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BASES DA FARMACOGENTICA
Marcelo Rizzatti Luizon1*, Ingrid Ferreira Metzger1, Valria Cristina Sandrim 2 e Jos Eduardo Tanus dos
Santos1
1. Departamento de Farmacologia, Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto (FMRP), Universidade de So Paulo. Av. Bandeirantes, 3900, CEP: 14049-900. Ribeiro Preto-SP. *
E-mail: luizonmr@usp.br
2. Santa Casa de Belo Horizonte, Belo Horizonte-MG.
Palavras
mos Genticos.
As principais causas de variabilidade individual
na resposta mesma dose de um frmaco so: idade,
fatores genticos, fatores imunolgicos, estados patolgicos, e interaes entre frmacos (RANG et al., 2007).
A Farmacogentica estuda o papel da herana na variabilidade de resposta a frmacos. Esta resposta pode variar
de reaes adversas, potencialmente letais, a igualmente
tica pode desempenhar papel importante na farmacocintica, ou seja, na absoro, distribuio, metabolismo
e excreo, assim como na farmacodinmica, isto , na
interao da droga com o alvo e na relao entre a sua
concentrao e seu efeito (WEINSHILBOUM e WANG,
2006).
Os exemplos primordiais da Farmacogentica
partiram de observaes clnicas de diferenas entre os
pacientes em suas respostas a doses padronizadas de
frmacos, frequentemente em conjunto com variaes
individuais nas concentraes plasmticas ou urinrias
da droga ou do metablito da droga. Dois exemplos clssicos envolvem a variao gentica na hidrlise enzimtica do relaxante muscular succinilcolina pela enzima
butirilcolinesterase, tambm conhecida como BCHE, e a
acetilao enzimtica da droga antituberculose isoniazida (WEINSHILBOUM e WANG, 2006).
A isoniazida foi uma das primeiras drogas usadas
efetivamente no tratamento da tuberculose. As concentraes plasmticas desta droga mostram uma distriet al.,
1960; Figura 1). Anlises de segregao demonstraram
que esta caracterstica era herdada e resultante da variao gentica na N-acetilao, uma reao catalisada pela
enzima N-acetiltransferase 2, no caso da isoniazida. PoNAT2 explicam a distribuio birpidos e outro de acetiladores lentos.
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Berlin, D.S., Person, M.G., Mittal, A., Oppezzo, M.A., Chin, D.B.,
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Eichelbaum,
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Souza-Costa,
FARMACOGENTICA:
D.C.
Tanus-Santos,
PRINCPIOS,
J.E.
APLICAES
(Vitamina K epxido redutase), apresenta hapltipos associados com a condio de baixas ou altas doses. Hapltipos so combinaes de alelos de diferentes polipartir destas informaes foi desenvolvido um algoritmo
para a estimativa da dose apropriada de varfarina, baseado tanto em dados clnicos como genticos (KLEIN et
al., 2009).
A Figura 3 mostra um exemplo de como polimor-
R.M.
Wang,
L.W.
Pharmacogenetics
and
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Figura 1. Variao gentica da enzima N-acetiltransferase 2 (NAT2). Concentraes plasmticas de isoniazida em 267 indivduos 6h aps a administrao de uma dose oral idntica. A distribuio bimodal da frequncia em
WEINSHILBOUM e WANG (2006).
Figura 2. Farmacogentica da citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e da tiopurina S-metiltransferase (TPMT). (A)
Distribuio da frequncia da razo de debrisoquina pelo seu metabolito 4-hidroxidebrisoquina em 1011 suecos.
Cutoff sinaliza a demarcao entre metabolizadores lentos (PMs) e intermedirios (EMs). UMs, metabolizadores
ultra-rpidos. (B) Distribuio da frequncia do nvel de atividade eritrocitria da TPMT em 298 doadores de sangue europeus selecionados aleatoriamente. TPMTL e TPMTH indicam baixa (Low) e alta (High) atividade e corresBOUM e WANG (2006).
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Figura 3. Esquema da relao entre os diferentes grupos de resposta mesma dose de um frmaco, as possmetabolizadoras. Os metabolizadores lentos, em geral, so indivduos com diminuio ou ausncia da enzima, o que
apresentam metabolismo comum maioria da populao, ou seja, as doses plasmticas do metablito da droga
atingem, mas no ultrapassam o intervalo teraputico. Metabolizadores rpidos podem decorrer do aumento na proet al. (2006) e EICHELBAUM et al. (2006).
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