TROMBOFILIA

Abordagem laboratorial
1. Introduo
O termo trombofilia refere-se tendncia de
desenvolver trombose conseqente a fatores
predisponentes geneticamente determinados e ou
adquiridos (1).
A trombose venosa afeta uma em cada 1000
pessoas nos Estados Unidos da Amrica,
apresentando maior incidncia com o avanar da
idade (2). As principais manifestaes clnicas
incluem a tromboflebite, a trombose venosa
profunda e a embolia pulmonar (3).
A investigao laboratorial da trombofilia tem
sido classicamente baseada na investigao das vias
plasmticas de anticoagulao (deficincias de
antitrombina, protena C, protena S), na pesquisa
de disfibrogenemia e na presena de anticoagulante
lpico e anticorpos anti-fosfolpides (4,5). Mais
recentemente, foram introduzidos novos testes, tais
como, a resistncia protena C ativada, atribuda
ou no presena da mutao do fator V de Leiden;
a hiperprotombinemia atribuda presena de
mutao do gene da protrombina G20210A; e a
hiperhomocisteinemia atribuda a deficincias
enzimticas e ou vitamnicas (2,5,6).
O quadro 1 lista as principais condies
adquiridas ou congnitas que esto associadas com
o aumento do risco de trombose venosa, e,
raramente, arterial. Geralmente, estes testes so
recomendados para pacientes com histria de
trombose venosa, devendo sua indicao ser
estendida aos parentes de primeiro grau do
paciente. Os resultados desta investigao
influenciam a profilaxia secundria, podendo
ajudar na deciso de por quanto tempo e de qual
ser a intensidade da anticoagulao (6,7).
A investigao da trombofilia no til nos
eventos agudos, pois o manejo imediato da
trombose no depende da definio de sua etiologia
e os eventos tromboemblicos agudos podem
influenciar ou dificultar a interpretao dos
resultados.
Sugere-se assim, que testes no plasma devam
ser realizadas pelo menos seis meses aps o evento
trombtico agudo. recomendado, ainda, aguardar
no mnimo dez dias e preferencialmente duas
semanas aps a descontinuao do tratamento com

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anticoagulante oral
investigao (6,8).

para

realizao

da

Quadro 1 - Condies associadas ao

tromboembolismo (6,8)
Condies congnitas

Deficincia de anti-trombina
Deficincia de Protena C
Deficincia de Protena S
Desfibrinogenemia
Fator V de Leiden
Mutao do gen da protrombina
Hiperhomocisteinemia

Condies adquiridas

Anticorpos anti-fosfolpide
Hiperhomocisteinemia
Resistncia protena C ativada no atribuda a
mutao do gene
Aumento do fator VIII
Cirurgia e trauma
Imobilizao prolongada
Idade avanada
Cncer
Desordens mieloproliferativas
Trombose prvia
Gravidez e puerprio
Uso de contraceptivos ou terapia de reposio
hormonal

CONDIES ASSOCIADAS AO
TROMBOEMBOLISMO
1. RESISTNCIA PROTENA C ATIVADA
Resistncia protena C ativada (rPCA) a
causa mais comum de predisposio hereditria
trombose venosa, sendo encontrada em at 20% dos
pacientes com o primeiro episdio de trombose e
em 50% das famlias com trombofilia hereditria
(2.9).
A protena C ativada inibe a coagulao pela
degradao dos fatores ativados V e VIII atravs da

clivagem proteoltica de um resduo especfico de

arginina. A rPCA decorre, em 95% dos casos, de
um ponto de mutao no gene do fator V
(substituio da glutamina por arginina na posio
506). A mutao heterozigtica est presente em 5%
da populao branca, aumentando o risco de
trombose venosa em 3 a 7 vezes. Nos casos de
homozigose, este risco se eleva em 80 vezes (2,9).

1.1.

Diagnstico laboratorial da rPCA

O princpio dos testes laboratoriais baseado

em um pequeno aumento do tempo de coagulao
do plasma testado na presena de Protena C ativada
em um meio calcificado. O quadro 2 descreve as
metodologias disponveis para estudo da rPCA
(1,2,3).

Quadro 2 Mtodos de determinao do

rPCA (2).
a.

Mtodos baseados em PTTa com ou sem

Protena C ativada.

b.

Mtodos baseados em PTTa nos quais o

plasma testado preenchido com plasma
deficiente em fator V. Esta modificao
altamente sensvel e especfica para o fator V
de Leiden em pacientes controles sadios e em
pacientes com tromboembolismo venoso
agudo.

c. Anlise do DNA para detectar o fator V.

Devido baixa sensibilidade e especificidade
deste ensaio original (quadro 2 - item a) para
deteco do fator V de Leiden, um ensaio
modificado
(item
b)
que
apresenta
aproximadamente 100% de sensibilidade e
especificidade foi desenvolvido para deteco do
fator V de Leiden. Neste ensaio, o plasma do
paciente primeiramente diludo com plasma
deficiente em fator V, o que elimina a interferncia
da deficincia ou a elevao de fatores da
coagulao que poderiam alterar o PTT basal. Caso
a rPCA esteja anormal recomendado a realizao
da PCR para a mutao do fator V de Leiden,
visando determinar se o paciente homozigoto,
heterozigoto ou normal. Ressalta-se que casos de
rPCA baixa mas com pesquisa da mutao negativa
podem ser decorrente de outras mutaes ainda no
conhecidas atualmente (2,6,7,10).

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2. SNDROME DO
FOSFOLPIDES

ANTICORPO

ANTI-

a sndrome adquirida mais comum das

desordens tromboflicas. causada por uma famlia
heterognea de imunoglobulinas que se ligam a
protenas plasmticas que tm afinidade por
superfcies fosfolipdicas. O mais importante destes
antgenos proticos a B2 glicoprotena-1 (2,4,6).
Esta sndrome caracterizada por testes
positivos repetidos para anticoagulante lpico e/ou
anticorpo anti-fosfolpides, trombocitopenia e perda
fetal. O quadro 3 resume os critrios clnicos para
diagnstico da Sndrome Anticorpo antifosfolpides (11,12,13).

Quadro 3 Critrios Clnicos para o diagnstico

da Sndrome anti-fosfolpides.
a) Diagnstico de trombose vascular:
um ou mais episdios clnicos de trombose
arterial, venoso ou trombose de pequenos
vasos ocorrendo dentro de qualquer tecido ou
rgo.
b) Presena de complicaes da gravidez:
um ou mais bitos de fetos morfologicamente
normais a partir da dcima semana de
gestao ou aps;
um ou mais nascimentos prematuros de
neonatos morfologicamente normais at a
trigsima quarta semana de gestao;
trs ou mais abortos espontneos consecutivos
no explicados antes da dcima semana de
gestao.

2.1.

Diagnstico laboratorial da Sndrome

anticorpo anti-fosfolpides

Na pesquisa laboratorial para anticorpos antifosfolpides recomendado a realizao de ensaios

para pesquisa de anticoagulante lpico e anticorpos
anti-cardiolipina, pois podem estar presentes de
forma isolada. O quadro 4 cita os critrios
laboratoriais para o diagnstico da Sndrome
anticorpo anti-fosfolpides (11,12,13).

2.1.1. Anticorpos anti-cardiolipina IgG, IgM e

IgA
Estes anticorpos so mais sensveis do que o
anticoagulante lpico no diagnstico da sndrome
anti-fosfolpides, porm menos especficos. A
deteco de anticorpos da classe IgG, de forma
isolada ou em conjunto com IgM e IgA, em ttulos

moderados ou altos identificam estes pacientes.

raro a presena isolada de IgM e em alguns estudos
a pesquisa de IgA se mostrou relevante (13,14,).
Anticorpos da classe IgG so mais especficos do
que a IgM. Cerca de 1% a 5% de adultos jovens
saudveis podem ter anticoagulante lpico e
anticorpos anti-cardiolipina positivos. Alguns
estudos reportaram que elevados nveis de IgG e
IgM foram encontrados em 2% a 3% e em 4% das
gestantes saudveis respectivamente (13,14,15).
Embora os ensaios diretos para deteco de
anticorpos anti-2-Glicoprotena 1 no sejam
atualmente includos como critrio da sndrome
anti-fosfolpides, estes anticorpos esto fortemente
associados com trombose e outros achados nesta
sndrome (13).

Quadro 4 Critrios laboratoriais para o

diagnstico da Sndrome anti-fosfolpides
1) A presena de anticorpos anti-cardiolipina IgG e
ou IgM em sangue, com ttulos mdios ou altos,
em duas ou mais ocasies com intervalo de pelo
menos seis semanas mensurados pelo mtodo
ELISA para anticorpos anti-cardiolipina
dependentes da 2-glicoprotena 1.
2) Anticoagulante lpico presente em plasma, em
duas ou mais ocasies com pelo menos seis
semanas de diferena detectados de acordo com
o Comit Internacional Cientfico e de
Padronizao de Homeostase e Trombose.
Nota: necessria a presena de pelo menos um
dos critrios acima.

2.1.2. Anticoagulante lpico

A pesquisa do anticoagulante lpico (AL)
feita atravs de testes do tempo de coagulao
dependentes dos fosfolpides, podendo ser realizada
por meio de diferentes tcnicas. O quadro 5 resume
as recomendaes do Comit Internacional
Cientfico e de Padronizao de Homeostase e
Trombose, que so fundamentais para a correta
interpretao do resultado do anticoagulante lpico
(16,17,18,19,20).
Conforme as recomendaes do quadro 5, mais
de um ensaio de triagem deve ser realizado para que
a presena de AL seja afastada.

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Quadro 5 Recomendaes do Comit

Internacional Cientfico e de Padronizao de
Homeostase e Trombose.
O plasma do paciente e o plasma normal devem
estar livres de plaquetas, com contagem menores
que 10x109/L.
Dois ou mais testes de triagem devem ser usados
antes de se excluir a possibilidade de AL. Pelo
menos um destes devem ser baseados em baixas
concentraes de fosfolipdeos tais como, Inibio
da tromboplastina tissular (tempo de protrombina
diludo), tempo de coagulao de Kaolin, tempo do
veneno de vbora de Russel , PTTa diludo).
A atividade inibidora deve ser documentada pelo
efeito do plasma do paciente em um pool de
plasma normal. Este passo pode ser incorporado
dentro de um procedimento de rastreio inicial;
O diagnstico de AL no deve ser baseado
apenas em mltiplos ensaios de rastreio
anormais. Estudos confirmatrios devem ser
feitos para documentar a dependncia deste
inibidor de fosfolipdios. Esta confirmao poder
ser alcanada pela adio ou alterao de
fosfolipdios,
fosfolpides
fase
hexagonal,
plaquetas ou veculos plaquetrios do sistema em
teste.
Ensaios confirmatrios devem ser baseados na
metodologia dos ensaios de rastreio anormais.
Testes de coagulao de rotina , tais como o
Tempo de protrombina e o PTTa devem ser
realizados para avaliar a possibilidade de outras
desordens da coagulao que podem interferir com
a metodologia do AL. Caso o mtodo de escolha
seja sensvel heparina, o tempo de trombina
poder ser til para detectar sua presena.
Anti-cardiolipina positiva no deve ser
considerada como teste confirmatrio para
atividade de AL.
Ensaios de fatores da coagulao devem ser
realizados quando h uma suspeita de deficincia
de inibidor ou uma deficincia especfica de
fatores.

Desta forma, realizamos em nossa rotina a

pesquisa de anticoagulante lpico por meio de (vide
quadro 6):

Teste de inibio da tromboplastina tissular

(Tempo de Protrombina Diludo): ensaio de
triagem.
Teste de fosfolpides fase hexagonal: ensaio
automatizado que inclui um ensaio de triagem,
um ensaio de mistura, um inibidor de heparina
e um ensaio confirmatrio dependente de
fosfolpides.

Conforme padronizao internacional, o

teste dos fosfolpides fase hexagonal um mtodo
sensvel e especfico para deteco do AL
comparvel ao teste do veneno de vbora,
apresentando ainda como vantagens, a melhor
padronizao e automao do teste de rastreio e do
teste confirmatrio. Ressalta-se, ainda, que o
mesmo permite diferenciar a interferncia causada
pelo uso de anticoagulantes e deficincias de fatores
da coagulao, por meio dos inibidores de heparina
e teste de mistura com plasma normal (22, 23,24).

3. DEFICINCIA DE PROTENA C

Quadro 6 Rotina para Pesquisa do AL no

IPCHP (15, 21, 22, 23, 24, 25, 26).
1.

2.

Inibio do Tempo de tromboplastina

Tissular (Tempo de Protrombina Diludo):
Neste ensaio de triagem um tempo de
protrombina basal realizado na amostra do
paciente e em um pool de plasma normal. A
seguir um tempo de protrombina utilizando
tromboplastina diluda realizada nestas duas
amostras. O fator tissular diludo contm
apenas pequena quantidade de fosfolipdios
pr-coagulante. Uma relao entre a razo dos
valores basais utilizando tromboplastina
diluda e dos valores basais, maior ou igual a
1.20, sugere a presena de anticoagulante
lpico.
Teste de fosfolpides fase hexagonal (FFH)
Ensaio automatizado que inclui um ensaio de
triagem (PTTa sensvel), um ensaio de
mistura, um inibidor de heparina e um
ensaio
confirmatrio
dependente
de
fosfolpides. Neste procedimento, a amostra
suspeita de conter anticoagulante lpico
incubada com fosfolpides fase hexagonal
(tubo 2) e sem este reagente (tubo 1), sendo
determinado o PTTa sensvel deficincia de
fosfolpides. Caso exista anticoagulante lpico
na amostra, este ser neutralizado pelo FFH,
resultando em reduo do tempo de
coagulao no tubo 2 em relao ao tubo 1.
Uma reduo igual ou maior que 8 segundos
significativa, indicando teste positivo. Neste
procedimento tambm realizado a adio de
plasma normal com inibidor de heparina, que
torna o sistema insensvel a concentraes de
heparina de at 1 U/ml e permite a correo do
prolongamento do tempo de coagulao
devido a deficincia de fatores que possam
estar presentes.

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A protena C uma glicoprotena dependente

de vitamina K que sintetizada pelo fgado e possui
meia-vida plasmtica de 6 a 8 horas (3). ativada
aps a ligao da trombina a trombomodulina
(receptor no endotlio), sendo que esta forma ativa
cliva e inativa os fatores V e VIIIa da coagulao,
inibindo a formao do cogulo de fibrina (6).

3.1. Classificao da deficincia de Protena C

A deficincia de protena C classificada em
tipo I (baixas concentraes plasmticas da
atividade funcional e do antgeno da protena C) e
tipo II (baixos nveis de atividade funcional da
protena com nveis antignicos normais) (1,2,6,27).
As deficincias adquiridas so mais comuns
que deficincias congnitas. As deficincias
hereditrias esto presentes em 0,14% a 0,50% da
populao geral. Os indivduos heterozigotos tm
um aumento do risco de TVP em torno de sete
vezes, com nveis de protena C funcional variando
entre 35% a 65%, embora nveis to altos quanto
68%
tenham
sido
relatados.
Deficincia
homozigtica rara e fatal se no diagnosticada. O
quadro 7 cita causas adquiridas de deficincia de
protena C (27):

Quadro 7 Causas adquiridas de Deficincia

de Protena C.

Diminuio da sntese heptica secundria

hepatopatias ou tratamento com Lasparaginase.
Sntese de uma protena disfuncional devido
deficincia de vitamina K ou uso de
cumarnicos.
Consumo
por
trombose,
coagulao
intravascular disseminada ou cirurgia.

Devido a sua curta meia-vida, a protena C

uma das primeiras protenas da coagulao a
diminuir com a disfuno heptica, assim como no
uso de cumarnicos. importante determinar se o
paciente est em uso de cumarnicos, pois os
mesmos devem ser suspensos por pelo menos dez
dias antes da coleta, devido
conseqente
diminuio dos nveis de protena C (1,2,6,27).

3.2. Abordagem laboratorial

Ensaios funcionais devem ser realizados
primeiramente, pois detecta ambos os tipos de
deficincia da protena C. Os ensaios antignicos
so necessrios apenas se o ensaio funcional est
diminudo, no intuito de determinar se a deficincia
do tipo 1 ou tipo 2 (1,2,6,27).
Os valores de referncia do ensaio funcional
variam entre 70% a 140%. Ao nascimento os nveis
de protena C so de apenas 35% dos nveis dos
adultos, variando entre 17% e 53%. Aos seis meses
de idade os nveis alcanam 50% dos valores
normais de adultos, mas podem permanecer abaixo
destes at a idade de 10 a 16 anos (27).

4. DEFICINCIA DE PROTENA S
A protena S uma protena dependente da
vitamina K, atuando como um cofator necessrio
para a atividade anticoagulante da protena C. A
deficincia de protena S hereditria est presente
em 0,7% da populao geral. Os indivduos
heterozigotos geralmente apresentam nveis de
protena S variando entre 20% a 65%. A deficincia
homozigtica rara e potencialmente fatal se no
tratada. O quadro 8 aborda as causas adquiridas de
deficincia de protena S (1,2,6,28).

Quadro 8 Causas adquiridas de Deficincia

de Protena S.

Diminuio da sntese heptica secundria

hepatopatias ou tratamento com Lasparaginase.
Sntese de uma protena disfuncional devido
deficincia de vitamina K ou uso de
cumarnicos.
Consumo
por
trombose,
coagulao
intravascular disseminada ou cirurgia;
Diminuio na sndrome nefrtica e na
infeco por varicela ou HIV.
Estrgenos, incluindo contraceptivos orais,
terapia de reposio de estrgenos ou
gravidez. A diminuio poder persistir por
at dois meses aps a descontinuao dos
contraceptivos orais e aps o parto.

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4.1. Distribuio da protena S no plasma

A protena S tem uma peculiar distribuio no
plasma: 60% est complexada com a protena de
ligao C4b e inativa; 40% est livre e ativa
agindo como um cofator da protena C ativada
(1,2,6,28).
A Protena S livre e complexada reagem
diferentemente com anticorpos anti-protena S em
sistemas imunoenzimticos. A princpio, o antgeno
total e livre so mensurados dependendo da
designao do ensaio. A mensurao do antgeno
total requer um imunoensaio com longo tempo de
incubao, suficiente para permitir que a protena S
complexada seja liberada de sua ligao com a
protena C4b e reagir quantitativamente com
anticorpos anti-protena S (anti-PS) ligados a uma
placa. J a mensurao do antgeno livre requer prtratamento das amostras testadas para separao das
forma livre ou o uso de anticorpos monoclonais. O
antgeno livre parece estar mais correlacionado com
a forma funcional da protena S, sendo mais til que
a protena S antignica total no estudo da
deficincia de protena S (28).

4.2. Classificao da Deficincia de Protena S

Com base na determinao de nveis
plasmticos, a deficincia de protena S
classificada em (28):
Tipo 1: a deficincia quantitativa com reduo de
protena S total e livre. As molculas de protena S
so fabricadas normalmente, mas em baixa
quantidade.
Tipo 2: a deficincia qualitativa caracterizada por
atividade diminuda e nveis antignicos normais de
protena S total e livre. Neste tipo, quantidades
normais de protena S so produzidas, mas estas so
deficientes.
Tipo 3: Nveis normais de protena S total e baixos
nveis de protena S livre. H um decrscimo nos
nveis funcionais e antignicos livres, mas com
nveis antignicos totais normais. Este tipo pode
decorrer de uma mutao causando um aumento da
ligao da protena S a protena de ligao C4b.

4.3. Abordagem laboratorial

O ensaio funcional deve ser realizado como
mtodo diagnstico inicial. Caso apresente
resultado diminudo, um imunoensaio para o
antgeno livre deve ser realizado. Em caso de
diminuio do antgeno livre, outro imunoensaio
antignico total dever ser realizado para
caracterizao dos tipos de deficincia (Vide quadro
9 (28).

Quadro 9 Achados laboratrios nas

Deficincias de Protena S.
Tipo
I
II
III

Protena S
funcional
Baixa
Baixa
Baixa

Protena S
livre
Baixa
Normal
Baixa

Protena S
total
Baixa
Normal
Normal

A antitrombina III (ATIII) uma glicoprotena

sintetizada no fgado e em clulas endoteliais com
meia-vida plasmtica de 65 horas. Sua funo a
inativao de proteases, incluindo a trombina. A
deficincia de ATIII herdada de maneira
autossmica dominante (1:5000 indivduos), sendo
que os indivduos heterozigotos apresentam 40% a
70% da atividade funcional da protena, enquanto os
homozigotos so raramente descritos (5).
H dois tipos de deficincia de ATIII. O tipo I
caracterizado pela reduo simultnea da atividade
funcional e antignica, o que indica que o alelo
mutante no codifica a protena. No tipo II, h uma
atividade funcional reduzida na presena de nveis
antignicos normais. O Tipo II decorre ou da
presena de uma molcula circulante normal com
defeito no centro reativo, fundamental para ligao
da trombina, ou de um defeito no stio de ligao
com a heparina, ou de ambos (3).
Conforme discutido nas deficincias de
protena C e S, a investigao da deficincia de
ATIII deve ser iniciada com a realizao de ensaio
funcional que capaz de identificar ambos os tipos
de deficincia.
O quadro 10 aborda alguns aspectos das
deficincias de Protena C, Protena S e ATIII
(1,2,3,6,29).

A hiperprotombinemia tem sido relacionada

mutao do gene da protrombina G20210A. A
mutao envolve a substituio da guanina pela
adenina na posio 20210 do nucleotdio,
acarretando nveis elevados de protrombina e
aumento do risco de trombose venosa. Indivduos
heterozigotos apresentam um aumento do risco de
TVP de duas a trs vezes. Os indivduos
homozigotos apresentam alto risco de TVP e alguns
estudos demostram aumento do risco para trombose
arterial (1,2,6,30).

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6. HIPERPROTOMBINEMIA

do

Quadro 10 Consideraes sobre Protena C,

Protena S e antitrombina III.

5. DEFICINCIA DE ANTITROMBINA III

6.1. Pesquisa de mutao

protrombina atravs da PCR

A investigao da hiperprotrombinemia poder

ser realizada atravs da anlise do DNA para
pesquisa da mutao pela Reao em Cadeia de
Polimerase (PCR), permitindo a distino entre
homozigotos ou heterozigotos para a mutao (30).

gene

da

As deficincias de protena C e S,
individualmente, aumentam o risco de
necrose da pele induzida pelos cumarnicos.
Deficincias adquiridas so mais comuns do
que deficincias hereditrias. Estas causas
devem ser excludas antes de se concluir por
uma deficincia hereditria.
No caso de decrscimo simultneo das
protenas C, S e antitrombina III, as causas
mais freqentes so a diminuio da sntese
heptica (insuficincia heptica) e consumo
(trombose,
cirurgia
ou
coagulao
intravascular disseminada). Tratamento com
L-asparaginase tambm pode diminuir seus
nveis. Deve-se estar atento para as variveis
pr-analticas de conservao e transporte.
Protena C e S no devem ser determinadas
durante a terapia anticoagulante oral. Os
pacientes no devem receber anticoagulante
oral por pelo menos 10 dias antes do teste.
Dose plena de heparina poder reduzir em
at 30% os nveis de anti-trombina III
durante vrios dias.
Sndrome nefrtica reduz os nveis de
antitrombina III.
Protena S pode estar diminuda por
estrgenos (contraceptivos oral, terapia de
reposio estrognica e gravidez) e na
reao de fase aguda (aumento da protena
ligadora C4b com conseqente diminuio
da protena S livre).
Nas doenas hepticas, ocasionalmente,
pode-se ter nveis normais de protena S com
nveis diminudos de protena C e
antitrombina. A principal hiptese que a
protena S tambm pode ser sintetizada pelas
clulas endoteliais e megacaricitos.

7. HIPERHOMOCISTEINEMIA
A elevao da homocistena plasmtica total
um marcador sensvel das deficincias de folato e
cobalamina, alm de ser um fator de risco
independente para trombose arterial e venosa. A
homocistena plasmtica tambm se correlaciona
com
defeitos
de
nascimentos,
gestaes

complicadas,
desordens
psiquitricas
acometimento cognitivo em idosos (31).

Quadro 11 Metabolismo da Homocistena.

A homocistena formada a partir da desmetilao
da metionina, um aminocido essencial que
abundante na protena animal, e interliga o ciclo da
metionina ao do folato. Duas vias metablicas
distintas so responsveis pelos nveis plasmticos
da homocistena: o ciclo de remetilao e a via da
transulfurao. A remetilao ocorre por meio da
enzima metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR),
requerendo a participao das vitaminas B12, cido
flico e riboflavina (B2). A homocistena tambm
pode ser degradada irreversivelmente pela via da
transulfurao, por meio da cistationina betasintetase (CBS) que requer a presena de vitamina
B2 e B6. Um desequilbrio entre sua formao e a
remoo pode levar a alteraes nas concentraes
plasmticas da homocistena (32).

7.1. Causas de hiperhomocisteinemia

Os determinantes da homocistena incluem
fatores genticos, fisiolgicos, estilo de vida, vrias
doenas e medicamentos. Homozigose para
polimorfismo da MTHFR 677C T o principal
determinante gentico, acarretando uma forma
termolbil da MTHFR (MTHFR-T) que dificulta o
metabolismo da homocistena. Nveis de
homocistena 2,5 vezes maiores do que em
indivduos
normais
so
encontrados
em
homozigticos para MTHFR-T. A incidncia desta
variao de 5% a 15% na populao geral, sendo
menos comum em populaes africanas (33).
As deficincias de cido flico e cobalamina,
alm da insuficincia renal, so as causas da maioria
dos casos de hiperhomocisteinemia. O quadro 12
cita as causas mais comuns de hiperhomocisteinemia por grupos etrios (34).

7.2. Hiperhomocisteinemia e risco de doena

vascular arterial e venosa
Em 1969 foi proposta a teoria da homocistena
na aterognese. Desde ento, a associao entre
homocistena e doena cardiovascular (DCV)
encontra-se bem estabelecida em diversos estudos
epidemiolgicos.
Elevaes
moderadas
da
homocistena esto associadas com doena oclusiva
arterial e venosa (35).
A homocistena tem ao deletria nas funes
endoteliais. um preditor de risco de DCV modesto
na populao geral, no sendo sua dosagem
justificvel para definio de risco de DVC em toda
a populao. Entretanto, em pacientes com doena

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arterial coronariana (DAC), diabetes, insuficincia

renal e LES, a homocistena um forte fator de
risco independente para DCV, sendo indicador de
prognstico, aumento da mortalidade e risco de
eventos cardiovasculares. Embora no exista
definio precisa de um valor de corte a ser
adotado, um aumento do risco observado em
adultos com valores acima de 15 micromol/L.
Deve-se lembrar que concentraes mais baixas so
encontradas nos dois a trs meses que se seguem ao
infarto agudo do miocrdio (34,36,37,38,39,40,41).
O aumento da homocistena est associado a
um estado tromboflico. Na homocistinria clssica,
metade das complicaes vasculares so de origem
venosa,
mas
s
recentemente
a
hiperhomocisteinemia foi estatisticamente associada
com a trombose venosa. Diversos autores
demonstraram esta associao em adultos e idosos,
sendo esta associao maior em mulheres (42).
A suplementao de vitaminas (cido flico e
B12) pode reduzir os nveis de homocistena de um
quarto a um tero. Entretanto o efeito da reduo da
hiperhomocisteinemia sobre o risco de DCV est
sob investigao (43). Reposio de vitamina B6 e
cido flico em pacientes com doena
aterotrombtica prematura foi associada com
diminuio
da
ocorrncia
de
testes
eletrocardiogrficos anormais (44).
A dosagem da homocistena tornou-se
disponvel com a introduo dos ensaios
cromatogrficos e, mais recentemente, de
imunoensaios. A Cromatografia Lquida de Alta
Performance tem como vantagens o fato de
apresentar ampla faixa analtica e de ter sido o
mtodo mais utilizado nos estudos populacionais de
risco cardiovascular. Diferentes mtodos analticos
podem gerar resultados bem variveis (45).

Quadro 12 Causas mais comuns de

Hiperhomocisteinemia.
Grupo
Etrio
Neonatos
Crianas
Adultos
Idosos

Causas comuns
Deficincia de Cobalamina.
Hipermetionemia.
Homocistinria.
Deficincia de Cobalamina.
Deficincia de Folato.
Homocistinria.
Dieta pobre em folato.
Dieta vegetariana ( Cobalamina).
Polimorfismo MTHFR 677C T.
Deficincia de Cobalamina.
Dieta pobre em folato.
Dieta vegetariana ( Cobalamina).
Insuficincia renal.
Medicamentos.

8. DESFIBRINOGENEMIA
O fibrinognio convertido em cogulo de
fibrina pela trombina. A desfibrinogenemia um
quadro raro, caracterizado pela produo de um
fibrinognio com deficincia funcional. A maioria
dos pacientes so assintomticos ou possuem leves
sangramentos, embora esteja associada com
aumento do risco de trombose. Apresenta uma
prevalncia de 0,8% nos pacientes com trombose
venosa. Vrias mutaes so conhecidas e a maioria
dos pacientes so heterozigotos (46).
Formas adquiridas de desfibrinogenemia
possuem significado clinico incerto, podendo ser
encontradas em doenas hepticas e reaes de fase
aguda com gerao de altos nveis de fibrinognio
(6,46).
O tempo de trombina e o tempo de coagulao
(enzima do veneno de vbora) devem ser usados
com teste de rastreio. Os casos positivos devem ser
confirmados pela anlise paralela do fibrinognio
funcional e imunoreativo (6).

7.

8.
9.
10.

11.
12.
13.
14.

9. ELEVAO DO FATOR VIII

O fator VIII um pr-cofator que acelera a
ativao dos fatores X e IXa. A patognese da
elevao dos nveis do fator VIII e trombose venosa
ainda no est estabelecida. Um possvel
mecanismo que esta elevao aumentaria a taxa de
formao de trombina ou poderia ser atravs de uma
resistncia adquirida protena C ativada (47).

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O Instituto de Patologia Hermes Pardini disponibiliza para o diagnstico laboratorial das Trombofilias
os seguintes exames:

Resistncia a protena C ativada (rPCA)

Mtodo: Coagulomtrico.

Anticorpos anti-cardiolipina IgG, IgM e IgA

Mtodo: Imunoensaio enzimtico.

Anticoagulante lpico
Teste da inibio da tromboplastina tissular (Tempo de Protrombina Diludo).
Teste de fosfolipdios fase hexagonal.

Estudo gentico das trombofilia

A) Pesquisa de mutao do fator V de Leiden.
B) Pesquisa da mutao do gene metilenotetrahidrofolato redutase.
C) Pesquisa da mutao do gene da protrombina (G20210A).
Mtodo: Reao em Cadeia da Polimerase (PCR).

Protena S funcional
Mtodo: Coagulomtrico.

Protena S antignica total

Mtodo: imunoensaio enzimtico.

Protena S antignica livre.

Mtodo: nefelometria.

Protena C funcional
Mtodo: Coagulomtrico.

Protena C antignica total

Mtodo: imunoensaio enzimtico.

Dosagem de antitrombina III

Mtodo: Coagulomtrico.

Dosagem de fibrinognio
Mtodo: Coagulomtrico.

Dosagem de homocistena
Mtodo: Cromatografia Lquida de Alta performance (HPLC).

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