ALTERACIONES DE LAS HDL

Hiperalfalipoproteinemia
La elevacin de las concentraciones de cHDL por encima del percentil 90 se denomina
hiperalfalipoproteinemia que generalmente, est asociada a una disminucin del riesgo
cardiovascular. Se evidencia un aumento de la concentracin de los niveles de apo A-I,
aunque se desconoce si este ltimo hecho se debe a un aumento de la sntesis de HDL o una
disminucin de su catabolismo. Las causas de hiperalfalipoproteinemia son genticas y
ambientales; entre las primeras destacan la hiperproduccin de apo A-I, el dficit de
Lipasa Heptica o el dficit de CETP (Protena transferidora de steres de colesterol).
Aunque la elevacin de los niveles de cHDL se asocia a una disminucin del riesgo
cardiovascular; en algunos casos, como en el dficit de CETP parece que la cantidad de
partculas de HDL presentes no es tan importante como para que puedan llevar a cabo su
funcin de transporte de colesterol correctamente, y esto explicara el aumento de riesgo
CV encontrado en algunos estudios. Estas alteraciones son defectos raros, si bien el dficit
familiar de CETP es una enfermedad frecuente en Japn, afectando al 2% de la poblacin y
siendo la principal causa de cHDL elevado. Al contrario de lo que cabra esperar, el
diagnstico de estas alteraciones es importante porque algunas de ellas, pese a cursar con
elevacin de los niveles de cHDL, pueden estar asociadas a un mayor riesgo cardiovascular.
Hipoalfalipoproteinemia
Se habla de hipoalfalipoproteinemia cuando las concentraciones de cHDL son inferiores a
35 mg/dl, y desde el punto de vista epidemiolgico supone un mayor riesgo cardiovascular.
Las hipoalfalipoproteinemias de base gentica se caracterizan, en menor o mayor medida,
por la disminucin de los niveles de cHDL hasta cifras prcticamente indetectables como
consecuencia de la presencia de mutaciones en distintos genes: ABCA1 (Enfermedad de
Tangier e hipoalfalipoproteinemia familiar), Apo A-I (Dficit familiar de apo A-I) o el gen
de la glucocerebrosidasa cida (GBA, Enfermedad de Gaucher). La presencia de mutaciones
en estos genes y su caracterizacin, explican solo el 15% de los casos con
hipoalfalipoproteinemia y la identificacin de otros genes, es importante ya que tienen un
elevado riesgo de padecer eventos cardiovasculares. El anlisis de determinadas familias
con niveles bajos de cHDL y apo A-I ha llevado a la identificacin de determinadas regiones
cromosmicas que muestran asociacin con este fenotipo, como son las localizadas en los
cromosomas: 7, 3, 11, 16 y 20. As como no todo cHDL alto es predictor de un menor riesgo
cardiovascular, tampoco todo cHDL bajo implica un mayor riesgo. En este sentido, se ha
descrito la presencia de una mutacin en la apo A-I, conocida como Apo A-I Milano, que
condiciona concentraciones de cHDL muy bajas y sin embargo, no hay evidencia de
desarrollo de enfermedad cardiovascular.
Algunos genes candidatos y sus polimorfismos
a) ABCA1
El gen ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1) es responsable de la enfermedad de
Tangier, una entidad autosmica recesiva poco frecuente que cursa con niveles muy bajos
de HDL-C (< 5 mg/dL), formacin de depsitos de colesterol en macrfagos tisulares, y un
riesgo alto de EAC prematura.31-33 Los heterocigotos cursan con una enfermedad ms

leve conocida como hipo-lipoproteinemia familiar, con herencia autosmica dominante.

Este gen codifica una protena de membrana dependiente de ATP, que transporta
colesterol y fosfolpidos hacia las apolipoprotenas propias de las HDL. Mltiples estudios
tanto en humanos como en modelos animales han demostrado que ABCA1 es el principal
determinante de los niveles plasmticos de HDL.Si bien las mutaciones que suprimen la
funcin del gen son raras, ABCA1 es un gen con una gran cantidad de SNPs. Brunham y cols.
investigaron el efecto funcional de varios SNPs in vitro, encontrando que las variantes
I883M y S1731C disminuyen significativamente el flujo de colesterol, mientras que la
variante V771M parece incrementarlo. Sin embargo, una de las variantes ms estudiadas
(R219K), asociada en muchos estudios a niveles ms altos de HDL-C, no mostr diferencia
alguna con el alelo silvestre.
b) Apolipoprotena A-I (ApoA-I)
La apo A-I es la principal protena estructural de la partcula de HDL, y es primordial para
su metabolismo. Esta protena acepta a los lpidos transportados por la protena ABCA1,
formando partculas de HDL discoidales conocidas como pre-1 . Es tambin cofactor de la
lecitin-colesterol acil-transferasa (LCAT), que esterifica el colesterol libre en la partcula
de HDL naciente, para formar una partcula ms grande y esfrica. Apo A-I tambin es
mediador de la interaccin de las HDL con receptores celulares tales como el receptor
basurero SRB1. Se han descrito numerosas mutaciones del gen APOA1 que causan
reduccin de los niveles de HDL-C de manera dosis-dependiente, con una virtual ausencia
de HDL en los homocigotos, y niveles 50% menores a lo normal en los heterocigotos.48 Para
ciertas mutaciones se ha sugerido un efecto dominante negativo, ya que los heterocigotos
muestran reducciones de los niveles de HDL hasta del 80%. Es importante mencionar que a
pesar de que las mutaciones en APOA1 bajan los niveles de HDL-C, no siempre se reporta
aumento del riesgo de EAC. Un caso particularmente interesante es la mutacin R173CMilano, que disminuye dramticamente los niveles de HDL-C, pero que aparentemente causa
una ganancia de funcin de la protena mejorando sus propiedades antiaterognicas.
c) Lecitin-colesterol aciltransferasa (LCAT)
Esta enzima es responsable de sintetizar steres de colesterol (EC) en plasma,
participando en la formacin y maduracin de las HDL-C. Esterifica al colesterol libre en la
superficie de las partculas de HDL siendo activada principalmente por apo A-I. Mutaciones
en ambos alelos de LCAT que conllevan a una ausencia total de la actividad enzimtica
causan deficiencia familiar de LCAT (FLD), mientras que la ausencia de actividad
enzimtica en las HDL sin afectar la esterificacin del colesterol en las LDL causa la
enfermedad del ojo de pez (FED por sus siglas en ingls para Fish Eye Disease). Ambos
fenotipos se caracterizan por niveles muy bajos de HDL-C, y la hipertrigliceridemia es un
hallazgo frecuente pero no constante. La FLD cursa adems con opacidad corneal, anemia,
proteinuria, hematuria e insuficiencia renal crnica; mientras que los individuos con FED
slo presentan opacidad corneal dependiente de la edad. Los individuos que portan
mutaciones en un solo alelo de LCAT presentan un fenotipo bioqumico intermedio,
presentando niveles de HDL-C y apo A-I ms bajos que individuos sin mutaciones, pero ms
altos que los homocigotos. As, aunque estas mutaciones son infrecuentes, podran ser
causa de hipo-lipoproteinemia en algunos individuos. Sin embargo, a pesar de su papel
fundamental en el transporte reverso del colesterol y de causar enfermedad mendeliana

que cursan con niveles muy bajos de HDL-C, este gen no parece ser importante en modular
los niveles de HDL-C en la poblacin general.
d) Protena transportadora de steres de colesterol (CETP)
La deficiencia de CETP es la causa ms frecuente de hiperlipoproteinemia en japoneses. La
CETP promueve la transferencia de EC presentes en las HDL hacia partculas que contienen
apolipoprotena B (apo B) [lipoprotenas de baja densidad (LDL) y lipoprotenas de muy baja
densidad (VLDL)], a cambio de triacilgliceroles. As, la ausencia total de la funcin de CETP
causa una falla en la transferencia de EC de las HDL a otras lipoprotenas.
Uno de los polimorfismos ms estudiados del gen LPL es el TaqIB localizado en el intrn 1
del gen. Este polimorfismo est en desequilibrio de ligamiento con un cambio de una C por
una A en la posicin -620 del gen (-C629A), que disminuye la actividad del promotor y por lo
tanto la expresin del gen.62 Se ha asociado a mayores niveles de HDL-C y menor riesgo
cardiovascular en varios estudios;63-65 aunque este hallazgo no fue consistente en otros.
Por otro lado, el cambio de una valina por isoleucina en la posicin 405 de la protena
(I405V) se ha asociado a menor actividad enzimtica y mayores niveles de HDL-C en varios
estudios.
e) Lipasa heptica (LIPC)
La lipasa heptica es sintetizada y secretada por el hgado, e hidroliza a los triglicridos y
fosfolpidos en las lipoprotenas de alta, intermedia (IDL) y baja densidad,
transformndolas en partculas ms pequeas y ms densas. Adems de su actividad
enzimtica, es un ligando que promueve la entrada de remanentes de lipoprote- nas que
contienen apo B y HDLs a las clulas.
Uno de los polimorfismos ms estudiados del gen LIPC localizado en la regin promotora es
el cambio de una citosina por una timina en la posicin -514 del gen (-514C T). Se ha
demostrado que el alelo T se asocia con una disminucin de 30-40% de la actividad de LIPC,
la presencia de partculas grandes de LDL, y niveles incrementados de HDL2 colesterol,
pero necesariamente de HDL total.
f) Lipasa lipoproteica (LPL)
La LPL es una glicoprotena sintetizada principalmente en adipocitos, miocitos y
macrfagos, que se encuentra en la superficie de las clulas endoteliales. Su funcin es
hidrolizar los TG en lipoprotenas circulantes, transformando los quilomicrones (QM) en
remanentes de QM e IDL, y transformando las VLDL en LDL, mientras que las molculas de
superficie en exceso son transferidas a las HDL. Uno de los polimorfismos ms estudiados
para este gen es el Asn291Ser. Siendo relativamente frecuente en poblaciones caucsicas
(1-7%), mltiples estudios han buscado asociar este SNP con niveles plasmticos de TG y
HDL-C, tambin con resultados controversiales. Este parece ser un SNP funcional, ya que
estudios tanto in vivo como in vitro han demostrado que la protena Asn291Ser tiene
actividad cataltica disminuida. Otro polimorfismo interesante del gen LPL es la presencia
de un codn de terminacin en la posicin 447 de la protena (S447X), resultando en una
protena truncada con 2 aminocidos faltantes. Existe evidencia de que la protena
truncada incrementa su actividad cataltica, y consecuentemente mejora la depuracin de
lipoprotenas ricas en triglicridos de la circulacin.88 Alrededor del 20% de los individuos

de poblaciones caucsicas estudiadas son portadores de esta variante, y se asocia a un

perfil lipdico antiaterognico con menores niveles de TG, mayores niveles de HDL-C, menor
presin arterial, mejor funcin vascular y menor riesgo cardiovascular.