Submucosal glands below the epithelial surface are thought to provide much of the airway surface mucin.

The
submucosal gland is under parasympathetic (vagal) control and responds to cholinergic stimulation by
increasing the amount of mucus secreted. Evidence also suggests that submucosal glands in the respiratory
tract are innervated by sympathetic axons and the peptidergic nerve system.
Two types of cells, mucous and serous, are found in the glands. Figure 9-4 shows a section of the ferret
airway stained for mucin, with the surface mucous (goblet) cells and the submucosal gland serous and mucous
cells identified. Secretions from the serous and mucous cells mix in the submucosal gland and are transported
through a ciliated duct onto the airway lumen.

Light microscopy showing immunohistochemical staining of the ferret airway,

using horseradish peroxidaseconjugated Dolichos biflorus agglutinin (DBA). Tracheal section
shows the mucociliary apparatus including surface mucous (goblet) cells, ciliated
epithelial cells, and serous and mucous glands.
FIGURE 9-4

Ciliary system
! KEY POINT
The airway secretion
watery, periciliary layer.

consists

of

a mucous

layer, where mucin

glycoprotein is

located,

and

Droplets of mucus from the secretory cells form plaques in the distal, nonciliated airway, and these coalesce
into a continuous layer in the more proximal ciliated airway. Mucociliary transport results from the movement
of the mucus gel by the beating cilia. There are approximately 200 cilia on each cell. Cilia are about 7 m in
length in larger airways and shorten to 5 m or slightly less in smaller bronchioles. Luk and Dulfano examined
the ciliary beat frequency on biopsy samples from various tracheobronchial regions and found rates of 8 to 18
Hz (Hz = 1 cycle/sec) at 37 C. A ciliary beat is composed of an effective (power) stroke and a recovery stroke
with about a 1:2 ratio. In the effective stroke, the cilium moves in an upright position through a full forward arc,
to contact the underside of the mucus layer and propel it forward. In the recovery stroke, the cilium swings
back around to the starting point near the cell surface, to avoid pulling secretions back. Cilia beat in a
coordinated or metachronal wave of motion to propel airway secretions. A functional surfactant layer lies at the
tips of the cilia and separates the periciliary fluid from the mucus gel. This layer allows the cilia to transmit
kinetic energy effectively to the mucus without becoming entangled. This layer also facilitates mucus spreading
as a continuous layer and prevents water loss from the periciliary fluid. The properties of cilia are described in
detail in an earlier review.
9

10

kelenjar submukosa bawah permukaan epitel dianggap memberikan banyak

mucin permukaan saluran napas. The submukosa kelenjar di bawah parasimpatis
(vagus) kontrol dan merespon rangsangan kolinergik dengan meningkatkan
jumlah lendir. Bukti juga menunjukkan bahwa kelenjar submukosa pada saluran
pernapasan dipersarafi oleh akson simpatik dan sistem saraf peptidergic.
Dua jenis sel, lendir dan serosa, ditemukan dalam kelenjar. Gambar 9-4
menunjukkan bagian dari saluran napas musang bernoda untuk musin, dengan
lendir permukaan (piala) sel dan kelenjar submukosa serosa dan sel mukosa
diidentifikasi. Sekresi dari sel serosa dan mukosa campuran dalam kelenjar
submukosa dan diangkut melalui saluran bersilia ke lumen saluran napas.

Tetesan lendir dari sel-sel sekretori membentuk plak di distal, saluran napas
nonciliated, dan ini menyatu menjadi lapisan terus menerus di saluran napas
bersilia lebih proksimal. Hasil transportasi mukosilia dari pergerakan gel lendir
oleh silia pemukulan. Ada sekitar 200 silia pada setiap sel. Silia sekitar 7 pm
panjang di saluran udara yang lebih besar dan memperpendek ke 5 pm atau
sedikit kurang di bronkiolus yang lebih kecil. Luk dan Dulfano9 diperiksa
frekuensi silia beat pada sampel biopsi dari berbagai daerah trakeobronkial dan
menemukan tingkat 8 sampai 18 Hz (Hz = 1 siklus / detik) pada 37 C. beat silia
terdiri dari efektif (power) stroke dan sebuah Stroke pemulihan dengan sekitar 1:
2 rasio. Dalam stroke yang efektif, bergerak silia dalam posisi tegak melalui
busur ke depan penuh, untuk menghubungi bagian bawah lapisan lendir dan
mendorong ke depan. Dalam stroke pemulihan, silia ayunan kembali sekitar ke
titik awal dekat permukaan sel, untuk menghindari menarik sekresi kembali. Silia
mengalahkan gelombang terkoordinasi atau metachronal gerak untuk
mendorong sekresi saluran napas. Surfaktan lapisan fungsional terletak di ujung
silia dan memisahkan cairan periciliary dari gel lendir. Lapisan ini memungkinkan
silia untuk mengirimkan energi kinetik efektif untuk lendir tanpa menjadi terjerat.
Lapisan ini juga memfasilitasi lendir menyebar sebagai lapisan kontinyu dan
mencegah kehilangan air dari cairan periciliary. Sifat silia dijelaskan secara rinci
dalam review.10 sebelumnya

Berbagai partikel yang berbeda, seperti bakteri atau virus

agen dan polusi lingkungan, disimpan dalam
paru-paru saat bernapas. Tiga mekanisme kliring utama
beroperasi di paru-paru untuk menghapus dihirup dan disimpan
materi serta puing-puing selular untuk menjaga
saluran udara yang relatif bersih dan steril. pembersihan mukosiliar
(PKS) membersihkan saluran udara melakukan sendiri disekresikan
lendir, bersama-sama dengan zat terperangkap di dalamnya, dengan cara
eskalator mukosiliar.

Batuk berfungsi sebagai back-up

Sistem ketika PKS gagal [1]. Konsensus, bagaimanapun, masih
belum tercapai sebagai mana generasi napas ini
Mekanisme batuk izin efektif dalam. Akhirnya, alveolar
cukai menghilangkan partikel yang tidak larut diendapkan pada
permukaan pernafasan paru-paru [2].

Ulasan ini berfokus pada salah satu mekanisme izin tersebut,

yaitu PKS. Sebuah kesulitan besar tentang
PKS adalah keragaman metode diteliti dirancang
untuk mempelajari proses ini. Keragaman ini menunjukkan bahwa, saat ini,
tidak ada metode belajar PKS ideal. ini metodologis
masalah menyebabkan kesulitan dalam perbandingan
dan interpretasi dari literatur yang diterbitkan. BRAGA dan
ALLEGRA [3] telah menulis sebuah buku> 400 halaman yang menjelaskan
metode yang berbeda dari belajar PKS dan komponennya
fungsi, seperti gerak silia dan rheologi
sifat lendir.

Meskipun masalah metodologis penting untuk

belajar PKS dan fungsi komponennya. mendapatkan wawasan
ke PKS dapat menyebabkan peningkatan atau baru modalitas pengobatan
untuk penyakit yang berhubungan dengan gangguan PKS. Pencegahan
dari kekacauan dari PKS juga mungkin penting.
Sebagai contoh beberapa bronkodilator dan anestesi yang
dikenal memiliki pengaruh negatif pada fungsi
eskalator mukosiliar.
Pertama, fungsi normal dari PKS harus dipahami.
Lalu, bagaimana penyakit dapat mempengaruhi PKS ditinjau.
Bulu mata
Struktur silia
Kedua paru-paru manusia mengandung ~ 0,5 m2 epitel bersilia,
dengan jumlah silia di urutan 361.012.
Terlepas dari paru-paru dengan bronkus dan bronkiolus mereka,
epitel bersilia juga terjadi pada rongga hidung, paranasal
sinus, tabung eustachius, telinga tengah, faring, trakea,
saluran telur dan leher rahim pada wanita, efferentes ductuli pada laki-laki,
dan ependymal Untuk komentar editorial lihat halaman 949. selaput otak [4, 5].
Eur Respir J 1999; 13: 1177 1188
Dicetak di UK semua hak cipta
#ERS Copyright Jurnal Ltd 1999
European Respiratory Journal
ISSN 0903-1936
Langsung di bawah laring, pohon trakeobronkial
dibentuk oleh epitel kolumnar semu, pada
yang permukaan silia ditemukan turun menjadi sekitar enam belas
divisi bronkial dari Weibel [6]. Sel-sel bersilia, ditandai

oleh proyeksi sitoplasma panjang dan banyak

mikrovili, memiliki sekitar 200 cilia.cell-1. setiap silia
memiliki panjang 5 7 mm di trakea dan 2 3 mm di
generasi napas ketujuh, dan diameter 0,25 0,33
mm [7, 8].
Cilia memiliki 9 + 2 silia axoneme (gbr. 1), yang terdiri dari
sembilan mikrotubulus doublet saling sekitarnya
dan bergabung dengan lintas jembatan untuk dua pusat
diposisikan mikrotubulus. Setiap doublet dibentuk oleh Aand
B-subfibre atau mikrotubulus. Subfibre A adalah lengkap
mikrotubulus sedangkan subfibre B memiliki sejumlah kecil
protofilamen, namun saham bagian dari A subfibre juga.
Dipasangkan adenosine trifosfatase (ATPase) atau dynein lengan
terletak di subfibre A. Berdekatan dengan lengan dynein ini,
subfibre A juga memiliki link radial atau jari-jari. struktur ini
bergabung dengan doublet luar untuk apa yang disebut selubung yang
mengelilingi dua mikrotubulus pusat. Setiap link radial
berakhir di kepala dekat permukaan selubung pusat.
Link Interdoublet atau link nexin muncul untuk menghubungkan
bagian terminal dari lengan bagian dalam ke B-subfibre berdekatan.
Cilia memiliki membran sekitarnya yang merupakan
perluasan dari membran sel [9].
Gerakan dan koordinasi silia di pernapasan
sistem
Lendir didorong oleh gerakan silia. silia awal
bergerak dari posisi istirahat dengan menekuk ke samping dan
ke belakang. Ini disebut stroke pemulihan. selama ini
pemulihan stroke, gerakan silia terjadi di dekat sel

permukaan (gbr. 2) [10, 11]. Tahap pemulihan adalah sebesar

tiga-perempat dari waktu siklus [7]. Hal ini diikuti oleh
stroke yang efektif selama silia bergerak dalam pesawat
tegak lurus ke permukaan sel. Fase ini berakhir dengan
silia membungkuk di posisi istirahat dan dengan ujungnya
menunjuk ke arah propulsi, sehingga meminimalkan
resistensi terhadap aliran lendir [10, 11]. Selama aktif ini
fase, cakar pada ujung silia terlibat dalam atasnya yang
lendir dan menyapu ke arah cephalic. aktif
fase menempati seperempat dari total waktu siklus [7].
Pada epitel saluran napas normal, semua basis silia
memiliki keselarasan yang sama dari kaki basal mereka dan karena itu semua
dari stroke yang efektif berlangsung di kira-kira
arah yang sama, dengan demikian bekerja sama untuk mendorong atasnya yang
lendir dalam arah cephalic [10, 12].
The silia bergerak di lapisan cairan periciliary yang
kedalaman sedikit kurang dari panjang siliaris. Ini berarti bahwa
lendir di atasnya hanya ditembus oleh tips ciliary di
stroke yang efektif dan tidak dalam stroke pemulihan, sehingga
mengoptimalkan kekuatan pendorong dari silia pemukulan pada
transportasi mukosiliar. Ketebalan lapisan periciliary
sangat penting untuk propulsi yang efektif lendir [10, 11].
Pemukulan normal hasil silia dari aktif geser
gerakan antara doublet berdekatan axoneme itu,
seperti yang telah dijelaskan oleh AFZELIUS [12]. Ini geser
didukung oleh adenosin trifosfat (ATP) driven
siklus mechanochemical di mana lengan dynein satu
doublet berinteraksi dengan situs mengikat berturut sepanjang Bmicrotubule

dari doublet yang berdekatan. struktur lainnya

dalam silia, terutama lintas-hubungan antara semua perangkat
mikrotubulus dari axoneme dalam tubuh basal dan
jeruji radial yang menghubungkan bersama-sama semua doublet melalui

Introduction

Mucus secretion and clearance are extremely important for airway integrity and
pulmonary defense. It has been estimated that mucus secretion volume is
between 10 and 100 mL per day in health. Airway mucus is a viscoelastic gel
containing water, carbohydrates, proteins, and lipids. It is the secretory product
of the mucous cells (the goblet cells of the airway surface epithelium and the
submucosal glands). Mucus is transported from the lower respiratory tract into
the pharynx by air flow and mucociliary clearance. In human large airways, and
in many larger species of mammal, the capacity to secrete mucus in response to
a stimulus seems to lie principally in the glands. However, at rest, goblet cells
may contribute a greater fraction to the total mucus volume, considering the
contribution of distal airways, where surface mucous cells are found in the
absence of submucosal glands.

Mucus consists of a superficial gel or mucous layer and a liquid or periciliary fluid
layer that bathes the epithelial cilia. These 2 layers are separated by a thin layer
of surfactant (Fig. 1). In health, the mucous layer is about 2-5 micro gmm thick in
the trachea, and it extends from the bronchioles to the upper airway. The
periciliary fluid layer lies between the cell surface and the mucous layer at a
depth that is just less than the height of a fully extended cilium. Mucus protects
the epithelium from foreign material and from fluid loss. The depth and
composition of mucus depends on secretion from airway glands, goblet cell
discharge, and active ion transport across surface epithelium.

Sputum consists of lower respiratory tract secretions, nasopharyngeal and

oropharyngeal material (including saliva), microorganisms, and cells. When there
is mucous hypersecretion and impaired clearance, abnormal respiratory
secretions can impair pulmonary function, reduce lung defenses, and increase
the risk of infection and possibly neoplasia.

The collection of normal mucus for analysis requires sampling from endotracheal
tubes, bronchial aspirates from healthy animals or persons, or secreted material
from animal trachea or human bronchial explants. Commonly the study of airway
secretions consists of examining expectorated sputum, but that material would
give only limited insight into the properties of native, uninfected mucus.

pengantar

sekresi lendir dan cukai sangat penting untuk integritas nafas dan pertahanan
paru. Diperkirakan volume sekresi lendir adalah antara 10 dan 100 mL per hari
dalam kesehatan. Airway lendir adalah gel viskoelastik yang mengandung air,
karbohidrat, protein, dan lipid. Ini adalah produk sekresi dari sel-sel mukosa (selsel goblet dari epitel permukaan saluran napas dan kelenjar submukosa). Lendir
diangkut dari saluran pernapasan bagian bawah ke dalam faring oleh aliran
udara dan pembersihan mukosiliar. Dalam saluran udara besar manusia, dan di
banyak spesies yang lebih besar dari mamalia, kapasitas untuk mengeluarkan
lendir dalam menanggapi rangsangan tampaknya terletak terutama di kelenjar.
Namun, pada saat istirahat, sel goblet dapat berkontribusi fraksi yang lebih
besar untuk total volume lendir, mengingat kontribusi saluran udara distal, di
mana sel-sel mukosa permukaan ditemukan dengan tidak adanya kelenjar
submukosa.

Lendir terdiri dari gel dangkal atau lapisan mukosa dan lapisan fluida cair atau
periciliary yang menggenangi silia epitel. Ini 2 lapisan dipisahkan oleh lapisan
tipis surfaktan (Gambar. 1). Dalam kesehatan, lapisan lendir adalah sekitar 2-5
gmm mikro tebal di trakea, dan memanjang dari bronkiolus ke saluran napas
bagian atas. Lapisan fluida periciliary terletak di antara permukaan sel dan
lapisan mukosa pada kedalaman yang hanya kurang dari ketinggian dari silia
sepenuhnya diperpanjang. Lendir melindungi epitel dari bahan asing dan dari
kehilangan cairan. Kedalaman dan komposisi lendir tergantung pada sekresi dari
kelenjar jalan napas, debit sel goblet, dan ion transportasi aktif di epitel
permukaan.

Dahak terdiri dari sekresi rendah saluran pernapasan, nasofaring dan bahan
orofaringeal (termasuk air liur), mikroorganisme, dan sel-sel. Ketika ada
hipersekresi lendir dan gangguan clearance, sekresi pernapasan yang abnormal
dapat mengganggu fungsi paru, mengurangi pertahanan paru-paru, dan
meningkatkan risiko infeksi dan mungkin neoplasia.

Koleksi lendir normal untuk analisis memerlukan pengambilan sampel dari

tabung endotrakeal, aspirat bronkus dari hewan yang sehat atau orang, atau
bahan disekresikan dari trakea hewan atau eksplan bronkial manusia. Umumnya
studi sekresi saluran napas terdiri dari pemeriksaan sputum ekspektorasi, tetapi
bahan yang akan memberikan wawasan yang terbatas ke dalam sifat-sifat asli,
lendir yang tidak terinfeksi.

Research

Our work overlaps cell biology and physiology, pharmacology,

immunology, microbiology, and genetics. Our work has been
supported by grants from the National Science Foundation, the
Cystic Fibrosis Foundation, and the National Institutes of Health.
We study the epithelial cells that line the airway. When airway cell
function goes awry, it can lead to diseases such as cystic fibrosis
(CF), asthma, chronic rhinosinusitis (CRS), and
allergy. To understand how airway cells sense and respond to
pathogens, we combine biochemistry and molecular biology with
real-time measurements of airway cell signaling and associated
physiological responses, including ciliary beating, calcium
signaling, fluid secretion, ion transport, nitric oxide production,
and antimicrobial peptide secretion. Our goal is to better
understand the cellular and molecular bases of airway diseases to
identify novel molecular targets for new therapies.
Our research is highly translational. We utilize primary human
cells grown from tissue isolated from sinus surgeries. The close
partnership we have with physicians at the Hospital of the
University of Pennsylvania and the Philadelphia VA Medical Center
allows us to take ideas generated in our lab and see them tested
or evaluated in a real clinical setting.
Keywords: signal transduction, calcium signaling, nitric oxide

signaling, cAMP signaling, ciliary beating, ion transport,

antimicrobial peptides, chronic rhinosinusitis, cystic fibrosis,
diabetes mellitus

Ongoing Research Topics:

Receptors and Signaling Pathways
Regulating Airway Cell Biology, Physiology
and Innate Immunity

The airway is continuously challenged by inhaled bacteria and

viruses. The nose is at the front-line of respiratory defense, and
host-pathogen interactions occur with every breath.
Nevertheless, in most people, the airways remain relatively clean
and free of pathological bacterial colonization.
How does the airway successfully defend itself against the
onslaught of inhaled pathogens? The primary physical defense is
mucociliary clearance. Inhaled bacteria and viruses are trapped
by mucus secreted by the airway epithelial cells. Motile cilia
(shown above) line the airway epithelium, and coordinated ciliary
beating transports debris-laden mucus from the respiratory
passages toward the pharynx (throat), where it is cleared by
swallowing or expectoration.

Efficient mucociliary clearance requires the proper regulation of

ciliary beating as well as mucus secretion and fluid homeostasis.
Mucociliary clearance is complemented by the secretion of
antimicrobial peptides and the generation of reactive oxygen and
nitrogen species (ROS/RNS) that have direct antibacterial and
antiviral effects.
These mechanisms are tightly regulated by G-protein-coupled
receptors that respond to host and environmental cues. Our goal
is to understand how airway cells sense and respond to these
signals by focusing is on the basic science of airway epithelial cell
signaling pathways and the receptors that activate them. We
hope that this research will reveal insights not only into airway
physiology but also into the regulation of signaling pathways in all
types of cells.

Motile Cilia as Chemosensory Organelles

Traditionally, mammalian cilia have been categorized into two
types: 1) primary or sensory cilia, usually with one single cilia
expressed per cell on nearly every cell in the body and 2) motile
cilia, usually expressed in high numbers per cell but only on
specialized epithelial cells. Primary cilia have long been known to
serve a sensory role, while motile cilia were thought to primarily

be responsible for driving the transport of fluid and/or mucus, as

seen in the respiratory tract. However, we and others have now
shown that motile cilia also serve a sensory role in epithelial
tissue.

We have recently discovered the expression of T2R bitter taste

receptors in the cilia of cells in the nose and sinuses. T2Rs are Gproteincoupled receptors originally identified in type II taste
cells of the tongue, where they function to protect against the
ingestion of harmful compounds, including toxic bacterial (eg,
fermentation) products.
Activation of T2R receptors within the cilia appears to activate
unique signaling pathways. One of these taste receptors, T2R38,
detects compounds from invading bacteria and stimulates a nitric
oxide-medaited defense response. We are interested in studying
the sensory role of motile cilia, which sensory receptors are
expressed there, and how signaling occurs through receptors
localized to the cilia.

Chemosensory Signals Involved in HostPathogen Interactions in Chronic

Rhinosinusitis

We are primarily interested cilia chemo-sensation, because

we want to understand how epithelial cells detect the presence of
invading pathogens. A central goal of our research is to elucidate
the roles of T2R bitter taste receptors in airway physiology and
innate immunity to better understand what chemical signals host
cells use to differentiate "good" vs "bad" bacteria.
T2Rs have a uniquely high density of naturally-occurring, wellcharacterized genetic variants which underlie the complex
individual variations in human taste preferences. Individual
genetic differences in T2Rs may create variation in how efficiently
airway cells from different individuals sense bacteria. We have
hypothesized that genetic variation of T2R receptors may
contribute to varying susceptibility to respiratory infections.
We've found that a common polymorphisms resulting in lack of
T2R38 function is an independent risk factor for chronic sinusitis
(CRS), a disease affecting more than 35 million Americans.