TRATADO DE PSIQUIATRA

aptulo 37

Teraputica farmacolgica (I).

Antidepresivos
E. Baca Baldomero, L. Iruela Cuadrado

INTRODUCCIN
as primeras observaciones acerca de la accin
antidepresiva de un frmaco aparecen en
1952 (1) y estn referidas a un derivado de las
hidracidas utilizadas entonces como tuberculostticos precursor de los actuales inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO). Poco despus, en 1958,
se publican los primeros resultados con imipramina
(2), una molcula que fue comercializada el ao siguiente en Europa y un ao ms tarde en USA. La
imipramina sigue siendo un producto ampliamente
utilizado y tambin la referencia en la mayora de los
ensayos comparativos con otros antidepresivos.
A partir de ese momento la investigacin bsica y
clnica sobre nuevos productos con potencial efecto
sobre la depresin ha tenido un crecimiento exponencial. Durante los ltimos treinta aos los trastornos depresivos se han convertido en una de las enfermedades ms y mejor estudiadas de toda la
patologa psiquitrica y los conocimientos sobre su
fisiopatologa han experimentado un desarrollo considerable. La investigacin psicofarmacolgica no ha
sido ni mucho menos ajena a este fenmeno.
Esta progresin puede reflejarse en cifras: a comienzos de los aos sesenta haban sido comercializados siete IMAOs y dos antidepresivos heterocclicos, en 1980 los tricclicos disponibles en USA eran
seis (imipramina, desipramina, amitriptilina, nortrip-

tilina, doxepina y protriptilina) mientras que, por el

contrario, algunos IMAOs haban sido retirados (3).
Si referimos estos datos a Espaa tenemos que, en
1982, el nmero de frmacos antidepresivos disponibles ascenda a 14 (4) mientras que en 1996 disponemos de 22 (fuera de Espaa hay comercializados
hasta 34 productos). Por ltimo y tambin en 1996
existen alrededor de unas cien molculas potencialmente antidepresivas en las distintas fases de la investigacin en seres humanos (5).

CONCEPTO Y CLASIFICACIN
DE LOS FRMACOS ANTIDEPRESIVOS
El concepto de antidepresivo (AD) fue fijado en
la segunda mitad de los cincuenta por Delay, quien
estableci la diferencia entre la accin de las anfetaminas que slo tienen un efecto estimulante del nimo y los antidepresivos propiamente dichos que
resuelven la depresin, aunque incluy a ambos en
un mismo grupo de frmacos psicoanalpticos a los
que, en su conjunto, atribua elevar el tono mental y
emocional. En la actualidad la distincin de Delay se
mantiene bsicamente y se consideran AD aquellos
productos que actan sobre los sentimientos de tristeza, desesperanza y vacuidad emocional y mejoran
concomitantemente el resto de sntomas, psquicos y
somticos, de los cuadros depresivos.
689

TRATADO DE PSIQUIATRA

La clasificacin de los AD ha sufrido tambin algunas modificaciones. Inicialmente, como acabamos de

decir, se distingui entre antidepresivos y estimulantes
(anfetaminas fundamentalmente) dentro de los psicoanalpticos. Pronto se excluyeron las anfetaminas y
se dividi a los AD en dos grandes grupos: uno caracterizado por poseer una estructura qumica cclica (antidepresivos cclicos o heterocclicos) y otro caracterizado no por su estructura sino por su principal accin
farmacolgica (IMAOs). Algo parecido sucede en la
actualidad con los nuevos inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina (ISRS) y los llamados inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina y noradrenalina (ISRNS) que han acabado fuera de la
clasificacin basada en la estructura qumica para formar por razones prcticas grupos diferenciados (6).
Siguiendo estos criterios, una clasificacin til de
los antidepresivos es la que sigue:
1. Antidepresivos tricclicos
1.1. Dibenzacepnicos: imipramina, clomipramina, desipramina, trimipramina, lofepramina.
1.2. Dibenzodiacepnicos: dibencepina.
1.3. Dibenzocicloheptenos.
1.3.1. Dibenzocicloheptadienos: amitriptilina, nortriptilina, amineptino.
1.3.2. Dibenzociclohetatrienos: protriptilina.
1.4. Dibenzotiepnicos: dosulepina.
1.5. Dibenzotiecepnicos: tianeptino.
1.6. Dibenzoxepinas: doxepina.
1.7. Dibenzoxacepinas: amoxapina.
1.8. Antracenos: melitracn.
1.9. Acridanos: dimetacrina.
1.10. Indoles: iprindol.
2. Antidepresivos tetracclicos.
2.1. Dibenzobiciclooctadienos: maprotilina.
2.2. Otros: mianserina, pirlindol.
3. Antidepresivos no tricclicos.
3.1. Inhibidores selectivos de la recaptacin de
serotonina: fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram.
3.2. Inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina y noradrenalina: velanfaxina.
3.3. Precursores serotoninrgicos: triptfano,
oxitriptan.
3.4. Aminoketonas: bupropion.
4. Antidepresivos atpicos.
Viloxacina, trazodona, nefazodona.
5. Substancias con posible accin antidepresiva.
Bromocriptina, TRH, ademetionina.
6. Inhibidores de la monoaminooxidasa.
6.1. No selectivos.
6.1.1. Hidracidas: fenelcina, iproniacida,
690

isocarboxacida, nialamida.
6.1.2. Ciclopropilaminas: tranilcipromina.
6.1.3. Propargilaminas: pargilina.
6.1.4. Indoles: etriptamina.
6.2. Selectivos.
6.2.1. Inhibidores selectivos de la MAO-A:
moclobemida, toloxatona, beflotaxona.
6.2.2. Inhibidores selectivos de la MAO-B:
selegilina.
Como puede verse las clasificaciones han acabado
por utilizar una frmula pragmtica en la que, sin renunciar del todo a basarse en la estructura qumica
de los compuestos, se prescinde de ella cuando los
productos pueden ser agrupados por su accin conocida, ms o menos especfica. En cualquier caso
esto da lugar a algunas disfuncionalidades como es
clasificar amineptino en el mismo grupo que amitriptilina, siendo as que ambos ejercen su accin aguda
sobre dos monoaminas diferentes (amitriptilina es un
potente inhibidor de la recaptacin de serotonina y
de noradrenalina y amineptino tiene un efecto predominantemente dopaminrgico).
Al clnico prctico probablemente, le ser ms til
clasificar los antidepresivos en cuatro grandes grupos
fundamentados en la combinacin de los perfiles de
accin, en los efectos secundarios y en la seguridad:
antidepresivos clsicos (que coinciden sustancialmente con los tricclicos y algn tetracclico), antidepresivos atpicos, inhibidores selectivos (ISRS y ISRNS),
IMAOs y un apartado final de otros donde encajan
productos variados con acciones diversas y efectividad tambin variable.

MECANISMO DE ACCIN
DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Es ya clsico considerar que la fisiopatologa de la
depresin deriva de una deficiencia de monoaminas
basndose en que los mecanismos de accin de los
AD parecan estar fundamentados en el aumento de
biodisponibilidad de serotonina y noradrenalina sinpticas, secundaria, a su vez, a la inhibicin de los
mecanismos de recaptacin (heterocclicos, ISRS y
ISRNS) o a la disminucin del catabolismo del neurotransmisor en el citoplasma presinptico por inhibicin de la enzima que lo metaboliza (IMAOs).
As pues los AD tienen dos mecanismos bsicos
de accin: o bien actan en la sinapsis impidiendo la
recaptacin y manteniendo, por tanto, ms neurotrasmisor biodisponible en el espacio intersinptico,
o bien impiden su destruccin en el interior del citoplasma con lo cual se aumenta la cantidad de estos
que se libera desde la terminal presinptica. La diferencia estriba, en consecuencia, en inhibir la desaparicin en la sinapsis o impedir la destruccin intracelular.

TERAPUTICA FARMACOLGICA (I). ANTIDEPRESIVOS

Las principales dificultades para aceptar la teora subyacente (la depresin es un dficit de monoaminas en el espacio sinptico) estriban en las siguientes razones: a) La induccin bioqumica de
los efectos de los AD sobre los neurotransmisores
en la sinapsis es inmediata (ocurre a lo largo de
pocas horas) mientras que la tardanza en aparecer
la respuesta clnica del frmaco es de, al menos,
semanas; b) No hay una relacin directa entre la
potencia de accin sobre el neurotransmisor, medida por la constante de inhibicin o constante Ki,
y la eficacia clnica del producto; c) Molculas con
una potente accin inhibidora de la recaptacin de
aminas no poseen accin antidepresiva; d) La disminucin de metabolitos de serotonina en el LCR
(5-HIAA) tras el tratamiento con tricclicos, IMAOs
o ISRS no se correlaciona con la respuesta clnica
(7).
La hiptesis ms plausible desarrollada hasta el
momento admite que si bien el sustrato de accin de
los AD ha de ser los sistemas de proyeccin monoaminrgicos, el efecto antidepresivo no debe ser interpretado como un mero incremento de la biodisponibilidad del neurotransmisor a nivel sinptico, sino
como un proceso de adaptacin cerebral crnica,
expresin de la plasticidad neural, que se desarrolla
lentamente (8).
Una serie de hallazgos han planteado que el efecto crnico puede estar mediado por la disminucin
de la densidad de receptores (down-regulation) betaadrenrgicos que se observa tras la administracin
crnica de muchos AD (aunque no de todos). Sin
embargo este efecto se puede conseguir a las pocas
horas de administrar desipramina. A pesar de ello el
receptor beta-1 adrenrgico es el ms consistentemente asociado a las modificaciones crnicas inducidas por los AD.
Y algo asimismo importante, la nica rea del cerebro en la cual los receptores beta-1 disminuyen en
nmero (down-regulated) por la administracin continuada de todos los AD es la amgdala, particularmente los ncleos basolateral y lateral. En dichos ncleos la magnitud de la reduccin de beta-1
adrenorreceptores es igual o mayor que la reduccin
en el binding producida en cualquier otra regin cerebral (9).
Otra posible accin crnica de los AD estara
mediada por el aumento de la respuesta a la estimulacin alfa adrenrgica, serotoninrgica y noradrenrgica y, en menor medida, dopaminrgica. Se
supone que los sistemas de receptores noradrenrgicos, alfa-1 y alfa-2 adrenrgicos postsinpticos
presentan una hiposensibilidad en los pacientes depresivos mientras que los receptores noradrenrgicos y alfa-2 presinpticos presentan una sensibilidad normal. En cualquier caso no hay que olvidar
que la biodisponibilidad de la serotonina es anormal en los depresivos y se normaliza tras el tratamiento (7).

FARMACOCINTICA

ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS (ADT)

Constituyen un grupo de gran complejidad farmacolgica en el que, no obstante, pueden establecerse
algunas pautas farmacocinticas comunes.
La absorcin se realiza, muy lentamente, en el intestino delgado, llegando al hgado a travs de la circulacin enteroheptica. En este rgano experimentan una metabolizacin de primer paso de hasta
el 70% en algunos casos. Presentan una fuerte
unin a las protenas plasmticas, que los transportan (75 a 95%), siendo molculas muy lipoflicas que
alcanzan un gran volumen de distribucin. Las distintas molculas tienen una vida media variable y el
rango, para todo el grupo, oscila entre 16 y 126
horas.
La metabolizacin heptica sigue fundamentalmente tres vas: N-demetilacin, N-oxidacin e hidroxilacin aromtica.
Un aspecto de particular inters en la farmacocintica de los ADT es la relacin entre las cifras de
concentracin plasmtica del frmaco y la respuesta
clnica.
Nortriptilina, desipramina, amitriptilina e imipramina han sido concienzudamente estudiadas en este
sentido. Los datos disponibles indican que la nortriptilina presenta una ventana teraputica en el rango
de concentracin plasmtica entre 50 y 150 nanogramos/mililitro; esto significa que la respuesta antidepresiva ptima aparece con este frmaco cuando
se obtienen esas concentraciones plasmticas. Cifras
menores son ineficaces y cifras mayores son ineficaces y txicas a la vez. Para desipramina el rango teraputico en las concentraciones plasmticas es de
110-160 nanogramos/mililitro, para amitriptilina,
de 80-150 nanogramos/mililitro y para imipramina
el lmite superior es de 265 nanogramos/mililitro,
ms amplio y ya cercano a la toxicidad neurolgica y
cardiaca (10).
La consecuencia prctica ms importante es la
utilidad de la monitorizacin de los niveles sricos de
los ADT durante todo el tratamiento, tanto para control de la eficacia y del cumplimiento por parte del
paciente como para la prevencin de posibles efectos txicos, algunos de los cuales como las arritmias
pueden ser potencialmente fatales.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACI N

DE SEROTONINA (ISRS)
Todos ellos se absorben por va oral sin ser interferidos por la ingestin conjunta de alimentos.
Las diferencias farmacocinticas entre los distintos
ISRS provienen de sus distintas vidas medias y de
la existencia o no de metabolitos activos. Fluoxetina se distingue al poseer la vida media ms larga
691

TRATADO DE PSIQUIATRA

(84 horas) a la que hay que sumar la de su metabolito activo (norfluoxetina) que alcanza hasta los 7-9
das.
El resto de los ISRS tiene en comn una vida media de alrededor de 20 horas y carecen de metabolitos activos de importancia clnica.
El metabolismo de todo el grupo se realiza en el
hgado por la accin del citocromo P450, una familia de isoenzimas localizadas en las membranas lipoflicas del retculo endoplsmico heptico as como
en otros tejidos. Dichas isoenzimas estn genticamente controladas y son imprescindibles en la oxidacin microsomal de los frmacos. Algunos de estos,
al ser administrados repetidamente, producen una
induccin de las enzimas de lo que resulta una aceleracin del metabolismo del inductor y, eventualmente, de otros frmacos que se estn administrando
conjuntamente, resultando de este proceso una disminucin de sus acciones teraputicas. Otras molculas, en cambio, inhiben la actividad del sistema
P450 con el consiguiente riesgo de un aumento de
los niveles plasmticos de dichos agentes y de las
otras sustancias que se administren simultneamente
por disminucin de su catabolismo, lo que puede resultar en un aumento de la toxicidad de unos y otros.
Se conocen, al menos, 10 familias de genes
P450. De entre ellas las que han mostrado ms importancia en el metabolismo de frmacos relevantes
son seis: CYPIA2, CYPIIA6, CYPIIB6, CYPIIC, CYPIID6 y CYPIIIA4.
Paroxetina y fluoxetina y, ms moderadamente,
citalopram son metabolizadas por la isoenzima CYPIID6, la misma que degrada a amitriptilina, nortriptilina, clomipramina, y su metabolito activo principal
(desmetilclomipramina), imipramina y trimipramina.
Fluvoxamina se cataboliza por la CYPIA2 que tambin destruye clozapina, cuyo potencial txico es importante. Por su parte sertralina apenas sufre la accin del citocromo P450 (11-13).
Por tanto, el inters para el clnico del conocimiento farmacocintico de los inductores y de los inhibidores del sistema enzimtico microsomal es doble: por
una parte evitar la posibilidad de llegar a niveles plasmticos txicos an partiendo de dosis que estn tericamente dentro del rango de seguridad y, por otra,
la posible potenciacin de los efectos teraputicos de
las asociaciones de antidepresivos (Tabla I).
Por ltimo, no se ha demostrado una correlacin
positiva entre los niveles plasmticos y la respuesta
teraputica en los ISRS (a diferencia de los ADT).
Esto hace que la monitorizacin de este grupo sea
menos til en el control de los tratamientos. A pesar
de ello no hay que olvidar que la monitorizacin
puede tener importancia en la prevencin de los
efectos txicos por acumulacin, especialmente
cuando se recurre a las asociaciones de frmacos
que siguen la misma va metablica. Un resumen de
la farmacologa comparativa de los ISRS puede verse en la Tabla II.
692

Tabla I
Citocromo P450 y metabolismo
de frmacos
Tipo

CYP II D6

CYP III A4

Antiarrtmicos

Ecainida
Flecainida
Mexiletina
Propafenona

Lidocana
Propafenona
Quinidina

Antagonistas
del calcio
Antidepresivos
tricclicos

Felodipino
Nifedipino
Verapamilo
Amitriptilina
Nortriptilina
Clomipramina
N-desmetil
clomipramina
Desipramina
Imipramina
Trimipramina

Benzodiacepinas

-bloqueantes

CYP I A2

Amitriptilina
Clomipramina
Imipramina

Diltiacem
Midazolam
Triazolam
Alprenolol
Bufarolol
Metoprolol
Propanolol
Timolol

ISRS

Fluoxetina
Norfluexitina
N-desmetilcitalopram

Neurolpticos

Perfenacina
Haloperidol
Tioridacina
Zuclopentixol

Opiceos

Codena
Dextrometorfano
Etilmorfina

Varios

Amiflavina
CGP 15210G
Guanoxan
4-hidroanfetamina
Indoraminmetoxianfetamina
Perfexilina
Performina
M-propil-ajmalina
Tomoxetina

Tomada de Ferr, 1994.

Propanolol

Ciclosporina A
Cortisol
Eritromicina
Etinilestradiol
Tamoxifeno

Cafena
Paracetamol
Tenacetina
Teofilina

TERAPUTICA FARMACOLGICA (I). ANTIDEPRESIVOS

Tabla II
Farmacologa comparativa de los ISRS
Fluoxetina

Fluvoxamina

Paroxetina

Sertralina

Citalopram

Tiempo para alcanzar el pico

plasmtico de concentracin

6-8 h

5h

5h

4,5-8,4 h

2-4 h

Unin a protenas

94,5%

77%

93-95%

98%

50%

Vida media de eliminacin

Sustancia madre
Toma aguda 1-3 d
Toma crnica 4-6 d
Metabolito
4-6 d

15 h

21 h
60-140
(metabolito)

26 h

33 h

Metabolito activo

Norfluoxetina

No

No

Desmetilsetralina

Desmetilciatlopram

Tomada de Ciraulo. DA, Shader RI, Greenblant DJ, Creelman W, 1995.

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
(IMAO s)

INHIBIDORES DE LA RECAPTACI N
DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN)

Los IMAOs se absorben por va oral aunque su

absorcin disminuye en presencia de anticidos o
alimentos. Tras dosis nica por va oral el mximo
nivel plasmtico se observa alrededor de las 1 a 2
horas. Su metabolismo se realiza fundamentalmente en el hgado mediante acetilacin con una variabilidad individual determinada genticamente que
divide a los individuos en acetiladores rpidos y
acetiladores lentos. Estos ltimos, al menos en el
caso de la fenelcina, parecen presentar mejores
respuestas teraputicas y menores efectos secundarios.
La vida media de los IMAOs depende, en consecuencia de la rapidez de acetilacin y se estima entre
una hora en los rpidos y tres horas en los lentos. En cualquier caso y debido al carcter irreversible de la accin sobre la MAO, ni la vida media del
frmaco ni los niveles plasmticos son de utilidad en
el clculo de los efectos farmacolgicos y clnicos.
As los efectos farmacolgicos persisten de 7 a 14
das tras la retirada del medicamento, que es el tiempo que parece tardar la resntesis de la MAO en alcanzar niveles biofuncionales (4). Este hecho es de
particular importancia cuando se trata de evitar interacciones con otros frmacos (ADT especialmente)
en los casos de cambio de tratamiento.
La enzima monoaminooxidasa (MAO) est presente en una gran cantidad de territorios orgnicos
y presenta dos subtipos la MAO-A y la MAO-B.
Existen frmacos que actan especficamente sobre cada uno de estos subtipos y que, a diferencia
de los inespecficos, no tienen una accin irreversible sobre la enzima, que inciden fundamentalmente a nivel central y minimizan los efectos adversos
por interacciones con la tiramina o con otros frmacos.

Es un grupo qumicamente distinto (feniletilaminas)

cuyo representante es velanfaxina. Acta a nivel sinptico como inhibidor de tres aminas: 5-HT, noradrenalina y dopamina. La accin sobre la recaptacin
de la serotonina es muy potente, sobre la noradrenalina ejerce asimismo una accin potente aunque menor que sobre la serotonina y sobre la dopamina tiene
una accin moderada aunque significativa. No presenta actividad relevante sobre receptores muscarnicos, histaminrgicos o alfa-adrenrgicos y tampoco
tiene efectos sobre la MAO.
Se absorbe bien por va oral y tiene una vida media relativamente corta (alrededor de 5 horas). Se
metaboliza en hgado y se le conoce un metabolito
activo.

POSOLOGA Y PAUTAS DE USO

ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS (ADT)

Puede afirmarse que, a tenor de los datos procedentes de los ensayos clnicos controlados ya sea
frente a placebo o comparativos entre sustancias activas, todos los frmacos de este grupo son igualmente
eficaces en el tratamiento de los trastornos depresivos. No hay pues ninguna evidencia cientficamente
contrastada que permita apoyar las preferencias que
el clnico puede mostrar o las diferencias que puedan
aparecer entre los datos publicados y el comportamiento del frmaco en la prctica diaria. Su eleccin
en cada caso concreto depende de la naturaleza del
cuadro clnico y, sobre todo, de los efectos secundarios que sea consejable evitar pero tiene un fundamento bsicamente emprico y est lejos de cualquier
sistematizacin estandarizada.
693

TRATADO DE PSIQUIATRA

As nortriptilina se emplea en ancianos, en depresiones inhibidas y con componente vascular, amitriptilina en depresiones agitadas que precisen sedacin,
amoxapina en depresiones psicticas por su componente antidopaminrgico, clomipramina en sntomas
obsesivos asociados, etc.
Los efectos secundarios s presentan diferencias
que poseen una fundamentacin slida. Se sabe que
las aminas terciarias producen ms efectos secundarios en forma de sedacin excesiva, sntomas anticolnrgicos e hipotensin. Deben, pues, emplearse solamente en pacientes sin patologa cardiaca, prosttica
y glaucomatosa, as como evitarse en ancianos y enfermos debilitados. Algunos ADT presentan riesgos
txicos especficos que los hacen desaconsejables en
determinados pacientes. Por ejemplo maprotilina es
un agente con un notable poder convulsivante, lo que
le contraindica en las depresiones de los enfermos
comiciales.
La determinacin de las dosis constituye otra dificultad importante. Los ADT son productos de amplio espectro con aplicacin en diversas patologas:
depresiones, trastornos por ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, dolor, enuresis, fibromialgia, insomnio idioptico resistente, etc. Se conocen bien
las dosis antidepresivas de los ADT clsicos, sin embargo no estn igualmente determinadas las dosis
para los otros cuadros clnicos.
Una pauta prctica y recomendable para el manejo de los ADT consiste en comenzar con dosis bajas
e ir aumentando cada tres o cuatro das hasta alcanzar la respuesta deseada con el mnimo de efectos
secundarios. Este procedimiento individualizado es
aplicable para cualquier patologa, depresiva o no.
La monitorizacin de los niveles plasmticos es una
considerable ayuda para obtener un uso ajustado de
los ADT y debe utilizarse siempre que sea posible.
No hay que olvidar que el efecto clnico de los ADT
se presenta tras un perodo de latencia de, al menos,
una semana, siendo lo ms frecuente que tarde dos
semanas en manifestarse.
Las dosis recomendadas de los distintos ADT pueden verse en la Tabla III (14).
Hay que tener siempre presente que la retirada de
todos los ADT ha de seguir una pauta de supresin
progresiva a un ritmo descendente similar al ascendente que se emple en la instauracin del tratamiento. Ha de tenerse en cuenta que las retiradas
bruscas o rpidas propician la aparicin de recurrencias o de sndromes colinrgicos.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACI N

DE SEROTONINA (ISRS)
Los ISRS tienen un manejo claramente ms fcil
que los ADT. Como decamos ms arriba aqu tampoco hay datos contrastables que abonen cualquier
diferencia de eficacia entre los distintos ISRS, ni tam694

Tabla III
Dosis habituales y niveles plasmticos
eficaces de los antidepresivos
heterocclicos
Dosis
(mg/da)

Niveles
(mg/da)

Imipramina

150-300

150-265

Desipramina

150-300

110-160

Trimipramina

150-300

Amitriptilina

150-300

80-150

Nortriptilina

50-150

50-150

Protriptilina

16-50

75-250

Amoxapina

150-400

Doxepina

150-300

100-250

Maprotilina

150-225

150-300

Clomipramina

150-250

Nombre

poco entre los ISRS y los ADT. En principio, por

tanto, todos los ISRS son igualmente eficaces en las
patologas para las que estn indicados: depresiones,
trastorno obsesivo-compulsivo, fobias, crisis de pnico, bulimia, impulsividad y etilismo. No obstante la
prctica clnica sorprende a veces con diferencias de
resultados entre ellos (y, en el caso concreto de los
trastornos depresivos, entre los ISRS y los ADT) que
merecera la pena estudiar con mayor curiosidad y
detenimiento.
En cualquier caso la eleccin va a depender de la
experiencia, del cuadro clnico y de los efectos secundarios que se deseen evitar, como suceda en los
ADT. As para tratamientos prolongados puede estar ms indicada fluoxetina por facilitar niveles plasmticos estables debido a su larga vida media, para
soslayar interacciones indeseables con otros medicamentos es apropiada sertralina por su escasa induccin de los isoenzimas del citocromo P450, si
se pretende una cierta sedacin es til paroxetina,
etc.
Las dosis antidepresivas aconsejadas son: fluoxetina: 20-40 milgramos/da; fluvoxamina: 100 milgramos/da; sertralina: 100-120 milgramos/da;
paroxetina: 40 milgramos/da; citalopram: 40 milgramos/da.
Como se ha dicho, los ISRS tienen otras indicaciones adems de la depresin: una de ellas la constituye las crisis de pnico, para las que se recomienda
comenzar con 10 milgramos/da de fluoxetina y
ajustar despus semanalmente. Las crisis bulmicas
pueden ser tratadas con este mismo frmaco a dosis
que alcancen progresivamente los 60-80 milgramos/da.

TERAPUTICA FARMACOLGICA (I). ANTIDEPRESIVOS

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
(IMAO s)
Los IMAOs constituyen en la actualidad una indicacin de segundo nivel en el tratamiento de los trastornos depresivos. Se han recomendado en depresiones resistentes y tambin en distimias o en
cuadros en los que la ansiedad es un sntoma predominante. No hay pruebas de diferencias de eficacia
ni de ventajas sobre los otros antidepresivos, en parte debido a que no se ha investigado con suficiente
amplitud este punto y en parte a que son productos
cuya disponibilidad ha ido disminuyendo por retiradas sucesivas del mercado, seguidas, a veces, de reapariciones.
Moclobemida (IMAO reversible y selectivo sobre la
MAO-A) ha replanteado la posibilidad de usar IMAOs
como primera indicacin en trastornos distmicos
fundamentalmente.
Las dosis varan segn el producto. Se recomienda comenzar el tratamiento con fenelcina con una
dosis de prueba de 15 milgramos al da, ascendiendo despus en una semana hasta 45 milgramos al
da, pudiendose alcanzar la dosis de 90 milgramos al
da a lo largo de un mes. Otros IMAOs como la tranilcipromina y la isocarboxacida se usan a dosis de
30 a 40 milgramos al da.

INHIBIDORES DE RECAPTACI N
DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN)
La dosis inicial de velanfaxina es de 75 milgramos
al da, que se va incrementando, segn eficacia, hasta llegar a 300 milgramos en dos o tres tomas diarias. La dosis mxima se sita en los 375 milgramos
al da.

TOLERANCIA Y EFECTOS SECUNDARIOS

ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS (ADT)

En general los ADT son frmacos con peor
tolerancia que el resto de los antidepresivos y, especialmente, que los ISRS y los ISRSN. Las principales
molestias derivan de sus efectos anticolinrgicos que
inicialmente pueden manifestarse con ms fuerza,
pero que suelen disminuir con el uso continuado de
la medicacin. Los principales de estos efectos son:
sequedad de boca, visin borrosa, sensacin de mareo, estreimiento y riesgo de retencin urinaria,
junto a acciones de tipo quinidnico sobre el corazn.
Tambin por este motivo los ADT estn formalmente contraindicados en caso de glaucoma de ngulo
cerrado.
Todas estas molestias pueden conducir al abandono del tratamiento o un mal cumplimiento del mismo.

Hay, no obstante, dos aspectos especialmente importantes en el conjunto de los sntomas secundarios
anticolinrgicos. El primero lo constituyen las acciones sobre el corazn: taquicardia, efectos sobre el
ECG (aplanamiento de la onda T, ensanchamiento
del complejo QRS, depresin del segmento ST y
alargamiento del intervalo PR). Todos estos efectos,
similares a los producidos por los antiarrtmicos tipo
quinidina, se ejercen a dosis teraputicas. A dosis txicas, los ADT son claramente arritmgenos y tambin pueden provocar cardiomiopatas o agravaciones serias de una insuficiencia cardiaca preexistente.
Todo ello limita seriamente su uso en pacientes con
antecedentes o padecimientos cardiovasculares. De
entre todos los ADT la amitriptilina es la que tiene el
mayor potencial cardiotxico. El segundo, menos
frecuente pero a tener en cuanta, es el riesgo de delirium anticolinrgico en los ancianos.
La accin sobre los receptores histaminrgicos
H1 produce sedacin que puede ser tambin mal tolerada en algunos pacientes pero que en otros se
convierte, por el contrario, en un efecto positivo sobre el insomnio o la ansiedad. Otros efectos secundarios a tener en cuenta son la hipotensin ortosttica por bloqueo de los receptores alfa-1 adrenrgicos
y la hiperfagia secundaria a la accin antihistaminrgica H2 que puede inducir aumento de peso.
Algunos ADT (clomipramina, amoxapina y, sobre
todo, maprotilina) disminuyen el umbral convulsivo y
pueden desencadenar crisis comiciales en pacientes
con antecedentes especialmente.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACI N

DE SEROTONINA (ISRS)
Una de las principales ventajas con las que aparecieron desde el comienzo estos productos fue precisamente el perfil relativamente aceptable de efectos
secundarios. Utilizando como indicador de tolerancia
los abandonos del tratamiento las tasas que ofrecen
los ISRS son significativamente menores que las que
presentan los ADT (las cifras generalmente manejadas dan un 14% de abandonos con ISRS frente a un
20% de abandonos con ADT). Por el contrario no
hay datos consistentes para apoyar que un ISRS tenga un perfil de tolerancia significativamente distinto
a otros de la misma clase aunque la experiencia clnica pueda hacerlo parecer.
Los efectos secundarios ms comunes de los ISRS
son las nuseas (entre el 20 y 30% de los casos), la
cefalea (entre el 15 y el 20% de los casos), la disfuncin sexual que comprende disminucin de la libido,
dificultades en la consecucin del orgasmo o incluso
anorgasmia (este efecto secundario sin embargo
aparece con menos frecuencia en los ISRS que en la
administracin de fenelcina o imipramina y en trminos absolutos su frecuencia es baja: aproximadamente un 2 por mil de los casos) y el aumento temporal
695

TRATADO DE PSIQUIATRA

de la ansiedad en las primeras semanas del tratamiento.

Otros efectos secundarios descritos son gastrointestinales (diarrea, dispepsia, vmitos, dolor abdominal, boca seca, estreimiento y flatulencias) y prdida
de peso (ms acentuada con fluoxetina y sertralina a
dosis altas).
Existen tambin una serie de efectos secundarios
infrecuentes pero que por su importancia conviene
tener en cuenta. Son los siguientes:
a) Trastornos extrapiramidales entre los que se encuentran sntomas parkinsoniformes (especialmente
con flouxetina sobre todo si se le aade a la carbamacepina), acatisia (fluoxetina, fluvoxamina y sertralina),
distonas (fluoxetina, fluvoxamina y paroxetina), disquinesias (fluoxetina y fluvoxamina). Estos efectos secundarios son raros pero su presentacin puede revestir aspectos dramticos (aparicin de ideas de
suicidio en las acatisias).
b) Problemas de sangrado en el caso de tratamientos muy prolongados. Se ha descrito en la fluvoxamina, la fluoxetina y la paroxetina pero no hay datos
para afirmar que el resto de ISRS estn exentos de
este efecto secundario, que parece estar mediado por
la inhibicin de la recaptacin de la serotonina plaquetaria. Es, no obstante, de muy infrecuente aparicin.
c) Bradicardia, especialmente en ancianos y en
cardipatas. Generalmente no suele revestir una
gran importancia clnica.
d) Hiponatremia, especialmente tambin en ancianos. Se ha descrito con todos los ISRS a excepcin del citalopram y se resuelve generalmente con
la suspensin del frmaco.

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
(IMAO s)
Los IMAOs pueden producir efectos secundarios
sobre el sistema nervioso central: excitabilidad, insomnio, agitacin e incluso cuadros confusionales
que remedan una psicosis txica. Tambin se han
descrito aumentos de apetito y de peso. Sobre el sistema vegetativo inducen hipotensin ortosttica.
Pero el efecto secundario ms importante y ms
grave es la hepatotoxicidad presente en todos ellos
(quiz menor en la trianicilpromina), que hace imprescindible el control de la funcin heptica durante
el tratamiento con estos frmacos.

parece ser un fenmeno clnicamente significativo

en sujetos normotensos. Otros efectos secundarios
son nuseas, somnolencia, sequedad de boca, vrtigo y ansiedad. Si el tratamiento se interrumpe bruscamente puede aparecer un sndrome de retirada
con nuseas, somnolencia diurna e insomnio nocturno.

SEGURIDAD
La seguridad de los psicofrmacos est, como es
lgico, en razn inversa a la toxicidad de los mismos.
Dicha toxicidad puede establecerse experimentalmente por medio del clculo de la dosis letal 50
(DL50). En los antidepresivos se ha considerado como DL50 ndice la de la amitriptilina que corresponde a 464 milgramos por kilo de peso en la rata. Una
clasificacin de la toxicidad de algunos antidepresivos en relacin a la amitriptilina puede verse en la
Tabla IV en la que se asigna el valor ndice (100) al
citado producto.
En la prctica clnica, la seguridad suele medirse
por nmero de envenenamientos mortales producidos a raz de sobredosis. Un indicador fiable del riesgo de muerte por sobredosificacin lo constituye el
nmero de tentativas de suicidio mortales en las que
un frmaco en concreto est implicado.
En el caso de los antidepresivos y al tratarse de
una medicacin prescrita precisamente a una de las
patologas psiquitricas con mayor riesgo de autolisis, la toxicidad de los compuestos, y por tanto, la seguridad de los mismos, es un tema de capital importancia toda vez que el nmero de procesos
depresivos tratados ambulatoriamente es abrumadoramente mayoritario. En general se considera que la
seguridad depende por tanto de la toxicidad de la
droga y de la disponibilidad de la misma por el paciente potencial suicida.
Teniendo en cuenta ambas variables, los resultados de los estudios sobre seguridad suelen expresarse en el nmero de muertes relacionadas con un frmaco por cada milln de prescripciones realizadas
de dicho frmaco. Los datos publicados coinciden

Tabla IV
Toxicidad de los antidepresivos
Nombre

INHIBIDORES DE LA RECAPTACI N
DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN)
El efecto secundario ms importante de la velanfaxina es la hipertensin que puede producir a dosis
mayores de 300 milgramos/da y, especialmente,
en sujetos previamente hipertensos. Sin embargo no
696

Ratio DL50

Dotiepina

103

Amitriptilina

100

Impiramina

89

Maprotilina

61-44

Mianserina

49-22

TERAPUTICA FARMACOLGICA (I). ANTIDEPRESIVOS

casi todos en afirmar que los antidepresivos clsicos (tricclicos) comercializados antes de 1970 ofrecen ms riesgo que los nuevos. La Tabla V ofrece un
resumen de los datos referidos al perodo de tiempo
entre 1975 y 1985 en el Reino Unido, donde puede
comprobarse este hecho. Datos parecidos se han
obtenido en Finlandia, Noruega y Australia.
La seguridad de los nuevos antidepresivos y especialmente de los inhibidores selectivos es considerablemente mayor que la de los compuestos tricclicos y tetracclicos. Aunque se han descrito
aumentos de los efectos secundarios con dosis
muy altas generalmente han evolucionado bien sin
necesidad de otras medidas que la suspensin de la
medicacin y cuidados generales. No obstante aqu
hay que tener presente la importancia que tiene,
en los casos de intoxicaciones mixtas de un ISRS y
un tricclico, las posibles interacciones entre ambos y, especficamente, los aumentos de los niveles
plasmticos del antidepresivo tricclico por efecto
de la inhibicin de las isoenzimas hepticas (citocromo P450) por el ISRS. Cuando se produce esta
situacin la toxicidad la ejerce el tricclico pero el
responsable de que se alcancen niveles txicos es
del ISRS (ver farmacocintica de los antidepresivos).
Basndose en estos datos Montgomery y cols.
(15) han clasificado los antidepresivos segn su seguridad en caso de riesgo de sobredosis, de la siguiente manera:
1. Relativamente seguros (menos de 10 muertes
por milln de prescripciones): lofepramina, todos los
ISRS.
2. Potencialmente peligrosos (entre 10 y 20
muertes por milln de prescripciones): clomipramina, protriptilina, trazodona.
3. Peligrosos (entre 20 y 30 muertes por cada milln de prescripciones): imipramina, fenelcina.
4. Muy peligrosos (entre 30 y 40 muertes por cada milln de prescripciones): maprotilina.
5. Riesgo inaceptable (ms de 40 muertes por cada milln de prescripciones): dotiepina, amitriptilina,
tranilcipromina.

INTERACCIONES

INTERACCIONES DE LOS ADT

Depresores del sistema nervioso central
El etanol, las benzodiacepinas, los antihistamnicos y algunos hipnticos potencian el efecto sedante de los ADT y pueden agravar la accin txica de los mismos. Igualmente sucede con los
analgsicos opiceos. Los antihistamnicos anti H1
aumentan el riesgo anticolinrgico por sumacin
de efectos.

Simpaticomimticos
Existe potenciacin de los efectos con la posibilidad de aparicin de crisis hipertensivas.

Neurolpticos
La interaccin con las fenotiacinas produce un
aumento de la sedacin y de la accin anticolinrgica a travs de un mecanismo de inhibicin enzimtica. La asociacin amitriptilina-tioridacina es la de
mayor riesgo cardiaco: los dos son potentes anticolinrgicos. Los neurolpticos de alta potencia (haloperidol, pimocide, risperidona) inducen una inhibicin en el metabolismo de los ADT y, por tanto,
pueden aumentar los efectos secundarios de los mismos.

Antihipertensivos
Los ADT bloquean la accin teraputica de algunos de estos agentes como guanetidina, propranolol
y clonidina.

ISRS
Tabla V
Muertes por milln de prescripciones
de antidepresivos
(Reino Unido 1975-1985)
Nombre

Muertes/milln
de prescripciones

Antidepresivos tricclicos (1970 y antes)

38,5

IMAOs

26,7

Antidepresivos tricclicos (despus de 1970)

13,0

Como se ha sealado en el epgrafe de farmacocintica, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina y citalopram al inhibir las isoenzimas del citocromo P450,
interfieren el metabolismo de los ADT elevando los
niveles plasmticos de los mismos.

IMAOs
Por sumacin de acciones se produce un incremento central de serotonina y noradrenalina. Esto
puede inducir un cuadro grave de delirium, hipertensin, fiebre, convulsiones y coma. Los IMAOs reversibles como la moclobemida no parecen tener este
697

TRATADO DE PSIQUIATRA

riesgo aunque se ha descrito un sndrome serotoninrgico al asociar moclobemida y clomipramina (16).

Antidiabticos orales
La asociacin con ADT produce un aumento del
efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas.
Anticonceptivos orales
Inhiben el metabolismo de los ADT y pueden propiciar un aumento de la toxicidad de estos.

con los ADT estn mediadas fundamentalmente por

la inhibicin del sistema isoenzimtico heptico del citocromo P450 del cual se ha hablado en el apartado
de farmacocintica. Hay que recalcar que adems de
estar sometidas a variaciones interindividuales estas
interacciones dependen de la capacidad diferencial de
cada ISRS para inhibir algunas enzimas especficas
del sistema P450 y tambin que este efecto inhibitorio est influido por la vida media del producto y de
sus metabolitos activos. En cualquier caso el efecto
que induce es un aumento del nivel y de la persistencia de los niveles plasmticos del ADT administrado
junto con el ISRS. Las consecuencias pueden ser indeseables (un aumento de la toxicidad del ADT) o incluso teraputicas (un aumento de su eficacia).

INTERACCIONES DE LOS ISRS

El sndrome serotoninrgico
Es la interaccin ms grave que pueden presentar
los ISRS. Se caracteriza por un cuadro clnico en el
cual se dan, al menos, tres de los siguientes sntomas
(18): cambios en el estado mental (confusin o hipomana), agitacin, mioclonas, hiperreflexia, sudacin profusa, tiritona, temblor, diarrea, incoordinacin motora, fiebre.
La causa principal es una dosis elevada de ISRS o
la interaccin con otro frmaco que potencie la accin serotoninrgica del primero, aunque puede aparecer a dosis teraputicas en personas con especial
sensibilidad. La gravedad del cuadro oscila entre una
severidad moderada a letal y los casos ms graves se
refieren a combinaciones o administracin prxima
en el tiempo, de IMAOs (principalmente fenelcina o
tranilcipromina) e ISRS. Tambin hay casos descritos
con sertralina ms isocarboxacida, citalopram con
moclobemida, fluoxetina y sergilida, etc. Asimismo,
las combinaciones de litio, carbamacepina, l-triptfano y clomipramina con ISRS han demostrado tener
riesgo de inducir este sndrome.
El tratamiento del sndrome serotoninrgico es de
mantenimiento del estado general aunque se han
descrito efectos beneficiosos con productos como ciproheptadina, metisergida y propanolol (17).
Interacciones con el alcohol
Los ISRS no interactan con el alcohol e incluso
hay datos consistentes que demuestran que, en algunas situaciones, pueden antagonizar el efecto perturbador que sobre los rendimientos psicomotores tiene
la intoxicacin etlica.
Interacciones con ADT
Adems de la posible induccin de un sndrome serotoninrgico ms arriba descrito, las interacciones
698

Interacciones con estabilizadores del nimo

(litio, carbamacepina, valproato)
Los ISRS no presentan, en principio, interacciones farmacocinticas con el litio pero se han observado aumentos de niveles plasmticos de litio con la
fluoxetina y la fluvoxamina. Asimismo fluoxetina, fluvoxamina y sertralina han producido casos de elevacin de los niveles de carbamacepina en sangre con
aparicin de sntomas txicos.

INTERACCIONES DE LOS INHIBIDORES DE

LA MONOAMINOOXIDASA (IMAO
s)
Los IMAOs presentan dificultades en su manejo
debido a sus numerosas interacciones y a la gravedad de las mismas. La ms importante es la llamada
reaccin tiramnica que consiste en una crisis hipertensiva intensa con cefalea occipital, nuseas, vmitos, fiebre y riesgo grave de hemorragia cerebral.
Se presenta (de ah su nombre) al tomar alimentos ricos en tiramina cuando se est en tratamiento con
un IMAO irreversible no selectivo.
Con los inhibidores de la MAO-A selectivos no se
han descrito reacciones de este tipo.
Con selegilina (un IMAO-B selectivo) la selectividad solo aparece a dosis menores a los 10 milgramos diarios. Una dosis mayor podra producir la reaccin tiramnica.
Son alimentos ricos en tiramina: aguacates, cerveza, embutidos, crustceos, vsceras, higos, levaduras,
conservas, pltanos, quesos, soja, sopas precocinadas, vino tipo chianti y caviar.
En cuanto a las interacciones medicamentosas de
los IMAOs no selectivos pueden verse en la Tabla VI.
Moclobemida (IMAO-A selectivo reversible) debe
evitarse administrarla junto a cimetidina (aumento de
la toxicidad de la moclobemida por inhibicin metablica), clomipramina (riesgo de sndrome serotoninrgico), meperidina y dextrometorfano (riesgo de
encefalopata).

TERAPUTICA FARMACOLGICA (I). ANTIDEPRESIVOS

Tabla VI
Frmacos que no deben usarse con IMAOs irreversibles. No selectivos
Nombre

Comentarios

Anestsicos

Sobre todo los anestsicos espinales que contengan adrenalina (lidocana y procana estn permitidas)

Antiasmticos
Antihipertensivos

(-metil-dopa, guanetidina, reserpina, pargilina)

L-Dopa
L-Triptfano
Narcticos

En especial meperdina; morfina y codeina son menos peligrosas

Antigripales

Sobre todo si contienen dextrometorfano; la aspirina, acetaminofeno (paracetamol) y pastillas de mentol no son peligrosas

Simpaticomimticos

Anfetaminas, cocana, metilfenidato, dopamina, metaraminol, adrenalina, noradrenalina, isoproterenol

ISRS
Clomipramina
Antihistamnicos
Hidralacina
Propanolol
Hidrato de terpina con codena
Antidepresivos heterocclicos
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