Tratamiento de la alergia a hongos

Treatment of allergy to mushrooms

M.T. Lizaso, B.E. Garca, B. Gmez, A. Zabalegui, M.J. Rodrguez, A.I. Tabar

RESUMEN

ABSTRACT

El tratamiento de los enfermos con alergia respiratoria se basa en medidas de control ambiental, tratamiento farmacolgico e inmunoterapia.

The treatment of patients with respiratory allergy

is based on environmental control measures,
pharmacological and immunotherapy treatment.

En nuestro medio, los hongos representan la tercera causa de enfermedad respiratoria alrgica, siendo
principalmente el gnero Alternaria el ms frecuentemente implicado. Sin embargo, debido a que presentan
grandes dificultades en el diagnstico y tratamiento
especfico, existen pocos estudios controlados sobre
inmunoterapia con extractos fngicos.

The third cause of allergic respiratory disease in

our environment is mushrooms, the most frequently
involved being the Alternaria class. However, due to
the great difficulties in their diagnosis and specific
treatment, there are few controlled studies on
immunotherapy with mushroom extracts.

Se realiz un ensayo clnico con un extracto adecuado, estandarizado biolgicamente, para el diagnstico y tratamiento de los enfermos alrgicos a Alternaria. En una segunda fase se determin la dosis mxima
tolerada de dicho extracto administrado mediante
inmunoterapia, en preparacin depot y en pauta convencional, que fue de 0,1 mg/ml de Alt a 1. Esta dosis se
estableci como dosis de mantenimiento en la siguiente fase (ensayo doble ciego controlado con placebo),
en la cual se determin la eficacia y seguridad de la
inmunoterapia con ese extracto, administrado en
inmunoterapia a la dosis de mantenimiento referida, a
28 pacientes con rinitis y/o asma por alergia a Alternaria. Todos los pacientes alcanzaron la dosis preestablecida de mantenimiento de 1670 UBE. El tratamiento
result eficaz, producindose una mejora en los sntomas, funcin respiratoria, evaluacin subjetiva del
paciente y del mdico y severidad de la enfermedad. La
respuesta inmunolgica apoy la eficacia clnica, con
un aumento de la IgG y un descenso de la IgE a lo largo
del estudio. La tolerancia del tratamiento fue excelente, registrndose nicamente dos reacciones sistmicas leves en las 711 dosis administradas (0,28% reacciones/dosis administradas).

A clinical test was carried out with a suitable,

biologically standardized extract for the diagnosis and
treatment of patients allergic to Alternaria. A second
phase determined the maximum tolerated dosage of
this extract administered through immunotherapy, in
depot preparation and in conventional dosage, which
was 0,1 mg/ml of Alt a I. This dosage was established as
the maintenance dosage in the following phase (double
blind test controlled with placebo), in which the
efficacy and safety of the immunotherapy with this
extract
was
determined,
administered
in
immunotherapy to the mentioned maintenance
dosage, to 28 patients with rhinitis and/or asthma due
to allergy to Alternaria. All the patients reached the preestablished maintenance dosage of 1670 BSU. The
treatment proved efficient, producing an improvement
in the symptoms, respiratory function, subjective
evaluation of patient and doctor, and severity of the
disease. The immunological response supported the
clinical efficacy, with an increase in the IgG and a fall in
the IgE over the course of the study. Tolerance to the
treatment was excellent, with only two light systemic
reactions registered in the 711 dosages administered
(0.28% reactions/dosages administered).

Palabras clave. Alergia. Alternaria. Hongos. Inmunoterapia.

Key words. Allergy. Alternaria. Mushrooms.

Immunotherapy.

An. sis. sanit. Navar. 2003; 26 (Supl. 2): 129-137.

Este ensayo clnico ha sido subvencionado por

el Departamento de Salud del Gobierno de
Navarra en 1998.

An. sis. sanit. Navar. 2003 Vol. 26, Suplemento 2

Correspondencia:
M Teresa Lizaso Bacaicoa
Seccin de Alergologa
Plaza de la Paz s/n
31002 Pamplona
Tfno: 948429308
FAX: 948429271
mlizasob@cfnavarra.es

129

M.T. Lizaso et al.

INTRODUCCIN
Los hongos pueden ser causantes de
patologa alrgica respiratoria, tanto de
vas areas superiores como inferiores, en
personas sensibles.
Los principales gneros de hongos causantes de alergia son Alternaria, Aspergillus, Cladosporium y Penicillium, siendo
Cladosporium en el norte de Europa y Alternaria en el rea mediterrnea y sobre todo
en nios, los ms frecuentemente implicados1.
En trabajos recientes se ha comprobado que la prevalencia de alergia a hongos
es mayor de lo que hasta ahora se pensaba
y que los hongos, como causantes de asma
bronquial y otras enfermedades del sistema respiratorio, han sido subestimados1.
Las esporas fngicas se encuentran en el
aire a concentraciones muy superiores a
las de los plenes y en muchos casos son
ms pequeas que los granos de polen,
pudiendo alcanzar as ms fcilmente el
tracto respiratorio inferior y producir
asma2. Aunque no se conoce exactamente
la prevalencia de patologa alrgica respiratoria por hongos y vara mucho segn
los diferentes autores y, sobre todo, en
relacin con la poblacin analizada, segn
un estudio multicntrico europeo promovido por el Subcomit de Aerobiologa de
la Academia Europea de Alergologa en
1997, un 9,5% de los pacientes con sospecha de alergia respiratoria estaba sensibilizado a Alternaria y/o Cladosporium, siendo
Espaa el pas donde la prevalencia fue
mayor (20%) y Portugal donde fue menor
(3%)1. Actualmente se considera que los
hongos son la tercera causa ms frecuente
de patologa alrgica respiratoria, tras los
caros y los plenes. La mayora de
pacientes alrgicos a estos hongos presentan sntomas de modo perenne2,3, aunque
en nuestra zona, la mxima concentracin
de esporas de Alternaria en el ambiente y,
por tanto, al menos en teora, el pico de
sintomatologa en estos pacientes se produce durante los meses de verano.
A pesar de todo esto, dentro de los
aeroalergenos, los hongos son los que han
creado ms dificultades para su estudio, lo
que ha trado como resultado la falta de
130

investigacin y de trabajos publicados en

este campo.
El diagnstico de alergia a hongos
puede ser difcil de realizar, probablemente porque los extractos comerciales disponibles hasta el momento para procedimientos diagnsticos no son muy eficaces, tendiendo a tener una baja actividad
alergnica y gran variabilidad en su composicin de lote a lote. La mayor parte de
fracciones fngicas inhaladas por los
pacientes son esporas, aunque tambin se
inhalan fragmentos de micelios. Con los
hongos, a diferencia de con la mayora de
los restantes agentes etiolgicos sensibilizantes, no est claro cul es la fuente original sensibilizante, si los micelios, las
esporas o sus metabolitos, por lo que no
est claro cmo se deben producir los
extractos con actividad antignica ni
como son los mtodos ms adecuados
para su estandarizacin. Adems, existe
una gran variabilidad antignica en las
cepas fngicas2,3. Por todo esto, la hipersensibilidad inmediata a hongos tiene
importantes dificultades en el diagnstico
y an ms en el tratamiento especfico
mediante inmunoterapia.

TRATAMIENTO
El tratamiento de los enfermos con
patologa respiratoria producida por alergia a hongos, al igual que la causada por
otros aeroalergenos, se basa en tres pilares fundamentales que se complementan:
medidas de control ambiental, farmacoterapia e inmunoterapia.

Medidas de control ambiental

La profilaxis encaminada a la disminucin de la concentracin de alergenos
mediante medidas higinicas sencillas de
realizar, es la primera fase en el tratamiento de un paciente alrgico. Los hongos estn ampliamente distribuidos en la
naturaleza por lo que es muy difcil, si no
imposible, su evitacin por completo. Sin
embargo hay un cierto nmero de precauciones que se pueden tomar para
minimizar el contacto con ellos. Dado
que el crecimiento de los hongos se ve
favorecido por la humedad elevada, la
oscuridad y el acumulo de polvo y mateAn. sis. sanit. Navar. 2003 Vol. 26, Suplemento 2

TRATAMIENTO DE LA ALERGIA A H O N G O S

riales orgnicos2,3, las principales medidas ambientales a tener en cuenta son las
siguientes4:
En el exterior de las viviendas:
Evitar acercarse a vegetacin muerta
o en estado de descomposicin y no
mover montones de hojas cadas en el
suelo.
Evitar tener vegetacin densa cerca
de la vivienda. Se deben eliminar las hojas
muertas y evitar el acumulo de restos orgnicos cerca de la casa (basureros, estercoleros, etc.).
En el interior de la vivienda:
Eliminar la humedad y airear las
zonas oscuras y hmedas de la casa, utilizando en ellas pintura antimohos y fungicidas en sitios que tengan tendencia a
humedecerse.
Evitar plantas de interior y flores
secas de adorno.
La cocina y el cuarto de bao, por sus
condiciones de humedad y calor, favorecen el desarrollo de hongos, por ello deben
ser aireados y limpiados con soluciones
antifngicas (leja).
Evitar el almacenamiento de alimentos, sobre todo de frutas y verduras.
No guardar nunca ropa o zapatos
hmedos en un armario o en zonas de
poca ventilacin.
Deshacerse lo antes posible de bolsas
de basura que contengan restos de alimentos.
Los aparatos de aire acondicionado y
humidificadores favorecen el crecimiento
y dispersin de los hongos por lo que si se
tienen se deben limpiar con frecuencia y
lavar los filtros con soluciones antifngicas.
Usar deshumificadores en pocas
muy hmedas, pero teniendo cuidado de
que tampoco se contaminen con hongos
los circuitos del equipo.
Limpiar las tuberas y desages de la
lavadora y del fregadero.
Aspirar la habitacin diariamente.
Evitar que se acumule polvo en cualquier sitio.
An. sis. sanit. Navar. 2003 Vol. 26, Suplemento 2

Farmacoterapia
El tratamiento farmacolgico es el
segundo escaln en el tratamiento de la
enfermedad alrgica. Los frmacos actualmente empleados en el tratamiento del
asma se pueden dividir en frmacos antiinflamatorios (corticoides, cromonas y antileucotrienos) y broncodilatadores (agonistas b2). En el caso de la rinitis los principales frmacos utilizados son antihistamnicos y corticoides nasales. La indicacin de
uno u otro de estos frmacos depender
de la gravedad de la enfermedad, lo cual
queda claramente detallado en las ltimas
guas publicadas para el manejo del asma
y de la rinitis5,6.

Inmunoterapia
La inmunoterapia es hoy por hoy el
nico tratamiento etiolgico de las enfermedades alrgicas respiratorias mediadas
por anticuerpos IgE especficos. Su eficacia
clnica ha sido demostrada siempre que se
realice una indicacin correcta, basada en
la demostracin de que la sensibilizacin al
alergeno juega un papel relevante en el
desarrollo de los sntomas y la severidad de
la enfermedad, se disponga de extractos
alergnicos de alta calidad adecuados para
procedimientos teraputicos, y se realice
su administracin a dosis apropiadas y
durante un tiempo adecuado (3-5 aos). Por
otro lado, otro requisito previo a la instauracin de la inmunoterapia debe ser la
imposibilidad para evitar o eliminar al alergeno causante del cuadro clnico, como es
el caso de los alergenos ubicuos, entre los
que se encuentran los hongos. As, actualmente, la inmunoterapia ha sido demostrada como un tratamiento eficaz de las enfermedades respiratorias alrgicas producidas
por sensibilizacin a plenes, caros del
polvo domstico, epitelios de animales y
venenos de himenpteros, constatndose
en mltiples estudios, que la inmunoterpia
disminuye la severidad de la sintomatologa
y la necesidad de tratamiento farmacolgico sintomtico y demostrndose como el
nico tratamiento etiolgico capaz de modificar el curso de la enfermedad respiratoria
de causa alrgica7-10. La inmunoterpia consiste en la administracin, generalmente
subcutnea, de dosis progresivamente cre131

M.T. Lizaso et al.

cientes del material alergnico al que el

paciente est sensibilizado. Existen varias
pautas para la administracin de la inmunoterpia, pero la ms usada hasta ahora es
la pauta convencional (aunque ltimamente estn tomando mucha fuerza las pautas
agrupadas), en la que se administran dosis
crecientes semanales en el periodo de iniciacin, hasta alcanzar la dosis de mantenimiento, pasando posteriormente a una
dosis mensual durante el periodo de continuacin7.
Debido a las razones arriba indicadas
acerca de la dificultad para realizar estudios sobre alergia a hongos y la escasa calidad de los extractos fngicos disponibles
en el mercado hasta el momento, tanto
para fines diagnsticos como teraputicos, existen muy pocos estudios controlados realizados sobre la eficacia y seguridad de la inmunoterpia con extractos fngicos11-18. Por ello, el Subcomit de Inmunoterapia de la Academia Europea de Alergologa e Inmunologa Clnica, ha sealado la
necesidad de la realizacin de estudios
controlados sobre inmunoterapia con
extractos fngicos estandarizados10.
Todo ello nos ha llevado a la realizacin de un ensayo clnico sobre inmunoterapia con un nuevo extracto de Alternaria
estandarizado, con el fin de poder ofertar
a los mltiples pacientes con patologa respiratoria causada por alergia a hongos que
diariamente diagnosticamos en nuestro
servicio, un tratamiento etiolgico eficaz y
seguro con inmunoterapia, tal y como ya
podemos ofrecer a otros pacientes con
patologa respiratoria alrgica causada por
otros alergenos.

ENSAYO CLNICO
El estudio se compone de tres fases: la
primera consiste en la obtencin del
extracto alergnico de alta calidad de A.
alternata, estandarizado biolgicamente y
adecuado para el diagnstico y tratamiento de pacientes alrgicos a este hongo; la
segunda es la determinacin de la dosis
mxima tolerada de dicho extracto en
inmunoterapia, y la ltima es el anlisis de
la eficacia y seguridad de la inmunoterapia
mediante un ensayo doble ciego controlado con placebo.
132

Fase 1 Obtencin de un extracto

adecuado
Objetivo: Obtener un extracto bien
definido, caracterizado y reproducible de
A. alternata, adecuado para el diagnstico
y tratamiento de los pacientes alrgicos a
este hongo.
Material y mtodos: los extractos alergnicos se obtuvieron del cultivo en un
medio sinttico de 4 cepas diferentes de A.
alternata. A partir de este cultivo se prepararon extractos de 3 procedencias:
Un extracto metablico obtenido del
filtrado del medio de cultivo.
Un extracto periplasmtico, de protenas celulares de micelios/esporas sin romper.
Un extracto somtico, de protenas
celulares de micelios/esporas rotas.
La actividad alergnica de los 3 extractos fue evaluada biolgicamente19-21
mediante titulacin punto final en pruebas
cutneas en prick en 21 pacientes con rinitis y/o asma bronquial alrgico y monosensibilizados a A. alternata. Se utilizaron 4
concentraciones de cada extracto (0,5; 1; 2
y 5 mg/ml) y las pruebas se realizaron por
duplicado.
La caracterizacin inmunoqumica de
los extractos se realiz mediante la determinacin del contenido de alergeno mayor
de A. alternata, Alt a 1, por medio de un
ELISA basado en anticuerpos monoclonales y mediante SDS-PAGE e inmunoblotting.
Resultados: el extracto metablico fue,
con diferencia, el ms reactivo de los tres,
con un valor de SPT, definido como la concentracin del extracto que produce una
ppula similar a histamina a 10 mg/ml, de
2,09 mg/ml. El SPT extrapolado, para el
extracto periplasmtico y somtico fue de
28,84 y de 275,4 mg/ml respectivamente
(Fig. 1).
Tambin el extracto metablico result
ser el que contena mayor cantidad de Alt
a 1, el 2,1% del total de protenas del
extracto, as como el que presentaba el
patrn ms amplio e intenso de unin de
IgE en el SDS-PAGE y en el inmunoblotting.
An. sis. sanit. Navar. 2003 Vol. 26, Suplemento 2

TRATAMIENTO DE LA ALERGIA A H O N G O S

rea de la ppula
40

30
Histamina = 26.19 mm2
20

10

0
-0,4

-0,2

0,2

0,4

0,6

0,8

Log3 de la concentracin del

Extracto metablico: SPT=2.09 mg/ml

Extracto somtico: SPT=275.4

mg/ml(extrapolado)

Figura 1. SPT de los tres extractos probados.

Fase 2 Determinacin de la dosis

mxima tolerada de inmunoterapia
Objetivo: establecer la dosis mxima
tolerada del extracto de Alternaria anteriormente obtenido para inmunoterapia.
Material y mtodos: se seleccionaron
10 pacientes con rinitis y/o asma bronquial
alrgico, monosensibilizados a Alternaria y
con indicacin de tratamiento inmunoterpico. A estos 10 pacientes se les administr inmunoterapia con el extracto anteriormente obtenido, en preparacin depot
y siguiendo una pauta convencional.
Se defini la dosis mxima tolerada de
inmunoterapia como la mayor dosis tolerada por todos los pacientes (no reacciones sistmicas).
Se realiz un seguimiento posterior de
estos pacientes, estableciendo 4 tiempos
de estudio: T0 antes del inicio de inmunoterapia, T1 al alcanzar el mantenimiento,
T3 al ao de mantenimiento y T4 a los dos
aos de ste.
En todos los pacientes y en todos los
tiempos de estudio se realizaron pruebas
cutneas en prick a 3 concentraciones progresivas, provocacin conjuntival con salino y 3 concentraciones crecientes progreAn. sis. sanit. Navar. 2003 Vol. 26, Suplemento 2

sivas y se determin la IgG e IgE especfica

a A. alternata.
Resultados: el 60% de los pacientes
seleccionados eran varones y el 80% padecan asma. La edad media fue de 17,4 aos.
La mxima dosis tolerada fue establecida en 1670 UBE, correspondiente a 0,167
mg del extracto liofilizado que contiene 0,1
mg de Alt a 1 (Fig. 2).
El rea media de la ppula obtenida en
prick a lo largo de los tiempos de estudio
del seguimiento realizado a estos pacientes no mostr una tendencia clara.
La provocacin conjuntival sigui una
tendencia favorable, precisando concentraciones cada vez mayores para obtenerse una prueba positiva, e incluso siendo
negativa en un paciente en T3 y en la mitad
de los pacientes en T4.
La IgE especfica a A. alternata fue disminuyendo de T0 a T3 y se mantuvo de T3
a T4. La IgG, por el contrario, present un
aumento progresivo hasta T3, mantenindose o disminuyendo de T3 a T4. En todos
los casos los valores de IgE especfica a A.
alternata en T4 fueron muy inferiores a los
registrados en T0 y por el contrario los de
IgG especfica fueron muy superiores al
final del estudio respecto a su inicio.
133

M.T. Lizaso et al.

N Pacientes
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

10

9
7
4

1670

2090

4180

8360

12540

16700

0
UBE
20900

Figura 2. Dosis mxima tolerada.

Fase 3 - Eficacia y seguridad de la

inmunoterapia (Ensayo doble ciego)
Objetivo: determinar la eficacia y seguridad de la inmunoterapia con el extracto
de A. Alternata obtenido en la primera fase
del estudio, estableciendo como dosis de
mantenimiento la dosis mxima tolerada
determinada en la fase anterior.
Material y mtodos: se seleccionaron
28 pacientes con rinitis y/o asma bronquial
monosensibilizados a Alternaria a los cuales se aleatoriz en dos grupos. A uno de
ellos, el grupo activo, se le comenz a
administrar inmunoterapia con el extracto
ya obtenido anteriormente, en preparacin depot y siguiendo una pauta convencional. Al otro grupo, el placebo, se le
administro nicamente excipiente o excipiente + histamina, siguiendo una pauta
idntica a la del grupo activo.
Se establecieron 4 tiempos de estudio:
T0 antes del inicio de inmunoterapia, T1 al
alcanzar el mantenimiento, T2 a los 6 meses
de ste y T3 al ao del mantenimiento.
La monitorizacin de la eficacia del tratamiento se realiz en base a una valoracin clnica (cartilla de sntomas y medicacin, registro de pico de flujo, cuestionario
de calidad de vida22,23, evaluacin de la
enfermedad y del tratamiento por parte
del paciente y del mdico y valoracin de
la severidad de la enfermedad por el mdico24,25), anlisis de parmetros in vivo
134

(pruebas cutneas en prick21 y provocacin conjuntival26) e in vitro (IgE e IgG

especficas anti-A. alternata) y monitorizacin de la presin alergnica externa27 e
interna28.
La seguridad del tratamiento se monitoriz de modo continuo mediante el registro de todas las reacciones adversas, tanto
locales como sistmicas, inmediatas y tardas, segn criterios de la EAACI10.
Resultados: el 70% de los pacientes
seleccionados fueron varones y la edad
media fue de 13,89 aos. El 90% padecan
asma, siendo la media de la severidad de la
rinitis de 7,46 (escala de 0 a 14) y del asma
de 4,56 (escala de 0 a 13). La mitad de los
pacientes fueron asignados al grupo placebo y la otra mitad al activo.
Cinco pacientes no finalizaron el estudio: dos de ellos fueron retirados por inestabilidad de su enfermedad de base y los
otros 3 lo abandonaron por propia iniciativa por diferentes motivos personales.
Todos los pacientes alcanzaron la dosis
preestablecida de mantenimiento de 1670
UBE.
En el grupo activo encontramos mejora
en los sntomas pulmonares y en el score
combinado de sntomas y medicacin en T2
respecto a T0. El registro del pico de flujo
(Fig. 3), la evaluacin de la enfermedad por
el paciente (Fig. 4) y del tratamiento por el
mdico y la severidad de la rinitis y del
An. sis. sanit. Navar. 2003 Vol. 26, Suplemento 2

TRATAMIENTO DE LA ALERGIA A H O N G O S

asma (Fig. 5) mejoraron en todos los tiempos de estudio analizados. La provocacin

conjuntival mejor en T1 respecto a T0. Los
sntomas oculares y nasales, as como los
pulmonares en el resto de tiempos de estudio, los cuestionarios de calidad de vida y la
reactividad conjuntival en el resto de tiempos mostraron una tendencia a la mejora,
sin llegar a alcanzar una significacin estadstica. No hubo resultados concluyentes
en los test cutneos. Respecto a los parmetros in vitro la IgG srica especfica
aument y la IgE srica especfica disminuy en todos los tiempos de estudio respecto a T0 (Fig. 6).
En el grupo placebo se produjo una
mejora en T3 en el score combinado de
sntomas y medicacin, en la valoracin
de la enfermedad por el paciente (Fig. 4) y
en la severidad de la rinitis (Fig. 5). Por el

contrario, el rea bajo la curva del prick

experiment un aumento al final del estudio respecto al inicio. No hubo cambios
significativos en el resto de parmetros
analizados.
nicamente se han registrado 2 reacciones sistmicas leves (una RSI-1 y otra
RST-RC) en las 711 dosis administradas
(0,28% del total de dosis).

CONCLUSIONES
Se ha obtenido y evaluado un extracto
de Alternaria alternata de alta calidad para
el diagnstico y tratamiento de pacientes
alrgicos a este hongo.
Se ha estimado la dosis mxima tolerada para inmunoterapia con dicho extracto,
en una preparacin depot y mediante una
pauta convencional, en 0,1 mg/ml de Alt a

410
400
390
380
370
360
350
340

330
320
T0

T1
ACTIVO

T2

T3

PLACEBO

Figura 3. Registro de pico de flujo (PEF).

6
5

3
*

2
1
0
T0

T1
ACTIVO

T2

T3

PLACEBO

Figura 4. Evaluacin de la enfermedad por los pacientes.

An. sis. sanit. Navar. 2003 Vol. 26, Suplemento 2

135

M.T. Lizaso et al.

8
7
6
5
4
3
2
1
0

**

ACTIVO

PLACEBO

ACTIVO

T0

RINITIS

T3

PLACEBO

ASMA

Figura 5. Severidad de la enfermedad.

18
16
14
12
10
8
6
4
2
0

25
20
15
10
5
0
T0

T1

ACTIVO

T2

T0

T3

PLACEBO

T1

T2

ACTIVO

IgE

T3

PLACEBO

IgG

Figura 6. Determinacin de IgE e IgG especficas anti-Alternaria.

1. Esta dosis ha sido establecida como la

dosis de mantenimiento de inmunoterapia
en un ensayo doble ciego realizado para
evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento.
La inmunoterapia con este extracto es
efectiva al mejorar los sntomas de los
pacientes.
Los parmetros in vivo evaluados
muestran una tendencia al cambio en el
grupo activo.
Los datos obtenidos en los test in
vivo confirman una respuesta inmunolgica adecuada a la inmunoterapia.
La tolerancia del tratamiento ha sido
excelente, registrndose nicamente dos
reacciones leves en las 711 dosis administradas (0,28% del total de dosis).
136

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