COMPETENCIA

-Analizar los mecanismos inmunolgicos que intervienen en el rechazo de trasplantes de rganos,

tejidos, clulas y molculas.
-El fundamento de las pruebas inmunolgicas y de seguridad microbiolgica tiles en la seleccin de
donadores vivos y cadavricos.
-El uso de inmunosupresores y los efectos no deseados como consecuencia de su administracin.

INTRODUCCIN
El termino trasplantar significa mover o cambiar de lugar algo; en el caso de medicina se refiere a
clulas, rganos o tejidos. El trasplante de rganos tejidos y clulas es cada vez ms frecuente en todo el
mundo.
La posibilidad de cambiar rganos de un ser vivo a otro ha sido intentado por los mdicos desde hace
ms de un siglo con un xito que ha durado desde horas hasta anos, pero casi irremediablemente el
destino final es el rechazo o prdida del tejido trasplantado.
El hallazgo de que el rechazo de los trasplantes es un fenmeno que se d a una respuesta inmunolgica
por la incompatibilidad de los tejidos se obtuvo primero en animales de experimentacin, y muy rpido se
lleg a la misma conclusin en el caso de los trasplantes humanos. El rechazo se puede presentar
minutos despus de realizado el trasplante o muchos aos ms tarde; en el caso del rechazo inmediato,
que afortunadamente ya casi no se presenta en nuestro pas, los anticuerpos naturales o
isohemaglutininas contra los anfgenos ABO del sistema sanguneo son los responsables, aunque no la
nica causa.
Los doctores E. Donall Thomas y Joseph E. Murray recibieron el Premio Nobel de Medicina en 1990 por
sus trabajos que contribuyeron al trasplante de rganos y tejidos humanos.

TIPOS DE TRASPLANTES
Los trasplantes pueden ser clasificados segn el origen del rgano o tejido trasplantado, pueden ser
trasplantes autlogos o autotrasplantes, trasplantes xenognicos o xenotrasplantes, trasplantes
alognicos o alotrasplantes y trasplantes singnicos o isoinjertos.

Los trasplantes autlogos o autotrasplantes son aquellos que se realizan con tejidos propios por lo tanto
no existe rechazo ni la necesidad de usar inmunosupresores. Algunos pueden ser los autoinjertos de
hueso, piel, cuero cabelludo, vasos sanguneos, sangre y clulas hematopoyticas
Los trasplantes xenognicos o xenotrasplantes son los que se realizan de rganos de animales a
humanos o entre animales de diferentes especies. Estos son rechazados inmediatamente.
Los trasplantes alognicos o alotrasplantes son los ms comunes en la actualidad, son aquellos que se
realizan entre individuos de la misma especie, pueden ser de donantes vivos o tambin se incluye la
donacin cadavrica. Los donantes pueden tener relacin gentica con el receptor, pero no
necesariamente.
Los trasplantes singnicos o isoinjertos son los que se realizan entre animales de laboratorio, por ejemplo
los ratones ya que existen roedores con el mismo H-2 que es el equivalente al HLA humano. En el caso
de los seres humanos se logra este tipo de trasplantes entre gemelos idnticos es decir univitelinos, en
donde el fondo gentico es prcticamente el mismo, aunque desafortunadamente es muy poco
frecuente.

COMPLICACIONES DE LOS TRASPLANTES

Las complicaciones que se presentan en los pacientes trasplantados son:
a Infecciones como consecuencia de la inmunosupresin que reciben los pacientes para favorecer la
aceptacin del rgano trasplantado.
b El rechazo es una complicacin que ya casi no se presenta de forma inmediata, pero a la larga es
el factor que determina la perdida de la funcin y vida til del rgano trasplantado.
c La incidencia en la aparicin de cncer aumenta a medida que pasa el tiempo por el uso de los
medicamentos inmunosupresores.

RECHAZO DE LOS TRANSPLANTES

Las diferencias antignicas entre clulas son reconocidas por el sistema inmune, y esto despierta una
respuesta compleja contra ello. Todos los antgenos ajenos (en ingls non-self) que son reconocidos
como no propios son eliminados del organismo. En el caso de las clulas de los rganos o tejidos
trasplantados, adems de los antgenos de los eritrocitos como el ABO, Rh, Duffy, Kid, Lewis etc., las
fuente fundamental del rechazo son los antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad o HLA (de
human leucocyte antigens). Estos antgenos son llamadas molculas de clase I e incluyen todas las
variantes polimrficas: HLA-A, HLA-B Y HLA-C. Tambin son reconocidas y rechazadas las molculas
llamadas de clase II o HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR. Existen otras molculas llamadas de clase III que
incluyen algunos componentes del sistema del complemento, pero estas molculas de clase III no son
polimrficas y no son el blanco del rechazo en los trasplantes.
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LOS ANTIGENOS HLA O DE TRANSPLANTE Y LA HISTOCOMPATIBILIDAD

Existen dos clases de antgenos de histocompatibilidad, HLA clase I y HLA clase II: Los principales
antgenos HLA Clase I estn codificados por los genes HLA-A, HLA-B y HLA-C, estos se expresan en la
superficie de casi todas las clulas nucleadas del organismo.
Los antgenos HLA Clase II estn codificados por los genes HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP, y se expresan
solamente en la superficie de ciertos tipos celulares.
Los trasplantes de rganos varan en cuanto a sus requerimientos de histocompatibilidad, desde el
trasplante de mdula sea que requiere una histocompatibilidad estricta, hasta el trasplante de hgado,
en el cual, entre otros factores, la urgencia clnica impulsa a soslayar la compatibilidad donante - receptor.
Por otro lado, dado que estas molculas estn involucradas en la respuesta inmune, se est investigando
su relacin con enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, el antgeno HLA-B27 se encuentra en muchas
personas (pero no en todas) con espondilitis anquilosante y sndrome de Reiter. Adems cada vez es
ms evidente que la susceptibilidad a ciertas enfermedades infecciosas est relacionada con los
antgenos HLA.
La tipificacin del HLA es la identificacin de los antgenos de histocompatibilidad o la determinacin del
genotipo. Para llevarla a cabo, existen distintos mtodos, principalmente el mtodo serolgico y los
mtodos de biologa molecular (ADN)
El HLA, es el blanco comn en el rechazo del trasplante, son molculas de clase I expresadas en la
superficie de todas las clulas nucleadas del organismo. Son protenas codificadas por genes localizados
en el brazo corto del cromosoma 6 humanos.
Al conjunto de los genes que codifican para tales antgenos se les conoce como, COMPLEJO MAYOR
DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC, de major histocompatibility complex), para diferenciarlos de otros
genes que codifican para protenas menos antignicas, conocidas COMPLEJO MENOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD.
La funcin de los antgenos HLA, es el actuar como presentadora de antgeno. Los linfocitos T CD8
reconocen los antgenos presentados en el contexto de las molculas de clase I. Estos antgenos son
extraordinariamente polimrficos, es decir que son diferentes de una persona a otra. Se heredan en
forma mendeliana simple de padres a hijos, de manera que lo que recibimos expresamos son dos alelos.
Existen diferentes alelos para las diferentes molculas de HLA y este polimorfismo es mayor con las
molculas de clase I, seguido de las molculas de clase II, y las que son menos polimrficas son las de
clase III.
El polimorfismo en grande en los antgenos HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D, y la gran diversidad de
variaciones nos da la idea de la dificultad de que exista compatibilidad completa entre donadores y
receptores, aun dentro de la familia.

Es ms fcil que dos hermanos tengan, mayor compatibilidad entre ellos que entre los padres y sus hijos,
por lo tanto cuando se realiza un trasplante entre hermanos compatibles la sobrevida del rgano
trasplantado es ms alta que entre padre e hijo.
Las molculas de clase II tambin son muy polimrficas y tambin sirven para presentar antgenos a los
linfocitos T CD4. Las molculas de clase II se expresan en la superficie de clulas presentadoras de
antgeno, como monocitos, macrfagos, clulas dendrticas y linfocitos B.

TIPOS DE RECHAZO
El rechazo de los trasplantes se clasifica segn el tiempo que transcurre entre el procedimiento quirrgico
y la aparicin de los sntomas o signos del rechazo de la manera siguiente:
o RECHAZO HIPERAGUDO: Ocurre minutos despus de realizado el trasplante, por
incompatibilidad de grupo sanguneo (sistema ABO) o por anticuerpos preformados contra HLA en
el receptor; en la actualidad muy rara.
o RECHAZO AGUDO: Ocurre generalmente siete das despus de realizado el trasplante, con
manifestaciones clnicas sistmicas y locales; participan clulas T y NK.
o RECHAZO CRONICO: Ocurre meses o aos despus de realizado el trasplante, es prcticamente
inevitable y poco a poco el rgano trasplantado pierde su funcin.

TRATAMIENTO DE LOS RECHAZOS DE ORGANOS

El tratamiento del rechazo siempre est dirigido a mantener un equilibrio entre una inmunosupresin.
Los pacientes trasplantados en general sufren de complicaciones serias:
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El rechazo del rgano o tejido trasplantado.

Una infeccin.
Aparicin de algn tipo de cncer.
Uso del medicamento utilizado como tratamiento del rechazo.
Perdida de la funcin inmunosupresora de algunos medicamentos biolgicos, como los
anticuerpos monoclonales, que por contener antgenos extraos o no propios inducen una
respuesta inmune de anticuerpos que interfiere con su defecto biolgico. Ya que neutraliza su
efecto inmunosupresor.

Podemos afirmar que el tratamiento del rechazo incluye tres formas:

1 Se inician inmunosupresores antes del trasplante para disminuir al mximo posible el rechazo;
se emplean anticuerpos monoclonales anti-CD3.

2 Mantenimiento de la inmunosupresin para evitar o disminuir la intensidad del rechazo. Se

combinan corticoesteroides (prednisona) e inhibidores de la calcineurina (ciclosporina A) y de la
proliferacin de linfocitos (azatioprina).
3 El tratamiento de los episodios agudos de rechazo se usa cuando la inmunosupresin de
mantenimiento no ha sido suficiente; se trata con corticoesteroides a dosis mayores, anti-CD3,
AZT o azatioprina.
Estos medicamentos tienen efectos colaterales como inducir hiperglucemia, hipertensin, descalcificacin
o nefrotoxicidad y favorecer las infecciones.
Anticuerpo monoclonal murino anti-CD3:
Su uso contribuye a disminuir la incidencia del rechazo agudo del injerto y mejorar el ndice de sobrevida
del trasplante en los pacientes.
El ior t3 disminuye el nmero de linfocitos T en sangre perifrica, por reaccin especfica con la molcula
CD3 (20 Kd) presente en la superficie de los linfocitos T maduros e involucrada directamente en la
activacin funcional de los linfocitos T. El ior t3 induce modulacin selectiva del complejo CD3 - receptor,
bloquea la generacin y funcin de las clulas efectoras y estas caractersticas le confieren su capacidad
inmunosupresora.
Indicacin teraputica: Tratamiento y profilaxis de la crisis aguda de rechazo del aloinjerto en pacientes
que reciban trasplante de rin.
Categora farmacolgica: Inmunosupresor.
Presentacin: Cada bulbo de ior t3 de 5 mL contiene una solucin estril de 5 mg de anticuerpo
monoclonal purificado, de aspecto incoloro, disuelto en una solucin tampn (pH 7.00.5) de fosfato
monobsico de sodio (2.25 mg), fosfato dibsico de sodio (9.00 mg), cloruro de sodio (43.00 mg) y
polisorbato 80 (1.00 mg) en agua para inyeccin.
Anticuerpo Monoclonal ior t3 (anti CD3), para el tratamiento y profilaxis del rechazo al trasplante renal.
Nombre comercial: ior t3 MUROMONAB - CD3
Forma farmaceutica: Solucin inyectable para uso endovenoso.
Prednisona por medio, con alimentos.
La prednisona puede provocar efectos secundarios, como los siguientes:

Cefalea, ojos protuberantes, problemas de visin, dificultad para quedarse o permanecer dormido. Acn,
piel delgada y frgil, manchas rojas o purpuras, prurito, urticarias, pirosis, cambios extremos en el estado
de nimo, cansancio extremo, mareos, debilidad muscular dificultad para respirar, adormecimiento, ardor
o cosquilleos, en la cara, brazos, pies o manos, temblor incontrolable de las manos, crisis convulsivas,
ritmo cardiaco irregular, menstruaciones irregulares o ausentes.

Ciclosporina A:
Ha sido estudiada en el trasplante de piel, corazn, rin, pulmn, pncreas, mdula sea e intestino.
Posee su capacidad inmunosupresora en su unin a la protena citoslica ciclofilina (una inmunofilina) de
linfocitos inmunocompetentes, especialmente linfocitos T. Este complejo de ciclosporina y ciclofilina inhibe
la calcineurina, la cual bajo circunstancias normales es responsable por activar la transcripcin de
interleucina-2 (Il-2). Tambin inhibe la transcripcin de la produccin de linfocinas y la liberacin de
interleucinas y por lo tanto conduce a una reduccin en la funcin de las clulas T-efectoras (linfocitos T
efectores), sin afectar la actividad citosttica.
Azatioprina:
La azatioprina puede aumentar su riesgo de presentar determinados tipos de cncer, especialmente
cncer de piel y linfoma (cncer que se origina en las clulas que combaten las infecciones). Si se tiene
un trasplante de rin, puede existir un riesgo ms alto de desarrollar cncer si no se toma azatioprina.
Para disminuir el riesgo de desarrollar cncer de piel, se debe evitar la exposicin prolongada o
innecesaria a la luz solar, y usar ropa protectora, anteojos de sol y protector solar.
Efectos secundarios de la azatioprina:
-Vomito.

-Salpullido.

-Mareos.

Fiebre.

-Diarrea.

Dolor muscular

TRASPLANTE ESPECIAL MEDULA OSEA

La medula sea es un rgano inmunocompetente y la fuente continua de clulas para los rganos
inmunes perifricos o secundarios.
Los primeros trasplantes de medula sea los realizaron entre ratones lateralmente irradiados y luego se
reconstituan con clulas de medula sea de ratones singnicos.
En pacientes con enfermedades graves y mortales como leucemias, se intent la radiacin y la
mielosupresin o ablacin con medicamentos inmunosupresores. Con xito en la repoblacin de la
medula sea. Su complicacin era la infeccin con por supresin medular, y posteriormente la reaccin
del injerto contra husped.
Las clulas madre o totipotenciales no solo se encuentran en medula sea, tambin en la sangre
perifrica o sangre del cordn umbilical, por esa razn actualmente se pueden realizar trasplantes de
clulas hematopoyticas.
Para esto, previo al trasplante, se aplica la inyeccin del factor estimulador de granulocitos (G-CSF), el
filgrastrim, que es desarrollado a partir de un Escherichia coli en el que se ha insertado el gen humano
que codifica el G-CSF, ya diferencia dela protena natural, el filgrastim no es glicosilado. Se puede aplicar
de forma intravenosa o subcutnea. Esto aumentara el nmero de clulas CD34, no solo en la medula
sea, sino tambin en la sangre venosa perifrica del donador.
Para identificar a dicho antgeno en su superficie se encuentra el marcador CD34, adems de un agente
de color llamado genticamente fluorocromo.
Mediante la afresis, donde la sangre es separada mediante una mquina que incorpora un sistema de
centrfugas seleccionando por densidad el componente elegido en una bolsa y devolviendo al donante los
dems componentes, fundamentalmente los glbulos rojos. El proceso se realiza en un solo pinchazo en
la vena, en un circuito estril desechable diseado para garantizar la mxima seguridad tanto para el
donante como para el receptor. De esta manera se lograra la recoleccin de clulas madre en la sangre
venosa perifrica.
Las clulas pueden provenir de la misma persona o de donde no hay necesidad de inmunosupresores
como se haba mencionado anteriormente, o de un donante donde si habr necesidad de ellos, donde las
consecuencias han sido explicadas.
Este tipo de trasplante se utiliza hoy en da para el tratamiento de diversas enfermedades, como aplasia
medular, Alzheimer, esclerosis mltiple, diabetes mellitus tipo 1, enfermedad de Parkinson, mieloma
mltiple, linfoma no Hodgkin, algunas enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso sistmico,
que no responde al tratamiento convencional, entre otras.

TRASPLANTE DE RION.
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El trasplante de rin o trasplante renal es el trasplante de un rin en un paciente con enfermedad renal
avanzada. Dependiendo de la fuente del rgano receptor, el trasplante de rin es tpicamente clasificado como de
donante fallecido (anteriormente conocido como cadavrico), o como trasplante de donante vivo. Los trasplantes
renales de donantes vivos se caracterizan ms a fondo como trasplante emparentado genticamente (parientevivo) o trasplante no emparentado (no emparentado-vivo), dependiendo de si hay o no una relacin biolgica entre
el donante y el receptor.
HISTORIA:
Los primeros trasplantes de rin exitosos fueron hechos en Boston y Pars en 1954. El trasplante fue hecho entre
los gemelos idnticos, para eliminar cualquier problema de una reaccin inmune. La popularizacin del trasplante
renal fue lenta. Por ejemplo, el primer trasplante de rin en el Reino Unido no ocurri hasta 1960 cuando Michael
Woodruff realiz uno en Edimburgo entre gemelos idnticos. El trasplante de donante difunto se introdujo en 1964,
cuando comenz el uso rutinario de medicamentos para prevenir y tratar el rechazo agudo. El rin era el rgano
ms fcil a trasplantar, pues la prueba de compatibilidad de tejidos era simple, el rgano era relativamente fcil de
extirpar e implantar, los donantes vivos podan ser usados sin dificultad, y en caso de fallo, quedaba la alternativa
de la dilisis. La prueba de compatibilidad de tejidos es esencial para el xito, las primeras tentativas en los aos
1950 en personas que padecan la enfermedad de Bright haban sido muy poco exitosas. El trasplante fue hecho
por el Dr. Joseph Edward Murray, quien recibi el Premio Nobel de Medicina en 1990. El donante est vivo todava
en fecha de 2005; el receptor muri ocho aos despus del trasplante.
CONTRAINDICACIONES:

1. Neoplasias malignas.
2. Infeccin crnica (o aguda) no controlada.
3. Enfermedad extrarrenal grave (hepatopata crnica, enfermedad coronaria trivascular, enfermedad
pulmonar obstructiva crnica avanzada, enfermedad vascular perifrica grave, entre otras).
4. Incumplimiento teraputico.
5. Enfermedad psiquitrica grave que daa el cumplimiento de la teraputica.
FUENTES DE RIONES:
El 15% de los trasplantes del rin son de donantes vivos, el otro 85% son de donantes fallecidos.
DONANTES VIVOS.
DONANTES FALLECIDOS-Pueden ser divididos en 2 grupos:
DONANTES EN MUERTE CEREBRAL (BD)
DONANTES EN CORAZON PARADO (NHB)
COMPATIBILIDAD:
La evaluacin inmunolgica antes del trasplante renal comprende los siguientes exmenes:
Determinacin del grupo sanguneo AB0.
Tipificacin del haplotipo de HLAs del receptor, y de sus posibles donantes en caso de un trasplante de donante
vivo.

Pruebas cruzadas.

LAS PRUEBAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Existen dos categoras de pruebas para la tipificacin del haplotipo del HLA: Las pruebas de
linfocitotoxicidad y las pruebas de biologa molecular.
En las pruebas de linfocitotoxicidad se ponen en contacto linfocitos con anticuerpos especficos para HLA
(A, B o C), presentes en micropozos de placas; se agrega complemento y colorante y se observa lisis de
clulas que son positivas, es decir que tienen el antgeno especifico.
Las pruebas de biologa molecular estn basadas en diferencias en el ADN que codifica para las
molculas HLA. Existen varias de estas pruebas y, actualmente, contamos tambin con formas
automatizadas y robotizadas para hacer el trabajo ms rpido .
EL FUTURO DE LOS TRASPLANTES.
En la actualidad se basa en distintas tcnicas genticas e inmunolgicas, as como la elaboracin de
medicamentos inmunosupresores de nueva generacin, lo que representa nuevos retos y oportunidades
tales como:
A) Induccin de tolerancia especifica: Son tcnicas que permiten una tolerancia especifica del sistema
inmune del husped para seguir inmunocompetente al mismo tiempo que desarrolla una tolerancia al
rgano trasplantado inhibiendo la accin de los linfocitos T y los anticuerpos en la interaccin entre estos
y los antgenos del sistema mayor de histocompatibilidad del rgano trasplantado.
B) Crear mejores medicamentos inmunosupresores: En la actualidad, se utilizan diversos medicamentos
antes del trasplante y posterior a este con resultados favorables, sin embargo, debido a que el paciente
deber tomar tratamientos de por vida para mantener una inmunosupresin equilibrada, estos
medicamentos tienen consecuencias no deseadas en el organismo y la relacin costo-beneficio se ve
implicada en las decisiones del tratamiento en especial en reacciones agudas de rechazo o intolerancia
del rgano trasplantado; sin embargo, hay grandes avances en el campo de la tolerancia especifica que
promete reducir los efectos nocivos de los medicamentos inmunosupresores actuales.
C) Generar anticuerpos monoclonales humanizados: Esta tcnica fue desarrollada por los doctores
Kohler y cesar Milstein por lo que compartieron el premio Nobel, la cual se basa en producir cantidades
ilimitadas de anticuerpos con una sola especificidad, logrando un efecto biolgico seguro que se utiliza en
la actualidad no solo en el campo de los trasplantes, sino tambin para en tratamientos de distintas
enfermedades autoinmunes, la produccin de anticuerpos especficos para la deteccin de antgenos,
etc.
D) Crear tcnicas de manipulacin gentica: Hoy en da es casi una realidad gracias a la ingeniera
gentica y la biologa molecular, lo que permitira que los trasplantes de tipo xenognicos fueran 100%
seguros sin desarrollar una intolerancia del rgano donado por no tener una reaccin de antgeno del
sistema mayor de histocompatibilidad.
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E) Desarrollo de biomateriales: Para modificar la funcin de los tejidos conocido como ingeniera de
tejidos.
F) Generar mejores antibiticos: Una de las consecuencias ms perjudiciales de la inmunosupresin para
desarrollar la tolerancia de los rganos donados es la aparicin de infecciones que aprovechan este
estado inmunocomprometido del husped, lo que hace necesario la administracin de antibiticos que
combatan estas infecciones de manera profilctica o aguda y con efectos secundarios mnimos en el
husped.

ESTADISTICAS:
Cuantas personas requieren recibir un trasplante?
11711-Trasplante de rin.
7325-Trasplante de crnea.
401-Trasplante de hgado.
47-Trasplante de corazn.
11-Trasplante de pncreas.
10-Trasplante de rion-pancreas.
10

2-Trasplante de higado-rion.
1-Trasplante de pulmn.
1-Trasplante de corazon-pulmon.

TRASPLANTES REPORTADOS DURANTE EL 2015.

A la fecha se han reportado en el Sistema Informtico del Registro Nacional de Trasplantes (SIRNT):
870 Trasplantes de crnea.
628 Trasplantes de rin.
46 Trasplantes de hgado.
12 trasplantes de corazn.

REFERENCIAS
Libro: La Inmunologa en la salud y la enfermedad
Autor: Salinas Carmona
Editorial mdica: Panamericana
2010
Enlaces:
http://epidemiologiamolecular.com/trasplante-rechazo/
https://www.youtube.com/watch?v=DMuEWuxjCz4
http://www.bimodi.com/index.php/identificacion-de-individuos/99-identificacion-de-individuos/258-antigenos-dehistocompatibilidad-hla.html
http://www.cimab-sa.com/index.php?action=producto&id=12
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/druginfo/meds/a601102-es.html#side-effects
http://es.wikipedia.org/wiki/Ciclosporina#Indicaciones
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/druginfo/meds/a682167-es.html#side-effects
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http://www.revespcardiol.org/es/efecto-las-estatinas-induccion-angiogenesis/articulo/13035235/
http://lascelulasmadre.es/tratamientos
http://transfusion.granada-almeria.org/donar/aferesis
http://dermatologiaymascosas.blogspot.mx/2013/11/lesiones-cutaneas-en-pacientes.html
http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol_26_2_10/hih03210.htm
http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/f020.htm
http://www.cimab-sa.com/index.php?action=producto&id=12
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http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/druginfo/meds/a682167-es.html#side-effects
http://www.cenatra.salud.gob.mx/interior/trasplante_estadisticas.html
http://www.chospab.es/area_medica/enf_infecciosas/sesiones_clinicas/FarmacosInmunosupresoresEnTrasplante.p
df
http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1137-66272006000400017

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