GNESIS DEL CNCER

1. GENES Y CNCER
1. Oncogenes y genes supresores
El cncer es bsicamente un desorden del genoma. Hay genes que
intervienen en el desarrollo del cncer, bien sea promoviendo la
proliferacin de ciertas clulas o frenando su apoptosis. Se han
identificado 100 oncogenes diferentes y unos 30 supresores. El
desarrollo de un cncer implica una compleja sucesin de eventos dentro
de los cuales est la ocurrencia de mutaciones en las clulas.
La posibilidad de mutaciones en clulas que se reproducen millones de
veces durante el da, es obviamente grande. Basta recordar que en la
vida de un humano adulto, se producen cada minuto ms de 150
millones de eritrocitos y ms de 100 millones de Ls.
En la mayora de los tumores malignos se detecta una mutacin en el
gen p53, alteracin que impide la reparacin oportuna de una
anormalidad en el ADN, y que frena la apoptosis de clulas malignas que
deberan producirse al no ser posible la correccin del dao o defecto.
En varios casos hay fragmentacin del cromosoma con reorganizacin
que lleva parte de un cromosoma a ocupar un puesto diferente en otro
cromosoma. En el genoma humano se han identificado ms de 96 sitios
frgiles, susceptibles de fragmentacin del DNA, que permite el escape
de genes que van a ubicarse a otros cromosomas. Esta translocacin
cromosmica, que se ha puesto en evidencia desde hace algn tiempo
en leucemias, parece que induce la transformacin maligna, porque el
gen translocado, queda situado cerca de otro gen activador del
crecimiento celular, un oncgeno, y en esta forma este ltimo gen que
estaba inactivo, pasa a ser activado por el translocado. La translocacin
puede ocurrir por fenmenos qumicos o fsicos, o por fallas en la
reparacin del DNA. As, en el Linfoma de Burkitt, un oncgeno
designado nyc, pasa del cromosoma 8 al 14, para colocarse en una
regin directamente en contacto con genes responsables del estmulo de
la sntesis de Acs. Estos genes activan las clulas B, que van a
multiplicarse a un ritmo mayor, desencadenndose el proceso maligno.
2. La Inactivacin de los Genes Supresores de Tumores
La inactivacin de los genes supresores de tumores es otro de los
mecanismos por los cuales las clulas tumorales logran escapar a los
controles de la reproduccin celular. El ms importante de estos ltimos
es el p53, del cual se detectan mutaciones que comprometen su
funcionalidad en ms del 60% de los tumores.

Uno de los genes ms importantes que se inactivan en gliblastomas,

cncer prosttico y del endometrio, es el 9:q23 del cromosoma 10. Otro
es el PTEN, cuya inactividad est implicada en cncer de seno.
La expresin incrementada de la protena PRB que estimula el ciclo de
divisin celular es uno de ellos y es especialmente notorio en
osteosarcoma y cncer pulmonar.
De igual importancia a la p53 parece ser la molcula generada por el
gen p16, del cromosoma 9 y que acta frenando las mitosis anrquicas.
3. La Activacin de Oncogenes
La activacin de oncogenes es otro mecanismo responsable del
desarrollo de malignidad. Los oncgenos, normalmente presentes en el
genoma humano y activos durante la vida embrionaria y el crecimiento,
se inactivan cuando el organismo ha logrado su desarrollo completo. Sin
embargo, esta inactividad puede ser reversible y entrar nuevamente el
oncgeno a estimular el crecimiento y reproduccin celular, lo que puede
llevar al desarrollo de un tumor. Parece que algunos de stos producen
protenas que no son otra cosa, que receptores de membrana para
factores de crecimiento que encuentran dnde actuar, en clulas que
previamente, por carecer de estos receptores, no podran responder a su
estmulo.
4. Activacin del Gen de la Telomerasa
Otra alteracin frecuente, que se da en el 90% de las clulas malignas es
la activacin de la enzima telomerasa, cuya actividad inmortaliza las
clulas al permitir que se dividan progresiva e ininterrumpidamente por
la generacin continua de nuevos telomeros. Recordemos que en cada
una de las mitosis normales se pierde un telmero, y al agotarse estos
sobreviene la apoptosis con suspensin de la replicacin celular.

2. ETAPAS DE LA CARCINOGENESIS Y ACCION DE LOS

CARCINOGENOS
1. LA INICIACIN ocurre a nivel del genoma y las alteraciones pueden
darse en los tumores benignos y malignos al igual que la segunda
etapa, pero la tercera, o sea la de progresin, es exclusiva de la
transformacin maligna. Los agentes que actan en la primer etapa
pueden ser: FSICOS - QUMICOS o VIRALES.
a) Los carcingenos fsicos estn constituidos por las
radiaciones que daan, ionizando las bases, deprimen el gen
de la protena p53, pueden estimular citoquinas como la IL 1 y
6, que actan como verdaderos factores de crecimiento,
facilitan la formacin de radicales libres y pueden lesionar el
gen que codifica para el Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (CMH) el cual se encuentra en el Cr 6.

Las fuentes radiantes pueden surgir de la metodologa

diagnstica o teraputica como as tambin por exposicin a
los rayos solares en forma persistente o por emanaciones de
radn de los suelos.
b) Los carcingenos qumicos tienen como blanco preferencial
al nitrgeno de la guanina (alquilantes, aminas aromticas,
nitrosaminas y grasas poliinsaturadas) produciendo mutaciones
irreversibles.
La aflatoxina (aislada de alimentos contaminados con un tipo
de hongo) se considera oncognica para la clula heptica. Se
atribuyen afectos genotxicos a los compuestos policlorados
contenidos en insecticidas y plaguicidas, as como tambin
productos de la manufactura de materiales elctricos y
plsticos formando parte de los contaminantes ambientales,
que llegan a los seres vivos a travs del aire, del agua y de los
alimentos.
c) Los carcingenos virales actan introduciendo sus propias
oncoproteinas al genoma de la clula afectada con lo que la
misma cambiar su cdigo normal, por el que le imponen los
oncogenes virales. Tal es el caso del papiloma virus humano,
del Epstein Bar y de las hepatitis B y C.
Los oncogenes virales se ubican generalmente en las
proximidades de proto-oncogenes o de oncogenes supresores,
activando a los primeros y desactivando a los segundos.
2. LA PROMOCIN, representa la etapa de crecimiento tisular con la
formacin del tumor. Participan: los factores de crecimiento y los
receptores a los factores de crecimiento, como as tambin la
angiognesis y degradacin de las matrices extracelulares.
a) Los factores de crecimiento (FC), son pptidos producidos
por las mismas clulas o por las vecinas y actan como
facilitadores de la mitosis incorporando en fase S, a algunas
clulas que se encuentran en fase G0 o G1 prolongada.
Los FC se sintetizan en una clula y luego migran al espacio
intercelular, ejerciendo sus acciones sobre las clulas vecinas.
Los primeros FC descubiertos fueron el de crecimiento neuronal
( NGF) y el epidrmico (EGF), a los que se sumaron muchos
ms, entre ellos el derivado de plaquetas( PDGF) ,el de
hepatocitos (HGF), el de crecimiento de fibroblastos (FGF) el
estimulante de crecimiento de colonias, el smil insulina (IGF1).
Algunas hormonas ejercen acciones similares a estos factores
peptdicos una vez que fueron captadas por los receptores de
membrana o intracitoplasmtico. Es reconocido el efecto

proliferativo de los estrgenos sobre los epitelios mamarios y

del tracto genital; las gonadotrofinas hipofisarias, estimulan
especialmente al epitelio ovrico; la prolactina ejerce su accin
en el mbito de la mama y tambin del ovario; la insulina de
origen pancretico y el factor smil insulina, de origen heptico,
son verdaderos factores de crecimiento.
Merece un comentario aparte la accin de los estrgenos, tan
vinculados a cnceres hormonodependientes y su uso como
terapia hormonal de reemplazo, ha originado controversias al
respecto.
a) estimulan algunos proto-oncogenes como el FOS
b) estimulan la accin de otros factores de crecimiento
(FC) y los receptores para FC.
c) Facilitan la sntesis y liberacin de prolactina
d) Estimulan la sntesis de receptores de PG
e) Aumentan el AMP cclico que participa en la
transduccin de seales activando la
replicacincelular.
f) Eleva los niveles de ciclinas (especialmente la E)
posiblemente por mecanismos indirectos.(va
estimulacin de proto-oncogenes por el AMPc
responsive elements)
b) Los receptores de membrana, son compuestos glucoproteicos, que se unen a los factores de crecimiento y
transmiten los mensajes proliferativos por intermedio de sus
conexiones transmembrana. Algunas veces, la sobreexpresin
de stos receptores los hace auto inducibles es decir, que se
encuentran en accin permanente an en ausencia del factor
de crecimiento.
Algunas citocinas, que son productos de distintos tipos de
clulas, pueden ejercer efectos modulatorios o inhibitorios de
la proliferacin; tal es el caso del factor TGF beta, del interfern
y del TNF o factor de necrosis tumoral que antagonizan a los
factores de crecimiento.
3. LA PROGRESIN implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a
distancia, por parte de la clula tumoral maligna. Esa capacidad est
codificada tambin en los genes de la misma con modificaciones
estructurales y funcionales.
Las clulas normales, se encuentran ancladas en un hbitat que le
es propio. El contacto con las clulas vecinas controla su propia
divisin celular y existen molculas de adhesin que las mantienen
prximas y permiten la transmisin de seales de una a otra; las
clulas normales son incapaces de atravesar la membrana basal que
las separa del tejido conjuntivo sub-basal de donde obtiene los
materiales que la nutren; tampoco tienen capacidad de introducirse a

los capilares sanguneos o linfticos, aunque los linfocitos, hacen

excepcin a esta particularidad.
BIBLIOGRAFIA
Royas Montoya, William. Inmunologa 13 edicin. Corporacin para
investigaciones biolgicas. Colombia, 2004.
Martin De Civetta, Maria. Carcinogenesis Per, 2014.
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