e
virais13, 21, 26, 27.
corticides e indivduos infectados pelo HIV (Vrus da Imunodeficincia Adquirida). Esta forma pode ser dividida em
quatro subtipos, que so: histoplasmose disseminada aguda (tipo infantil), histoplasmose disseminada subaguda (tipo juvenil), histoplasmose disseminada crnica (tipo adulto) e histoplasmose oportunstica1, 4, 9, 19, 20, 21, 25.
Histoplasmose Disseminada Aguda (Tipo Infantil)
A histoplasmose disseminada aguda acomete freqente
crianas com menos de dois anos de idade. Tem incio sbito e gradual, sendo geralmente precedida pela histoplasmose aguda. Febre, irritabilidade, fadiga progressiva, perda de peso e tosse so os sintomas iniciais. Em seguida surgem diarria, vmitos e aumento do volume abdominal
(hepatoesplenomegalia) e presena de linfoadenomegalias
superficiais. As manifestaes hematolgicas caracterizam-se por anemia, leucopenia e trombocitopenia. Em
exames radiolgicos podem ser evidenciadas leses sugestivas de infeco primria ou quadro de pneumonia intersticial. No diagnosticada e no tratada corretamente, essa
forma evolui para o bito em cerca de duas a cinco
semanas1, 4, 9, 19, 20, 21, 25.
Histoplasmose Disseminada Subaguda (Tipo Juvenil)
Esta forma manifesta-se por febre moderada e intermitente, mal-estar, astenia e emagrecimento progressivo. As
leses, em nmero varivel e que surgem em seqncia indeterminada, conforme a localizao, manifestam-se como
doena ulcerativa intestinal, insuficincia supra-renal, meningoencefalite, sndrome de compresso medular ou
leses osteolticas, leses cutneas ou subcutneas, sendo
pouco freqentes ulceraes da orofaringe. Hepato e esplenomegalia so muito comuns1, 4, 9, 19, 20, 21, 25.
Histoplasmose Disseminada Crnica (Tipo Adulto)
A histoplasmose disseminada crnica predomina em adultos acima de 40 anos e apresenta leses de orofaringe ou
laringe em cerca de 70% dos casos. Muitas vezes, nas reas endmicas, pode ser a nica manifestao. Febre baixa
e intermitente, astenia e emagrecimento acompanham a
evoluo muito lenta das leses, que podem regredir espontaneamente e reaparecer no mesmo stio orgnico ou
em outro stio. Esses episdios podem ocorrer durante 10
anos ou mais1, 4, 9, 19, 20, 21, 25.
HISTOPLASMOSE OPORTUNSTICA
Nas reas endmicas de histoplasmose so muitos os casos
da micose oportunstica associada doena de Hodgkin,
linfossarcoma, leucemia, lpus eritematoso sistmico,
AIDS, transplantados, usurios de corticides e pacientes
em quimioterapia. Nessas situaes, a micose pode originar-se de um reinfeco endgena ou exgena. A febre est sempre presente, tosse pouco produtiva ou no-produtiva, dispnia, infiltrado intersticial difuso, linfoadenomegalias hiliares e hepatoesplenomegalia. A maior dificuldade
neste processo a diferenciao entre as manifestaes da
doena de base e da micose e, s vezes, seu tratamento pode ser agressivo para o paciente. Quando no diagnosticada corretamente evolui para o bito7, 20, 21.
HISTOPLASMOSE DISSEMINADA
HISTOPLASMOSE PULMONAR CRNICA
A histoplasmose disseminada definida pela presena de
foco extrapulmonar e extraganglionar mediastnicos de
curso progressivo. Representa a forma menos comum de
histoplasmose (10% dos casos) desenvolve-se principalmente em indivduos com imunidade deficiente, tais como
lactentes com sistema imune imaturo; hospedeiros imunocomprometidos, como receptores de rgos tratados com
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A histoplasmose pulmonar crnica est relacionada presena de enfisema centrolobular ou bolhoso ou defeito
anatmico estrutural que favorece instalao do foco inicial da doena. Com freqncia, assemelha-se a tuberculose quanto sintomatologia e manifestaes radiogrficas,
embora a evoluo desse tipo de histoplasmose seja mais
RBAC, vol. 38(4): 275-279, 2006
leve e indolente que a tuberculose. A colonizao dos espaos areos determina a produo local de material lquido rico em elementos fngicos que, por disseminao,
causam focos de pneumonite segmentar, ocasionando fibrose pulmonar progressiva. Incide geralmente em homens, a partir da terceira dcada de vida, residentes em
reas endmicas13, 21, 26, 27.
EPIDEMIOLOGIA
Na primeira metade do nosso sculo, casos de histoplasmose
foram relatados de modo espordico, principalmente nos Estados Unidos, isto , nas regies dos Grandes Lagos e no vale
do Mississipi. Nessas reas endmicas, mais de 80% dos indivduos so infectados aos 20 anos de idade. Entretanto, essa
incidncia, inicialmente to circunscrita, comeou a ganhar
outros continentes no final da dcada de 19609, 15, 24, 20, 21.
Atualmente a histoplasmose possui distribuio mundial,
tendo sido descrita em mais de 50 pases, com maior prevalncia nas zonas tropicais e temperadas9, 20, 21, 24.
A delimitao das reas endmicas verificada atravs da
reao intradrmica com histoplasmina e do estudo em
animais. H relatos de microepidemias em grupos de indivduos que visitaram grutas habitadas por morcegos ou tiveram contato com galinheiros, pombais ou casas desabitadas9, 20, 21, 24, 29.
No Brasil, a infeco descrita em casos espordicos, tendo relatos de surtos no Rio Grande do Sul, Rio de Janeiro e Minas
Gerais. Outros pases, com regies endmicas, na Amrica do
Sul so Argentina, Venezuela, Colmbia e Peru9, 20, 21, 24.
No Rio Grande do Sul, um estudo feito por Zembrzuski e
colaboradores no ano de 1992, que foi realizado com 161
soldados, na faixa etria dos 17 aos 19 anos, onde contataram a prevalncia de histoplasmose atravs da reao cutnea positiva para histoplasmina. A partir disto, concluiuse que 48% da populao estudada apresentava positividade para esta reao, caracterizando este local como foco
ambiental do fungo.
No caso de uma infeco pulmonar, esta no confere imunidade protetora; por conseguinte, pode ocorrer reinfeco. Apesar de a idade, o sexo e a raa no afetarem,
significativamente, a suscetibilidade infeco, os homens
brancos de meia idade com doena pulmonar obstrutiva
crnica (DPOC) pr-existente parecem correr o maior risco
de desenvolver a forma pulmonar crnica. Nos ltimos
anos o Histoplasma capsulatum var. capsulatum surgiu como patgeno oportunista, sobretudo em hospedeiros com
imunidade celular alterada, principalmente em pacientes
com SIDA9, 20, 21, 24.
A partir de 1987 todos os casos de indivduos infectados pelo HIV com histoplasmose extrapulmonar foram definidos
como tendo SIDA, pelo Centers for Disease Control (CDC)1.
Em reas endmicas da micose, esta doena pode representar a primeira manifestao da SIDA. Nesta sndrome,
como em outras doenas imunodepressoras, a histoplasmose representa, muito provavelmente, uma reativao de focos latentes de infeco pregressa ou, mais raramente,
aquisio exgena, por ocasio da imunodepresso1.
DIAGNSTICO LABORATORIAL
Para um diagnstico correto, cabe destacar a importncia
da anamnese, que deve basear-se no estado de sade do
paciente e se este apresenta histrico de permanncia em
pas endmico. Tambm necessrio a obteno de uma
amostra adequada, principalmente respiratrias, e a
RBAC, vol. 38(4): 275-279, 2006
puno ou aspirao de medula ssea. A abordagem diagnstica varia, em parte, com a sndrome clnica em considerao. Contudo, o diagnstico definitivo de histoplasmose deve ser confirmado atravs de exames laboratoriais pelo encontro do agente em esfregaos de espcimes clnicos
ou em cortes histolgicos de tecidos biopsiados e pelo isolamento em cultivo e identificao do fungo9, 18, 20, 21.
Para o diagnstico da histoplasmose diversos materiais biolgicos podem ser utilizados, como: escarro, urina, raspados ou exudatos da leso, aspirado de medula ssea ou
leuccitos para cultura; bipsias de medula ssea, da pele
ou de linfonodos para estudo histolgico; e sangue para
provas sorolgicas2, 3, 4.
DIAGNSTICO MICOLGICO
O diagnstico micolgico da histoplasmose baseado no
encontro do seu agente casual, Histoplasma capsulatum
var. capsulatum, em materiais biolgicos. Para isso, empregam-se, concomitantemente, duas metodologias: exame
direto e cultura20, 21.
Exame Microscpico Direto
O exame do material a fresco tratados com hidrxido de
potssio (KOH) a 10% tem pouco valor porque se trata de
parasito com pequenas dimenses, aproximadamente 3
micras de dimetro, difcil de ser diferenciado4, 20, 21.
Nos esfregaos corados por Giemsa, o Histoplasma capsulatum var. capsulatum visualizado como elementos arredondados ou ovalados, dentro de macrfagos. O citoplasma se
cora de azul claro, e o ncleo localizado em um dos plos, se
cora mais intensamente. Observa-se um halo claro ao redor
do fungo. Essas formas so difceis de ser visualizadas no
exame direto do escarro. O melhor rendimento obtido com
esfregaos submetidos impregnao pela prata, embora
persistam as dificuldades de interpretao21, 22, 23, 24.
Cultura
As amostras devem ser cultivadas a 37C, podendo ser utilizados os gares: Sabouraud dextrose slido; Mycobiotic ou
o Mycosel (ambos contendo cloranfenicol e cicloheximida); o meio BHI (gar infuso crebro corao) adicionado
de cloranfenicol e de cicloheximida na proporo de 0,05g e
0,5 g/mL, respectivamente, ou BHI - gar sangue4, 20, 21.
O fungo dimrfico, isto , apresenta forma miceial na
temperatura de 25C e forma leveduriforme, quando cultivado em meios ricos a 37C11.
A 22-28C crescem cultivos brancos, algodonosos de desenvolvimento lento, com miclio areo que tendem a escurecer
com o tempo. Microscopicamente, observam-se hifas delicadas, septadas, microcondios lisos ou clamidocondeos lisos e
esquinulados, alm de uma grande quantidade de macrocondios tuberculados (ou mamilonados) conhecidos como estalagmosporos. Em meios ricos como o BHI, acrescidos ou
no de sangue incubados a 37C, o Histoplasma capsulatum
var. capsulatum cresce na forma de levedura, formando colnias cremosas, midas, brilhantes e lisas11, 20, 21, 24.
DIAGNSTICO HISTOPATOLGICO
A histoplasmose uma doena granulomatosa e seu diagnstico histopatolgico pode ser feito quando macrfagos
parasitados com clulas leveduriformes so visualizados
em cortes histolgicos corados pela hematoxilina-eosina.
Cada levedura aparecer como um corpsculo levemente
basoflico, esfrico ou ovalado, rodeado por um halo claro
delimitado por uma parede celular muito fina e hialina21.
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Nas leses pulmonares crnicas, a reao a de granuloma com ou sem clulas gigantes de Langhans, tendo a parte central necrosada, calcificada e as margens fibrosadas4.
DIAGNSTICO IMUNOLGICO
Devido a resposta imunolgica tanto celular como humoral
em pacientes imunocompetentes, pode-se realizar provas
sorolgicas e cutneas. Nas primeiras, detectam-se anticorpos e antgenos do fungo que permitem monitorar a
evoluo e a resposta ao tratamento, as outras servem para evidenciar a reao de hipersensibilidade tipo IV18.
As provas sorolgicas so muito teis para o diagnstico de
histoplasmose, tanto que resultam positivas em 80% das
formas disseminadas, 90% das formas pulmonares agudas
e 100% das formas pulmonares crnicas10.
Reaes Sorolgicas
Para as reaes sorolgicas, podem ser utilizadas vrias tcnicas como a Reao de Fixao do Complemento (RFC),
Imunodifuso Dupla (ID) e Radioimunoensaio (RIA)4,21.
Para fixao do complemento, pesquisa-se anticorpos contra o antgeno extrado da fase leveduriforme do Histoplasma capsulatum var. capsulatum, porque se mostra mais
sensvel. Os resultados da RFC interpretam-se como em
outras infeces micticas, isto , quanto mais grave o paciente, tanto mais alto o ttulo da reao e vice-versa. Um
pouco antes da morte, o ttulo pode cair zero4,21.
A Imunodifuso Dupla baseia-se na pesquisa de anticorpos
que so produzidos aps reagirem com preciptinas especficas (H e M). tcnica mais utilizada para auxiliar no diagnstico das micoses sistmicas4,21.
O teste de ID tem sido mundialmente aceito como o principal mtodo para deteco de anticorpos na histoplasmose,
porque alm de ser prova de fcil e rpida execuo,
mais especfica que outras provas sorolgicas21.
O RIA o teste mais sensvel para deteco de antgenos
circulante de Histoplasma capsulatum var. capsulatum.
Quase todos os pacientes com histoplasmose disseminada
apresentam teste positivo para o antgeno no soro ou na
urina. Os nveis de antgeno caem aps tratamento bem sucedido, porm reaparecem durante a recidiva. Apesar da
ocorrncia de reaes cruzadas com outras micoses, este
teste para antgeno mais sensvel do que os testes de anticorpos convencionais em pacientes com SIDA acometidos
de histoplasmose2, 3.
Reaes Cutneas
O teste mais utilizado de reao cutneas o intradrmico
pela histoplasmina. O antgeno histoplasmina um filtrado
de culturas de Histoplasma capsulatum var. capsulatum.
Uma reao positiva tem valor diagnstico quando, antes
da manifestao sintomtica da infeco, for constatada
reao negativa. Tambm tem valor diagnstico a reao
positiva em crianas menores de 2 anos de idade. A reao
negativa pode significar ausncia de infeco, infeco
muito recente ou fase terminal da doena2, 3, 4, 21.
O teste cutneo com histoplasmina resulta numa tcnica
sensvel, rpida e confivel, com resultado positivo em
50% dos pacientes. No resulta de tanta utilidade em reas endmicas onde positivo em 80% das pessoas maiores
de 16 anos. A resposta celular manifesta-se habitualmente
de 15-40 dias aps o contato ou de 30-50 dias aps o incio
dos sintomas, mantendo-se positiva durante anos. Pode
apresentar falso-positivos por reaes cruzadas com outros
fungos (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis e
Paracoccidioidis brasiliensis) e falso-negativos em pacientes imunossuprimidos10.
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23.TORTORA, G. J; FUNKE, B. R.; CASE, C. L. Microbiologia. 6 Edio. Artmed Editora. Porto Alegre: 2000.
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Grande do Sul. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. v. 38,
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Grande do Sul. Revista da Sociedade de Medicina Tropical. v. 1, p. 1-3, 1996.
________________________________________
Endereo para correspondncia:
Prof Letcia Silveira Goulart
Av. Universidade das Misses, 464/13203
CEP 98802-470 Santo ngelo, RS, Brasil.
E-mail: lgoulart@urisan.tche.br
28 de setembro - 2 outubro/2008
Local:
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