BASE TEORICA

Fisiologia del dolor:

ESCALERA DE LA ANALGESIA:

OPIOIDES:
Los opioides producen sus efectos farmacolgicos, teraputicos y adversos al
estimular receptores especficos de la membrana celular de los que existen tres
tipos: mu (, con dos subtipos 1 y 2), kappa (k) y delta (d). Se encuentran
distribuidos ampliamente en el sistema nervioso central y perifrico, predominando
en zonas relacionadas con la transmisin del dolor.
Adems, existen receptores en el tracto gastrointestinal, sistema cardiovascular y
glndulas suprarrenales. Los narcticos se clasifican segn su mecanismo de
accin en:
1) Agonistas puros: producen efectos determinados por el tipo y ubicacin del
receptor estimulado.
2) Agonistas parciales: con menor actividad intrnseca en receptores , y
efectos clnicos de menor magnitud.
3) Agonistas-antagonistas: accin mixta, con actividad agonista en un tipo de
receptor y antagonista en otro.

4) Antagonistas puros que desplazan a los agonistas de los receptores, con

reversin del efecto clnico en forma dosis dependiente.

Los opioides o narcticos tienen efectos farmacolgicos principalmente en el

sistema nervioso central y gastrointestinal. La analgesia, que es el efecto clsico y
el ms estudiado, se produce por accin de los narcticos a nivel supraespinal y
espinal, inhibiendo la transmisin del dolor y los componentes emocional y afectivo
asociados.

La estimulacin de receptores ubicados en las vas del dolor produce analgesia

de mayor potencia.
La accin supraespinal de los narcticos se asocia tambin a sedacin,
somnolencia, vrtigo y euforia. La estimulacin de receptores opiceos ubicados
en el troncoencfalo produce una disminucin de la sensibilidad del centro
respiratorio al CO2, con disminucin de la frecuencia respiratoria y del volumen
corriente.

Este

efecto

es

mediado

principalmente

por

receptores

especficamente 2. En el sistema nervioso central, los narcticos estimulan

directamente receptores de la zona gatillante del vmito y, a travs de sta,
activan el centro del vmito; tambin sensibilizan al sistema vestibular (VIII par) a
emesis inducida por movimientos.
Adems, probablemente tambin por accin central, pueden producir rigidez
muscular de abdomen y trax, efecto que aparece generalmente luego de dosis
elevadas

y/o

de

una

administracin

intravenosa

rpida.

Durante la administracin de los narcticos se puede desarrollar tolerancia,

definida como la necesidad de aumentar la dosis administrada para alcanzar el
mismo efecto clnico en ausencia de un aumento en la intensidad del dolor. Esta
tolerancia se desarrolla tambin para la depresin respiratoria y la sedacin. La

tolerancia cruzada entre diferentes narcticos no es completa, de modo que

cuando se manifiesta, adems de aumentar la dosis y la frecuencia de
administracin,

se

puede

tambin

cambiar

el

tipo

de

narctico.

La dependencia fsica es una respuesta farmacolgica al uso crnico de los

narcticos y se manifiesta al suspender la droga como un sndrome de abstinencia
(lacrimacin, agitacin, temblores, insomnio, fiebre, taquicardia y otros signos de
hiperactividad del sistema nervioso simptico); su prevencin requiere de una
disminucin gradual de la droga. El potencial para desarrollar dependencia es
diferente entre los narcticos, siendo menor en los de accin mixta. Prcticamente
no se ve durante su uso postoperatorio. La dependencia sicolgica raramente
ocurre

cuando

los

narcticos

se

usan

por

indicacin

mdica.

En el sistema gastrointestinal, por accin central y perifrica, la administracin de

narcticos disminuye el vaciamiento gstrico y la peristalsis intestinal, la secrecin
gstrica y pancretica y el agua en las deposiciones, condicionando as el
desarrollo de constipacin e leo. Tambin aumentan la presin del coldoco y el
tono del esfnter de Oddi.
Los narcticos, con la excepcin de la meperidina, producen bradicardia por
estimulacin del ncleo del vago y por disminucin del flujo simptico desde el
SNC. Por liberacin de histamina y por efecto directo producen vasodilatacin
arterial y venosa. En dosis clnicas y con administracin lenta tienen escasos
efectos cardiovasculares, excepto en pacientes hipovolmicos, en quienes pueden
ser intensos.
En el tracto genitourinario aumentan el tono y la contractilidad del urter, del
detrusor y del esfnter vesical, pudiendo producir retencin urinaria. En el tero
disminuyen la contractilidad y atraviesan la placenta.
Los narcticos se distribuyen extensamente en el plasma,unindose a protenas
plasmticas en un alto porcentaje. En trminos generales, un menor porcentaje de

unin a protenas y alta solubilidad lipdica favorecen el ingreso y salida ms

rpidos desde el SNC implicando una menor latencia y duracin del efecto.
Los narcticos son principalmente metabolizados en el hgado y eliminados por el
rion; algunos tienen metabolitos activos que pueden ser importantes en su accin
farmacolgica.

Morfina:

Es el narctico de referencia estndar. Es hidrosoluble, se administra por va oral,

intramuscular, intravenosa y subcutnea. Un metabolito activo, la morfina-6glucurnido, que contribuye a su accin analgsica, se puede acumular en
pacientes con insuficiencia renal.

Se puede desarrollar tolerancia y dependencia fsica cuando se utiliza por

perodos prolongados.
Por va intratecal (peridural o subaracnoidea) produce analgesia intensa y
prolongada.

 Tramadol:

Es un analgsico catalogado como un narctico atpico. Acta a nivel central con

un doble mecanismo: es un agonista puro sobre receptores opiceos, con mayor
afinidad por los , y produce inhibicin de la recaptacin neuronal de
noradrenalina y serotonina.

Tiene alta absorcin por va oral. Se metaboliza en el hgado y elimina por el rin;
no tiene metabolitos de importancia clnica.

Es 35 veces menos potente que la morfina. Produce somnolencia, nuseas y

vmitos y tambin puede producir depresin respiratoria; tiene un bajo potencial
para producir dependencia o tolerancia. Su efecto farmacolgico es parcialmente
antagonizado por naloxona.

AINES:
Las drogas analgsicas antipirticas antiinflamatorias no esteroides (AINEs) son
un grupo de agentes de estructura qumica diferente que tienen como efecto
primario inhibir la sntesis de prostaglandinas, a travs de la inhibicin de la
enzima cicloxigenasa. Estas drogas comparten acciones farmacolgicas y efectos
indeseables semejantes. La aspirina es el prototipo del grupo y es la droga con la
cual los distintos agentes son comparados. Debido a esto tambin son llamadas
drogas tipo aspirina; otra denominacin comn para este grupo de agentes es el
de AINEs (antiinflamatorios no esteroideos) o drogas anticicloxigenasa debido a
que inhiben esta enzima, responsable de la sntesis de prostaglandinas, las cuales
son mediadoras de la produccin de fiebre, dolor e inflamacin.

En el arsenal teraputico actual los AINEs ocupan un lugar de gran importancia.

Son agentes que en muchas patologas se utilizan crnicamente y a veces de por
vida, como por ejemplo en la artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis
anquilosante, entre otras, por lo que la relacin costo-riesgo- 113 beneficio, debe
ser considerada siempre por el prescriptor, ms an cuando los agentes ms
nuevos son generalmente mas costosos, con frecuencia no ofrecen grandes
ventajas teraputicas y no estn bien estudiados sus efectos a largo plazo.

El nuevo conocimiento de que existen 2 isoenzimas ciclooxigenasas y que se han

desarrollado inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX2) como el
meloxicam, salicilato y nimesulida, abre un camino pata la teraputica ms segura
en pacientes con riesgos de hemorragia gastrointestinal o deterioro de la funcin
renal. Adems seran de utlidad en pacientes con trastornos de la coagulacin,
que reciben anticoagulantes o estn programados para ciruga, es decir cuando se
necesita la funcin plaquetaria intacta.
La aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenaco e ibuprofeno, son inhibidores no
selectivos de COX1 y COX2, aunque algunas como el piroxicam y la indometacina
poseen afinidad alta in vitro por COX1, pudiendo se ms txicas a nivel GI y renal.

CLASIFICACIN:

SALICILATOS
PIRAZOLONAS
PARAMINOFENOL
INDOLES
DERIVADOS DEL CIDO ACTICO
FENAMATOS
DERIVADOS DEL CIDO PROPIONICO
OXICAMES

Mecanismo de accin: Inhibicin de la enzima cicloxigenasa

Muchos de los AINEs poseen otros efectos bioqumicos no del todo aclarados, sin
embargo la inhibicin de la cicloxigenasa o prostaglandin sintetasa, parece ser el
principal mecanismo de accin de estos agentes y por lo tanto la inhibicin de la
sntesis de prostaglandinas. El orden de potencia como inhibidores de la sntesis
de prostaglandinas in vitro refleja su poder antiinflamatorio in vivo.

La mayora de los AINEs son inhibidores reversibles y competitivos de la

cicloxigenasa, mientras que el cido acetil saliclico es un inhibidor irreversible,
acetila la enzima en el sitio activo, por ello es uno de los agentes ms tiles como
antiagregante plaquetario ya que inhibe la enzima cicloxigenasa plaquetaria
(COX1) por toda la vida de la plaqueta (7-11 das), como las plaquetas son
fragmentos celulares son incapaces de sintetizar nueva enzima.

Algunos estudios sugieren que existen otros mecanismos de accin, sobre todo
para sus acciones antiinflamatorias. De acuerdo a estas teoras se vio que algunos
AINEs inhiben la enzima lipoxigenasa in vitro y en algunos modelos animales
utilizando diclofenac e indometacina, estos 2 agentes disminuyen los leucotrienes
y

prostaglandinas

de

leucocitos

clulas

sinoviales

por

estimular

la

reincorporacin de cido araquidnico libre en los triglicridos de las membranas.

Los AINEs interfieren en muchos procesos asociados a la membrana celular como

la activacin de fosfolipasa C en los neutrfilos, la de NADPH oxidasa de los
macrfagos. El piroxicam, ibuprofeno, indometacina y salic ilatos inhiben algunas
funciones de neutrfilos como por ejemplo la agregacin clula.
Otras acciones son producidas en diferentes grado, por ejemplo el pirox
icam,inhibe la generacin de perxido de hidrgeno en neutrfilos, sin embargo el
ibuprofeno no produce este efecto.

Tambin se piensa que los AINEs pueden inhibir algunos procesos celulares por
desacoplar las interacciones protena-protena dentro de la bicapa lipdica de la
membrana celular, incluyendo los procesos regulados por protena G. El
descubrimiento de la existencia de por lo menos dos isoformas de la enzima
cicloxigenasa: La cicloxigenasa 1 (COX1) y la cicloxigenasa 2 (COX2).

La COX1 es una enzima constitutiva y est presente en la mayora de las clulas

del organismo en cambio la COX2 no est normalmente presente, es una enzima
inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores sricos. Se postula que la
COX 1 sera la responsable de las funciones basales dependientes de
prostanoides, encargada de la sntesis de prostaglandinas para la regulacin
fisiolgica como la citoproteccin gstrica y, renal, la regulacin de flujos sanguneos, la funcin renal y plaquetaria.

La COX2, que se expresa en respuesta a procesos inflamatorios (inducida) y

otros mediadores y estimula la sntesis de prostaglandinas que producirn fiebre,
dolor o inflamacin puede ser inhibida por glucocorticoides como la dexametasona
y por inhibidores selectivos como meloxicam. Se piensa que la COX2 estara en el
cerebro como enzima constitutiva. (La aspirina inhibe muy efectivamente la COX1,
a bajas dosis es utilizada en medicina cardiovascular como un inhibidor selectivo e
irreversible de COX1 plaquetaria. A dosis ms altas la inhibicin de COX1 es
generalizada y puede producir dao gastrointestinal. A estas dosis el metabolito de
la aspirina, el salicilato es capaz de inhibir la COX2, agregando efectos
antiinflamatorios.

Fue observado que el saliciclato de Na es una inhibidor de COX2, con

propiedades antiinflamtorias y que carece de efectos antiagregantes plaquetarios y

no produce efectos adversos gastrointestinales, pudiendo ser un agente til en

pacientes que padecen asma inducido por aspirina.

Inhibidores no selectivos de COX :

Estas drogas inhiben tanto COX1 como COX2 : aspirina, indometacina, piroxicam,
diclofenac, ibuprofeno. Tambin inhiben la agregacin plaquetaria, y producen
efectos G-I y renales. Esta categora puede subdividirse en drogas que muestran
alguna preferencia por COX1 in vitro y que tambin tienen particular alto riesgo de
producir efectos adversos GI como la indometacina y el piroxicam.

Las drogas con baja afinidad por COX1 in vitro seran ibuprofeno, naproxeno,
etodolaco, diclofenaco. inhibidores selectivos de COX2 : El meloxicam es un
inhibidor selectivo de COX2, los salicilatos, la nimesulida, la nabumetona y el
etodolaco son inhibidores selectivos de COX2 (pero no exclusivos), con una
aparente baja incidencia de efectos adversos renales y GI.

Metamizol

El metamizol es un frmaco perteneciente a la familia de las pirazolonas, cuyo

prototipo es el piramidn. Tambin se le conoce como dipirona.

El metamizol acta sobre el dolor y la fiebre reduciendo la sntesis de

prostaglandinas proinflamatorias al inhibir al actividad de la prostaglandina
sintetasa. A diferencia de otros analgsicos no opiceos que actan sobre la
sntesis de la prostaciclina, el metamizol no produce efectos gastrolesivos
significativos.

despus de su administracin, el metamizol es rpidamente metabolizado por

oxidacin a a-metilaminoantipirina (4-MAA), 4-aminoantipirina (4-AA), 4formilaminoantipirina (4-FAA), y 4-acetill-amino-antipirina (4-AcAA)
El metamizol o dipirona pertenece al grupo de medicamentos denominados Otros
Analgsicos y antipirticos.
Este medicamento se utiliza para el tratamiento del dolor agudo post-operatorio o
posttraumtico, dolor de tipo clico y dolor de origen tumoral.
Tambin se utiliza en los casos de fiebre alta que no responda a otros
antitrmicos.
Ademas presenta:

Actividad analgsica tanto en cuadros somticos como viscerales

Tiene presentaciones diversas
Puede provocar reacciones hematolgicas severas como la agranulocitosis
Riesgo de anafifilaxia

Diclofenaco

El diclofenac es un anti-inflamatorio no esteroidico que exhibe anti-inflamatorias,

analgsicas, antipirticas y actividades en modelos animales.

El mecanismo de accin del diclofenac, como el de otros AINE, no se conoce

por completo, pero parece implicar la inhibicin de las vas de las ciclooxigenasas
(COX-1 y COX-2) vas.El mecanismo de accin del diclofenac tambin puede
estar relacionado con la inhibicin de la prostaglandina sintetasa.

Despus de una dosis oral, el diclofenaco se absorbe en 100% despus de la

administracin oral en comparacin con la administracin intravenosa, medida por

la recuperacin de la orina. Sin embargo, debido al metabolismo de primer paso,

slo alrededor del 50% de la dosis absorbida es disponible sistmicamente.
Despus de la administracin oral repetida, no se produce acumulacin del
frmaco en plasma.

La presencia de alimentos retrasa la absorcin y disminuye las concentraciones

plsmaticas mximas, pero no afecta la absorcin global. El diclofenac presenta
una frmacocintica lineal, siendo las concentraciones plasmticas proporcionales
a las dosis.

El volumen aparente de distribucin del diclofenac de 1,3 L/kg. El diclofenac se

une extensamente (> del 99%) a las protenas sricas humanas, principalmente a
la albmina. La unin a protenas sricas es constante en el intervalo de
concentraciones (0,15 a 105 mg / mL) logrado con las dosis recomendadas.

El diclofenac se difunde dentro y fuera del fluido sinovial: la difusin dentro de la

articulacin se produce cuando los niveles plasmticos son ms altos que los del
lquido sinovial, despus de lo cual el proceso se revierte. Se desconoce si la
difusin en la articulacin desempea un papel en la eficacia de diclofenac.

Diclofenac se elimina a travs del metabolismo y la posterior excrecin urinaria y

la biliar del glucurnido y los conjugados de sulfato de los metabolitos. La vida
media terminal de diclofenac sin cambios es de aproximadamente 2 horas.

Aproximadamente el 65% de la dosis se excreta en la orina y aproximadamente

el 35% en la bilis como conjugados de diclofenaco sin cambios ademas de los
cinco metabolitos identificados.

Dado que la eliminacin renal no es una va importante de eliminacin de

diclofenaco sin cambios, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia renal leve a moderada disfuncin renal

Ademas presenta :

Elevada accin analgsica

Diversas presentaciones
Escasa gastrolesividad (lceras), mayor alteracin funcional heptica
Puede administrarse en dos dosis diarias.