La activacin del complemento en La malaria

placentaria
El sesenta por ciento de todos los embarazos en el mundo
ocurren en las regiones endmicas de malaria. Las mujeres
embarazadas estn en mayor riesgo de infeccin de la
malaria que sus contrapartes que no estn embarazadas y
tienen un mayor riesgo de resultados adversos del
nacimiento, incluyendo bajo peso al nacer como resultado
de la restriccin del crecimiento intrauterino y / o parto
prematuro. El sistema del complemento desempea un
papel esencial en la placenta y fetal desarrollo, as como la
respuesta inmune innata a la infeccin de la malaria. La
activacin excesiva o desregulada del complemento se ha
asociado con la biopatologa del paludismo grave y con
pobres resultados del embarazo, dependientes e
independientes de la infeccin. Aqu se revisa el papel del
complemento en la malaria y el embarazo, frente a su parte
en la mediacin de la angiognesis alterada de la placenta,
los resultados del parto adversos malaria inducida, y las
interrupciones en el medio ambiente en el tero con
posibles consecuencias sobre el desarrollo neurolgico del
feto. Una comprensin detallada de los mecanismos que
subyacen a resultados adversos del nacimiento, y el
impacto de la infeccin por malaria materna sobre el
desarrollo neurolgico del feto, pueden conducir a
biomarcadores para identificar los embarazos de riesgo y
nuevas intervenciones teraputicas para prevenir estas
complicaciones

EL carga mundial de paludismo

Casi la mitad de la poblacin mundial sigue corriendo el
riesgo de infeccin de la malaria (OMS, 2013). La malaria es
causada por el parsito protozoo Plasmodium e incluye
cinco especies que infectan a los seres humanos:
Plasmodium falciparum, P. vivax P. ovale, P. malaria, y P.
knowlesi. Entre stos, el P. falciparum causa la enfermedad
ms grave y es responsable de la mayora de las muertes
por malaria asociada (Dellicour et al., 2010). Las mujeres
embarazadas son particularmente susceptibles a la

morbilidad y la mortalidad asociada al paludismo, con

aproximadamente 125 millones de embarazos de alto
riesgo de infeccin cada ao (Dellicour et al., 2010). La
malaria durante el embarazo puede resultar en anemia,
muerte fetal y bajo peso al nacer (BPN) como resultado de
la restriccin del crecimiento intrauterino (RCIU) y / o el
parto prematuro (PTB; Rogerson et al., 2003;. Umbers et al,
2011; Eisele et al ., 2012). Estos resultados estn asociados
con un mayor riesgo de mortalidad neonatal y contribuyen
a un estimado de 200 000 muertes infantiles al ao
(Steketee et al, 2001;. Geertruyden van et al., 2004). PTB,
restriccin del crecimiento intrauterino y bajo peso al nacer
constantemente se han asociado con retraso en el
desarrollo y un mayor riesgo de consecuencias para la salud
a
largo
plazo
incluyendo
las
enfermedades
cardiovasculares, la diabetes y la obesidad (March of Dimes,
PMNCH, Save the Children, la OMS, 2012; Visentin et al. ,
2014). Adems, un creciente cuerpo de evidencia ha
relacionado la exposicin intrauterina a las infecciones a los
trastornos cognitivos y de comportamiento a largo plazo
que incluyen el autismo, la esquizofrenia y la depresin
(Knuesel et al., 2014). A pesar de la conexin entre las
infecciones prenatales y los resultados neurolgicos
adversos para el nio en desarrollo, el impacto potencial de
la exposicin intrauterina a la malaria sobre el desarrollo
neurolgico posterior sigue pendiente de estudio.
FISIOPATOLOGA DE malaria placentaria
la infeccin por Plasmodium falciparum durante el
embarazo puede dar lugar a la malaria placentaria (PM),
que se define por la acumulacin de eritrocitos parasitados
(PE) en el espacio intervelloso de la placenta y la infiltracin
de monocitos maternos / macrfagos (Rogerson et al.,
2003). Los PEs que secuestran en el bind placenta a travs
de una protena de membrana de eritrocitos falciparum P.
nica 1 (PfEMP1) variante, var2csa, al sulfato de condroitina
glicosaminoglicano A (CSA) que se expresa en el
revestimiento sincitiotrofoblasto del espacio intervelloso

(Duffy et al. 2006; Mens et al, 2010;.. Clausen et al, 2012).

Como tal inmunidad, proteccin desarrollado durante la
exposicin a la malaria en el embarazo no es ineficaz tal
que las primparas se encuentran en mayor riesgo de PM y
sus malos resultados del nacimiento asociados (Desai et al.,
2007). La inmunidad adaptativa se adquiere gradualmente
durante las infecciones de malaria en el embarazo y est
mediada por la adquisicin de anticuerpos anti-bloqueo de
la adhesin y var2csa opsonizacin (Fried et al, 1998;.
Desai et al, 2007;. Keen et al., 2007). El secuestro de PEs
estimula los macrfagos maternas para expresar quimiocinas, incluyendo quimiotctica de monocitos en
protenas 1 (MCP-1), -1 macrfagos protena inflamatoria
(MIP), y MIP-1, que reclutan otros mediadores de la
inflamacin e inician la cascada inflamatoria (Suguitan et
al., 2003). Esta respuesta inmune y la inflamacin de la
placenta localizada se cree que contribuyen a los resultados
del nacimiento adversos asociados con PM. Aunque los
mecanismos exactos de la placenta y del feto lesiones no
son claros, la evidencia sugiere que el sistema del
complemento puede jugar un papel.
El sistema del complemento
El sistema del complemento es una vigilancia inmunolgica
crucial y va de defensa innato. Se compone de las dos
protenas solubles y unidas a la membrana que cooperan
para funcionar en la defensa del husped y la inflamacin.
Normalmente, el sistema del complemento se mantiene a
un nivel basal de activacin, pero se puede amplificar an
ms a travs de tres importantes rutas de activacin: la va
clsica, la va de la lectina de unin a manosa (MBL), y de la
va alternativa (Ricklin et al, 2010;. Wagner y Frank, 2010;.
Woodruff et al, 2011). La va clsica se activa por la unin
de C1q a IgM o complejos inmunes de IgG, la va de la
lectina de unin a manosa se activa por la unin de restos
de carbohidratos extranjeros, y la va alternativa se activa
por lipopolisacrido bacteriano (LPS) y las superficies virales
cargados negativamente. Las tres vas convergen en una

cascada secuencial de escisin que resulta en la fagocitosis

opsonizacin mediada por lisis celular, o una respuesta
inflamatoria a travs de la activacin de la C3-convertasa,
que cataliza la escisin de C3 a C3a y C3b. C3b es un
fragmento de opsonizacin que se une a antgenos extraos
y aumenta la fagocitosis. Adems, C3b puede combinar con
C3-convertases para formar la convertasa C5 que escinde
C5 a C5a y C5b. C3a y C5a son potentes anafilotoxinas que
activan los neutrfilos y los macrfagos para promover la
inflamacin. C5b recluta C6-C9 y forma el complejo de
ataque a membrana (MAC), que se puede insertar en las
membranas celulares y las clulas diana se lisan. Adems
de estas vas tradicionales, la escisin C3 y C5 directa
puede ocurrir a travs de la trombina o serina proteasas
(Huber-Lang et al, 2002;. Ward, 2004; HuberLang et al.,
2006). El sistema del complemento es tambin un
importante regulador de varios procesos de desarrollo, y
como tal requiere una regulacin estricta para evitar la
activacin excesiva (Ricklin y Lambris, 2007; Silver et al.,
2010). Reglamento se controla a travs de la expresin de
protenas reguladoras del complemento, incluyendo el
receptor del complemento 1 (CR1), factor de aceleracin de
decaimiento (DAF), y Factor H. Estas protenas controlan la
activacin del complemento por las protenas efectoras de
unin para limitar la activacin o para acelerar la
degradacin de los componentes del complemento ( Ricklin
et al., 2010). El importante papel del complemento en los
procesos normales de desarrollo se destaca por varias
enfermedades que estn ligadas a mutaciones en el efector
complemento y protenas reguladoras que incluyen, lupus
eritematoso sistmico, la degeneracin macular relacionada
con la edad, el sndrome urmico hemoltico atpico (SHU
atpico), hemoglobinuria paroxstica nocturna (PNH ), y
deficiencias en el desarrollo vascular y el metabolismo.
Activacin del complemento en
OBSTTRICAS COMPLICACIONES

el

embarazo

El sistema del complemento desempea un papel esencial

en embarazos sanos (. Regal et al, 2015) la proteccin
contra la infeccin local y la regulacin de la respuesta
inmune materna al tejido fetal semialognico (. Richani et
al, 2005; Derzsy et al., 2010). Durante el embarazo
temprano la capa trofoblasto invade la decidua que resulta
en una respuesta inflamatoria controlada por las protenas
reguladoras del complemento trofoblsticas derivados
incluyendo la protena cofactor de membrana (MCP, CD46),
protectin (CD59), y DAF (CD55; Tedesco et al., 1993). La
placenta sintetiza los componentes del complemento,
proporcionando una fuente local de la proteccin contra la
infeccin. Los estudios histolgicos han informado de
tincin positiva para C1q, C9, C3d, C4BP, y el Factor H en
placentas de embarazos a trmino sanos. clulas
trofoblsticas humanas secretan protenas C3 y C4 y la
actividad fagoctica en el trofoblasto est mediada por C3
activada en las clulas trofoblsticas de ratn (Albieri et al.,
1999;. Bulla et al, 2009). Las clulas endoteliales de la
placenta secretan C1q, que aparece en los sitios de la
invasin del trofoblasto en el tejido decidual (Bulla et al.,
2008). A lo largo del embarazo protenas reguladoras
producidas por el corion facilitan la actividad del
complemento y prevenir lesiones de la placenta
complementmediated.
La activacin excesiva o desregulada del sistema del
complemento puede abrumar a estas vas de regulacin y
de proteccin. Mltiples estudios han informado de una
asociacin entre los productos de complemento de divisin
(por ejemplo, C3a y C5a) o mutaciones en las protenas
reguladoras del complemento y las complicaciones
obsttricas (Tedesco et al, 1993;.. Lynch et al, 2011;. Denny
et al, 2013). Se estima que el 8-18% de las mujeres con
preeclampsia tienen mutaciones en las protenas
reguladoras del complemento (Salmon et al., 2011).
Aumento de los niveles circulantes de C5a, se activa el
Factor B (Bb), C5b-9 y C3a relacin / C3 en el embarazo han

sido asociados con el aborto espontneo, la preeclampsia,

la hemlisis, y las enzimas hepticas elevadas y bajo
recuento de plaquetas (HELLP) (Girardi et al, 2006a;..
Derzsy et al, 2010; Lynch y Salmon, 2010). Los modelos
experimentales han proporcionado pruebas mecanicista
que el bloqueo de C5a, receptor C5a (C5aR), Factor B, C3, o
C6 en modelos no de infeccin protege contra la letalidad
fetal y retraso del crecimiento intrauterino (Holers et al,
2002;. Girardi et al, 2006b.; Lynch et al, 2011;.. Singh et al,
2011). C5a puede contribuir a mltiples complicaciones en
el embarazo a travs de su capacidad para inducir
sinrgicamente la secrecin de pro-inflamatoria (por
ejemplo, TNF, IL-8, IL-1) y anti-angiognicos factores (por
ejemplo, similar a fms soluble de la tirosina quinasa-1 [ sFlt1]) a partir de poblaciones de leucocitos (Conroy et al,
2009;.. Langer et al, 2010). La escisin de C5 tambin se ha
informado de inducir el reclutamiento de monocitos, la
produccin de metaloproteasas de matriz, y la maduracin
cervical en un modelo de ratn de PTB inducida por LPS
(Gonzlez et al., 2011, 2013). En este modelo, el bloqueo
de C5a-C5aR sealizacin rescat descendencia de una
lesin cerebral fetal cortical (Pedroni et al., 2014).
Finalmente, sC5b-9 en la orina se ha asociado con un perfil
contra angiognicos incluyendo elevados de sFlt-1, y la
reduccin de factor de crecimiento placentario (PGF) y
factor de crecimiento endotelial vascular.
COMPLEMENTO EN malaria placentaria
El complemento es un componente clave de la respuesta
inmune innata a la malaria y contribuye tanto a la
proteccin (por ejemplo, PE opsonizacin) y las respuestas
del husped patolgicas (por ejemplo, la coagulopata, la
inflamacin y la activacin endotelial; Silver et al, 2010;.
Biryukov y Stoute de 2014 ). La activacin puede producirse
por las rutas tradicionales y no tradicionales (Figura 1). Por
ejemplo, IgG se ha demostrado para ser depositado en la
superficie de PSA y protena C reactiva se ha demostrado
ser elevados en la infeccin por malaria (Mibei et al., 2005),

ambos de los cuales pueden activar la va clsica. La

activacin de la va alternativa se puede producir a partir de
alteraciones de parsitos inducidos a la superficie de
eritrocitos que inducen activacin espontnea C3 o por
derivado de plaquetas factor de D despus de un dao
vascular (Roestenberg et al., 2007). La evidencia de
activacin de la va MBL se infiere de una mayor
prevalencia de los polimorfismos de MBL (por ejemplo,
MBL2.LXPA haplotipo) en mujeres con PM, sin embargo, no
se observ ninguna asociacin entre los niveles de MBL y
las infecciones o los resultados del parto (Thevenon et al.,
2009) . Por ltimo, la malaria puede activar el complemento
a travs de vas C3-independiente a travs de la escisin de
C3 y C5 a travs de proteasas de trombina y serina
liberados por los leucocitos fagocticas o el parsito (HuberLang et al, 2002, 2006;. Conroy et al., 2009). Esta
activacin del complemento excesiva durante la infeccin
por malaria puede perturbar la regulacin estricta que es
importante
durante
un
embarazo
saludable.
La
investigacin en las poblaciones humanas y modelos de
ratones apoyan la hiptesis de que la activacin del
complemento malaria inducida contribuye a resultados
adversos del nacimiento mediante el aumento de la
inflamacin
y
dysregulating
procesos
angiognicos
esenciales para el desarrollo normal de la placenta y la
funcin (Conroy et al., 2011, 2013). Varios estudios
observacionales han elevado C5a en sangre perifrica y de
la placenta en mujeres con PM y relacionado estos cambios
en los resultados del parto adversos, incluida la restriccin
del crecimiento intrauterino, parto prematuro, bajo peso al
nacer y (Conroy et al., 2011). Adems, esto se asoci con la
angiognesis desregulada en la placenta (Conroy et al.,
2009, 2013). Placentaria y el desarrollo vascular fetal est
regulada por varias vas, sobre todo las vas de VEGF y
angiopoyetina-Tie2 (Geva et al., 2002, Charnock-Jones et
al., 2004, Burton et al., 2009). El eje VEGF es esencial para
la vascularizacin de la placenta, el crecimiento de vasos y
la remodelacin (Unido et al, 2000;.. CharnockJones et al,
2004; Kaufmann et al., 2004). VEGF y otros factores pro-

angiognicos en esta familia, tales como PGF, interactan

con mediadores anti-angiognicos (por ejemplo, sFlt-1) para
regular la supervivencia de las clulas endoteliales, la
proliferacin, la migracin y la brotacin (Demir et al., 2004,
2006) . la activacin del complemento Malaria inducida
puede resultar en un cambio a un perfil anti-angiognica
(es decir, el aumento de sFlt-1 y la disminucin de PGF y
VEGF) que puede impedir procesos vasculognicos y
angiognicos normales (Silver et al, 2011;.. Conroy et al,
2013). In vitro, C5a, en combinacin con productos de
parsitos, resulta en la liberacin sinrgica de mediadores
pro-inflamatorios y factores anti-angiognicos, incluyendo
sFlt-1, a partir de monocitos humanos (Conroy et al., 2009).
Inducida por el complemento actividad anti-angiognica
puede perturbar estos procesos estrechamente regulados y
provocar cambios en la vasculatura de la placenta. bloqueo
gentica y farmacolgica de C5a-C5aR aumenta la longitud
de la placenta vascular y el nmero de segmento, reduce la
resistencia vascular en la placenta, y aumenta el peso fetal
y la viabilidad (Conroy et al., 2013). Este rescate se cree
que est mediada en parte por la reduccin del impacto de
C5a sobre la va de Ang / Tie2. Las angiopoyetinas, Ang 1 y
Ang-2, son factores angiognicos que actan de una
manera dependiente del contexto con VEGF para regular la
vasculognesis de la placenta, la angiognesis y la
inflamacin vascular. Las angiopoyetinas competitivos se
unen al receptor Tie-2 y actan como antagonistas de uno
otro con Ang-1 inducen la maduracin vascular y Ang-2
causando la desestabilizacin de la red vascular y la
angiognesis (Charnock-Jones et al., 2004). Los niveles
circulantes elevados niveles de Ang-2 de Ang-1 y se
observaron en las mujeres embarazadas infectadas por la
malaria en Camern y Malawi disminuido (. Silver et al,
2011;. Conroy et al, 2013). Adems, un aumento en la
proporcin de Ang-2 / Se observ Ang-1 en las mujeres
cameruneses que dieron a luz bebs con bajo peso y este
efecto se recapitula en el modelo de ratn de PM (Silver et
al., 2010). Estos resultados apoyan el papel de la
angiognesis desregulada en los resultados del parto

adversos asociados con el PM y ponen de relieve el

potencial de las terapias dirigidas Tie2-Ang / como
estrategias de intervencin.

FIGURA 1 | Visin general de las principales vas de la

malaria placentaria (PM) y los blancos potenciales para la
intervencin teraputica para mejorar los resultados del
parto. Las estrategias para optimizar el desarrollo vascular
de la placenta y la funcin pueden afectar la duracin de la
gestacin, el peso al nacer, y el resultado del parto por la
orientacin del complemento y vas asociadas por el
complemento. La inflamacin y la desregulacin de las vas
angiognicas se ha observado en asociacin con el sulfato
de condroitina A (CSA) unin a eritrocitos parasitados (PE)
en el espacio intervelloso de la placenta. factores
angiognicos clave, tales como los procesos de (1) las
angiopoyetinas (ANG), Ang-1 y Ang-2, que actan como
antagonistas en el receptor Tie-2 y (2) el factor de
crecimiento
endotelial
vascular
(VEGF),
median
vasculogenic y angiognicos en la placenta. (3) la

activacin del complemento Malaria inducida resulta en la

escisin de C5a, un potente anaphylatoxin, contribuye a un
aumento de la inflamacin y la angiognesis desregulada y
puede ser dirigido a travs de anticuerpos anti-C5a o,
alternativamente, por las estrategias ms rentables, tales
como (4) L la suplementacin con arginina. la
suplementacin de L-arginina podra aumentar el xido
ntrico biodisponible (NO), que acta para reducir la
inflamacin malaria inducida en la interfase materno-fetal y
promover el desarrollo vascular. ICAM, molcula de
adhesin intercelular; MAC, complejo de ataque a la
membrana; FVW, factor de von Willebrand
ESTRATEGIAS DE ORIENTACIN teraputico potencial
del complemento y rutas vinculadas
Optimizando el desarrollo vascular de la placenta y la
funcin y los consiguientes cambios en el medio ambiente
en el tero puede afectar a la duracin de la gestacin, el
peso al nacer, y el resultado del parto. PTB es ahora la
causa directa de la mortalidad infantil y la segunda causa
principal de muerte en nios menores de cinco aos,
despus de la neumona (Blencowe et al, 2012;. March of
Dimes, PMNCH, Save the Children, la OMS, 2012). Las
infecciones maternas se consideran el principal factor
modificable que contribuye a PTB, con la carga ms alta se
produce en entornos de bajos recursos. A pesar del enorme
impacto en la salud pblica de la malaria en el embarazo,
hay pocas intervenciones eficaces, y menos an para
promover el desarrollo de la placenta sana. Las vas
anteriores ponen de relieve mediadores angiognicos clave
(por ejemplo, Ang / Tie2 y VEGF) alterados durante la tarde
que puede ser investigado como objetivos para nuevas
intervenciones para mejorar los resultados del parto en
embarazos de alto riesgo (Figura 1). Angiognico
modificadores compuestos estn siendo investigados
actualmente teraputicamente para una serie de
enfermedades, incluidas las terapias anti-angiognicas para
el cncer metastsico, la cicatrizacin de heridas, y
vasculopatas patolgicos y retinopatas (Huang et al,

2010;. Wietecha y DiPietro, 2013; Gacche y Meshram,

2014). Histricamente, la mayora de los enfoques se han
dirigido a VEGF o bien restringir (terapia anti-VEGF como la
teraputica del cncer) o promover (VEGF en la
cicatrizacin de heridas) angiognesis (Delli Carpini y otros,
2010;. Wietecha y DiPietro, 2013). A pesar de que los
primeros
ensayos
clnicos
mostraron
resultados
prometedores en la estabilizacin del tumor y mejorar la
supervivencia de los pacientes, est surgiendo resistencia a
las terapias anti-VEGF (Berger y Hanahan, 2008;. Ebos et al,
2009). Slo recientemente la va de Ang / Tie2 sido objeto
de regulacin de la angiognesis. En terapias contra el
cncer, los inhibidores de Tie2 y Ang-1 / -2 trampas se han
investigado y han mostrado prometedora actividad contra
el crecimiento del tumor en varias lneas celulares de
cncer y la buena tolerabilidad en los ensayos humanos
tempranos (Huang et al., 2010). ANG / terapias dirigidasTie-2 no han sido investigados en el contexto de la tarde,
sin embargo, los datos in vivo utilizando el modelo de ratn
de la malaria cerebral en han demostrado utilidad potencial
(Serghides et al., 2014). Si bien esto an no se ha evaluado
en seres humanos, se proporciona una prueba de principio
de evidencia para apoyar el uso de terapias dirigidas-Ang.
Dada la disminucin observada en la circulacin materna
Ang-1 y la angiognesis desregulada placentario asociado,
terapias que regulan la ruta de Ang / Tie2 pueden tener uso
clnico en PM, pero existen barreras de seguridad
importantes para superar con cualquiera de estos agentes.
Un anticuerpo monoclonal humanizado para complementar
C5, eculizumab, est aprobado para el tratamiento de la
HPN y aHUS (Risitano, 2012). aHUS comparte muchas
caractersticas fisiopatolgicas con la malaria incluyendo la
liberacin del grupo hemo libre, la activacin del
complemento, y la disfuncin endotelial en asociacin con
la liberacin de vWF y Ang-2 (Noris y col., 2014). PNH se
debe a la reduccin de la expresin de las protenas
reguladoras
del
complemento
sobre
las
clulas
hematopoyticas que resultan en hemlisis intravascular,
trombofilia, y citopenias. Durante el embarazo, los

pacientes que padecen esta enfermedad tienen un mayor

riesgo de mortalidad (Ray et al., 2000). Los informes de
casos de eculizumab para PNH durante el embarazo
sugieren que el bloqueo de la sealizacin de C5 no
repercute negativamente en los resultados del parto (Kelly
et al, 2010;. Marasca et al, 2010;. Patriquin y Leber, 2015).
Teniendo en cuenta que el complemento es un regulador de
aguas arriba de la angiognesis y los ensayos de
anticuerpos anti-C5 en el informe del embarazo buena
tolerabilidad, el uso de estrategias anti-complemento para
el tratamiento de PM es prometedor (Figura 1). Sin
embargo, el alto costo de los anticuerpos anti-complemento
limitara su uso en entornos con recursos limitados y, por
tanto, las estrategias ms asequibles que explorar. Por
ejemplo, L-arginina es un aminocido esencial en el
embarazo y precursor inmediato del xido ntrico (NO), un
regulador endgeno ofb desarrollo vascular placentaria
(Goodrum et al, 2003;.. Krause et al, 2011). Hay evidencia
sustancial de que la malaria-infeccin agota L-arginina y
reduce en gran medida biodisponible NO y que esto
contribuye a la patobiologa de la malaria grave (Anstey y
otros, 1996;. Lopansri et al., 2003; Serghides et al, 2011;.
Weinberg et al., 2014). baja ingesta de L-arginina es comn
en entornos con recursos limitados y reduce an NO
biodisponible. la suplementacin con L-arginina en el
embarazo puede promover el desarrollo vascular de la
placenta y la funcin mediante la restauracin de NO
biodisponible (Figura 1). Las estrategias de intervencin
dirigidas a la va L-arginina-NO se estn discutiendo como
agentes teraputicos potenciales para la preeclampsia y
parecen prometedoras debido a las rutas simples de
administracin, bajo costo, y un perfil de toxicidad muy baja
en el embarazo (Cindrova Davies, 2014;. Johal et al, 2014).
Dado el nmero de embarazos en riesgo de infeccin de la
malaria, en combinacin con el aumento de las tasas de
PTB en particular en entornos de bajos recursos, la
suplementacin con L-arginina puede presentar una
intervencin segura, asequible y viable para reducir la

inmunopatologa de la
ambiente en el tero.

malaria

proteger

el

medio

EL IMPACTO DE LA MALARIA EN EL DESARROLLO DE

HIJOS neurocognitivo
Est bien establecido que el desarrollo de la placenta
normal es fundamental para el crecimiento fetal ptimo.
Adems de los cambios PMinduced en el desarrollo
vascular, infeccin de la malaria puede interferir con vas
del complemento mediada que regulan el desarrollo
neurolgico en el tero (Figura 2). La investigacin ha
puesto de relieve el papel fundamental que el ambiente
prenatal juega en el desarrollo neurolgico despus del
parto, as como ms tarde la cognicin y el comportamiento
de la vida (Bilbo y Schwarz, 2009; Bale et al, 2010;. Mwaniki
et al, 2012).. El impacto de la infeccin prenatal en los
procesos del desarrollo neurolgico se ha examinado en
modelos animales y en nios (Deverman y Patterson, 2009;
Khandaker et al, 2012).. infecciones virales y bacterianas
maternas se han relacionado con un mayor riesgo de
retraso en el desarrollo, la esquizofrenia, el autismo, el
trastorno bipolar y la leucomalacia paraventricular (Ellman
y Susser, 2009; Parboosing et al, 2013).. Sin embargo,
hasta la fecha se sabe poco sobre el papel de la infeccin
de la malaria materna sobre el desarrollo neurolgico en el
tero. Se estima que 200 millones de nios menores de
cinco aos en entornos de bajos y medianos recursos no
estn llegando a su potencial de desarrollo como resultado
de la exposicin a factores ambientales que afectan
negativamente el desarrollo neurocognitivo temprana,
incluyendo un papel prominente para la infeccin de la
malaria (Grantham McGregor et al., 2007). El sistema del
complemento puede ser una va comn implicado en la
regulacin de la placenta sana y el desarrollo fetal, as
como en los procesos de desarrollo neurolgico tero. La
mayora de los componentes del complemento y los
receptores son expresados por astrocitos, microglia y
neuronas en el SNC (O'Barr et al, 2001;. Veerhuis et al.,

2011) y el papel del sistema del complemento en procesos

neurodegenerativos ha sido bien estudiado (Bonifati y
Kishore, 2007;. Woodruff et al, 2011; Orsini et al, 2014).. La
activacin del complemento se ha relacionado con la
neuroinflamacin en varios trastornos neurodegenerativos
incluyendo apopleja, enfermedad de Parkinson y la
enfermedad de Alzheimer (Zanjani et al, 2005;. Banz y
Rieben, 2012; Pavlovski et al, 2012).. Mediada por el
complemento reclutamiento y la activacin de las clulas
gliales, que secretan citoquinas y radicales libres, puede
alterar la funcin neuronal e inducir neurotoxicidad (Zanjani
et al, 2005;.. Ager et al, 2010). Mientras que cualquier
funcin especfica del sistema del complemento en los
procesos de desarrollo neurolgico del feto sigue siendo
desconocida, recientemente se ha relacionado con
numerosos procesos de desarrollo neurolgico temprana
que incluyen la neurognesis, la migracin celular, y la
poda sinptica (Rahpeymai et al, 2006;. Chu et al, 2010;.
Stephan et al, 2012;.. Pedroni et al, 2014). La investigacin
en nuestro laboratorio utilizando un modelo de ratn de la
tarde, se ha observado deterioro del aprendizaje y la
memoria, y el aumento en el comportamiento de tipo
depresivo en los hijos nacidos de madres infectadas por la
malaria. Esto correlaciona con la reduccin de los niveles
regionales de los principales aminas biognicas (dopamina,
serotonina y norepinefrina) en la corteza frontal, la corteza
temporoparietal, y el cuerpo estriado. El fenotipo de
comportamiento y la reduccin de los niveles circulantes de
neurotransmisores fue rescatado por el bloqueo gentica y
farmacolgica de sealizacin a travs de la va de C5aC5aR (McDonald et al., 2015). Es importante destacar que
los resultados fueron observados independiente de un
fenotipo al nacer (BPN o PTB). En ausencia de la infeccin
inducida por BPN, las vas inflamatorias inducidas por la
infeccin materna puede dar lugar a una respuesta
inflamatoria fetal, la angiognesis alterada, y los cambios
en el desarrollo sinptico que pueden impactar en el tero y
los procesos de desarrollo neurolgico postnatales (Figura
2). Mientras que el papel especfico que desempea el

sistema del complemento en el desarrollo neurolgico del

feto sigue no se ha dilucidado, esta investigacin tiene
implicaciones importantes para la malaria tantos
embarazos de riesgo no dar lugar a un fenotipo de
nacimiento, pero todava puede estar en riesgo de
resultados adversos del desarrollo neurolgico.
CONCLUSIN
La mayora de los embarazos en todo el mundo estn en
riesgo de infeccin de la malaria (Dellicour et al., 2010).
Estos embarazos se producen en entornos de bajos
recursos, donde la carga de resultados adversos del
nacimiento es mayor. Con base en el papel fundamental del
sistema del complemento desempea en la regulacin de
inmune, vascular y el desarrollo del sistema nervioso
central, se propone que el sistema del complemento
desempea un papel central en la patologa, los resultados
adversos
del
embarazo,
y
posibles
deterioros
neurocognitivos que resultan de la infeccin por malaria en
el embarazo.

FIGURA 2 | Mecanismo propuesto para explicar los

resultados del parto adversos mediados por la tarde y los
procesos de desarrollo neurolgico alterado. PM se
caracteriza por el secuestro de las empresas pblicas en el
espacio intervelloso de la placenta que resulta en el
reclutamiento de leucocitos (monocitos y macrfagos), la
activacin del complemento y la inflamacin (A) localizada.
Proponemos que esta inflamacin localizada materna
induce una respuesta inflamatoria y complementar en el
feto (B). la activacin del complemento Posteriormente,
inducido y la desregulacin de efector complemento y
protenas reguladoras afectan los procesos de desarrollo
neurolgico mediante la alteracin de los niveles de
citoquinas cerebro, dysregulating procesos angiognicos, y
alterando la poda sinptica normal (C). La iniciacin de la
cascada del complemento induce inflamacin materna que
puede resultar en la presencia de mediadores inflamatorios

en el cerebro fetal. Complemento tambin puede afectar el

desarrollo cerebral vascular fetal y vas de desarrollo
neurolgico dependientes. Por ltimo, el aumento de los
niveles de complemento puede conducir a la eliminacin
excesiva de las sinapsis y perturbar el refinamiento de los
circuitos neuronales precisos que son crticos para el
desarrollo neurolgico normal del feto. Adaptado de
McDonald et al. Tendencias (2013) in Parasitology 29 (5)
213-219. Adaptado con permiso