UNIVERSIDAD TCNICA DE

MACHALA
UNIDAD ACADEMICA CIENCIAS
QUMICAS Y DE LA SALUD
CARRERA DE BIOQUMICA Y
FARMACIA
TECNOLOGA FARMACUTICA II

TEMA:

ENVASES DE SOLUCIONES
OFTALMICAS O
INYECTABLES
NOMBRE:
SARA MENDOZA

DOCENTE:
DR. CARMITA JARAMILLO
JARAMILLO

5 TO AO B
2016-2017

[Escriba texto]

Pgina 0

NDICE
CARTULA.Pg.1
NDICE.Pg.1
INTRODUCCIN.Pg.2
OBJETIVOS..Pg.3
MARCO TERICO..Pg.4-5
RESUMENPg.6
MTODOSPg. 7, 8,9
RESULTADOS.Pg.10,11,12
DISCUSIN..Pg. 12
CONCLUSIN..Pg. 13
BIBLIOGRAFAPg. 14

Pgina 1

INTRODUCCIN

Un inyectable es una forma farmacutica lquida o semilquida, estril,

constituida por uno o ms principios medicamentosos disueltos o interpuestos
de manera homognea en un excipiente apropiado y destinada a suministrarse
por va subcutnea, intramuscular, intravenosa, intraraqudea u otra va
parenteral.
Son productos fluidos formulados para ser administrados a travs de piel o
mucosas. Estos productos se deben preparar mediante procedimientos que
garanticen el cumplimiento de los requisitos establecidos por la Farmacopea
para esterilidad, piretgenos, partculas extraas, etc. y contienen, si fuera
necesario, inhibidores para el crecimiento de microorganismos.
El metotrexato inyectable se indican para el tratamiento de diferentes
variedades de cncer entre los que se pueden citar: carcinoma colon rectal, de
mama, gstrico, pancretico, de vejiga, prosttico, carcinoma epitelial de
ovario, cervical y heptico, leucemia linfoblstica (linfoctica) aguda, leucemia
mieloblstica (mieloctica) aguda, entre otros.
La validacin es el proceso establecido para la obtencin de pruebas
documentadas de que el mtodo es lo suficientemente fiable para producir el
resultado esperado.
Los parmetros analticos que pueden ser considerados en la validacin de un
mtodo analtico, segn se expresa en la United States Pharmacopoeia (USP
31), son exactitud, precisin, especificidad, lmite de deteccin, lmite de
cuantificacin, linealidad, intervalo, tolerancia y robustez. (Garcia, Semanat,
Cartaya, Diaz, & Yusleidy, 2007)

Pgina 2

OBJETIVOS:

OBJETIVO GENERAL:

Analizar en grupo la elaboracin y control de calidad de inyectables

mediante la investigacin de un artculo cientfico consultado en la web
para la determinacin de la formulacin de Metotrexato 50 mg

OBJETIVO ESPECFICO:

Conocer el proceso de Elaboracin de Soluciones Inyectables

Identificar los principales componentes presentes en la formulacin
Aprender el Control de Calidad aplicado en la metotrexato 50 mg de uso
parenteral

MARCO TERICO

Pgina 3

El metotrexato es un anti metabolito que se agrupa entre los antagonistas del

cido flico, para el tratamiento de cariocarcinoma gestacional, cariocarcinoma
destructivo y lunar hidatiforme, leucemia linfoctica aguda, profilaxis y
tratamiento de leucemias menngeas y terapia de mantenimiento en
combinacin con otros agentes quimioteraputicos en diferentes tumores
slidos y linfomas no Hogkin, as como en artritis y psoriasis. (Del monte,
Gutirrez, Almaguer, Torres, Cruz & Gavilan, 2006)
La neoplasia maligna es una afeccin orgnica, generalmente de evolucin
crnica, por el incremento cuantitativo de clulas desdiferenciadas en un tejido
con capacidad potencial de reproduccin en la zona hstica donde se ha
originado. Esta neoformacin hstica se clasifica en 2 grandes grupos, las
benignas y las malignas. (Del monte, Gutirrez, Almaguer, Torres, Cruz

&

Gavilan, 2006)
Las benignas no infiltran, ni afectan otros rganos, sin embargo, la neoplasia
maligna invade o destruye los tejidos, puede generar desprendimientos de
clones celulares viables, capaces de trasladarse por los canales linfticos o
sanguneos a otros rganos o tejidos para constituir nuevos depsitos
conocidos como metstasis. Si el crecimiento no es controlado, ocurre en ms
o menos tiempo la muerte del paciente. (Del monte, Gutirrez, Almaguer,
Torres, Cruz & Gavilan, 2006)
La batalla contra el cncer oblig a los investigadores a nuevas formas de
lucha; as surgieron una serie de frmacos cuyos mecanismos de accin se
basan en la interferencia de reacciones enzimticas y sntesis de cidos
nucleicos (Del monte, Gutirrez, Almaguer, Torres, Cruz & Gavilan, 2006)
El metotrexato se sintetiz en 1948 por Seeger y poco tiempo despus se
introdujo a la prctica clnica para la quimioterapia del tumor, siendo el
metotrexato un frmaco de gran importancia a partir de sus primeras
aplicaciones. Son exactamente conocidos sus mecanismos de accin, los
mtodos precisos de su determinacin en sangre y la terapia de salvacin con
folinato clcico para disminuir sus efectos txicos, siendo esto un progreso en
la terapia del cncer. (Del monte, Gutirrez, Almaguer, Torres, Cruz & Gavilan,
2006)
Pgina 4

El metotrexato es til para el tratamiento de leucemias linfoblsticas, en el

cariocarcinoma y tumores trofoblsticos entre otras afecciones y cuando el
diagnstico

temprano

se

acompaa

de

una

baja

concentracin

de

gonodatropina corinica en la orina. (Del monte, Gutirrez, Almaguer, Torres,

Cruz & Gavilan, 2006)
Es una mezcla que contiene el 85 % de cido 4-amino-10- metilflico. Es un
cido fuerte que aparece como un polvo amarillo cristalino, prcticamente
insoluble en agua, alcohol, cloroformo y ter, muy soluble en soluciones de
lcalis de hidrxidos y carbonatos. En solucin inyectable tiene un pH de 7,59,0.5 Presenta foto degradacin cuando se almacena en soluciones diluidas
expuestas a la luz. (Del monte, Gutirrez, Almaguer, Torres, Cruz & Gavilan,
2006)

Pgina 5

RESUMEN

Para desarrollar este producto se elaboraron los ensayos preliminares en la

etapa de pre formulacin, se determinaron las caractersticas organolpticas, el
pH y la concentracin del principio activo. Mediante estos estudios se logr
obtener una formulacin de metotrexato 50 mg solucin inyectable con
caractersticas

adecuadas,

estable

fsica,

qumica,

biolgica

microbiolgicamente. La formulacin que se obtuvo se escal industrialmente,

la cual se envas en bulbos que cumplen satisfactoriamente con los
parmetros de calidad establecidos. Mediante el estudio de estabilidad
realizado a estos lotes se comprobaron los parmetros de calidad al producto
terminado, que aparecen en la Farmacopea de los Estados Unidos 26 (USP).
Se le estableci al medicamento una fecha de vencimiento de 2 aos bajo las
condiciones de temperatura controlada de 2-8 C y protegido de la luz.
Composicin: cada frasco- ampolla de 5 ml de solucin inyectable contiene:
Metotrexato 50 mg; agua para inyectables c.s

MTODOS

Pgina 6

Desarrollo tecnolgico
Durante el perodo de preformulacin de metotrexato se emple materia prima
del fabricante Heinrich Mack Nachf, con una potencia del 99,6 % segn
certificado de anlisis del fabricante, y se realizaron los lotes 96145, 96162 y
96163 a escala de laboratorio. Se utiliz un agente isotonizante, un
solubilizante y agua para inyeccin, todos de calidad farmacutica.
El metotrexato empleado a pH menores de 7,5 no es soluble en agua para
inyeccin, por lo que se disolvi con solucin de hidrxido de sodio al 40 %, se
ajust el pH del medio a los lmites establecidos para este producto de 7,5-9,0
segn la USP 268 y se enras la disolucin de los 3 lotes con agua para
inyeccin a una concentracin de 25 mg/mL.
La filtracin se realiz a travs de un filtro de cpsula de acetato de celulosa
esterilizante y el llenado del producto en viales de formato 6R con un volumen
de 2 mL. Se taparon los bulbos con tapones de goma butlica y sellos de
aluminio anodizado de 20 mm de dimetro, con una mquina selladora de
bulbos marca MAR, Italia.
Los lotes 03002, 03003 y 03004 se escalaron con materia prima procedente de
China (Shanghay H.L Pharm), en la Planta de Citostticos del Centro de
Investigacin y Desarrollo de Medicamentos, con el empleo de sistemas de
barreras, mediante el uso de aisladores para la proteccin del medicamento, el
hombre y el medio ambiente, tenindose adems el control de la ausencia de
microorganismos aerbicos y anaerbicos para la elaboracin del producto
terminado.
Esta planta cuenta con licencia de produccin No. 15-02-1, otorgada el 22 de
febrero de 2002, por el Centro para el Control Estatal de Medicamentos
(CECMED), ya que cumple con las Buenas Prcticas de Produccin, as como
la licencia ambiental No. 3999 del Ministerio de Ciencia Tecnologa y Medio
Ambiente.

Pgina 7

Ensayo de pirgenos
Para el estudio de la ausencia de pirgenos se utilizaron conejos saludables
procedentes del CENPALAB (con certificado de animales clnicamente sanos)
de la raza NZB con peso promedio entre 1,8-2,0 kg, alimentados con pienso de
conejina, los que fueron ubicados en condiciones de temperatura entre los 20
2 C y humedad relativa entre 50-60 %. Adems, los niveles de ruido en el local
se mantuvieron bajos. Los animales fueron ubicados en jaulas individuales para
facilitar su manejo. Despus de 90 min en el local, se realiz la primera toma
de temperatura rectal utilizando un termmetro clnico y a los 30 min siguientes
la segunda toma, para proceder inmediatamente a la inyeccin de 2,0 mL de
solucin por kg de peso corporal en la vena marginal de la oreja del conejo.
Finalizando la inyeccin se comenz a contar el tiempo, y en cada hora se
realizaron 3 mediciones de temperatura para luego efectuar los clculos
correspondientes.9
Ensayo de esterilidad
Para la determinacin de la esterilidad del producto terminado se emple el
mtodo directo, o sea, el de filtracin por membrana descrita en los mtodos
generales de la USP 26.10
Estudio de estabilidad
Dicho estudio se realiz por el mtodo de vida de estante por un perodo de 24
meses a temperatura de 2-8 C, mediante el cual s e midi y se cuantific el
metotrexato segn las especificaciones de calidad descritas en la USP 26.8
Para ello se utiliz la cromatografa lquida de alta resolucin, mtodo selectivo
y especfico, el cual se basa en la deteccin del principio activo en presencia de
sus productos de degradacin.
El cromatgrafo utilizado marca KNAUER est equipado con un detector UV a
302 nm y una columna RP-18 de 4,6 mm x 25 cm. La fase mvil empleada
consisti en una solucin filtrada y desgasificada de solucin amortiguadora a
pH 6,0 (fosfato de sodio dibsico 0,2 M-cido ctrico 0,1 M) y acetonitrilo
(90:10).

Pgina 8

Para la determinacin de la concentracin de metotrexato en el producto

terminado, se prepar la solucin muestra a una concentracin de 0,1 mg/mL
en fase mvil y se compar con una solucin exactamente preparada de
sustancia qumica de referencia USP a una concentracin de 100 g/mL.
El volumen de inyeccin en el cromatgrafo lquido fue 10 L y la velocidad de
flujo fue de 1,2 mL/min.

RESULTADOS
La formulacin metotrexato 25 mg/mL solucin inyectable elaborada con los
componentes especificados al inicio del trabajo, cumpli con el procedimiento
tecnolgico desarrollado donde se le control al producto terminado las
caractersticas organolpticas, el pH, el volumen de llenado, las partculas
Pgina 9

materiales, la esterilidad, la ausencia de pirgenos y la concentracin del

principio activo.
Los resultados que contiene la tabla 1, muestran el cumplimiento de las
especificaciones de calidad de los lotes 96145, 96162 y 96163 de la solucin
de metotrexato inyectable, segn los lmites que se establecen en la USP 26.8
Tabla 1. Resultados del anlisis inicial de los lotes a escala de laboratorio de
acuerdo con los requerimientos de la USP 268
Indicadores

Lotes
96162

96163

Responde

Responde

Lquido de color
amarillo
transparente, libre
de partculas
extraas

Identificacin IR Cumple

Cumple

Cumple

Presenta el mismo
espectro de
absorcin que el de
la sustancia qumica
de referencia

pH

7,6 0,01

7,7 0,01

8,2 0,01

Volumen por
bulbo (mL)
Partculas
materiales

2,1 0,01

2,1 0,01

2,1 0,01

No menor de 2,0
mL

Responde

Responde

No ms de 10 000 =
10 m y no ms de
1 000 = 25 m

99,2 0,6

98,1 0,2

90,0-110,0 %

96145
Caractersticas
organolpticas

Valoracin (%)

Responde

Responde

98,0 0,2

Esterilidad

Responde

Responde

Responde

Pirgenos9

Responde

Responde

Responde

Lmites de la USP
268

7,0-9,0

Ausencia de
microorganismos
viables

Solucin
apirognica
Los estudios de estabilidad de estos lotes demostraron que a los 24 meses a
temperatura entre 2-8 C, la prdida de potencia fue del 4 % en relacin con la

Pgina 10

valoracin inicial que fue de 101,1 0,9 %, 100,8 0,2 y 102,0 0,2 % y el pH
se mantuvo dentro de los lmites establecidos (tabla 2).
Tabla 2. Resultados del estudio de estabilidad fsico-qumico del medicamento
a temperatura entre 2-8 C

Lote

Tiempo
(meses)

Caractersticas
organolpticas

pH

Valoracin
(%)

Cumple

8,1 0,05

101,1 0,9

Cumple

8,1 0,05

101,0 0,9

12

Cumple

8,1 0,05

99,4 0,07

18

Cumple

8,2 0,05

98,3 0,9

24

Cumple

8,2 0,1

97,0 0,04

Cumple

8,1 0,05

100,8 0,2

Cumple

8,2 0,08

100,1 0,2

12

Cumple

8,3 0,1

99,4 0,9

18

Cumple

8,5 0,1

98,7 0,2

24

Cumple

8,5 0,1

97,5 0,04

Cumple

8,2 0,08

102,0 0,2

Cumple

8,3 0,08

101,4 0,9

12

Cumple

8,4 0,1

99,5 0,5

18

Cumple

8,5 0,1

98,2 0,9

24

Cumple

8,5 0,1

97,3 0,04

0
96145

96162
0

96163
0

Los lotes de estudio, en los que se utiliz la filtracin por cpsula esterilizante,
despus de preparados e incubados en distintos medios de cultivo a las

Pgina 11

temperaturas entre 22,5 2,5 y 32,5 2,5 C por perodos de 7 y 14 das, no

hubo desarrollo microbiano.
En el ensayo para determinar la presencia de pirgenos en el medicamento
inyectable, no se detect aumento de la temperatura en los animales en las 3
mediciones realizadas y el promedio de las tres no superaron los lmites
establecidos en la USP 26.8
Los lotes de metotrexato 50 mg solucin que se obtuvieron a escala piloto se
analizaron por el Departamento de Control Qumico de CIDEM, utilizando las
especificaciones de calidad de la USP 26, y como referencia en el lote 03002,
el valor de pH fue de 8,1 0,05 y la valoracin de 101,4 0,6 %. La soluciones
inyectables de los 3 lotes en su envase primario resultaron ser estriles y a
pirognicas.

DISCUSIN
La formulacin de la solucin inyectable de metotrexato 25 mg/mL, cuyos
resultados se presentan en la tabla 1, demuestran que el producto respondi a
los controles fsico-qumicos, biolgicos y microbiolgicos especificados en la
USP 26.
A los lotes 96145, 96162 y 96163 de metotrexato 25 mg/mL se les sigui el
estudio de vida til, almacenados a temperatura entre 2-8 C, segn se
presenta en la tabla 2, donde la estabilidad de estos a los 24 meses de
fabricados muestran el 4 % de prdida de potencia y un pH, dentro de los
lmites especificados, de 8,0 a 9,0; lo que demuestra que en las condiciones
planteadas y el tiempo de estudio el producto se mantiene en el intervalo de
90,0-110,0 %, como resultado del valor promedio de 3 rplicas en cada
anlisis.

Pgina 12

Esto, unido al conocimiento de la excelente estabilidad del principio activo en

las condiciones antes planteadas, hace que se proponga como fecha de
vencimiento 24 meses.
El escalado piloto de los lotes 03002, 03003 y 03004, de 4 L cada uno de
metrotrexato 50 mg solucin inyectable realizado en la Planta de Citostticos,
desde el punto de vista tecnolgico transcurri satisfactoriamente.
Los 3 lotes se analizaron fsica, qumica, biolgica y microbiolgicamente y
estos respondieron a las exigencias de calidad que plantea la USP 26, a fin de
ser utilizado en la terapia del cncer para lo cual se desarroll el medicamento.

CONCLUSIN
Con el anlisis del artculo cientfico sobre la formulacin y control de calidad
del metotrexato 50 mg solucin inyectable concluimos que para la elaboracin
de esta solucin inyectable se realizaron ensayos preliminares en la etapa de
preformulacion

determinando las caractersticas organolpticas, pH y

concentracin del principio activo, adems de realizarse los estudios de

estabilidad al lote donde se comprob los parmetros de calidad establecidos
en la farmacopea de los estados unidos estableciendo una fecha de
vencimiento del producto.
Este anlisis nos permite conocer la forma de elaboracin de una solucin
inyectable adems de los estudios realizados para que este producto sea
eficaz, la utilizacin de mtodos que son necesarios para determinar el control
de calidad y valorar la calidad de la materia prima utilizada.

Pgina 13

BIBLIOGRAFA
Garca C; Cunill E; Cartaya M; Daz A; Curbelo Y, Revista Cubana de
Farmacia, Validacin de mtodos analticos de control de procesos
inyectables,

(En

lnea)

05

de

Agosto

del

2016

http://scielo.sld.cu/pdf/far/v44n1/far03110.pdf
Del Monte A, Gutirrez B. Almaguer T, Torres M, Cruz A, Gaviln F,
Revista Cubana de Farmacia, Formulacin de metotrexato 50 mg
solucin

inyectable,

(En

lnea)

05

de

Agosto

del

2016

http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S003475152006000200003
Vademecum, Metrotexato sol inyectable, composicin, ( En lnea) 5 de

agosto del 2016, Disponible en:

http://www.farmaciasahumada.cl/fasaonline/fasa/MFT/PRODUCTO/P535
3.HTM

Pgina 14