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Requisitos diagnsticos
En 1992 Alarcn Segovia et al7, basndose en criterios clnicos y analticos, clasificaron preliminarmente el SAF en
cierto y probable7. Esta clasificacin se fue redefiniendo y perfilando a lo largo de los aos, modificndose de
acuerdo con los criterios para el diagnstico del SAF concretados en el Sptimo Simposio Internacional sobre Anticuerpos Antifosfolpido y las opiniones de expertos reconocidos8.
Durante el Octavo Simposio Internacional sobre Anticuerpos
Antifosfolpido (Sapporo, 1998), se alcanz un consenso sobre las condiciones que ha de reunir un paciente para considerarse afectado de SAF9. Segn estos criterios, para ser
diagnosticado de SAF (SAF cierto) el paciente debe cumplir, como mnimo, una de las dos condiciones clnicas ms
una de las dos condiciones analticas establecidas. Queda
excluida la presencia de trombocitopenia y algunos criterios
clnicos menores (tabla 1). Estos criterios fueron evaluados
favorablemente al contrastarlos con los del del Colegio Americano de Reumatologa10.
No obstante, estos requisitos estn sujetos a revisin crtica
y, muy probablemente, sern modificados en un futuro
prximo. As, en el Noveno Simposio Internacional sobre
Anticuerpos Antifosfolpido (Tours, 2000) se consider la
definicin de otras dos categorias de SAF: probable y
posible11,12 (tabla 1). Igualmente, los anticuerpos anti-2glucoprotena I (a2GPI) estn sujetos a examen para poder
ser incluidos dentro de los criterios diagnsticos para el
SAF. La asociacin de SAF con otros aFL (antiprotrombina,
antifosfatidilserina, antianexina V, antifosfatidiletanolamina,
etc.), puede permitir nuevas condiciones clasificatorias en
el SAF13.
La gnesis de los anticuerpos en el SAF y sus especificidades antignicas todava no se conocen con exactitud, aunque se esbozan principalmente dos modelos etiolgicos:
uno que atribuye a los aFL un origen infeccioso y el otro,
trombognico. Tambin se han aventurado mltiples mecanismos patognicos explicativos de los fenmenos trombticos y de prdida fetal. Sin embargo, hasta el momento no
se ha podido evidenciar, en seres humanos, una relacin
directa causal entre los aFL y las manifestaciones clnicas
del SAF5,14.
Etiologa infecciosa
La elevada prevalencia de aFL observada en algunas infecciones e infestaciones ha permitido conjeturar el papel inductor de stas en la gnesis de aFP patognicos15. Gharavi
et al16 (fig. 1) han defendido recientemente la existencia de
cierto mimetismo molecular entre determinados eptopos de
origen infeccioso y la 2GPI, por lo que una infeccin generara aFL, que en huspedes susceptibles podran provocar
procesos trombticos. No obstante, la trascendencia clnica
de los aFL en procesos infecciosos todava permanece por
elucidar.
Etiologa trombognica
Se hipotetiza que un proceso patognico primario expondra
fosfolpidos y los aFL apareceran en la respuesta autoinmune de los individuos susceptibles. La 2GPI desempeara
un papel protector frente a la trombosis, y los aFL, generados por exposicin antignica de la 2GPI, seran efecto, no
causa, de la trombognesis17.
TABLA 1
Requisitos diagnsticos para el sndrome antifosfolipdico
A. Requisitos clnicos
Mayores (Sapporo)
A.1. Trombosis vascular
Uno o ms episodios clnicos de trombosis arterial, venosa o de pequeos vasos en cualquier tejido u rgano. Debe confirmarse por tcnicas de
imagen, estudios Doppler y/o histopatologa. Se excluye la trombosis superficial venosa. Histopatolgicamente la trombosis debe estar presente sin
evidencia de inflamacin en la pared de los vasos
A.2. Morbilidad gestacional
A.2.1. Una o ms muertes fetales inexplicadas de fetos morfolgicamente normales (documentados por ecografa o examen directo del feto) en la
semana 10 o posterior de gestacin
A.2.2. Uno o ms nacimientos prematuros de neonatos normales en la semana 34 de gestacin o anterior debidos a preeclampsia, eclampsia o
insuficiencia placental grave
A.2.3. Tres o ms abortos consecutivos espontneos inexplicados antes de la semana 10 de gestacin. Se excluyen anormalidades anatmicas u
hormonales maternas, o bien cromosmicas tanto maternas como paternas
Menores (Tours)
A.3. Dos prdidas fetales espontneas consecutivas antes de la semana gestacional 10. Accidente isqumico transitorio. Trombocitopenia. Anemia
hemoltica autoinmune. Corea. Mielopata transversa. Anormalidades valvulares no reumticas (por engrosamiento o vegetaciones). Livedo. lceras en
pierna. Hemorragia adrenal bilateral. Historia familiar de LES o SAF. ACV? Hipertensin pulmonar primaria? Nefropata con aFL?
B. Requisitos analticos
Mayores (Sapporo)
B.1. IgG y/o IgM aCL presentes a ttulos medios o altos (> 10 GPL/MPL U/ml) en dos o ms ocasiones (separadas por lo menos 6 semanas),
determinadas por un mtodo ELISA con 2GPI como cofactor
B.2. AL presente por lo menos en dos o ms ocasiones (separadas por lo menos 6 semanas) determinado segn las normas de la Sociedad Internacional
de Trombosis y Hemostasis (Subcomit de Anticoagulante Lpico/Anticuerpos Dependientes de Fosfolpidos), siguiendo los pasos:
1. Tiempo de coagulacin dependiente de fosfolpidos (TTPA/TVVR/TPD/tiempo de textarina/tiempo de Taipan) prolongado
2. Fallo en la correccin del tiempo de coagulacin prolongado mediante la adicin de plasma pobre en plaquetas
3. Correccin por adicin de fosfolpidos en exceso
4. Exclusin de otras coagulopatas
Menores (Tours)
B.3. Presencia de a2GPI. Presencia de IgA aCL. Anticuerpos antimitocondriales (M5). Anticuerpos antifosfatidiletanolamina?Antifosfatidilserina?aPT?
Anti-LDL-oxidada?
SAF cierto (Sapporo): 1 requisito clnico mayor (A.1 y/o A.2.) + 1 analtico mayor (B.1 y/o B.2)
SAF probable (Tours): 1 requisito clnico mayor (A.1 y/o A.2) + 1 requisito analtico menor (B.3)
2 requisitos clnicos menores (A.3) + 1 requisito analtico mayor (B.1 y/o B.2.)
SAF posible (Tours): 1 requisito clnico menor (A.3) + 1 requisito analtico mayor (B.1 y/o B.2.)
SAF: sndrome antifosfolipdico; LES: lupus eritematosos sistmico; ACV: accidente cerebrovascular; aFL: anticuerpos antifosfolpido; aCL: anticuerpos anticardiolipina; 2GPI: 2-glucoprotena I; AL: anticoagulante lpico; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado; TVRD: tiempo de veneno de vbora Russell diluido; TPD: tiempo de protrombina diluido; aPT: anticuerpos antiprotrombina; LDL: lipoprotenas de baja densidad. Sapporo: VIII Simposio Internacional sobre aFL9; Tours: IX Simposio Internacional sobre aFL12.
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58LKTPRV64
Pptidos sintticos
Uso de librera
de pptidos en fagos
II
La presencia de aFL se incrementa con la edad, postulndose una relacin causal entre la apoptosis, en la que antgenos ocultos son presentados al sistema inmunitario, y los
aFL inducidos18.
Transmisin hereditaria
Se considera que en un 10% de los casos de SAF pueden
intervenir factores de transmisin hereditaria. Actualmente
se est realizando un estudio multicntrico europeo sobre el
SAF familiar con objeto de identificar su base gentica19.
Los factores genticos especficos de la produccin de aFL
se desconocen, aunque diversos autores apuntan hacia polimorfismos del gen de la 2GPI o a determinados alelos de
antgeno leucocitario humano (HLA) clase II20.
Dianas antignicas
La 2GPI (glucoprotena plasmtica con un peso molecular
de 50 kDa) parece ser el principal, aunque no el nico, cofactor para el reconocimiento de los fosfolpidos aninicos
por los aFL. Es miembro de las protenas de control del
complemento, tambin denominadas superfamilia SCR21.
La funcin fisiolgica de la 2GPI se desconoce; estudios in
vitro han demostrado que inhibe la actividad protrombinasa,
el sistema de coagulacin por contacto y la agregacin plaquetaria inducida por la adenosina 5'-difosfato. Tambin se
ha planteado que la 2GPI podra tener un papel como receptor depurador (scavenger) de los fosfolpidos aninicos
expuestos tras la apoptosis22.
La protrombina es tambin una diana antignica frecuente
para los aFL. Los anticuerpos antiprotrombina (aPT) reconocen la superficie de las clulas activadas, donde hay una
mayor densidad antignica, y representan, aproximadamen-
133TLRVYK138
IV
Etiologa apopttica
29
Fig. 1. La anti-b2-glucoprotena I
(2GPI) es una glucoprotena altamente glucosilada con 5 dominios
sushi, que interacciona con los fosfolpidos de membrana a travs de
su dominio V, rico en lisina. A partir
de linfocitos B de pacientes con sndrome antifosfolipdico (SAF) se han
obtenido a2GPI monoclonales. Al
enfrentarlos con una librera de pptidos en fagos, se ha visto la existencia de al menos tres hexapptidos
localizados en diferentes dominios
de la molcula de 2GPI. El pptido
133
TLRVYK138, segn Blank et al15,
puede comportarse como una de las
dianas de los a2GPI patognicos.
III
208KDKATF213
+ + + + +
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Formacin de fibirina
Formacin de fibirina
Xa-Va
IXa-VIIIa
TF-VIIa
IIa
Xa-Va
Sin anexina V
IIa
X, XI
B
Anexina V
aFL
Cofactor
Membrana celular
Con anexina V
Fig. 2. Hiptesis de la desorganizacin de la capa de anexina V por los anticuerpos (aFL). A: los fosfolpidos aninicos de la superficie de la membrana celular
actan como cofactores para el ensamblaje de los complejos de la coagulacin: TF-VIIa; IXa-VIIIa y Xa-Va. La presencia de los fosfolpidos acelera la formacin
de fibrina. B: la anexina V forma una capa que recubre los fosfolpidos aninicos de la membrana celular y les impide participar en las reacciones de coagulacin. C: en presencia de aFL, la capa de anexina V se desorganiza por interaccin directa de los aFL o a travs de cofactores unidos a los fosfolpidos de membrana. De este modo queda expuesta la superficie celular que puede intervenir en los procesos de coagulacin promoviendo la trombosis.
supone que debe tener un papel similar en la interfase sangre-pared vascular de la circulacin sistmica. Los aFL interferiran en la formacin de la capa antitrombtica de anexina V, con lo que ocasionaran una mayor disponibilidad de
los fosfolpidos para el proceso coagulativo (fig. 2). Basndose en la competicin entre la anexina V y los aFL, se ha
desarrollado un mtodo para determinar la presencia de
aFL plaquetarios en el SAF28.
Los aFL tambin pueden originar abortos mediante otros
mecanismos como son: a) fallo en la invasin de la endovasculatura por los trofoblastos; b) disminucin en la produccin de interleucina (citocina favorecedora de la gestacin) y
del factor estimulador de las colonias de granulocitos; c) alteracin de la secrecin placentaria de gonadotropina corinica, y d) la activacin del complemento en la placenta, lo
que producira dao fetal29.
2. Activacin plaquetaria. En pacientes con SAF se detecta
la existencia de plaquetas activadas, y los aFL pueden estimular la agregacin plaquetaria, bien aumentado la concentracin de agonistas o actuando directamente sobre las plaquetas aglutinadas. Los aFL podran desequilibrar la sntesis
de eicosanoides, confirindoles un carcter protrombtico.
Tambin se ha descrito que los aFL inducen activacin plaquetaria incrementando la expresin de los marcadores de
superficie GPIIb/IIIa (CD41a) y GPIIIa (CD61). Esta activacin es abolida por la hidroxicloroquina, frmaco utilizado
con xito en la profilaxis trombtica de pacientes afectados
de SAF secundaria30.
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3. Activacin endotelial. Los aFL reconocen, daan y/o activan las clulas endoteliales cultivadas31. Algunos de los enfoques teraputicos al SAF tienen como objetivo prevenir
este efecto de activacin endotelial32. En los pacientes de
SAF con trombosis arterial hay un aumento en los valores
plasmticos de endotelina 1, que podra desempear un
papel en la modulacin del tono vascular y la oclusin arterial trombtica. Algunos aFL que reconocen la anexina V inducen apoptosis en las clulas endoteliales.
4. Aterosclerosis. Datos indirectos de estudios en animales y
observaciones in vitro apoyan la hiptesis de que los aFL
aceleran el desarrollo de las placas de ateroma33, aunque
otros autores no han encontrado esta correlacin34.
Se ha demostrado que las cardiolipinas oxidadas son eptopos para muchos aCL y que tanto la 2GPI como las LDLox
comparten eptopos reconocidos por aFL monoclonales. Por
otra parte, se ha observado que ttulos altos de aCL son un
factor de riesgo independiente para el engrosamiento de la
ntima media.
5. Otros efectos protrombticos. Los aFL pueden inducir
una resistencia adquirida de la PCA35. En pacientes afectados de LES y con resistencia a la PCA se ha demostrado
una prevalencia aumentada de trombosis arterial y prdidas
fetales36. Los aFL tambin podran incrementar la actividad
del factor tisular y la generacin de Xa a travs de la supresin del sistema inhibitorio del factor tisular37. Algunos aFL
tienen reaccin cruzada con la heparina y las molculas heparinoides, inhibiendo la activacin de la AT-III por stas.
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Manifestaciones pulmonares
La tromboembolia pulmonar se presenta en un tercio de los
pacientes con TVP y SAF. La hipertensin pulmonar se ha
descrito con baja frecuencia (1,8-3,5%) en el SAF, puede
ser de origen trombtico o emblico (secundario a trombo33
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TABLA 2
rganos y sistemas afectados por el sndrome antifosfolipdico catastrfico93
Sistema
nervioso central
Gastrointestinal
y abdominal
Piel
Corazn
Adrenal
Hematolgico
Rin
Pulmn
Microtrombos y microinfartos cerebrales. Confusin, desorientacin, semicoma y coma. Pueden observarse hemiplejas e incluso
ataques epilpticos. Se ha documentado mononeuritis mltiple como resultado de dao vascular en nervios secundarios perifricos
En un tercio de los pacientes. La afectacin heptica es frecuente, pero los infartos hepticos son raros. Se ha descrito pancreatitis
trombtica. La ulceracin isqumica del tracto gastrointestinal puede conducir a perforacin y muerte por mediastinitis o peritonitis
Livedo reticularis, isquemia digital con gangrena franca, necrosis drmica superficial y ulceracin isqumica de las extremidades
Hipotensin y fraccin de eyeccin reducida. El IAM es infrecuente. Tambin se pueden encontrar lesiones valvulares o trombosis
intracardacas
El infarto hemorrgico de las glndulas suprarrenales causa una alta frecuencia de afectacin adrenal. Uno de los principales factores
predisponentes es la embolia pulmonar
Se ha descrito trombocitopenia en un 60%, anemia hemoltica en el 39%, CID (19%) y esquistocitos en el 9%
Microangiopata renal trombtica. Hipertensin (a veces de tipo maligno). Pueden encontrarse infartos renales, si se afectan grandes
vasos. Un 25% requieren dilisis
Sndrome del distrs repiratorio del adulto. Embolia pulmonar mltiple (con o sin infartos). Tpicas manifestaciones del sndrome
antifosfolpido pulmonar: hemorragia pulmonar alveolar, infiltracin intersticial, capilaritis, edema pulmonar. La oclusin de la
arteria principal pulmonar es rara. Una infeccin puede estar subyacente o sobreimpuesta
TABLA 3
Diagnstico diferencial del sndrome antifosfolipdico catastrfico (SAFC)
SAFC
PTT
Mecanismos trombticos
Autoanticuerpos (?)
Dianas antignicas
Microvasculatura
Esquistocitos
Plaquetas
Factores de la coagulacin
Productos de degradacin de la fibrina
Anticuerpos antifosfolpido
/+
N
N
+++
TIH
CID
Autoanticuerpos/
Anticuerpos contra factores
ausencia enzimtica
plaquetarios que forman
complejos con heparina
Metaloproteasa que Heparina-factor plaquetario 4
rompe el factor
von Willebrand
Microvasculatura
Arterial/venosa/microvasculatura
(inusual)
+++
Raramente
N
N
+
/+
VIII/XIII
+++
/+
Tratamiento y prognosis
El tratamiento del SAF, que es complejo y sigue sometido a
revisin por estudios recientes, a veces contradictorios, aparece resumido y segn las ltimas tendencias en la tabla 4.
No afectados de sndrome antifosfolipdico
pero con anticuerpos antifosfolpido
Sin LES: no tratamiento. Existe controversia sobre si el tratamiento profilctico con cido acetilsaliclico a dosis bajas
TABLA 4
Tratamiento del sndrome antifosfolipdico y estados asociados
Clnica
Actitud teraputica
Frmacos
No tratamiento
Tratamiento
Hidroxicloroquina/AO
Tratamiento
Tratamiento
AO (INR: 2,5-3,0)
AO (INR: 3,0-4,0)
No tratamiento
No tratamiento (?) Tratamiento*
Tratamiento
Tratamiento
Tratamiento
AASDB/AASBD + HBPM
AASDB/ AASBD + HBPM/HBPM
AASDB + HBPM/AO**
Anticoagulacin + inmunodepresores + otros
SAF: sndrome antifosfolipdico; SAFC: sndrome antifosfolipdico catastrfico; aFL: anticuerpos antifosfolpido; LES: lupus eritematoso sistmico; AO: anticoagulacin oral; AASBD: cido
acetilsaliclico a dosis bajas; HBPM: heparina de bajo peso molecular. *Dado los estudios contradictorios, lo ms razonable sera tratar con AASBD o individualizar el tratamiento; **se admite AO en casos muy concretos y siempre a partir de la semana gestacional 15.
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cin de HBPM durante 6 semanas (si se ha aplicado anestesia epidural el tratamiento se iniciar como mnimo 4 h
despus de sta)101.
Gestacin y sndrome antifosfolipdico
Con abortos pero sin trombosis: AASDB junto a HBPM o
slo AASDB.
En pacientes con SAF sin manifestaciones trombticas se
ha evidenciado, en la mayora de los estudios, una menor
tasa de prdidas fetales tempranas mediante combinacin
de AASDB y HBPM (30-40 mg/da de enoxaparina subcutnea)., Una reciente publicacin considera suficiente el tratamiento con AASDB102. Los resultados discrepantes pudieran justificarse por el amplio espectro clnico que abarca el
SAF y la falta de ajuste con los criterios diagnsticos establecidos103. La utilizacin de inmunoglobulina intravenosa
no se ha demostrado ms eficaz que el uso combinado de
HBPM y AASDB. Si la mujer no desea o no puede gestar, se
puede tratar profilcticamente con AASDB para evitar posibles episodios trombticos.
Embarazada diagnosticada de SAF y con trombosis: HBPM
junto a AASDB.
Se tratar desde el comienzo del embarazo con HBPM (4060 mg de enoxaparina dos veces al da) y AASDB, dada la
teratogenicidad independiente de la dosis de la anticoagulacin oral (especialmente entre las semanas 6 y 9). La
HBPM no es teratgena al no atravesar la barrera placentaria. El perodo de transicin de anticoagulacin oral a HBPM
es crtico porque la retirada de la anticoagulacin oral puede desencadenar trombosis en pacientes con SAF. Slo en
casos muy seleccionados se puede admitir la reinstauracin
del tratamiento con anticoagulacin oral a partir de la semana 15 (cuando el riesgo teratgeno ya es menor), aunque
puede causar hemorragia fetal o placentaria.
El tratamiento con HBPM se ha de mantener hasta 24-48 h
antes del parto; durante ste (especialmente en caso de cesrea) el perodo sin anticoagulacin debe ser el mnimo
dado el alto riesgo de trombosis101.
Tratamiento del sndrome antifosfolipdico catastrfico
Se preconiza un tratamiento combinado: anticoagulantes
(heparina por va intravenosa o subcutnea en la fase aguda, anticoagulacin oral), antiagregantes (AASDB, dipiridamol) e inmnosupresores (prednisona, ciclofosfamida, azatioprina) asociados a plasmafresis o inmunoglobulina
intravenosa. Durante la fase aguda, ha mostrado su utilidad
la ciclofosfamida en pulsos por va intravenosa95. Se est experimentando con xito el defibrtido, un modulador del
epitelio vascular con efectos antitrombticos y propiedades
fibrinolticas, en el tratamiento del SAFC refractario a cualquier otro tratamiento32. Tambin se han utilizado, con respuesta variable, agentes fibrinolticos para el tratamiento de
la microangiopata trombtica en los casos intratables que
no responden a heparina98.
Pronstico
Los estudios prospectivos de cohortes de pacientes con SAF
indican que la supervivencia a largo plazo es comprometida. La presentacin clnica del primer episodio trombtico
parece condicionar la probabilidad de desarrollar otro; as,
los pacientes que presentan a2GPI y hemlisis autoinmune
parecen ser los de mayor riesgo para desarrollar un segundo episodio trombtico; por el contrario, los que carecen de
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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Hughes GR. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant. BMJ 1983;287:1088-9.
2. Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, Patel BM, Maackworth-Young CG,
Loizou S, et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus.
Lancet 1983;2:1211-4.
3. Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N
Engl J Med 2002;346:752-63.
4. Asherson RA. The catastrophic antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1992;19:508-12.
5. Shoenfeld Y. Etiology and pathogenetic mechanisms of the anti-phospholipid syndrome. Trends Immunol 2003;24:2-4.
6. Erkan D, Yazici Y, Sobel R, Lockshin MD. Primary antiphospholipid
syndrome: functional outcome after 10 years. J Rheumatol 2000;27:
2817-21.
7. Alarcn-Segovia D, Prez-Vzquez ME, Villa AR, Drenkard C, Cabiedes
J. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome
within systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1992;21:
275-86.
8. Alarcn-Segovia D, Cabral AR. The concept and classification of antiphospholipid/cofactor syndromes. Lupus 1996;5:364-7.
9. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC,
et al. International consensus statement on preliminary classification
criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 1999;42:1309-11.
10. Lockshin MD, Sammaritano LR, Schwartzman S. Validation of the Sapporo criteria for antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2000;43:
440-3.
11. Wilson WA, Wilson WA. Classification criteria for antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am 2001;27:499-505.
12. Wilson WA, Gharavi AE, Piette JC. International classification criteria for
antiphospholipid syndrome: synopsis of a post-conference workshop
held at the Ninth International (Tours) aPL Symposium. Lupus 2001;
10:457-60.
13. Caso V, Panarelli P, Albi E, Viola-Magni MP, Parnetti L, Gallai V. Phospholipid autoantibodies: time for a new immuno-assay? Clin Exp Hypertens 2002;24:511-6.
14. Rand JH. Molecular pathogenesis of the antiphospholipid syndrome.
Circ Res 2002;90:29-37.
15. Blank M, Krause I, Fridkin M, Keller N, Kopolovic J, Goldberg I, et al.
Bacterial induction of autoantibodies to beta2-glycoprotein-I accounts
for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome. J Clin Invest
2002;109:797-804.
16. Gharavi AE, Pierangeli SS, Espinola RG, Liu X, Colden-Stanfield M, Harris EN. Antiphospholipid antibodies induced in mice by immunization
with a cytomegalovirus-derived peptide cause thrombosis and activation of endothelial cells in vivo. Arthritis Rheum 2002;46:545-52.
17. Capila I, Hernaiz MJ, Mo YD, Mealy TR, Campos B, Dedman JR, et al.
Annexin V-heparin oligosaccharide complex suggests heparan sulfatemediated assembly on cell surfaces. Structure (Camb) 2001;9:57-64.
18. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. J
Autoimmun 2000; 15:145-51.
19. Disponible en: http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/INMUNOGE.
HTM
20. Galeazzi M, Sebastiani GD, Tincani A, Piette JC, Allegri F, Morozzi G, et
al. HLA class II alleles associations of anticardiolipin and anti-beta2GPI
antibodies in a large series of European patients with systemic lupus
erythematosus. Lupus 2000;9:47-55.
21. Lutters BC, De Groot PG, Derksen RH. Beta 2 glycoprotein I, a key player in the antiphospholipid syndrome. Isr Med Assoc J 2002;4:958-62.
22. De Groot PG, Bouma B, Lutters BC, Derksen RH. Lupus anticoagulant
in cardiovascular diseases: the role of beta2-glycoprotein I. Ann Med
2000;32(Suppl 1): 32-6.
23. Triplett DA. Antiphospholipid antibodies. Arch Pathol Lab Med
2002;126:1424-9.
24. Singh AK. Immunopathogenesis of the antiphospholipid antibody syndrome: an update. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:355-8.
25. Steinerova A, Racek J, Stozicky F, Zima T, Fialova L, Lapin A. Antibodies against oxidized LDL-theory and clinical use. Physiol Res 2001;
50:131-41.
26. Lieby P, Soley A, Levallois H, Hugel B, Freyssinet JM, Cerutti M, et al.
The clonal analysis of anticardiolipin antibodies in a single patient with
primary antiphospholipid syndrome reveals an extreme antibody heterogeneity. Blood 2001;97:3820-8.
27. Reutelingsperger CP. Annexins: key regulators of haemostasis, thrombosis and apoptosis. Thromb Haemost 2001;86:413-9.
28. Tomer A. Antiphospholipid antibody syndrome: rapid, sensitive, and
specific flow cytometric assay for determination of anti-platelet phospholipid autoantibodies. J Lab Clin Med 2002;139:147-54.
29. Sebire NJ, Regan L, Rai R. Biology and pathology of the placenta in relation to antiphospholipid antibody-associated pregnancy failure. Lupus
2002;11:641-3.
30. Espinola RG, Pierangeli SS, Ghara AE, Harris EN. Hydroxychloroquine
reverses platelet activation induced by human IgG antiphospholipid antibodies. Thromb Haemost 2002;87:518-22.
469
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 11/11/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
470
57. Somers E, Magder LS, Petri M. Antiphospholipid antibodies and incidence of venous thrombosis in a cohort of patients with systemic lupus
erythematosus. J Rheumatol 2002;29:2531.
58. Harrison CN, Donohoe S, Carr P, Dave M, Mackie I, Machin SJ. Patients with essential thrombocythaemia have an increased prevalence
of antiphospholipid antibodies which may be associated with thrombosis. Thromb Haemost 2002;87:802-7.
59. Ruiz-Irastorza G. Sndrome de Hughes y trombosis: el debate contina.
Med Clin (Barc) 2002;118:97-8.
60. Avcin T, Cimaz R, Meroni PL. Recent advances in antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndromes in pediatric populations. Lupus 2002;11:4-10.
61. Disponible en: http://www.kenes.com/aps/
62. Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT,
et al (Euro-Phospholipid Project Group). Antiphospholipid syndrome:
clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002;46:101927.
63. Quintero-del-Ro AI. Antiphospholipid antibodies in pediatrics. Curr
Rheumatol Rep 2002;4:387-91.
64. Asherson RA, Shoenfeld Y. Human immunodeficiency virus infection,
antiphospholipid antibodies, and the antiphospholipid syndrome. J
Rheumatol 2003;30:214-9.
65. Zachou K, Liaskos C, Christodoulou DK, Kardasi M, Papadamou G,
Gatselis N, et al. Anti-cardiolipin antibodies in patients with chronic viral hepatitis are independent of beta2-glycoprotein I cofactor or features of antiphospholipid syndrome. Eur J Clin Invest 2003;33:161-8.
66. Espinosa G, Cervera R, Font J. El pulmn en el sndrome antifosfolipdico. Arch Bronconeumol 2002;38:27-32.
67. Espinosa G, Font J, Garca-Pagn JC, Tassies D, Reverter JC, Gaig C,
et al. Budd-Chiari syndrome secondary to antiphospholipid syndrome:
clinical and immunologic characteristics of 43 patients. Medicine (Baltimore) 2001;80:345-54.
68. Muoz-Rodrguez FJ, Reverter Calatayud JC, Font Franco J, Espinosa
Garriga G, Tassies Penella D, Ingelmo Morin M. Cardiopata valvular en
pacientes con sndrome antifosfolipdico. Rev Clin Esp 2002;202:52933.
69. Lev S, Shoenfeld Y. Cardiac valvulopathy in the antiphospholipid syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2002;23:341-8.
70. McMillan E, Martin WL, Waugh J, Rushton I, Lewis M, Clutton-Brock T,
et al. Management of pregnancy in women with pulmonary hypertension secondary to SLE and anti-phospholipid syndrome. Lupus 2002;
11:392-8.
71. Henning BF, Grone HJ, Tepel M, Buchner N, Kirchner J, Zidek W. A
rare cause of pulmonary-renal syndrome. Nephron 2002;91:516-20.
72. Bayraktar Y, Tanaci N, Egesel T, Gokoz A, Balkanci F. Antiphospholipid syndrome presenting as portopulmonary hypertension. J Clin Gastroenterol 2001;32:359-61.
73. Cuadrado MJ, Khamashta MA, Ballesteros A, Godfrey T, Simon MJ,
Hughes GR. Can neurologic manifestations of Hughes (antiphospholipid) syndrome be distinguished from multiple sclerosis? Analysis of 27
patients and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000;79:
57-68.
74. Brey RL. Diagnosis of central nervous system manifestations of the antiphospholipid antibody syndrome. Journal of Autoimmunity 2000;15:
133-8.
75. Chapman J, Abu-Katash M, Inzelberg R, Yust I, Neufeld MY, Vardinon
N, et al. Prevalence and clinical features of dementia associated with
the antiphospholipid syndrome and circulating anticoagulants. J Neurol
Sci 2002;203-204:81-4.
76. Shrot S, Katzav A, Korczyn AD, Litvinju Y, Hershenson R, Pick CG, et
al. Behavioral and cognitive deficits occur only after prolonged exposure of mice to antiphospholipid antibodies. Lupus 2002;11:736-43.
77. Frances C, Papo T, Wechsler B, Laporte JL, Biousse V, Piette JC. Sneddon syndrome with or without antiphospholipid antibodies. A comparative study in 46 patients. Medicine (Baltimore) 1999;78:209-19.
78. Karim MY, Alba P, Tungekar MF, Abbs IC, Khamashta MA, Hughes
GR, et al. Hypertension as the presenting feature of the antiphospholipid syndrome. Lupus 2002;11:253-6.
79. Nzerue CM, Hewan-Lowe K, Pierangeli S, Harris EN. Black swan in
the kidney renal involvement in the antiphospholipid antibody syndrome. Kidney Int 2002;62:733-44.
80. Espinosa G, Santos E, Cervera R, Piette JC, De la Red G, Gil V, et al.
Adrenal involvement in the antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic characteristics of 86 patients. Medicine (Baltimore) 2003;
82:106-18.
81. Martn H, Khamashta MA. Trombocitopenia en el sndrome antifosfolipdico. Med Clin (Barc) 1998;111:776-8.
82. Levy J, Baumgarten A, Rosenthal G, Rabinowitz R, Lifshitz T. Consecutive central retinal artery and vein occlusions in primary antiphospholipid syndrome. Retina 2002;22:784-6.
83. Nogueira Goriba A, Martn Snchez MD. Manifestaciones oftalmolgicas
del sndrome antifosfolipdico primario. Rev Clin Esp 2001;201:39-40.
84. Erkan D. The relation between antiphospholipid syndrome-related
pregnancy morbidity and non-gravid vascular thrombosis: a review of
the literature and management strategies. Curr Rheumatol Rep 2002;
4:379-86.
38
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 11/11/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
85. Carbone J, Sarmiento E, Segovia P, Rodrguez-Mahou M, RodrguezMolina JJ, Fernndez-Cruz E. Anticuerpos antifosfolipdicos y evolucin
a conectivopata: estudio de seguimiento de mujeres con abortos recurrentes. Med Clin (Barc) 2002;119:681-5.
86. Hornstein MD, Davis OK, Massey JB, Paulson RJ, Collins JA. Antiphospholipid antibodies and in vitro fertilization success: a meta-analysis. Fertil Steril 2000;73:330-3.
87. Backos M, Rai R, Regan L. Antiphospholipid antibodies and infertility.
Hum Fertil (Camb) 2002;5:30-4.
88. Balasch J, Cervera R. Reflections on the management of reproductive
failure in the antiphospholipid syndrome the clinicians perspective.
Lupus 2002;11:467-77.
89. Thuerl C, Altehoefer C, Spyridonidis A, Laubenberger J. Imaging findings in the rare catastrophic variant of the primary antiphospholipid
syndrome. Eur Radiol 2002;12:545-8.
90. Erkan D, Erel H, Yazici Y, Prince MR. The role of cardiac magnetic resonance imaging in antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 2002;
29:2658-9.
91. Triplett DA, Asherson RA. Pathophysiology of the catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS). Am J Hematol 2000;65:154-9.
92. Ihle BU, Oziemski P. Multi-organ failure secondary to catastrophic antiphospholipid syndrome. Anaesth Intensive Care 2002;30:82-5.
93. Asherson RA, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome.
Curr Opin Hematol 2000; 7:325-9.
94. Erkan D, Yazici Y, Peterson MG, Sammaritano L, Lockshin MD. A
cross-sectional study of clinical thrombotic risk factors and preventive treatments in antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford)
2002;41:924-9.
95. Harris EN, Peirangeli SS, Gharavi AE. Antiphospholipid syndrome: diagnosis, pathogenesis, and management. J Med Assoc Ga 2002;91:31-4.
96. Wahl DG, Bounameaux H, De Moerloose P, Sarasin FP. Prophylactic
antithrombotic therapy for patients with systemic lupus erythemato-
39
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
sus with or without antiphospholipid antibodies: do the benefits outweigh the risks? A decision analysis. Arch Intern Med 2000;160:
2042-8.
Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA, Hunt BJ, Escudero A, Cuadrado MJ,
Hughes GR. Bleeding and recurrent thrombosis in definite antiphospholipid syndrome: analysis of a series of 66 patients treated with oral
anticoagulation to a target international normalized ratio of 3.5. Arch
Intern Med 2002;162:1164-9.
Roubey RA.Treatment of the antiphospholipid syndrome. Curr Opin
Rheumatol 2002;14:238-42.
Ahmed S, Karim A, Patel D, Siddiqui R, Mattana J. Low-molecular
weight heparin: treatment failure in a patient with primary antiphospholipid antibody syndrome. Am J Med Sci 2002;324:279-80.
Ginsberg JS, Greer I, HirshJ. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 2001;119:122S-31S.
Derksen RH, De Groot PG, Nieuwenhuis HK, Christiaens GC. How to
treat women with antiphospholipid antibodies in pregnancy? Ann
Rheum Dis 2001;60:1-3.
Farquharson RG, Quenby S, Greaves M. Antiphospholipid syndrome in
pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstet Gynecol
2002;100:408-13.
Huong DL, Wechsler B, Bletry O, Vauthier-Brouzes D, Lefebvre G, Piette JC. A study of 75 pregnancies in patients with antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 2001;28:2025-30.
Tektonidou MG, Ioannidis JP, Boki KA, Vlachoyiannopoulos PG, Moutsopoulos HM. Prognostic factors and clustering of serious clinical outcomes in antiphospholipid syndrome. QJM 2000;93:523-30.
Amigo MC.Prognosis in antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin
North Am 2001;27:661-9.
Williams FM, Chinn S, Hughes GR, Leach RM. Critical illness in systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. Ann
Rheum Dis 2002;61:414-21.
471