Marihuana y Canabinoides en Español

Marihuana
y el
Los cannabinoides
Editado por
Mahmoud A. ElSohly,
P
h
D
Pgina 2
La marihuana y los cannabinoides

Pgina 3
FORENSE
CIENCIA
Y
MEDICINA
Steven B. Karch,
Maryland
,S
ERIE
E
Ditor
H
ERBAL
P
RODUCTOS
:T
OXICOLOGY Y
C
DATOS CLNICOS
P
HARMACOLOGY
,S
EGUNDA
E
DICIN
,
editado por Richard L. Kingston y Timothy S. Tracy, 2007
C
Enal
P
OISONING
: YO
NVESTIGATIONAL
G
GUA DEL USUARIO PARA
L
AW
E
NFORCEMENT
,T
OXICOLOGISTS
,F
ORENSIC
S
Os cientficos
,
Y
LA
TTORNEYS
,S
EGUNDA
E
DICIN
, Por John H. Trestrail, III, 2007
F
ORENSIC
P
ATHOLOGY DE
T
RAUMA
:C
OMN
P
PROBLEMAS PARA LA
P
ATHOLOGIST
,
por Michael J. Shkrum y David A. Ramsay, 2007
M
ARIJUANA Y EL
C
ANNABINOIDS
, Editado por Mahmoud A. ElSohly, 2006
S
UDDEN
D
EATHS EN
C
USTODY
, Editado por Darrell L. Ross y Theodore C. Chan, 2006
T
L
F
ORENSIC
L
Aboratory
H
M ANUAL
:P
PROCEDIMIENTOS Y
P
RCTICA
, editado por
Ashraf Mozayani y Carla Noziglia, 2006
D
ALFOMBRAS DE
LA
BUSE
:B
ODY
F
LUID
T
PRUEB
, Editado por Rafael C. Wong y Harley Y. Tse, 2005
AP
HYSICIAN
S
G
UA
C
DATOS CLNICOS
F
ORENSIC
M
EDICINA
:S
EGUNDA
E
DICIN
, editado por
Margaret M. Stark, 2005
F
ORENSIC
M
EDICINA DE LA
L
OWER
E
XTREMITY
:H
UMAN
yo
IDENTIFICACIN Y
T
RAUMA
LA
ANLISIS DE LA
T
ALTO
,L
EG
,
Y
F
OOT
, Por Jeremy Rich, Dorothy E. Dean,
y Robert H. Powers, 2005
F
ORENSIC Y
C
DATOS CLNICOS
LA
PLICACIONES DE
S
OLID
P
ASE
E
Xtraction
, Por Michael J. Telepchak,
Thomas F. agosto, y Glynn Chaney, 2004
H
M ANUAL DE
D
ALFOMBRA
yo
NTERACCIONES
: AC
DATOS CLNICOS Y
F
ORENSIC
G
NOTIFICACIONES
, editado por
Ashraf Mozayani y Lionel P. Raymon, 2004
D
IETARY
S
UPPLEMENTS
:T
OXICOLOGY Y
C
DATOS CLNICOS
P
HARMACOLOGY
, Editado por Melanie Johns Cupp
y Timothy S. Tracy, 2003
B
UPRENORPHINE
T
ERAPIA DE
O
Placa
LA
DDICTION
, Editado por Pascal Kintz y Pierre Marquet, 2002
B
ENZODIAZEPINES Y
GHB: D
Eteccin Y
P
HARMACOLOGY
, editado por
Salvatore J. Salamone, 2002
O
N
-S
ITE
D
ALFOMBRA
T
PRUEB
, Editado por Amanda J. Jenkins y Bruce A. Goldberger, 2001
B
LLUVIA
yo
Maging EN
S
USTANCIAS
LA
BUSE
:R
NVESTIGACIN
,C
DATOS CLNICOS
,
Y
F
ORENSIC
LA
PLICACIONES
,
editado por Marc J. Kaufman, 2001
T
OXICOLOGY Y
C
DATOS CLNICOS
P
HARMACOLOGY DE
H
ERBAL
P
RODUCTOS
, editado por
Melanie Johns Cupp, 2000
C
Enal
P
OISONING
: YO
NVESTIGATIONAL
G
GUA DEL USUARIO PARA

L
AW
E
NFORCEMENT
,T
OXICOLOGISTS
,
F
ORENSIC
S
Os cientficos
,
Y
LA
TTORNEYS
, Por John H. Trestrail, III, 2000
Pgina 4
M
ARIJUANA Y
EL
C
ANNABINOIDS
Editado por
Mahmoud A. ElSohly,
P
h
D
La Facultad de Farmacia de la Universidad de Mississippi;
ElSohly Laboratories Inc., Oxford, MS
Pgina 5
2007 Humana Press Inc.

999 Riverview Drive, Suite 208
Totowa, New Jersey 07512
www.humanapress.com
Reservados todos los derechos.Ninguna parte de este libro puede ser
reproducida, almacenada en un sistema de recuperacin o transmitida en
cualquier forma o
por cualquier medio, electrnico, mecnico, fotocopia, microfilmacin,
grabacin, o de otra manera sin el permiso escrito
de la Editorial.
El contenido y las opiniones expresadas en este libro son el nico trabajo de
los autores y editores, que han garantizadas debido
diligencia en la creacin y emisin de su trabajo. Los editores, editores y

autores no son responsables de errores
o omisiones o de las consecuencias que se deriven de la informacin o las
opiniones presentadas en este libro y no hacen ninguna
garanta, expresa o implcita, con respecto a su contenido.
La debida diligencia ha sido tomada por los editores, directores y autores de
este libro para asegurar la exactitud de la informacin
publicado y describir las prcticas generalmente aceptadas.Los colaboradores
en este documento han comprobado cuidadosamente para garantizar que
las selecciones de medicamentos y las dosis establecidas en este texto son
exactas y de acuerdo con las normas aceptadas en el momento
de publicacin. No obstante, segn una nueva investigacin, los cambios en
las regulaciones del gobierno, y el conocimiento de la clnica
experiencias relacionadas con las reacciones de la terapia de drogas y de
drogas constantemente se produce, se aconseja al lector a revisar el producto
informacin proporcionada por el fabricante de cada frmaco para cualquier
cambio en la dosis o las advertencias adicionales y
contraindicaciones.Esto es de suma importancia cuando el frmaco
recomendado en este documento es un medicamento nuevo o usado con poca
frecuencia.
Es responsabilidad del mdico determinar las dosis y las estrategias de
tratamiento para los pacientes individuales.
Adems, es la responsabilidad del proveedor de atencin mdica para
determinar el estado de Medicamentos y Alimentos de cada
frmaco o dispositivo que se utiliza en su prctica clnica. Los editores,
editores y autores no se responsabilizan de los errores u
omisiones o por las consecuencias de la aplicacin de la informacin
presentada en este libro y se ofrece ninguna garanta,
expresa o implcita, con respecto a los contenidos en esta publicacin.
Editor de Produccin: Melissa Caravella
Diseo de portada por Patricia F. Cleary
Cubierta Ilustracin: cultivar Cannabis Mdico (Fig 1, Captulo 1; ver
leyenda completa en la pgina 3..).
Para obtener copias adicionales, el precio de las compras a granel y / o
informacin sobre otros ttulos de Humana, con Humana en
la direccin antes mencionada o en cualquiera de los siguientes nmeros:
Tel .: 973-256-1699; Fax: 973-256-8341, Correo electrnico:
orders@humanapr.com; o visite nuestro sitio web: www.humanapress.com
Esta publicacin est impresa en papel libre de cido.
ANSI Z39.48-1984 (American National Standards Institute) Permanencia de
Papel para materiales impresos de la Biblioteca.
Fotocopia Poltica de autorizacin:
La autorizacin para fotocopiar artculos para uso interno o personal, o el uso
interno o personal de clientes especficos, se concede
por Humana Press Inc., siempre que la tasa base de US $ 30,00 se paga
directamente al Copyright Clearance Center en el 222
Rosewood Drive, Danvers, MA 01923. Para aquellas organizaciones que se
han concedido una licencia fotocopia de la
CCC, un sistema separado de pago ha sido arreglado y es aceptable para
Humana Press Inc. El cdigo de tarifa para los usuarios
del Transaccional Reporting Service es: [978-1-58829-456-2 1-58829456-0 / 07 $ 30,00].
Impreso en los Estados Unidos de Amrica. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
eIBSN 1-59259-947-8
Biblioteca del Congreso de Datos de catalogacin en publicacin
La marihuana y los cannabinoides / editado por Mahmoud A. ElSohly.
p. ; cm. - (La ciencia forense y la medicina)
Incluye referencias bibliogrficas e indice.
ISBN 1-58829-456-0 (alc. Papel)
1. cannabinoides. I. ElSohly, Mahmoud A. II. Series.
[DNLM: 1. Los cannabinoides. 2. El cannabis. QV 77.7 M33515 2006]
QP801.C27M355 2006
615'.7827 - dc22
2006012285
Pgina 6
Prefacio
v
Aunque se utiliza principalmente hoy en da como una de las drogas ilcitas de
ocio ms prevalentes,
el uso de Cannabis sativa L., comnmente conocida como marihuana, por
medicinal
propsitos se ha informado de ms de 5000 aos. El consumo de marihuana se
ha demostrado
para crear numerosos problemas de salud, y, en consecuencia, el uso
expansin ms all
fines mdicos en el uso recreativo (abuso) dieron como resultado el control de
la droga a travs de
Tratados Internacionales.
Muchas investigaciones se han llevado a cabo en los ltimos decenios
posteriores a la
identificacin de la estructura qumica de THC en 1964. El propsito de la
marihuana
y los cannabinoides es presentar en un solo volumen el conocimiento integral
y la experiencia de reconocidos investigadores y cientficos. Cada captulo
est escrito
de forma independiente por un experto en su / su campo de accin, que van
desde la botnica, la
constituyentes, la qumica y la farmacocintica, los efectos y las

consecuencias de
uso ilcito en el cuerpo humano, para el potencial teraputico de los
cannabinoides.
Mahmoud A. ElSohly,
P
h
D
Pgina 7
Pgina 8
Contenidos
vii
Preface................................................................................................................
v
Colaboradores .....................................................................................................
. ix
C
APTULO
1
Cannabis y natural Cannabis Medicamentos
Robert C. Clarke y David P. Watson ......................................... .......................
1
C
APTULO
2
Qumica y Anlisis de fitocannabinoides
y otros constituyentes de cannabis
Rudolf Brenneisen..............................................................................................
..17
C
APTULO
3
Qumica de huellas dactilares de Cannabis como forma de Identificacin de
fuentes
Mahmoud A. ElSohly, Donald F. Stanford,
y Timothy P. Murphy ............................................. ................................. 51
C
APTULO
4
Condensado Marihuana Fuma: Qumica y Farmacologa
Hala N. ElSohly y Mahmoud A. ElSohly ......................................... .............
67
C
APTULO
5
Farmacologa de los cannabinoides
Lionel P. Raymon y H. chip Paredes ......................................... .......................
97
C
APTULO
6
El sistema endocannabinoide y el potencial teraputico
de cannabinoides
Billy R.
Martin ....................................................................................................125
Pgina 9
C
APTULO
7
Los inmunoensayos para la deteccin de Cannabis Abuse:
Tecnologas, Estrategias de Desarrollo y Aplicaciones multinivel
Jane
SC. Tsai.....................................................................................................145
C
APTULO
8
Mtodos de espectrometra de masas para la determinacin
de cannabinoides en muestras fisiolgicas
Rodger L.
Foltz ...................................................................................................179
C
APTULO
9
Humano Cannabinoides Farmacocintica e Interpretacin
de cannabinoides concentraciones en fluidos biolgicos y tejidos
Marilyn A. Huestis y Michael L. Smith ......................................... ..............
205
C
APTULO
10
Consecuencias Mdicas y de la Salud de la marihuana
Jag H.
Khalsa .....................................................................................................237
C
APTULO
11
Efectos de la marihuana en el pulmn y las defensas inmunolgicas
Donald P. Tashkin y Michael D. Roth ......................................... ................

253
C
APTULO
12
La marihuana y conduccin Deterioro
Barry K.
Logan ...................................................................................................277
C
APTULO
13
Consideraciones postmortem
Steven B.
Karch ..................................................................................................295
C
APTULO
14
Efectos cannabinoides sobre biopsicolgicos, Neuropsiquiatra,
y Procesos Neurolgicos
Richard
E. Musty................................................................................................303
Index ...................................................................................................................
........317
viii
Contenidos
Pgina 10
Colaboradores
ix
R
Udolf
B
RENNEISEN
,
P
h
D
Departamento de Investigacin Clnica , Laboratorio
para fitofarmacologa, Bioanaltica y farmacocintica de la Universidad de
Berna,
Berna, Suiza
R
OBERT
C. C
Larke
,
BA
Asociacin Internacional de camo, Amsterdam, Pases Bajos
H
ALA
N. E
L
S
Ohly
,
P
h
D
Centro Nacional para la Investigacin de Productos Naturales,
Investigacin
Instituto de Ciencias Farmacuticas, La Facultad de Farmacia de la
Universidad
de Mississippi, Oxford, MS
M
AHMOUD
A. E
L
S
Ohly
,
P
h
D
Investigacin
Instituto de Ciencias Farmacuticas, La Facultad de Farmacia de la
Universidad
de Mississippi; ElSohly Laboratories Inc., Oxford, MS
R
Odger
L. F
Oltz
,
P
h
D
Centro de Toxicologa Humana de la Universidad de Utah, Salt Lake
City, UT
M
Arilyn
A. H
UESTIS
,
P
h
D
Qumica de Medicamentos y Metabolismo, Investigacin Intramural
Programa, Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, Institutos Nacionales
de Salud,
Baltimore, MD
S
TEVEN
B. K
ARCH
,
Maryland
Patlogo Consultor / toxiclogo, Berkeley, CA
J
AG
H. K
HALSA
,
P
h
D
Jefe de la Subdivisin Consecuencias Mdico, Divisin
de Farmacoterapias y Consecuencias Mdicas del Abuso de Drogas
(DPMCDA),
Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, Bethesda, MD
B
ARRY
K. L
Ogan
,
P
h
D
Estado de Washington toxiclogo y director de Criminalstica
Servicios de Laboratorio Mesa, la Patrulla del Estado de Washington, Seattle,
WA
B
ILLY
R. M
ARTIN
,
P
h
D
Louis y Ruth Harris Profesor y Jefe del Departamento
de Farmacologa y Toxicologa de la Universidad Commonwealth de Virginia,
Richmond, VA
T
IMOTHY
P. M
URPHY
,
BA
ElSohly Laboratories Inc., Oxford, MS
R
Ichard
E. M
USTY
,
P
h
D
Departamento de Psicologa de la Universidad de Vermont,
Burlington, VT
L
IONEL
P. R
Aymon
,
P
dao
D
,
P
h
D
Kaplan Medical, Farmacologa Presidente y el Departamento
de Patologa de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami,
Miami, FL
M
MICHAEL
D. R
OTH
,
Maryland
Profesor de Medicina, Divisin de Pulmonar y Crtica
Cuidado, Departamento de Medicina, la Escuela David Geffen de Medicina de

la Universidad
de California en Los ngeles, Los ngeles, CA
Pgina 11
X
Colaboradores
M
MICHAEL
L. S
MITH
,
P
h
D
,
DABFT
Divisin de Toxicologa Forense de la Oficina de la Armada
Fuerzas Mdico Forense, Rockville, MD
D
Onald
F. S
Tanford
,
SRA
Investigacin
Instituto de Ciencias Farmacuticas de la Facultad de Farmacia de la
Universidad
de Mississippi, Oxford, MS
D
Onald
P. T
Ashkin
,
Maryland
Profesor de Medicina, Divisin de Pulmonar y Crtica
Cuidado, Departamento de Medicina, la Escuela David Geffen de Medicina de
la Universidad
de California en Los ngeles, Los ngeles, CA
J
ANE
SC. T
EFS
,
P
h
D
Director de Investigacin y Desarrollo, Roche Diagnostics,
Indianapolis, IN
H. C
HIP
W
ALLS
,
BS
Director Tcnico del Laboratorio de Toxicologa Forense, Escuela Miller
de Medicina de la Universidad de Miami, Escuela de Medicina, Homestead,
FL
D
AVID
P. W
ATSON
CEO, HortaPharm BV, Amsterdam, Pases Bajos
Pgina 12

1
Desde: Ciencias Forenses y Medicina: La marihuana y los cannabinoides
Editado por: MA ElSohly Humana Press Inc., Totowa, Nueva Jersey
1
Capitulo 1
El cannabis y cannabis Naturales
Medicamentos
Robert C. Clarke y David P. Watson
1. I
NTRODUCCIN
Plantas de cannabis producen muchos compuestos de posible importancia
mdica. Esta
captulo se explica brevemente el ciclo de vida, el origen, la evolucin
temprana, y la domesticacin de
El cannabis, adems proporciona una breve historia de cannabis de cultivo de
drogas y se ve en el
futuro del cannabis como fuente de medicamentos. El cannabis es una de las
ms antiguas de
plantas econmicos que proporcionan los seres humanos con la fibra para
hilar, tejer tela y MAKing papel; semilla para alimentos de consumo humano y alimentos para el
ganado; y resina aromtico que contiene com-
libras de valor recreativo y medicinal. La seleccin humana para usos diversos

y
presiones de seleccin naturales impuestas por diversos climas introducidas
han resultado en una
amplia variedad de formas de crecimiento y composiciones
qumicas. Innovador reproduc- clsica
tcnicas ing se han utilizado para mejorar las formas de drogas recreativas
de Cannabis, resultante
ING en muchos cultivares de cannabinoides-rica adecuados para uso
mdico. La biosntesis de
compuestos cannabinoides es exclusivo de cannabis, y cultivares con qumica
especfica
perfiles estn siendo desarrollados para diversos usos industriales y
farmacuticas.
2. L
IFE
C
YCLE Y
E
Cologa
El cannabis es una planta de cultivo anual propagado de la semilla y crece
vigorosamente
cuando se les proporciona un lugar soleado y abierto con suelo ligero y bien
drenado, amplias nutrientes,
y el agua. El cannabis puede alcanzar hasta 5 m (16 ft.) de altura en una de 4 a
8 meses de primavera-aestacin de crecimiento otoo. Poblaciones asilvestradas de cannabis se
encuentran frecuentemente en asociacin
cin con la habitacin humana. Tierras alteradas tales como los campos
agrcolas activas y en desuso,
bordes de las carreteras, ferrocarriles, caminos, pilas de basura, y riberas
expuestas son hbitats ideales para
Pgina 13
2
Watson y Clarke
El cannabis silvestres y asilvestrados, ya que proporcionan nichos abiertos
expuestos al sol adecuada
ligero.
Las semillas suelen germinar en los artculos 3A "7 das. Durante los
primeros 2 "3 meses de crecimiento,
plantas juveniles responden al aumento de la duracin del da con un
crecimiento vegetativo ms vigorosa
caracterizado por un nmero creciente de folletos sobre cada hoja. Ms tarde,
en la temporada
(despus del solsticio de verano), los das ms cortos (en realidad noches ms
largas) inducen la floracin y
completar el ciclo de vida. Cannabis comienza a florecer cuando se expone a
longitudes de da corto
de 12A "14 horas o menos (largas noches de 10 A " 12 horas o ms) en
funcin de su latitud
de origen. Sin embargo, una sola noche de la oscuridad interrumpida puede
interrumpir floracin y
retrasar la maduracin. A la inversa, un da o dos de longitud da corto puede
inducir la floracin
que puede ser irreversible en las variedades de maduracin temprana. Si una
planta individual crece con
espacio suficiente, como en las semillas o resina de la produccin, las
extremidades de flores que soportan crecern de
pequeos puntos de crecimiento situados en la base de los pecolos de las
hojas procedentes de los nodos
a lo largo del tallo principal. El perodo de floracin se caracteriza por las
hojas que llevan decreciente
nmero de folletos y un cambio que acompaa al crecimiento vegetativo y
bio- ing
acumulacin de masa a la induccin floral, fertilizacin, maduracin de la
semilla, y resina
de produccin (1).
El cannabis es generalmente dioicas (flores masculinas y femeninas en
desarrollo sobre separacin
plantas de tasas), y el sexo de cada planta es anatmicamente indistinguibles
antes Flow
Ering. Sin embargo, Mandolino y Ranalli (2) informe de xito en el uso
aleatoria amplificada
anlisis de ADN polimrfico para identificar marcadores de ADN los hombres
concretos, y la hembra-ciacin
polimorfismos de ADN ciarse tambin fueron descritos por Hong et al. (3). El
rrollo floral
rrollo de las plantas masculinas y femeninas es muy variable. Mientras que las
flores masculinas con cinco
ptalos y estambres prominentes cuelgan en racimos sueltos a lo largo de un
tiempo relativamente sin hojas en posicin vertical
rama, las flores femeninas discretos estn apiados en racimos densos junto
con
pequeas hojas en la base de cada hoja ms grande a lo largo de la
rama (ver Fig.1). Granos de polen
requieren corrientes de aire para llevarlos a las flores femeninas, lo que resulta
en la fertilizacin y
de semillas consecuente. Polen viable puede ser transportado por el viento

considerable disdistancia (4); las plantas masculinas dejan polen derramando despus 2 "4
semanas y por lo general mueren antes
las semillas de las plantas hembras maduran. El polen se ha congelado y
utilizado con xito para produccin de semillas hasta los 3 aos posteriores.
La sola semilla en cada flor femenina madura en los artculos 3A "8
semanas y, o bien ser cosechado, ser comido por las aves o roedores, o caer al
suelo, donde pueden germinacin nar la primavera siguiente. Esto completa el
ciclo natural de vida de 4 a 6 meses. Un gran planta hembra puede producir
hasta medio kilogramo de semilla. semillas de cannabis son una equilibrada
fuente de cidos grasos esenciales y protenas fcilmente digeribles y son
adecuados para su uso como alimentos integrales y suplementos
dietticos. Los cidos grasos esenciales se han demostrado tener
muchas funciones fisiolgicas importantes, y el aceite de semilla de camo
es un nutracutico valiosa (5).La investigacin reciente ha confirmado que la
aplicacin tpica de aceite de semilla de camo es eficaz entratamiento de
enfermedades de odo, nariz y garganta (6).
3. F
Ield
C
ROP
P
PRODUCCIN
Cuando los cultivos de camo industrial se cultivan para fibra o semillas,
tanto hombres como mujeres
plantas suelen quedar de pie en el campo hasta la cosecha. La mayor
parte del cannabis medicinal es
crecido por su resina psicoactiva por una tcnica diferente. A principios de la
dcada de 1970, un puado
Pgina 14

3
Fig. 1. cannabis medicinal cultivares en el Reino Unido por GW
Pharmaceuticals
ticales, que forman la base para el desarrollo s GWA de medicamentos de
prescripcin. los
inflorescencia ms grande (A) es un cannabidiol (CBD) cultivar rico en
contiene slo trazas de
la
9
tetrahidrocannabinol (THC), y la inflorescencia ms pequeo (B) es
una THC-rica
cultivar contiene slo trazas de CDB.
Pgina 15
4
Watson y Clarke
de cultivadores de marihuana ilcitas de Amrica del Norte comenz a
crecer sinsemilla (espaol para
without SEEDA ) marihuana que en pocos aos se convirti en el estilo
predominante de
Amrica del Norte y de la produccin europea de marihuana. El efecto se
consigue sinsemilla
mediante la eliminacin de plantas masculinas de los campos, dejando slo la
no fertilizado y por lo tanto
plantas femeninas sin semillas maduren para la flor ms tarde y / o cosecha de
resina. * En lugar de ajuste
ting semilla en las primeras flores, las plantas femeninas continan
produciendo flores adicionales
cubierto por glndulas de resina, lo que aumenta el porcentaje de psicoactivo
y Medi
camente valioso
9
tetrahidrocannabinol (THC) u otros cannabinoides en estas flores.
Los rendimientos de aceites esenciales terpenoides rica producidas en las
glndulas de resina junto con el
cannabinoides terpenophenolic estrechamente relacionadas tambin se elevan
significativamente en semillas
flores (7). A lo largo de la dcada de 1980, la gran mayora de produccin
nacional del Norte
Cannabis drogas americano y europeo se cultiva a partir de semillas en los
jardines al aire libre, pero
durante la dcada de 1990 la popularidad de crecimiento sinsemilla en
invernaderos y en el interior
bajo luces artificiales creci rpidamente.
4. G
REENHOUSE Y
G
FILA
R
OOM
P
PRODUCCIN
La mayora de Cannabis actualmente utilizados con fines mdicos se cultiva
en interiores bajo artluces ficiales. Cultivadores de interior modernos ms a menudo crecen sus
propios clones bajo haluro
y sistemas de luz de vapor de sodio establecieron en ticos, dormitorios, o

stanos. Cultivos
a partir de semillas normalmente se componen de hombres y mujeres de
grandes instalaciones que requieren una gran cantidad de
espacio y exhiben una amplia gama de caractersticas fsicas y
bioqumicas. A Cannabis criador se basa en esta variacin como potencial gentico para la mejora
de las variedades,
mientras que un productor de drogas Cannabis quiere un cultivo rentable y
uniforme y utiliza femenina
clones para mejorar los rendimientos de las habitaciones de cultivo. En
consecuencia, la produccin vegetativa de la hembra
clones y la produccin de flores sin semillas excluyen la posibilidad de
produccin de semillas
cin y mejora de variedades. Cultivos de propagacin vegetativa se prefieren
debido
espacio de jardn interior es limitado, las plantas de cannabis slo se producen
las hembras de resina de mdicos
valor, y es tanto incmodo y caro para comprar Cannabis frmaco fiable
semilla. Adems, los sistemas legales de muchos pases penalizan los
productores de ms plantas
(vegetativa, hombre o mujer) con penas ms severas. Bajo condicin
crecimiento artificial
ciones, los cultivos se reproducen vegetativamente por enraizamiento de
estacas de seleccionar slo las plantas femeninas,
trasplante, y la induccin de la floracin casi de inmediato por lo que la
cosecha madura es
corto y compacto. Los esquejes de una planta son todos miembros
genticamente idnticas de un
solo clon, por lo que todo va a responder de la misma manera a las influencias
ambientales y
ser muy similar en apariencia. Cuando las influencias ambientales se
mantienen constantes,
el clon producir cultivos de serie de casi idnticos hembras sin semillas
uniformes cada vez
se cultiva.
Femenino plantas mother utilizadas para el corte de stock deben
mantenerse en un constante
estado vegetativo menor de 18 horas o el da ms largo longitudes o van a
empezar a florecer.
Esquejes de serie se pueden quitar, arraigados, crecido bajo longitud largo da,
y se utilizan para
reemplazar plantas madres de mayor edad indefinida. Si las plantas madres
permanecen libres de virus o
otros agentes patgenos, no hay prdida de vigor despus de mltiples rondas

de propagacin vegetativa
* Esta tcnica se encontr por primera vez por obrera britnica en la India,
pero no estn seguros de su historia previa
a 1,800.
Pgina 16

5
cin. Clones propagados en serie se han mantenido durante ms de 20
aos. Cuandocada vez se requieren las plantas con flores, pequeas barbados (10 bis "30
cm de altura) se mueven
en un cuarto de floracin con una duracin del da de 10 A "13 horas para
madurar en 7a " 14 semanas. *
Plantas vegetativa producidos pueden completamente maduros cuando estn a
menos de 1 m (3 ft.)
de altura y forman flores de arriba a abajo y se ven como una rama enraizada
de un gran
plantas cultivadas a partir de semillas. La longitud de tiempo entre la
induccin de la floracin y lleno
madurez de los racimos florales femeninos depende en gran medida de la
variedad que se cultiva y
la longitud das. Algunos cultivares maduran mucho ms rpidamente que
otros, y plantas tienden
a ser ms corto en la madurez que los de las variedades de maduracin ms
lenta. Las plantas de cannabis
madurar ms rpido cuando se les da longitudes da ms cortos de 10 horas,
pero la mayora de los cultivares
tener un requisito ptima duracin del da para la mxima produccin de
flores en el menor
time "alrededor de 12 " 13 horas. En condiciones ambientales ideales y
experto Hombregestin, los rendimientos de flores secas comnmente llegan a 400 g / m
2
por ciclo de cultivo. Como resultado
de mltiples recorte cuatro o cinco veces al ao, el total de los rendimientos
anuales pueden sumar ms
de 2 kg de flores secas por metro cuadrado.
In vitro tcnicas combinadas con bajas temperaturas permitiran
almacenamiento a largo plazo
edad de la amplia variedad de germoplasma de vida y podra ser una tcnica
de almacenamiento importante
para las colecciones de germoplasma y criadores. Varios grupos de
investigacin han informado de xito
proceso con vegetativamente reproduccin y el inicio de rodaje en el callo

indiferenciado
tejidos y enraizamiento de puntas de las ramas. La induccin de enraizamiento
en callos y sucursales consejos es
sencillo. Sin embargo, la induccin de brotes en tejido de callo ha demostrado
ms de problemas
ATIC y necesita una mejora adicional (2,8). Nuevas investigaciones y
aplicacin comercial
Se espera que los cationes de tcnicas in vitro en un futuro prximo.
5. R
ESIN
G
TIERRA
LA
NATOMY Y
D
DESARROLLO
Como desarrollo de la glndula de resina comienza, los cannabinoides
importancia mdica
y los terpenos asociados comienzan a aparecer. Aunque los cannabinoides son
inodoros,
terpenos son los principios aromticas primarias que se encuentran en el aceite
esencial de Cannabis
(9,10). Lo ms interesante son econmicamente y mdicamente la terpecannabinoide ricos
secreciones noid de las clulas de la cabeza de pelos glandulares densamente
distribuidos a travs de la gran cantidad
superficies de las flores femeninas. Las plantas masculinas son de ninguna
consecuencia en la medicina proproduccin porque se desarrollan unos tricomas glandulares y en
consecuencia producen pocas
cannabinoides o terpenos. Glndulas de resina solitarios ms a menudo se
forman en las puntas de esbelta
tallos que forman como una extensin de la superficie de la planta y brillan en
la luz. El cluster
de uno a dos docenas de clulas glandulares cabeza encima de cada tallo
segrega terpene- aromtico
que contiene resinas con porcentajes muy altos de cannabinoides (> 80%) que
se acumula en
vesculas bajo una fina membrana que rodea las clulas secretoras de
cabeza. El secretada
componente de resina se debe en gran parte fsicamente separados de las
clulas secretoras (11).
Esto asla la resina de la atmsfera, as como de la enzima unida a la
membrana ma
sistemas dentro de las clulas secretoras, posiblemente la proteccin de los

terpenos y los cannabinoides desde
la degradacin oxidativa y el cambio enzimtico. En la base de cada grupo de
cabeza de resina
* Criadores de cannabis mantienen clones masculinos de la misma manera e
inducen a la flor cuando el polen
se requiere para producir semillas. Sin embargo, los machos suelen ser ms
difcil que las mujeres a mantener en la vegetacin
Estado tiva.
Pgina 17
6
Watson y Clarke
las clulas se encuentra una capa de abscisin permitiendo la glndula resina y
resina segregada para ser fcilmente
eliminado por medios mecnicos (ver Fig.2). Hachs o charas es simplemente
millones de
glndulas de resina que se han frotado, sacudido, o lavado de las plantas y
frescos o secos
se comprime en una masa densa (11).
Glndulas de resina que contienen cannabinoides y terpenos pueden tener una
seal de adaptacin
signifi- en la reduccin de los insectos y el ataque de hongos (12). Sin
embargo, los cultivos de cannabis son subJect a la infestacin por una amplia variedad de plagas (13), en particular
bajo invernadero y
crecer condiciones de la sala.
6. C
ANNABINOID Y
T
ERPENOID
B
IOSYNTHESIS
No es de extraar que los cannabinoides se producen junto con comterpenoide
libras. Los terpenos comprenden un gran grupo de compuestos sintetizados a
partir de C
10
isopreno
subunidades. Monoterpenos (C
10
) Y sesquiterpenos (C
15
) Son las clases ms comnmente
encontrado en el cannabis. Los terpenoides son los componentes aromticos

principales de Cannabis
la resina, aunque constituyen slo un pequeo porcentaje de los extractos de
disolvente orgnico.
Los cannabinoides son compuestos terpenophenolic qumicamente
relacionados a la composicin terpenoide
libras como la estructura de anillo se deriva de un pirofosfato de geranilo C
10
terpenoide
subunidad. Los cannabinoides constituyen una gran parte de la resina y puede
hacer que la mayor cantidad
como 30% en peso de sumidades floridas secas. Los cannabinoides no estn
presentes de manera significativa
en los extractos preparados por destilacin al vapor (15).
Fig. 2. Microscopio fotografa y el dibujo de una glndula de resina de
cannabis. El secretora
clulas de cabeza son fcilmente visibles en el blister transparente de los
cannabinoides y terperesina noid ricos. (Foto cortesa de David Potter, dibujo de la ref. 14).
Pgina 18

7
Nuestra comprensin bsica de la biosntesis de los principales cannabinoides
viene
gran parte de la investigacin de Yukihiro Shoyama y sus colegas de la
Universidad de Kyushu
en Japn (16,17). La biosntesis de cannabinoides comienza con la
incorporacin de geranilo
pirofosfato (un compuesto terpenoide) ya sea con un C
10
polictido para la propilo (C
3
cadena lateral) o una C
12
polictido para la pentilo (C
5
cadena lateral) de cannabinoides en serie
ya sea cannabigerovarin (CBGV) o cannabigerol (CBG), respectivamente. La
investigacin realizada por
Etienne de Meijer en HortaPharm BV en los Pases Bajos muestra que hay
una sola
alelo (Pr) que controla la va de propilo a CBGV y otro alelo (Pe) que controla
la va pentilo a CBG. Los biosntesis de THC, el cannabidiol (CBD), y
cannabicromeno (CBC) (o tetrahidrocannabivarina [THCV], cannabidivarin

[CBDV],
o cannabichromavarin [CBCV]) son controlados por un conjunto de tres
enzimas, cada concontrolada por un nico alelo: T, D, y C, respectivamente. Las tres enzimas
pueden utilizar probable
ya sea CBGV propilo o pentilo CBG para las vas de propilo y pentilo,
dependiendo
que el sustrato se encuentra disponible. Esta hiptesis fue verificada por
Flachowsky et al. (18).
La investigacin continuada por De Meijer et al. (19) (ver Fig.3) ha mostrado
que el CBD y THC
biosntesis son controlados por un par de alelos codominantes, que codifican
para isoformas
de la misma sintasa, cada uno con una especificidad diferente para convertir la
comn
precursor CBG en cualquiera CDB o THC. El grupo identific tambin por
amplificacin aleatoria
de anlisis de ADN tres marcadores polimrficos ficado quimiotipo asociada
de ADN que muestran
vinculacin estrecha con quimiotipo y co-dominancia.
7. M
DICOS
V
ALORES DE
T
ERPENES
Los compuestos terpenoides encontrados en resina de cannabis son
numerosas, variar ampliamente
entre las variedades, y producir aromas que suelen ser caractersticos de la
Planta geogrfica s
origen grfico. Aunque ms de 100 terpenos citados diferentes se han
identificado
de Cannabis, no ms de 40 terpenos conocidos han sido identificados en una
sola planta
muestra, y muchos ms permanecen sin nombre (11). Los terpenos se
producen a travs de multibranched
rutas biosintticas controlados por los sistemas enzimticos determinados
genticamente. Esta situaacin presenta los criadores de plantas con una amplia gama de
combinaciones posibles para desarrollo
ing variedades de cannabis mdicos con diferentes perfiles terpenoides y
especficamente dirigido
usos mdicos. Los experimentos preliminares de cra confirman que los
perfiles de terpenoides
ampliamente padres diferentes se reflejan con frecuencia en la progenie

hbrida.
Slo recientemente han aceites esenciales de cannabis ser econmicamente
importante como
aromas y fragancias (17). Los primeros medicamentos de cannabis fueron
formulados a partir de alcoextractos de la flor o de resina enteros holic y contenan terpenos, aunque no
eran
reconocido para ser de importancia mdica. Varios de los monoterpenos y
sesquiterpenes que se encuentran en el cannabis y derivados de otras fuentes botnicas y
sintticos son
utilizado en medicamentos comerciales. Otros terpenos, que an no
identificados pueden ser exclusivos de
Cannabis. La matriz altamente variable de terpenoides sustituciones de la
cadena lateral se traduce en una
serie de respuestas fisiolgicas humanas. Ciertos terpenos estimulan las
membranas de
el sistema pulmonar, calmar los pasajes pulmonares, y facilitar la absorcin de
otros compuestos (15). Compuestos terpenoides se incorporan a Medipulmonar
CAL como inhaladores bronquiales y supresores de la tos. Estudios Casual
duos
cado que cuando se fuma puros THC, produce subjetivamente diferentes
efectos que se
hace cuando se combina con pequeas cantidades
de cannabis terpenos mixtos. Ensayos clnicos
Pgina 19
8
Watson y Clarke
utilizando extractos de plantas enteras de contenido conocido de cannabinoide
y variando proterpenoide
archivos determinarn si los compuestos terpenoides tienen un efecto sobre la
farmacocintica
netics de los cannabinoides.
8. C
Annabis
S
O
RIGEN
,D
OMESTICATION
,
Y
D
ISPERSAL
El cannabis se origin ya sea en los valles fluviales de Asia Central o en el
norte
Asia del Sur a lo largo de las estribaciones de la cordillera del Himalaya y fue
cultivado por primera vez en China en un
a gran escala para la produccin de fibra y semilla y poco despus en la India
para la produccin de resina.
Diversas culturas han utilizado tradicionalmente Cannabis para diferentes
propsitos. Europeo
y las sociedades de Asia Oriental con mayor frecuencia utilizan cannabis por
sus fuertes fibras y nutritiva
semillas. Especies de Cannabis de estas regiones suelen ser relativamente baja
en THC
(promedio <1% peso seco), con un contenido en CBD con un promedio de
dos veces ms alta. * Africana
pueden, Medio Oriente, Sur de Asia, y las culturas del sudeste asitico
utilizado ampliamente Cannabis
por sus propiedades psicoactivas y en menor medida para la fibra y los
alimentos. La gran mayora
de las razas de estas regiones son ricas en THC psicoactivo (a menudo 5
"10%) con amplia
variando contenido en CBD (0 "5%). Al principio, los comerciantes
propagan la seccin de Asia del Sur de la
Reserva gentica de cannabis a lo largo y ancho de frica oriental a Sumatra
y, finalmente, a la
* THC es el compuesto psicoactivo primario producido por cannabis, y no
psicoactivos CDB es el
otro cannabinoide natural ms comn.
Fig. 3. Cannabinoides biosntesis est mediada por enzimas controladas por
persona
genes (16 bis "18). Biosntesis de terpenoides tambin comienza a lo largo
de la misma va en general
mediante la utilizacin de molculas directamente geraniol. THCV,
9
-tetrahydrocannabivarin; ECbV,
cannabidivarin; CBCV, cannabichromavarin; THC,
9
tetrahidrocannabinol; CDB,
cannabidiol; CBC, cannabicromeno; CBGV, cannabigerovarin; CBG,
cannabigerol.
(Adaptado de ref. 19).
Pgina 20

9
semi-tropical del Nuevo Mundo. Variedades de hachs de Asia Central,
popularmente llamados indicas,
se introdujeron a Occidente mucho ms recientemente. El consumo de
drogas Cannabis fue adoptada por
culturas indgenas en muchos de estos lugares y razas altamente psicoactivas
evolucionaron.
Todas las variedades modernas de medicamentos utilizados
como Cannabis mdica se derivan de estos dos tradicin
cionales variedad de drogas acervos genticos.
Ciertamente, los efectos mdicos y psicolgicos eficaces encantadores dieron
cuenta
de fumar o comer resinas de cannabis, adems de su valor como alimento y
fibra vegetal,
han aumentado la depredacin por los seres humanos, alentado su
domesticacin temprana como cultivo
planta y apresur su dispersin en todo el mundo por primera vez en natural y,
ms recientemente, en
ambientes artificiales.
9. T
L
C
Annabis
S
Pecies
D
EBATE
Taxonomistas del siglo XX se han caracterizado diversas Cannabis. A pesar de
que
todos los taxonomistas reconocen la especie Cannabis sativa, Pequea y
Cronquist (20) subdividida C. sativa en dos subespecies, cada uno con dos variedades basadas en
gran parte en cancontenido de cannabinoides y su uso tradicional. Schultes et
al. (21) divididos cannabis en tres
especies separadas: C. sativa, C. ndica, y C. ruderalis. Varios otros
investigadores hacen
No conservar C. ruderalis, pero reconocer tanto C. sativa
y C. indica (22,23). Nosotros
considerar C. sativa para incluir todos los salvajes, el camo, y las
drogas Cannabis razas, con la posible excepcin de las que tradicionalmente se utiliza para la produccin de
hachs en Asia Central. Estas
distintas razas de Asia Central morfolgicamente y qumicamente merecen la

espe- separada
nombre espec- de C. Afgana tras el nombre de la variedad
de C. indica determinado por
Vavilov y Bukinich (23). Algunas razas chinas tambin pueden merecer
distincin taxonmica
cin separada de cualquiera de C. sativa o C. indica (24). La validacin de
estas teoras espera
ms investigacin taxonmica y gentica.
En todas estas interpretaciones taxonmicos, C. sativa representa el mayor y
ms diversa taxn y que comnmente se conoce por los criadores y
cultivadores de marihuana,
as como mdicos de cannabis a los usuarios, como sativa.
C. Afgana es comnmente conocido como
indica (ver Fig.4). Plantas individuales de estas variedades de hachs
tienen su propia disdistintivo aromas orgnicos acres y son a menudo ricos en CBD y THC. La
amplia
variedad de caractersticas morfolgicas, fisiolgicas y caractersticas
qumicas encontradas en el cannabis
ha demostrado ser muy atractivo para los fitomejoradores por aos.
10. D
ALFOMBRA
C
Annabis
B
Reeding
Durante la dcada de 1960, el cultivo de la marihuana lleg a Amrica del
Norte. Al principio,
Cannabis semillas encontradas en los envos ilcitos de marihuana fueron
simplemente casualmente sembradas por
fumadores curiosos. Cultivadores de marihuana primeros intentaron cualquier
semilla disponible en sus esfuerzos
para cultivar plantas potentes aire libre que madurar constantemente antes de
matar a las heladas.
Debido a que la marihuana ms importados contena semillas, muchas
posibilidades estaban disponibles.
Variedades del norte de Mxico probadas de maduracin temprana para ser los
ms favorecidos, ya que
madurado constantemente en las latitudes septentrionales. Los nacionales
legendarios cannabis variedades
de principios y mediados de la dcada de 1970 (como Polly y Haze) como
resultado de cruces entre
temprana maduracin razas mexicanas o de Jamaica y ms potente, pero ms
tarde de maduracin, panamensis
Manian, Colombia, y tailandeses razas.

Pgina 21
10
Watson y Clarke
Inicialmente, los nuevos cannabis variedades tenan por objeto el cultivo al
aire libre. Pronto OTHERS
res fueron desarrollados especialmente para el cultivo de invernadero o la luz
artificial, donde el
plantas estn protegidas de otoo fro y la temporada de crecimiento pueden
extenderse por
la manipulacin de la duracin del da, permitiendo que las variedades de
maduracin ms tarde para terminar. Una vez que las variedades
eso sera madurar en diferentes condiciones estaban disponibles, la marihuana
pionero
criadores continuos selecciones de potencia (alto contenido en THC, con bajo
contenido CDB)
seguido por las consideraciones estticas de sabor, aroma, y
color. Continuacin
endogamia de las cruces favorables originales dio lugar a algunos de los
super-sativas de
la dcada de 1970, como la Original Haze, Purple Haze, Pollyanna, Eden Oro,
de tres vas,
Maui Wowie, Kona Oro y Big Sur Santo Weed.
11. T
L
yo
INTRODUCCIN DE
yo
NDICA
Indica plantas se caracterizan por ser corta y tupida con hojas anchas y de
color verde oscuro,
que hacen un poco ms difcil de ver desde lejos. Ellos casi siempre maduran
muy temprano al aire libre, desde finales de agosto hasta principios de
octubre, a menudo de pie slo 1 "2 m (3a "
6 ft.) De altura en la madurez, y producen flores y hojas cubiertas de resina
copiosas. A
menos varias docenas de introducciones de ndica se hicieron durante la mitad
a finales de 1970.
Afghani N 1 y Hindu Kush fueron algunas de las introducciones ndica
primeros que ganaron
notoriedad y todava estn disponibles hoy en da. Despus de la invasin
sovitica de Afganistn
en 1979, muchas introducciones adicionales se hicieron desde Afganistn y
noroeste-
Pakistn ern.
Fig. 4. Los cuatro principales bancos de genes de cannabis son originarios de
C. sativa, que
comprende la gran mayora de origen natural de camo y drogas variedades
locales (adaptado
de ref. 25)odeC.AfganadeAsiaCentral,quesehaconvertidoenun
componente
en muchos cultivares de cannabis drogas modernas (11). THC,
9
tetrahidrocannabinol; CDB,
cannabidiol.
Pgina 22

11
Criadores de marihuana cruzaron intencionadamente variedades de ndica de
maduracin temprana con
su posterior maduracin variedades sativa para producir-maduracin temprana
cruces hbridos (apareamientos
de los padres de diferentes bancos de genes), y pronto la mayora de los
cultivadores comenzaron a
crecer los recin populares hbridos sativa ndica. Muchos de los hbridos
sativa ndica eran cultivadores vigorosos, maduraban antes, rindieron bien, y eran muy
potente. Zorrillo
No. 1 es un buen ejemplo de un hbrido que expresan rasgos
predominantemente sativa, y Norteern Lights es un buen ejemplo de un hbrido que expresan rasgos
predominantemente ndica. Por
a principios de 1980, la gran mayora de todos sinsemilla domstica en
Amrica del Norte tena
probablemente recibido alguna porcin de su germoplasma de la reserva
gentica ndica, y tena
llegar a ser difcil de encontrar los preindica, variedades sativa puras que
haban sido tan populares
slo unos pocos aos antes.
Sin embargo, las caractersticas negativas de la reduccin de la potencia
(menor contenido de THC);
lento, plana, sedante, efecto deprimente (alto contenido en CBD); skunky
aroma acre; y spero
gustes rpidamente se asoci con muchos hbridos sativa - ndica. Para los
consumidores,
que a menudo prefieren sativas, indica que no ha demostrado ser tan popular
como lo es con
cultivadores. Adems, las densas apretados racimos, floral de ndica tienden a

mantener la humedad
y desarrollar moho gris (Botrytis), para el que las plantas tienen poca
resistencia natural.
Mold causa prdidas significativas, especialmente en cultivos al aire libre y en
invernadero, y era
suele ser un problema cuando solo pura C. sativa se cultivaron
variedades. Adems, fngica
la contaminacin de los mdicos de cannabis podra ser una grave amenaza
para la pulmonar o
pacientes inmunocomprometidos. Aunque los consumidores y cultivadores
comerciales de
la dcada de 1970 a finales inicialmente aceptada indica con entusiasmo, los
criadores serios de la tarde
1980 comenz a ver ndica con ms escepticismo. Aunque indica puede
actualmente
parece ser una pesadilla creciente de cannabis conocedores, que sin duda ha
sido un gran
bendicin para el consumidor medio, con lo ms potente y mdicamente
efectiva Cannabis a un pblico ms amplio. Hbridos sativa ndica - han demostrado
estar bien adaptado a
cultivo en interior donde el moho no suele ser un problema. Variedades sativa
ndica - maduran
rpidamente (60a "80 das de floracin), permitiendo cuatro o cinco
cosechas al ao, y puede
producir hasta 100 g de flores secas en las plantas slo 1 m (3 ft.) de
altura. C. sativa variedades son
demasiado desgarbado, alto y tomar mucho tiempo para madurar para que
sean oportunos para la cubierta
cultivador. Por otro lado, sativas tienen perfiles de cannabinoides y
terpenoides nicas
produciendo efectos considerados superiores por muchos mdicos de
cannabis usuarios.
La presin poltica sobre los cultivadores de marihuana en Amrica del Norte
oblig a muchos
drogas Cannabis criadores para reubicar a los Pases Bajos, donde estaba el
clima poltico
menos amenazante. Durante la dcada de 1980, varias compaas de semillas
de marihuana apareci en el
Pases Bajos, donde el cultivo de cannabis para la produccin de semillas y la
venta de semillas
fueron tolerados. Para los cultivadores norteamericanos y europeos, esto
significaba aument
disponibilidad de extica de drogas de alta calidad de cannabis semillas y sin

embargo se presenta ms posidades para encontrar variedades que eran los ms mdicamente eficaz para
indicador individuo
las y los pacientes. El cannabis ventas de semillas continan en los Pases
Bajos en la actualidad.
12. Un
VANCES EN
M
DICOS
C
Annabis
R
NVESTIGACIN
El cannabis a disposicin del usuario mdica viene en dos tipos comnmente
disponibles.
La marihuana (de produccin nacional o importados de cannabis flores) es
casi siempre
crecido de variedades de alto THC (hasta un 30% del peso seco de las flores
femeninas recortadas)
Pgina 23
12
Watson y Clarke
y contiene muy poco CDB. Muy alta THC con perfiles CDB insignificantes
de moderna
variedades sinsemilla son el resultado de los cultivadores de marihuana
muestreo de plantas individuales y hacer
selecciones de semillas de individuos vigorosos con altos niveles de
psicoactividad. Unique
individuos tambin pueden ser propagadas vegetativamente, fijando de esta
manera la alta THC genotipo
escriba en la descendencia clonal.
Hachs disponible comercialmente importados o charas
(comprimido cannabis resina)
se obtiene de variedades que son predominantemente THC (hasta 10%), pero
que a menudo
contener hasta 5% CBD tambin. Hachs importado se produce por
procesamiento a granel grande
nmero de plantas. Los productores rara vez hacen selecciones de semillas de
individuo, en particular
plantas potentes, y por tanto sin intervencin humana el contenido CDB tiende
a ser
ms cercano al de THC. Cultivares hachs suelen ser seleccionados para la
cantidad de resina en lugar
de potencia, por lo que el agricultor elige plantas y guarda semillas

observando cules
producir ms de resina, sin darse cuenta de si contiene predominantemente
THC o CDB.
Las poblaciones cultivadas a partir de semillas Indicas importados contienen
aproximadamente 25% de plantas que son
rica en CBD con poco THC, el 50% que contienen cantidades moderadas de
ambos CDB y
THC, y el 25% que contiene poco CDB y son ricas en THC. * Criadores de
marihuana
utilizados slo los individuos ndica-altos de THC en cruces, promoviendo as
la alta THC
sntesis y la supresin de la CDB.
CDB es sospechoso de tener la modificacin de efectos fisiolgicos y
psicolgicos
en el compuesto psicoactivo THC primaria, y en un ambiente mdico tambin
puede
tener efectos moduladores tiles en THC o efectos de valor propios. Sin
embargo, anaencuestas analticos de 80 recreativos y mdicos de cannabis variedades en
los Pases Bajos
(26) y 47 muestras en California (27) muestran que casi cada muestra contena
preTHC dominantemente con poca o ninguna CDB u otros cannabinoides. Los
niveles ms altos de THC
(y otros compuestos cannabinoides y terpenoides mdicamente eficaces) en
medicina
El cannabis son ms saludables para los pacientes que usan
ahumados cannabis, ya que se puede fumar
menos para lograr la misma dosis y efecto. Recientemente se han desarrollado
con resina mecnica
recogida de tcnicas combinadas con alta potencia cultivares occidentales se
utilizan para hacer
hachs muy potente y puro de ms de 50% de THC y casi no
CDB (ver Fig.5).
Los defensores de mdicos de cannabis, especialmente los usuarios
tradicionales de hachs, afirmacin de que
los beneficios adicionales de los preparados a base de plantas son el resultado,
al menos en parte, de la presin
cia de otros cannabinoides como el CDB. Debido a que el THC (con restos de
CDB) es la
cannabinoide prominente encontrado en la mayora de produccin nacional
estadounidense y el Norte
La marihuana y el hachs de Europa, cmo van los usuarios mdicos acceder
jurdico legtimo
a otros cannabinoides potencialmente eficaces?

13. El futuro de la medicina C
Annabis
Cannabis criadores estn continuamente buscando nuevas fuentes de
germoplasma extico
y desarrollar nuevas variedades que probarn particularmente eficaces como
los medicamentos.
* La proporcin de THC en el CDB por lo general se acerc a 1: 1 en
poblaciones no seleccionadas para el contenido de cannabinoide,
y las cantidades de los cannabinoides son bastante bajos. Variedades de
camo industrial se han seleccionado por unnatureunir a los bajos niveles de THC (normativa de la Unin Europea estipulan
<0,3% peso seco) y niveles mucho ms altos
del CDB, mientras que las variedades sinsemilla se han seleccionado por
anormalmente altos niveles de THC (> 20% en seco
peso) a expensas de la CDB.
Pgina 24

13
Variedades ndicas puras estn todava muy apreciados de cra, y la nueva
introduccin indica
las de Asia Central en ocasiones se recibieron. Variedades Sativa de Mxico,
Sur
frica, y Corea estn ganando el favor de los criadores, ya que maduran
temprano, pero lo hacen
no sufre de los inconvenientes de muchos
indicas. Recientemente, cannabis criadores tienen
vuelto ms interesados en las variaciones de efectos subjetivos entre los
diferentes clones
y estn desarrollando variedades con eficacia mdica mejorada basada en la
retroalimentacin de
mdicos de cannabis usuarios.
La modificacin gentica tambin ha llegado Cannabis. Los investigadores en
Escocia tienen
transferido con xito genes de resistencia al moho gris a una variedad de
camo industrial
(28). Debido Botrytis es una de las principales plagas del Cannabis, causando
la prdida de cultivos y
contaminando los suministros mdicos, la transferencia de la resistencia en
variedades mdicos hara
ser de gran valor. Adems, otros rasgos agronmicamente valiosos tambin
pueden ser transpreferidos para cannabis, como la resistencia a las plagas adicional, el
aumento de los rendimientos de vista mdico
compuestos valiosos, la tolerancia de los extremos ambientales, y la

esterilidad sexual. Cmonunca, hasta ahora la aceptacin de (GM) los organismos modificados
genticamente ha sido tmido.
La Unin Europea, por ejemplo, ha instalado regulaciones estrictas para evitar
la accidental
liberacin dental de los cultivos transgnicos, y la produccin de
GM Cannabis en el Europeo
Unin puede ser poco prctico. El cannabis presenta un riesgo
particularmente elevado para la transmisin
modificado genticamente genes a los cultivos de camo industrial y
malezas Cannabis porque es
viento de polinizacin. Si hembras estriles clones transgnicos podran ser
desarrollados y utilizados para la produccin
cin, a continuacin, la transferencia de genes sera bloqueado. Los genes que
codifican para la biosntesis de los cannabinoides
Tambin podra ser transferido de cannabis para los organismos polticamente
menos sensibles.
GW Pharmaceuticals Ltd. en el Reino Unido participa en el desarrollo
de medicamentos de prescripcin derivados del cannabis y, como parte de su
programa de investigacin
Fig. 5. Tanto Cannabis recreativas y mdicas generalmente se originan en
cualquiera sembrado
plantas utilizadas principalmente en plantas de produccin de hachs o sin
semillas tradicionales cultivadas
principalmente para sinsemilla marihuana y ocasionalmente para la
produccin de hachs moderna.
THC,
9
tetrahidrocannabinol; CDB, el cannabidiol.
Pgina 25
14
Watson y Clarke
para desarrollar nuevos medicamentos cannabinoides, apoya un proyecto de
cra en curso para
desarrollar de alto rendimiento de cannabis cultivares de perfil cannabinoide
conocido. Los objetivos de
esta investigacin son para crear variedades que producen slo una de las
cuatro principales cannabcompuestos inoid (por ejemplo, THC, CBD, CBC, CBG, o sus homlogos
propilo), as como
variedades seleccionadas con cannabinoide mixta consistente uniforme y proterpenoide
archivos. Estos perfiles uniformes permiten la formulacin de ducto medicinal

nonsmoked
ductos, que pueden satisfacer los estrictos estndares de calidad de las
autoridades reguladoras internacionales.
Una aplicacin de aerosol sublingual de THC de origen vegetal y el CDB
comenz los ensayos clnicos
para el alivio de la sintomatologa mltiple esclerosis asociada en 1999. Estos
ensayos clnicos
han pasado a incluir a los pacientes con dolor neuroptico y el dolor del
cncer.
14. C
CONCLUSIN
El cannabis ha tenido una larga relacin con los seres humanos, y la evidencia
anecdtica de su
eficacia mdica es abundante. Desde la dcada de 1970, moderna
norteamericana y europea
drogas Cannabis variedades han dado como resultado en gran medida de los
cruces realizados por criadores clandestinos
entre las variedades de marihuana sativa del sur de Asia que se propagan
temprana en todo el sur
y el sudeste de Asia, frica y el Nuevo Mundo y el hachs indica Asia Central
variedades. Estas variedades hbridas ahora se utilizan comnmente en las
sociedades occidentales para
mdicos de cannabis.
En gran parte como respuesta a una mayor aplicacin de la ley y la limitada
comercial
disponibilidad de grado mdico de alta calidad de cannabis, los pacientes cada
vez ms sus propias plantas
y automedicacin es una tendencia de rpida propagacin a travs de Amrica
del Norte, Europa y
Al rededor del mundo. El clima poltico que rodea
mdica Cannabis legislacin tiene
ser ms informada, compasivo y clemente. El cannabis cultivo para uso
personal
uso mdico eventualmente ser legalizada o tolerada en muchas
jurisdicciones, si no por el
pblica que favorece abiertamente la legalizacin, a continuacin, mediante el
aumento de la conciencia gubernamental del
ineficiencia inherente a intento de prohibicin de una medicina popular y
eficaz.
Compaas de investigacin farmacutica estn desarrollando nuevas forcannabinoides naturales
formulaciones y sistemas de administracin que se adapte a los requerimientos
regulatorios gubernamentales.
Como los ensayos clnicos tienen xito y la comprensin de Cannabis

eficacia s y
la seguridad como la medicina moderna se propaga, los pacientes pueden
esperar un flujo constante de
nuevos cannabis medicamentos proporcionan un alivio eficaz de un nmero
creciente de indicacin
ciones.
R
EFERENCIAS
1. Clarke, RC (1981) Marihuana Botnica, Berkeley: Ronin Publishing.
2. Mandolino, G. y Ranalli, P. (1999) Los avances en mtodos biotecnolgicos
para el camo
la cra y la industria, en Avances en Investigacin de camo. (Ranalli, P., ed.),
Haworth Press,
Nueva York, pp. 185 bis "211.
3. Los polimorfismos de ADN Hong, S., Song, SJ., Y Clarke, RC asociadosHembra (2003) de
camo (Cannabis sativa L.) J. Indust. Camo 1, 5 "9.
4. Pequeo, E. y Antle, T. (2003) Un estudio preliminar de la dispersin del
polen de Cannabis sativa
en relacin con la direccin del viento. J. Indust. Camo 8, 37 bis "50.
5. Deferne, JL. y Pate, DW (1996) de aceite de semilla de camo: una fuente
de valiosa graso esencial
cidos. J. Int.Hemp Assoc. 3, 1, 4 bis "7.
Pgina 26

15
6. Grigoriev, OV (2002) Aplicacin de camo (Cannabis sativa L.) de aceite
en el tratamiento de
(ORL) trastornos del odo, nariz y garganta. J. Indust. Camo 7, 5 "15.
7. Meier, C. y Mediavilla, V. (1998) Factores que influyen en el rendimiento y
la calidad de camo
(Cannabis sativa L.) de aceite esencial. J. Int. . Camo Assoc 5, 16 bis "20.
8. Liu, Y. y Tang, X. (1984) Planta de semillero verde de camo adquirida
por cultivo de tejidos. China s
Fibra Cultivos 2, 19, 29 [en China].
9. Hendriks, H., Malingre, TM, Batterman, S., y Bos, R. (1978) El aceite
esencial de Cannabis sativa L. Pharm. . Weekbl 113, 413a "424.
10. Ross, RA y ElSohly, MA (1996) La composicin de aceite voltil de
fresco y secado al aire
brotes de cannabis sativa LJ Nat. Prod. 59, 49 bis "51.
11. Clarke, RC (1998) El hachs!, Red Eye Press, Los Angeles.
12. Pate, DW (1994) la ecologa qumica de cannabis. J. Int. . Camo

Assoc 1, 29, 32 bis "37.
13. McPartland, J., Clarke, RC, y Watson, DP (2000) Enfermedades y Plagas
de camo, CAB
Internacional, Wallingford, Reino Unido.
14. Briosi, G. y Tognini, F. (1894) intorno alla anatomia della
canapa (Cannabis sativa L.)
parte prima "sessual organi, Atti Dell Instituto Botanico
di Pavia, Serie I, Vol. 3.
15. McPartland, J. y Mediavilla, V. (2002) Cannabis y cannabinoides:
Farmacologa y
Potencial teraputico (Grotenhermen, F. y Russo, E., eds.), Haworth
Integrativa curacin
ing Press, Nueva York, pp. 401A "409.
16. Taura, F., Morimoto, S., Shoyama, Y., y Mechoulam, R. (1995) Primera
evidencia directa de la
mecanismo de la biosntesis del cido delta-1tetrahidrocannabinol. J. Am. Chem. Soc. 117, 9766 "9767.
17. Taura, F., Morimoto, S., y Shoyama, Y. (1996) Purificacin y
caracterizacin de
sintasa cannabidilico-cido de Cannabis sativa L. El anlisis bioqumico de
una novela enenzima que cataliza la oxidocyclization de cido cannabigerlico a
cannabidilico cido. J.
Biol. Chem. 271, 17411 "17416.
18. Flachowsky, H., Schumann, E., Weber, WE y Peil, A. (2000) AFLPmarcador de sexo masculino
plantas de camo (Cannabis sativa L.) Pster presentado en el 3
rd
Bioresource camo SympoSium, Wolfsburg, Alemania, septiembre 13 bis "16.
19. de Meijer, EPM, Bagatta, M., Carboni, A., et al. (2003) La herencia de
qumica
fenotipo de Cannabis sativa L. Gentica 163, 335A "346.
20. Pequeo, E. y Cronquist, A. (1976) Una taxonoma prctico y natural para
el cannabis. Taxn
25, 405a "435.
21. Schultes, RE, Klein, WM, Plowman, T., y Lockwood, TE
(1974) El cannabis: una ex
amplias de abandono taxonmica. botnico Museo Octavillas, la Universidad
de Harvard 23, 337a "364.
22. Serebriakova, TI (1940) plantas de fibra, en la flora de las
plantas cultivadas. Vol.4, Parte1 (Wulff,
EV, ed.), Oficina de Publicaciones del Estado, Mosc y Leningrado [en ruso].
23. Vavilov, N. y Bukinich, DD (1929). Agrcola

Afganistn Bull. Appl. Bot. Genet.
Raza de la planta.. Supl 33, 378a "382, 474, 480, 584A " 585, 604.
24. Hillig, KW y Mahlberg, PG (2004) La evidencia gentica de la
especiacin en Cannabis
(Cannabaceae). Genet. Recursos de cultivos. Evol 52, 161a "180.
25. de Meijer, EPM (1999) Cannabis recursos de germoplasma, en Avances
en Investigacin de camo
(Ranalli, P., ed.), Haworth Press, Nueva York, pp. 133 bis "151.
26. HortaPharm, comunicacin personal (1998) HortaPharm BV desarrolla
Can- industrial
cultivares nabis y proporcionado los materiales de partida GW
Pharmaceuticals proyecto de cra
en el Reino Unido.
27. Gierenger, D. (1999) Medical Cannabis potencia
prueba. Bull. Multidisco. Assoc. Psychedel.
. Stud 9, 20 bis "22.
28. MacKinnon, L. (2003) La transformacin gentica de Cannabis
sativa Linn: un multiusos
cultivo de fibra, tesis doctoral, Universidad de Dundee, Escocia.
Pgina 27
16
Watson y Clarke
Pgina 28
Qumica de Constituyentes de cannabis

17
17
Capitulo 2
Qumica y Anlisis
de fitocannabinoides
y Otros cannabis Constituyentes
Rudolf Brenneisen
1. T
L
C
HEMISTRY DE
P
HYTOCANNABINOIDS Y
N
ONCANNABINOID
-T
YPE
C
ONSTITUENTS
1.1. Fitocannabinoides
1.1.1. Introduccin
El Cannabis planta y sus productos consisten en una enorme variedad de
qumico
cals. Algunos de los compuestos identificados 483 son exclusivos
de Cannabis, por ejemplo, el
ms de 60 cannabinoides, mientras que los terpenos, con cerca de 140
miembros de la formacin
la clase ms abundante, se han generalizado en el reino vegetal. El trmino
cannabinoids representa un grupo de C
21
compuestos terpenophenolic encontradas hasta ahora nica
en Cannabis sativa L. (1). Como consecuencia del desarrollo de cannabsinttica
inoids (por ejemplo, la nabilona [2], HU-211 [dexanabinol;. ref {3}, o cido
ajulmico [CT-3; ref.
4]) y el descubrimiento de la qumicamente diferentes receptor cannabinoide
endgeno
ligandos ( endocannabinoids, , por ejemplo, la anandamida, 2araquidonoilglicerol) (5,6), el trmino
phytocannabinoids se propuso para estos
particulares cannabis constituyentes (7).
1.1.2. Qumica y Clasificacin
Hasta el momento, se han identificado 66 cannabinoides. Se dividen en 10
subclases
(8 "10) (ver Tabla1).
Pgina 29
18
Brenneisen
1. Cannabigerol (CBG) Tipo: CBG fue el primer cannabinoide
identificados (11), y su precursor cido cannabigerlico (CBGA) demostr ser el primer cannabinoide
biognico
formado en la planta (12). Propilo anlogos de cadena lateral y un ter
monometlico derivado
tiva son otros cannabinoides de este grupo.
2. cannabicromeno (CBC) Tipo: Cinco cannabinoides de tipo CBC, presente
principalmente como C5
anlogos, han sido identificados.
3. El cannabidiol (CDB) Tipo: CDB fue aislado en 1940 (13), pero su

estructura correcta era
primero dilucidado en 1963 por Mechoulam y Shvo (14). Siete cannabinoides
de tipo CDB
con C1 a C5 cadenas laterales se han descrito. CDB y su correspondiente
CBDA cido
Mesa 1
Los cannabinoides
(continuacin)
Pgina 30

19
son los ms abundantes en los cannabinoides de tipo fibra
de cannabis (camo industrial). Iso
RELAClONADAS en 1955, CBDA fue el primer cido cannabinoide
descubierto.
4.
9
Tetrahidrocannabinol (THC) Tipo: Nueve cannabinoides de tipo THC con C1
a C5
Se conocen cadenas laterales. El precursor biognico importante es el cido
THC A, mientras
Tabla 1 (continuacin)
(continuacin)
Pgina 31
20
Brenneisen
cido THC B est presente en un grado mucho menor. El THC es el principal
cipio psicotrpica
cipio; los cidos no son psicoactivas. THC (6a, 10A- trans -6A, 7,8,10atetrahidro-6,6,9trimetil-3-pentil-6H-dibenzo [b, d] piran-1-ol) fue aislado por primera vez en
1942 (15), pero el
asignacin de la estructura correcta Gaoni y Mechoulam tuvo lugar en
1964 (16).
(continuacin)
Pgina 32

21
5.
8
Tipo de THC:
8
-THC y su precursor cido se consideran como cido THC y THC
artefactos, respectivamente. La posicin 8,9 doble enlace es
termodinmicamente ms estable
que la posicin 9,10. la
8
-THC es de aproximadamente 20% menos activo que el THC.
(continuacin)
Pgina 33
22
Brenneisen
6. Cannabicyclol (CBL) Tipo: Tres cannabinoides caracterizados por un anillo
de cinco tomo y
C
1
-bridge en lugar del anillo A son conocidos tpica: CBL, su precursor cido, y
la C
3
anlogo de la cadena lateral. CBL se sabe que es un artefacto generado por el
calor de CBC.
7. Cannabielsoin (CBE) Tipo: Entre los cinco cannabinoides de tipo CBE, que
son arthechos formadas a partir de la CDB, son CBE y sus precursores cidos A y B.
(continuacin)
Pgina 34

23
8. cannabinol (CBN) y Cannabinodiol (CBND) tipos: Seis CBN- y dos de tipo
CBND
Se conocen los cannabinoides. Con el anillo A con aroma, son artefactos de
oxidacin del THC
y el CDB, respectivamente. Su concentracin en la Cannabis productos
depende de la edad y
Condiciones de almacenamiento. CBN fue nombrado por primera vez en 1896
por Wood et al. (17) y su estructura
elucidado en 1940 (18).
(continuacin)
Pgina 35
24
Brenneisen
9. Cannabitriol (CBT) Tipo: Nueve cannabinoides de tipo CBT se han
identificado, que
se caracterizan por la sustitucin de OH adicional. CBT s existe en la forma
de ambos
ismeros y el racemato, mientras que dos ismeros (9-A y 9-B-hidroxi) de
CBTV
fueron identificados. ster tetrahydrocannabitriol CBDA (ster en el grupo 9hidroxi) es la
slo inform ster de cualesquiera cannabinoides presentes en la naturaleza.
10. Varios tipos: los cannabinoides Once de diversa estructura inusual, por
ejemplo, con una furano
anillo (dehydrocannabifuran, cannabifuran), funcin carbonilo
(cannabichromanon, 10oxo-yo-6a-tetrahidrocannabinol), o sustitucin tetrahidroxi (cannabiripsol),
son conocidos.
(continuacin)
Pgina 36

25
1.1.3. THC Tendencias Potencia
De 1980 a 1997, un total de 35,213 muestras de
confiscados Cannabis productos
(Cannabis, hachs, aceite de hachs), que representa a ms de 7717 toneladas
incautado en los Estados
Unidos fueron analizados por cromatografa de gases (GC) (19). La
concentracin media de THC
cin aument de menos del 1,5% en 1980 al 4,2% en 1997. Los niveles
mximos
encontrados fueron 29,9 y 33,1% en la marihuana y sinsemilla cannabis,
respectivamente. El hachs
(continuacin)
Pgina 37
26
Brenneisen
y el aceite de hachs mostr ninguna tendencia potencia particular. Las
concentraciones ms altas de THC
medidos fueron 52,9 y 47,0%, respectivamente. Dos estudios realizados en
Suiza
1981 a 1.985 (20) y de 2002 hasta 2003 (21) encontraron concentraciones

medias de THC en
muestras de marihuana de 1.4 y 12.9%, respectivamente. Los niveles mximos
fueron 4,8 y 28,4%,
respectivamente. Las razones de este enorme aumento de la potencia incluyen
avances en la reproducTabla 1 (continuacin)
(continuacin)
Pgina 38

27
cin, la tendencia a cultivar en ambientes cerrados y el acceso mundial a
y el intercambio de semillas procedentes de cultivares de alta THC a travs de
Internet (22).
1.1.4. THC en semillas de camo Productos
La presencia de THC en productos de semillas de camo es
predominantemente el resultado de externamente
contacto nal del casco de la semilla con resinas que contienen cannabinoides
en brcteas y las hojas
durante la maduracin, cosecha y procesamiento (23 bis "25). La almendra
de la semilla no es del todo
libre de THC, pero contiene, dependiendo de la variedad de camo, de menos
de 0,5 g / g. Estudios
el aceite de camo realizado en los Estados Unidos, Alemania y Suiza han
demostrado
Niveles de THC de 11 a 117, 4 a 214, y hasta 3568 g / g,
respectivamente (24,26 "28).
Estos niveles altos se atribuyeron a las semillas de THC-rica, variedades
drug-TypeA , y
la falta de procedimientos de limpieza adecuados. En los ltimos aos, secado
ms cuidadoso semilla
y la limpieza han bajado considerablemente el contenido de THC de semillas
y aceite disponible en
los Estados Unidos (23,24). Sin embargo, los aceites y las semillas sin cscara
contienen 10 "20 y 2 bis " 3 g / g
THC, respectivamente, todava se encuentran en el mercado estadounidense.
Pgina 39
28
Brenneisen
1.2. Noncannabinoid-Type Constituyentes
1.2.1. Terpenoides
El olor tpico de cannabis resulta de unos 140 terpenoides diferentes. Iso
unidades Prene (C
5
H
8
) Forman monoterpenoides (C
10
esqueleto), sesquiterpenoides (C
15
),
diterpenoides (C
20
), Y triterpenoides (C
30
; Ver Tabla2). Los terpenoides pueden ser acclico,
monocclico, o hidrocarburos policclicos con patrones de sustitucin
incluyendo alcoholes,
teres, aldehdos, cetonas, y steres. El aceite esencial (aceite voltil) puede
ser fcilmente
obtenido por destilacin al vapor o vaporizacin. El rendimiento depende de
las Cannabis
Tipo (drogas, fibra) y la polinizacin; sexo, edad, y parte de la planta; cultivo
(cubierta,
etc al aire libre); tiempo y las condiciones de la cosecha; secado; y
almacenamiento (29 bis "31). Por ejemplo,
brotes frescos de una variedad Afghani cedieron 0,29% de aceite
esencial (32). Secado y almacenamiento
edad reduce el contenido de 0,29 despus de 1 semana y 3 meses y el 0,20 y
0,13%,
respectivamente (32). Monoterpenos mostraron una prdida
significativamente mayor que sesquiterpeNES, pero ninguno de los componentes principales desapareci
completamente en el proceso de secado.
Acerca de 1,3 l de aceite esencial por tonelada resultado de recin cosechadoadulto al aire libre
Cannabis, correspondiente a aproximadamente 10 L / ha (29). El rendimiento
de nonpollinated
( sinsemilla ) Cannabis a los 18 L / ha fue ms del doble en
comparacin con la polinizacin
Cannabis (8 L / ha) (30). Sesenta y ocho componentes fueron detectados por
GC y GC / masa
espectrometra (MS) en el aceite de yema fresca destilado de alta potencia, de
cosecha propia cubierta Cannabis (32). Los 57 componentes identificados fueron 92% monoterpenos, 7%
sesquiterpe-
nep, y aproximadamente 1% de otros compuestos (cetonas, steres;.

refs 9 y 32). El hablaba del
monoterpenos eran mirceno (67%) y limoneno (16%). En el aceite esencial de
exterior de cosecha de cannabis, la concentracin monoterpeno vari entre
47,9 y
92,1% del contenido total de terpenoide (29). Los sesquiterpenos variaron
desde 5,2 hasta 48,6%.
El ms abundante monoterpeno era I-mirceno, seguido de trans caryophyllene,
-pineno, transporte ocimeno, y yo -terpinolene. Drug-TypeA
Cannabis generalmente concontenida xido menos cariofileno que fiber-TypeA Cannabis. Incluso
en drug-TypeA Cannabis, el contenido de THC del aceite esencial no era ms que el
0,08% (29). en el
aceite esencial de cinco diferentes Europea cannabis cultivares, los terpenos
dominantes
eran mirceno (21.1 "35.0%), -pineno (7.2a " 14,6%), -terpinolene
(7.0a "16,6%), trans cariofileno (12.2.a "18,9%), y yo -humulene (6.1a " 8,7%;. ref 33). La
diferencia principal
cias entre los cultivares se encuentran en los contenidos de -terpinolene
y pineno.
Otros terpenoides presentes slo en trazas son sabineno, -terpinene, 1,8cineol
(eucaliptol), pulegona, i-terpineno, terpineol-4-ol, acetato bornilo,
-copaene,
alloaromadendrene, viridiflorene, I-bisaboleno, i-cadineno, trans -farneseno, trans nerolidol y I-bisabolol (29,32, 34).
1.2.2. Hidrocarburos
Los 50 hidrocarburos conocidas detectadas en Cannabis consisten n alcanos
que oscilaron
ing de C
9
para C
39
, 2-metil-, 3-metil-, y algunos alcanos dimetilo (10, 35). los
gran presente alcano en un aceite esencial obtenido por extraccin y
destilacin de vapor
cin fue el n -C
29
alcano nonacosano (55,8 y 10,7%, respectivamente). Otros abundancia
alcanos dantes fueron heptacosano, 2,6-dimethyltetradecane, pentacosano,
hexacosano,
y hentriacontane.
Pgina 40

29
1.2.3. Los compuestos que contienen nitrgeno
Cannabis sativa L. es una de las plantas psicotrpicas raros en los que el
centro
actividad del sistema nervioso no est vinculada a los alcaloides
particulares. Sin embargo, dos espermicidas
alcaloides de tipo cenar (ver Tabla3) se han identificado entre los ms de 70
nitrogen-que contiene constituyentes. Otros compuestos nitrogenados que se
encuentran son el cuaternario
basa colina, trigonelina, muscarina, betana isoleucina y neurine. Entre los 8
amidas son, por ejemplo, N - trans -feruloyltyramine, N - p coumaroyltyramine, y N trans -caffeoyltyramine (ver Tabla4). Cinco derivados lignanamide han sido
isoRELAClONADAS, incluyendo cannabisin A, B, C, y D (ver Tabla5).
Doce aminas simples, incluyendo piperidina, hordenina, metilamina,
etilamina,
y pirrolidina, son conocidos. Las tres protenas detectadas se edestina, zeatina
y
(continuacin)
Tabla 2
Terpenoides del aceite esencial de Cannabis
Pgina 41
30
Brenneisen
zeatinnucleoside; los seis enzimas son edestinase, glucosidasa,
polifenoloxidasa,
peptidasa, peroxidasa, y adenosina-5-fosfatasa. Los 18 aminocidos son de
una estructura
tura comn para las plantas.
1.2.4. Los hidratos de carbono
Azcares comunes son los componentes predominantes de esta clase. Trece
monosacharides (fructosa, galactosa, arabinosa, glucosa, manosa, ramnosa,
etc.),
dos disacridos (sacarosa, maltosa), y cinco polisacridos (rafinosa, celulosa,
hemicelulosa, pectina, xilano) se han identificado hasta el momento. Adems,
12 alcoholes de azcar
(continuacin)
Pgina 42

31
y ciclitoles (manitol, sorbitol, glicerol, inositol, quebrachitol, etc.) y dos amino
No se encontraron azcares (galactosamina, glucosamina).
1.2.5. Los flavonoides
Veintitrs flavonoides que ocurren comnmente han sido identificados
en Cannabis,
existente principalmente como C- / O- y O -glycosides de la flavon- y
agliconas de tipo flavonol
(continuacin)
Pgina 43
32
Brenneisen
apigenina, luteolina, quercetina y kaempferol (ver Tabla6; Ref. 36). Orientin,
vitexina,
luteolina-7-O glucsido y apigenina-7-O glucsido fueron la principal
glicoprotena flavonoide
partes presentes en bajas-THC Cannabis cultivares (37). Los cannflavins A y
B son nicos
de Cannabis (38,39).
1.2.6. cidos grasos
Un total de 33 cidos grasos diferentes, principalmente cidos grasos
insaturados, han sido identificados en el aceite de cannabis semillas. El cido linoleico (53 bis "60%
del total de cidos grasos), (continuacin)
Pgina 44
Qumica de cannabis Constituyentes

33
cido linolnico (15 bis "25%), y el cido oleico (8.5A " 16%) son los ms
comunes (ver Tabla7)
(40). Otros cidos grasos insaturados son i linolnico (1A "4%), cido
estearidnico (0.4A "
2%), cido eicosanoico (<0,5%), cis cido -vaccenic, y cido isolinolenic. El
saturada
Los cidos grasos son el cido palmtico (6a "9%), cido esterico (2A "
3,5%), cido araqudico (1a "3%),
cido behnico (<0,3%), cido mirstico, cido lignocrico, cido caproico,
cido heptanoico, ca-
(continuacin)
Pgina 45
34
Brenneisen
cido prylic, cido pelargnico, cido cprico, cido lurico, cido margrico,
y isoarachidic
cido. El espectro de cidos grasos de cannabis semillas no vara
significativamente en el aceite
producido a partir de la droga (THC) o de bajo THC (camo, fibra)
tipo Cannabis (41). Para el
Contenido de THC del cannabis semillas y aceite de semillas, ver Seccin
1.1.4.
(continuacin)
Pgina 46

35
1.2.7. Los fenoles Noncannabinoid
Treinta y cuatro fenoles noncannabinoid son conocidos: nueve con-tipo indan
espiro estructura
tura (por ejemplo, cannabispiran, isocannabispiran), nueve dihydrostilbenes
(por ejemplo, cannabistilbeneTabla 2 (continuacin)
Pgina 47
36
Brenneisen
I, -II), tres dihydrophenanthrenes (por ejemplo, cannithrene-1, -2), y seis
fenoles, fenol
methylethers y glucsidos fenlicos (glucsido floroglucinol; ver Tabla8).
1.2.8. Los alcoholes simples, aldehdos, cetonas, cidos, steres,
y lactonas
Siete alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-octeno-3-ol), 12 aldehdos
(por ejemplo,
acetaldehdo, isobutiraldehdo, pentanal), 13 cetonas (por ejemplo, acetona, 2heptanona, 2metil-2-hepteno-6-ona), y 21 cidos (por ejemplo, cido arabinic, cido
azealic, cido glucnico)
ha sido identificado.
Tabla 3
Espermidina Alcaloides
Tabla 4
Amidas
Pgina 48

37
1.2.9. Otros
Entre los 11 fitosteroles conocidos son campesterol, ergosterol, I-sitosterol, y
estigmasterol. La vitamina K es la nica vitamina que se encuentra
en Cannabis, mientras caroteno y
xantofilas son reportados pigmentos. Se detectaron dieciocho elementos (por
ejemplo, Na, K, Ca,
Mg, Fe, Cu, Mn, Zn, Hg).
Tabla 5
Derivados Lignanamide
Pgina 49
38
Brenneisen
1.3. Caractersticas farmacolgicas de los cannabinoides y Otros
Constituyentes de cannabis
THC es la farmacolgica y toxicolgicamente ms relevante y mejor BORNE
constituyente IED del Cannabis planta, responsable de la mayora de los
efectos de naturales
Cannabis preparaciones (42). (Una bsqueda en MEDLINE para el perodo
comprendido 1993a "2003 y
utilizando las palabras clave tetrahydrocannabinol y
pharmacology producidos alrededor de 1000
citas.) THC acta principalmente a travs de la unin al receptor CB-1 (vase
el captulo 6). los
natural (-) - trans ismero de THC es de 6 a 100 veces ms potente que el (+)
- trans isomer. Una revisin de la farmacologa, toxicologa y potencial teraputico
de Cannabis, cannabinoides y otros cannabis constituyentes se da en las
referencias. 43a"53. es
afirmaron que el cannabis como una hierba polypharmaceutical puede
proporcionar dos ventajas sobre
(continuacin)
Tabla 6
C- y O-glucsidos flavonoides Formando agliconas y C-glucsidos
Pgina 50

39
drogas sintticas de un solo ingrediente: (1) los efectos teraputicos de la

primaria activa
Cannabis constituyentes pueden ser sinrgicos por otros compuestos, y (2) los
efectos secundarios
de los constituyentes primarios puede ser mitigado por otros
compuestos (34). Por lo tanto, Cannabis
se ha caracterizado como un escopeta synergistic, en contraste, por
ejemplo, para el dronabinol
(sinttico THC, Marinol
), Un solo ingrediente silver bulleta (54). Un estudio reciente

compararon los efectos subjetivos de administrarse por va oral y el THC solo
y ahumados
THC dentro de cannabis preparaciones (brownies, cigarrillos;
refs. 55 y 56). THC y
Cannabis en ambos formularios de solicitud produjo, subjetiva dependiente de
la dosis similar
efectos, y haba pocas diferencias confiables entre slo el THC y todocondiciones de la planta.
CDB es la siguiente mejor fitocannabinoide despus de THC. Una visin
general de la farmacoterapia
cologa y la relevancia clnica de CDB se pueden encontrar en refs. 34, 57,
y58. De clnico
relevancia podra ser su capacidad informado a reducir la ansiedad y el otro
psi- desagradable
efectos secundarios psicolgi- de THC. Entre los mecanismos subyacentes es
la inhi- potente
bicin del citocromo P450 3A11, que biotransforma THC a la de cuatro veces
ms
psicoactiva 11-hidroxi-THC (59).
Cuadro 6 (continuacin)
Pgina 51
40
Brenneisen
Se ha sugerido que los constituyentes terpenoides de Cannabis modulan THC
actividad, por ejemplo, mediante la unin a los receptores de cannabinoides, el
receptor de THC modulacin
afinidad, o alterar su farmacocintica (por ejemplo, cambiando la "barrera del
cerebro blood ;
Ref. 60). Mientras que la actividad anti-inflamatoria y antibitica
de Cannabis terpenoids se conoce y se ha utilizado teraputicamente durante un largo tiempo, la
serotoninrgica
vigente al 5-HT
1A
y 5-HT
2A
receptores del aceite esencial, lo que podra explicar Cannabis mediada la analgesia y la alteracin del estado de nimo, slo
recientemente ha sido demostrado
(61). I-mirceno, el ms abundante monoterpeno en Cannabis, tiene
analgsico, antiinflamatoria, antibitico, y las propiedades antimutagnicas (34). Icariofileno, el ms
sesquiterpeno comn, exhibe anti-inflamatoria, citoprotector (mucosa
gstrica),
y la actividad antimalrica. Los efectos farmacolgicos de
otros cannabis terpenos son
discutido por McPartland y Russo (34).
La apigenina, un flavonoide que se encuentra en casi todas las plantas
vasculares, excerts una amplia gama de
efectos biolgicos, incluyendo muchas de las propiedades compartidas por
terpenoides y los cannabinoides.
Se une selectivamente con alta afinidad a receptores de benzodiazepina, lo que
explica su
actividad ansioltica (62). La farmacologa de otros cannabis flavonoides se
revisa
en la ref. 34.
2. Un
ANLISIS DE
P
HYTOCANNABINOIDS
Mtodos instrumentales son los ms utilizados para la identificacin,
clasificacin
(por ejemplo, el tipo de fibra, tipo de droga), y la individualizacin (por
ejemplo, el seguimiento de la fuente) de Cannabis
plantas y productos. Debido a la compleja qumica del cannabis, la
separacin tecnonicas, como GC o cromatografa lquida, a menudo junto con la EM, son
necesarios
para la adquisicin de los perfiles qumicos tpicos y el sensible, especfico,
cualitativa
tiva, y / o cuantitativa (por ejemplo, la potencia de THC) determinacin
de cannabis constituyentes.
Sin embargo, sobre todo para los propsitos y las pruebas de campo en el
lugar de deteccin, no instrumental
tcnicas como la cromatografa en capa fina (TLC) y las reacciones de color
son tiles, tambin.
Tabla 7
cidos grasos insaturados del aceite de semilla de cannabis

Pgina 52

41
2.1. Microscopa
La identificacin de una muestra de la planta como Cannabis sativa L. es el
primer paso. El botnico
identificacin de especmenes de plantas consiste en el examen fsico de la
planta intacta
Tabla 8
Los fenoles Noncannabinoid
Pgina 53
42
Brenneisen
la morfologa y el hbito (forma de las hojas, inflorescencias masculinas y
femeninas, etc.) seguido de
el examen microscpico de las hojas para la presencia de pelos
cystolith (22, 63 "
69).Lostricomasmuyabundantes,queestnpresentesenlasuperficiedela
fructificaciny
sumidades floridas de cannabis, son los rasgos ms caractersticos que se
encuentran en el
examen microscpico de cannabis productos (no lquidos Cannabis, aceite de
hachs).
A veces la evidencia microscpica est disponible en
fumado cannabis residuos.
2.2. Reacciones de color
Hay que destacar que las reacciones positivas a las pruebas de color son
nicamente presuntiva
indicios de la posible presencia de cannabis productos o materiales que
contengan
Cannabis productos. Algunos otros materiales, a menudo inofensivos y no
controlados por nalegislacin cional o tratados internacionales, pueden reaccionar con colores
similares a la prueba
reactivos. Es obligatorio para el laboratorio para confirmar estos resultados
mediante el uso de una
tcnica alternativa, que debera basarse en la MS (70). El color ms comn
pruebas puntuales incluyen los desarrollados por Duquenois y sus
modificaciones (70 bis "74). LA
estudio de 270 especies diferentes de plantas y 200 compuestos orgnicos ha
demostrado que la
Duquenois "Levine modificacin es ms especfica (71). La prueba de sal

B azul rpido es el
reaccin de color ms comn para la visualizacin de los patrones de TLC
pero tambin puede ser
utilizado como prueba de la mancha en un papel de filtro (70).
2.3. Tcnicas cromatogrficas
2.3.1. Cromatografa de capa fina
De una y dos dimensiones TLC es adecuado para la adquisicin de cancualitativa
perfiles de cannabinoides de material vegetal (70,73,75, 76). Fast sal B o BB
azul se utilizan
para la visualizacin y el resultado en los patrones de manchas de color
caracterstico (68). por
cuantificacin, instrumental TLC acoplado a la densitometra es
necesario. Alta presin
TLC y cromatografa de capa de sobrepresin se han desarrollado para la
reproduccin
ble y determinacin rpida y aislamiento de cannabinoides neutros y
cidos (77a "79).
2.3.2. Cromatografa de gases, cromatografa de gases / espectrometra de
masas
GC con ionizacin de llama o deteccin MS es ahora el mejor mtodo
establecido para
el anlisis del cannabis y sus productos (25,32, 70, 77,80"92). La
derivacin es necenece- (por ejemplo, sililacin o metilacin) cuando la informacin sobre los
cidos cannabinoides, el
dominando los cannabinoides de la planta (ver seccin 1.1.), se requiere. El
total de cannabinoid contenido, es decir, la cantidad de los cannabinoides neutros adems de
los cannabinoides neutros
formado por descarboxilacin de los cannabinoides cidos, se determina
cuando el GC
El anlisis se realiza sin derivatizacin (89). GC / MS es el mtodo de
eleccin para
la creacin de cannabis perfiles y firmas (huellas dactilares qumicas), una
herramienta para atribuible
cin del pas de origen, las condiciones de cultivo (interior, exterior), un as
sucesivamente (ver
Captulo 3; refs. 21 y 87).
2.3.3. High-Performance Liquid Chromatography
Cromatografa de lquidos de alta resolucin hace posible la simultnea
determinacin de fitocannabinoides neutros y cidos sin
derivatizacin. Reversed-
se requieren columnas de fase y sistemas de gradiente de disolvente

programados preferentemente para
la separacin de los mayores y menores cannabinoides y sus correspondientes
cidos, por ejemplo,
Pgina 54

43
para chemotyping (CBD, THC, CBD / de tipo THC etc.), la estimacin de la
edad (relacin cido /
cannabinoides neutros) de cannabis, que estudian el efecto de los procesos de
fabricacin
y las condiciones de almacenamiento, la comparacin por lotes, o la
cuantificacin directa de THC en acuosa
preparaciones herbales (por ejemplo, cannabis t) (81,82,93 "98). La
deteccin se realiza por lo general
por UV (70, 80,87, 98A"101) y fotomtricos de diodos (93), as como por
fluorescencia
cencia, electroqumicamente (102), y, recientemente, la MS (103).
2.3.4. Otras Tcnicas
La aplicabilidad de electrocromatografa capilar con matriz de fotodiodos UV
deteccin para el anlisis de fitocannabinoides se ha demostrado (104).
Cromatografa de fluidos supercrticos acoplado a ionizacin qumica a
presin atmosfrica
cin / MS se caracteriza por tiempos de anlisis ms cortos que GC o de alto
rendimiento quido
cromatografa uid y no requiere derivatizacin (105).
2.4. Pruebas de ADN
Despus de un Cannabis muestra ha sido identificado y clasificado, puede
convertirse
importante individualizar la muestra para fines forenses y de inteligencia (22).
Rastreando la fuente de origen se puede realizar en un producto qumico, por
ejemplo, mediante el uso de cromatografa de
graphica "perfiles espectroscpicas (vase tambin el Captulo 3) o una base
gentica. Para profil- ADN
cin (22, 106bis"110), se utilizan las siguientes tcnicas: amplificado al
azar polimrfica
DNA (111), polimorfismo de longitud de fragmento
amplificado (112), repeticiones en tndem cortas
(113, 114), la secuencia entre simples repetidas (115), el espaciador interno
transcrito II (116),
y los marcadores de microsatlites (117). Una visin general y descripcin de
los diferentes ADN
mtodos de prueba se da en la ref. 22.
R
EFERENCIAS
1. Mechoulam, R. y Gaoni, Y. (1967) Los recientes avances en la qumica de
hachs.
Fortschr. Chem. Org. . Naturst 25, 175a "213.
2. Ward, A. y Holmes, B. (1985) nabilona. Una revisin preliminar de su
farmacolgica
propiedades y uso teraputico. Drogas 30, 127 bis "144.
3. Mechoulam, R., Lander, N., Breuer, A., y Zahalka, J. (1990) Sntesis de la
indicacin
vidual, farmacolgicamente distintas, enantimeros de un derivado de
tetrahidrocannabinol. Tetrahedron Asimetra 1, 315a "318.
4. Burstein, SH, Audette, CA, Breuer, A., et al. (1992) can- no psicotrpicos
sinttico
nabinoids con potente antiinflamatorio, analgsico, y las actividades
antiadherentes de leucocitos.
J. Med. Chem. 35, 3135 "3141.
5. Di Marzo, V. y Fontana, A. (1995) La anandamida, un cannabinomimetic
endgena
eicosanoides: ~killing dos pjaros de un stone . Las prostaglandinas
Leukot. Essent. Fatty Acidentificadores 53, 1A "11.
6. Devane, WA, Hanus, L., Breuer, A., et al. (1992) Aislamiento y estructura
de un cerebro
constituyente que se une al receptor cannabinoide. Ciencia 258, 1946a
"1949.
7. Pate, D. (1999) anandamida relaciones estructura-actividad y mecanismos
de accin
sobre la presin intraocular en el modelo de conejo normotensos, tesis
doctoral, Universidad de
Kuopio, Kuopio, Finlandia.
8. Turner, CE, ElSohly, MA, y Boeren, EG (1980) Constituyentes de Cannabis
sativa
L. XVII. Una revisin de los componentes naturales. J. Nat. Prod. 43, 169 bis
"234.
9. Ross, SA y ElSohly, MA (1995) Constituyentes de Cannabis sativa L.
XXVIIIa "A
revisin de los componentes naturales: 1980a "1.994. Zagazig J.
Pharm. Sci. 4, 1 bis "10.
Pgina 55
44
Brenneisen
10. ElSohly, M. (2002) Los componentes qumicos del cannabis, en Cannabis
y cannabinoids "
Farmacologa, Toxicologa y Potencial Teraputico (Grotenhermen, F. y

Russo, E.,
eds.), Haworth Press, Nueva York, pp. 27 bis "36.
11. Gaoni, Y. y Mechoulam, R. (1964) La estructura y sntesis de
cannabigerol, un nuevo
constituyente hachs, en Proc. Chem. Soc., London, p. 82.
12. Shoyama, Y., Yagi, M., Nishioka, I., y Yamauchi, T. (1975) Biosntesis de
cannabcidos inoid. Fitoqumica 14, 2189 "2192.
13. Adams, R., Hunt, M., y Clark, J. (1940) Estructura del cannabidiol, un
producto aislado
Del extracto de marihuana de Minnesota camo
silvestre. I. J. Am. Chem. Soc. 62, 196 bis "199.
14. Mechoulam, R. y Shvo, Y. (1963) Hashisha "Yo. La estructura del
cannabidiol. Tetrahedron 19, 2073 "2078.
15. Wollner, H., Matchett, J., Levine, J., y Loewe, S. (1942) Aislamiento de un
fisiolgicamente
tetrahidrocannabinol activo a partir de resina de Cannabis
sativa. J. Am. Chem. Soc. 64, 26 bis "29.
16. Gaoni, Y. y Mechoulam, R. (1964) Aislamiento, la estructura y la sntesis
parcial de una accin
constituyente tiva de hachs. J. Am. Chem. Soc. 86, 1646 "1647.
17. Madera, T., Spivey, W., y Whitfield, T. (1896) XL. Charas. La resina del
camo indio.
J. Chem. Soc. 69, 539.
18. Adams, R., Baker, B., y Wearn, R. (1940) Estructura de cannabinol
III. Sntesis de
cannabinol, 1-hidroxi-3-n-amil-6,6,9-trimetil-6dibenzopirano. J. Am. Chem. Soc. 62,
2204 "2207.
19. ElSohly, M., Ross, S., Mehmedic, Z., Arafat, R., Yi, B., y Banahan, BF,
tercera (2000)
Tendencias potencia de delta-9-THC y otros cannabinoides en la marihuana
confiscada a
1980a "1997. J. Forens. Sci. 45, 24 bis "30.
20. Brenneisen, R. (1986) El contenido de cannabinoides en los productos de
cannabis incautado en SuiZerland. Arch. . Kriminol 177, 95 bis "104.
21. Brenneisen, R. y Meyer, P. suizo Cannabis Perfiles de Proyectos de la
Universidad de Berna y
Suiza Oficina Federal de Salud Pblica (datos no publicados).
22. Miller Coyle, H., Palmbach, T., Juliano, N., Ladd, C., y Lee, HC (2003)
Una visin general
de mtodos de ADN para la identificacin e individualizacin de la

marihuana. croata. Med. J.
44, 315A "321.
23. ElSohly, M. (2003) desafos prcticos para las pruebas de drogas positivas
para marihuana. Clin. Chem.
49, 1037A "1038.
24. Leson, G., Pless, P., Grotenhermen, F., Kalant, H., y ElSohly, MA (2001)
Evaluacin de la
impacto del consumo de alimentos de camo en las pruebas de drogas en el
trabajo. J. Anal. . Toxicol 25, 691A "698.
25. Ross, SA, Mehmedic, Z., Murphy, TP, y ElSohly, MA (2.000) anlisis GCMS de
el contenido-delta9 THC total de dos semillas de cannabis y las drogas de tipo
fibra. J. Anal. Toxicol.
24, 715A "717.
26. Bosy, TZ y Cole, KA (2000) El consumo y la cuantificacin de delta-9tetrahydrocannabinol en productos de aceite de camo disponibles en el
mercado. J. Anal. . Toxicol 24, 562a "6.
27. Mediavilla, V., Derungs, R., Knzig, A., y Mgert, A. (1997) Qualitt
von Hanfsamenl
aus der Schweiz. Agrarforschung 4, 449 "451.
28. Lehmann, T., Sager, F., y Brenneisen, R. (1997) La excrecin de los
cannabinoides en la orina
despus de la ingestin de aceite de semillas de cannabis. J. Anal. . Toxicol 21,
373A "375.
29. Mediavilla, V. y Steinemann, S. (1997) El aceite esencial de Cannabis
sativa L. cepas. J.
Int. . Camo Assoc 4, 80 bis "82.
30. Meier, C. y Mediavilla, V. (1998) Factores que influyen en el rendimiento
y la calidad de camo
(Cannabis sativa L.) de aceite esencial. J. Int. . Camo Assoc 5, 16 bis "20.
31. Lehmann, T. (1995) perfil qumico de Cannabis sativa L., Tesis Doctoral,
Universidad de
Berna, Dep. de Ciencias Farmacuticas, Berna, Suiza.
32. Ross, SA y ElSohly, MA (1996) La composicin de aceite voltil de fresco
y secado al aire
brotes de Cannabis sativa. J. Nat. Prod. 59, 49 bis "51.
Pgina 56

45
33. Novak, J., Zitterl-Eglseer, K., Decanos, SG, y Franz, CM (2001) Aceites
esenciales de
diferentes variedades de Cannabis sativa L. y su actividad

antimicrobiana. Sabor Fragr.
J. 16, 259a "262.
34. McPartland, JM y Russo, EB (2001) de cannabis y cannabis extractos:
mayores de
la suma de sus partes? J. Cann. . Therap 1, 103 bis "132.
35. Hendriks, H., Malingr , TM, Batterman, S., y Bos, R. (1977) alcanos
de lo esencial
aceite de Cannabis sativa. Fitoqumica 16, 719A "721.
36. McPartland, J. y Mediavilla, V. (2002) componentes Noncannabinoid,
en Cannabis y
Cannabinoids "Farmacologa, Toxicologa y Teraputica
Potencial (Grotenhermen,
F., y Russo, E., eds.), Haworth Press, Nueva York, pp. 401A "409.
37. Vanhoenacker, G., Van Rompaey, P., De Keukeleire, D., y Sandra, P.
(2002) quimiocaractersticas taxonmicas asociados con los flavonoides de cannabiscannabinoide libre (Cannabis sasubsp tiva. sativa L.) en relacin con el sector del lpulo (Humulus lupulus
L.). Nat. Prod. Lett. 16, 57 bis "63.
38. Barrett, ML, Scutt, AM, y Evans, FJ (1986) Cannflavin A y B, prenylated
flavonas de Cannabis sativa L. Experientia 42, 452a "453.
39. Barrett, ML, Gordon, D., y Evans, FJ (1985) Aislamiento de Cannabis
sativa L.
cannflavin "un nuevo inhibidor de la produccin de
prostaglandinas. Biochem. Pharmacol. 34,
2019 "2024.
40. Leson, G., Pless, P., y Roulac, J. (1999) Camo Alimentos y Aceites para
la Salud, Hemptech,
Sebastopol, CA.
41. Ross, S., ElSohly, H., ElKashoury, E., y ElSohly, M. (1996) Los cidos
grasos de cannabis
semillas. Phytochem. . Anal 7, 279 bis "283.
42. Grotenhermen, F. (2002) Los efectos del cannabis y los cannabinoides,
en Cannabis y
Cannabinoids "Farmacologa, Toxicologa y Teraputica
Potencial (Grotenhermen,
F. y Russo, E., eds.), Haworth Press, Nueva York, pp. 55 bis "65.
43. Grotenhermen, F. y Russo, E. (eds.) (2002) El cannabis y Cannabinoids
"Farmacologa
ga, Toxicologa y potencial teraputico, Haworth Press, Nueva York, p. 439.
44. Iversen, L. (2003) El cannabis y el cerebro. Cerebro 126, 1252A "1270.
45. Croxford, JL (2003) Potencial teraputico de los cannabinoides en la
enfermedad del SNC. CNS Drugs
17, 179 bis "202.
46. Kumar, R., Cmaras, W., y Pertwee, RG (2001) Acciones farmacolgicas

y teraputicos usos del cannabis y los cannabinoides. Anestesia 56, 1059 "68.
47. Hirst, RA, Lambert, DG, y Notcutt, WG (1998) Farmacologa y potencial
usos teraputicos del cannabis. Br. J.. Anaesth 81, 77 bis "84.
48. Ashton, CH (1999) Efectos adversos del cannabis y los
cannabinoides. Br. J.. Anaesth 83,
637 "49.
49. Williamson, EM y Evans, FJ (2000) Los cannabinoides en la prctica
clnica. Drogas 60,
1303 "1314.
50. Campbell, FA, Tramar, MR, Carroll, D., Reynolds, DJ, Moore, RA, y
McQuay,
HJ (2001) Son los canabinoides una opcin eficaz y segura en el tratamiento
de la gestin
de dolor? Una revisin sistemtica cualitativa. Br. Med. J. 323, 13 bis "16.
51. Tramar, MR, Carroll, D., Campbell, FA, Reynolds, DJ, Moore, RA, y
McQuay,
HJ (2001) Los cannabinoides para el control de la quimioterapia nuseas y
vmitos inducidos por:
revisin sistemtica cuantitativa. Br. Med. J. 323, 16 bis "21.
52. Walker, JM y Huang, SM (2002) la analgesia
cannabinoides. Pharmacol. Ther. 95,
127A "135.
53. Voth, EA y Schwartz, RH (1997) aplicaciones medicinales del delta-9tetrahydrocannabinol y marihuana. Ann. Int. Med. 126, 791A "798.
54. McPartland, JM y Pruitt, PL (1999) Los efectos secundarios de los
frmacos no provocados por
hierbas medicinales comparables: el caso de tetrahidrocannabinol y
marihuana. Altern.
Ther. 5, 57 bis "62.
Pgina 57
46
Brenneisen
55. Wachtel, SR, ElSohly, MA, Ross, SA, Ambre, J., y de Wit, H. (2002)
comparacin
hijo de los efectos subjetivos de delta-9-tetrahidrocannabinol y marihuana en
los seres humanos.
Psicofarmacologa 161, 331a "339.
56. Hart, CL, Ward, AS, Haney, M., Comer, SD, Foltin, RW y Fischman, MW
(2002) Comparacin de la marihuana fumada y oral, Delta (9)
tetrahidrocannabinol en humano
mans. Psicofarmacologa 164, 407a "415.
57. Mechoulam, R., Parker, LA, y Gallily, R. (2002) El cannabidiol: una

visin general de algunas
aspectos farmacolgicos. J. Clin. Pharmacol. 42, 11S "19S.
58. Consroe, P. (1998) Sistemas de cannabinoides del cerebro como dianas
para la terapia de trastornos neurolgicos
trastornos. Neurobiol. Dis. 5, 534a "551.
59. Bornheim, LM, Kim, KY, Li, J., Perotti, BY, y Benet, LZ (1995) Efecto de
pretratamiento cannabidiol en la cintica de metabolitos de
tetrahidrocannabinol ratn
cerebro. Drug Metab. Dispos. 23, 825A "831.
60. Meschler, JP y Howlett, AC (1999) Thujone muestra una baja afinidad por
los cannabinoides
receptores, pero no consigue evocar respuestas
canabimimticos. Pharmacol. Biochem. . Behav 62,
473A "480.
61. Russo, E. (2001) Camo para el dolor de cabeza: una revisin histrica y
cientfica en profundidad de las cannabis en el tratamiento de la migraa. J. Cann. Ther. 1, 21 bis "92.
62. Salgueiro, JB, Ardenghi, P., Dias, M., Ferreira, MB, Izquierdo, I., y
Medina, JH
(1.997) ansiolticos ligandos flavonoides naturales y sintticas de la central de
benzodiazepina
receptor tiene ningn efecto sobre las tareas de memoria en las
ratas. Pharmacol. Biochem. Behav. 58, 887 "
891.
63. Mitosinka, GT, Thornton, JI, y Hayes, TL (1972) El examen de cystolithic
pelos de cannabis y otras plantas por medio del microscopio electrnico de
barrido. J.
Forens. Sci. Soc. 12, 521a "529.
64. Thornton, JI y Nakamura, GR (1972) La identificacin de la
marihuana. J. Forens.
Sci. Soc. 12, 461a "519.
65. Gigliano, G. (2001) Cannabis sativa L.A "problemas botnicos y
enfoques moleculares
en las investigaciones forenses. Forens. Sci. Rev. 13, 2A "17.
66. Stearn, WT (1970) la planta Cannabis: caractersticas botnicas, en La
Botnica y
Qumica de Cannabis (Joyce, C. y Curry, S., eds.), J. & A. Churchill, Londres,
p. 1.
67. Nordal, A. (1970) de deteccin microscpica de Cannabis en el estado
puro y en semi-comresiduos reventado, en La Botnica y Qumica de Cannabis (Joyce, C. y
Curry, S., eds.),
J. & A. Churchill, Londres, pp. 61 bis "68.
68. Petri, G., Oroszlan, P., y Fridvalszky, L. (1988) la deteccin histoqumica

de tri- camo
Chomes y su correlacin con el contenido de THC. Acta Biol. . Hung 39, 59
bis "73.
69. Bruni, A., Barni Comparini, I., y Menziani Andreoli, E. (1983) Un
histofluorescent proprocedimiento para la identificacin de los cannabinoides de
marihuana. Experientia 39, 886 "888.
70. Naciones Unidas (1987) Mtodos recomendados para la prueba de
cannabis, ST / NAR / 8, Divisin
sin de Estupefacientes, Naciones Unidas, Nueva York.
71. Bailey, K. (1979) El valor de la prueba Duquenois para cannabis "una
encuesta. J. Forens. Sci.
24, 817A "841.
72. Butler, W. (1962) Prueba de Duquenois-Levine para la
marihuana. J. Assoc. Apagado. Anal. Chem. 45,
597A "600.
73. Tewari, SN y Sharma, JD (1982) pruebas spot para materiales de
cannabis. Bull. . Narc 34,
109A "112.
74. Pitt, CG, Hendron, RW, y Hsia, RS (1972) La especificidad del color de
Duquenois
prueba para la marihuana y el hachs. J. Forens. Sci. 17, 693A "700.
75. Mali, BD y Parulekar, PP (1988) diazotizado dapsona como un reactivo
para la deteccin
de los cannabinoides sobre placas cromatogrficas de capa fina. J. .
Chromatogr 457, 383a "386.
Pgina 58

47
76. Baker, PB, Gough, TA, y Taylor, BJ (1980) los productos de cannabis
ilcitamente importados:
algunas de las caractersticas fsicas y qumicas que indican su origen. Bull. .
Narc 32, 31 bis "40.
77. Debruyne, D., albessard, F., Bigot, MC, y Moulin, M. (1994)
Comparacin de tres
tcnicas cromatogrficas avanzadas para la identificacin de cannabis. Bull. .
Narc 46, 109 bis "
121.
78. Pothier, J., Galand, N., y Viel, C. (1992) caracterizacin rpida de
estupefacientes y
sustancias txicas por cromatografa en capa fina a
presin. J. Toxicol. Clin. Exp. 12,
495A "501.
79. Oroszlan, P., Verzar-Petri, G., Mincsovics, E., y Szekely, T. (1987)

Separacin,
la cuantificacin y el aislamiento de los cannabinoides de Cannabis sativa L.
por capa sobrepresin
cromatografa. J. . Chromatogr 388, 217a "224.
80. Ferioli, V., Rustichelli, C., Pavesi, G., y Gamberini, G. (2000) Analytical
caracterizacin de muestras de hachs. Chromatographia 52, 39 bis "44.
81. Debruyne, D., Moulin, M., Bigot, MC, y Camsonne, R. (1981)
Identificacin y
diferenciacin de cannabis resinosa y cannabis textil: el uso combinado de
HPLC y
de alta resolucin GLC. Bull. . Narc 33, 49 bis "58.
82. Tsatsakis, AM, Tutudaki, M., Stiakakis, I., Dimopoulou, M., Tzatzarakis,
M., y
Michalodimitrakis, M. (2000) Caracterizacin de plantas de cannabis
fenotipos de ilecultivos gal en Creta. Boll. Chim. . Granja 139, 140A "145.
83. Ross, SA y ElSohly, MA (1996) La composicin de aceite voltil de fresco
y secado al aire
brotes de Cannabis sativa. J. Nat. Prod. 59, 49 bis "51.
84. Barni Comparini, I. y Centini, F. (1983) cromatografa Embalado
columna, de alta resolucin
cin de gas-cromatografa y cromatografa lquida de alta presin en
comparacin para el
El anlisis de los componentes del cannabis. Forens. Sci. Int. 21, 129 "137.
85. Harvey, DJ (1990) Estabilidad de los cannabinoides en muestras secas de
cannabis data desde
alrededor de 1896a "1905. J. . Ethnopharmacol 28, 117 bis "128.
86. Turner, CE, Bouwsma, DO, palanquillas, S., y ElSohly, MA (1980)
Constituyentes de
Cannabis sativa L. tensin XVIIIa "Electron seleccionado estudio de
monitoreo de iones de cannabinoids. Biomed. . Spectrom Misa 7, 247 bis "256.
87. Brenneisen, R. y ElSohly, MA (1988) cromatogrficos y espectroscpicos
perfiles
de Cannabis de diferentes orgenes: Parte I. J. Forens. Sci. 33, 1385 "1404.
88. Bosy, TZ y Cole, KA (2000) El consumo y la cuantificacin de delta-9tetrahydrocannabinol en productos de aceite de camo disponibles en el
mercado. J. Anal. . Toxicol 24, 562a "566.
89. Lercker, G., Bocci, F., Frega, N., y Bortolomeazzi, R. (1992) cidos
cannabinoides anlisis. Farmaco 47, 367A "378.
90. Vree, TB (1977) Espectrometra de masas de los
cannabinoides. J. Pharm. Sci. 66, 1444 "1450.
91. Novotny, M., Lee, ML, Low, CE, y Raymond, A. (1976) Anlisis de la
marihuana
muestras de diferentes orgenes mediante cromatografa de gases de alta
resolucin para el forense
aplicacin. Anal. Chem. 48, 24 bis "29.
92. Raharjo, TJ y Verpoorte, R. (2004) Los mtodos para el anlisis de los
cannabinoides en biotecnologa
materiales lgicos:. una revisin Phytochem. . Anal 15, 79 bis "94.
93. Lehmann, T. y Brenneisen, R. (1995) de alto rendimiento de cromatografa
lquida propresentacin de productos de cannabis. J. Liq. . Chromatogr 18, 689A "700.
94. Barni Comparini, I. y Centini, F. (1983) cromatografa Embalado
columna, de alta resolucin
cin de gas-cromatografa y cromatografa lquida de alta presin en
comparacin para el
El anlisis de los componentes del cannabis. Forens. Sci. Int. 21, 129 "37.
95. Zoller, O., Rhyn, P., y Zimmerli, B. (2000) cromatografa lquida de alto
rendimiento
determinacin de delta9-tetrahidrocannabinol y el cido correspondiente en
con- camo
alimentos contienen con especial referencia a las propiedades de fluorescencia
de delta9-tetrahydrocannabinol. J. Chromatogr. A 872, 101A "110.
Pgina 59
48
Brenneisen
96. Baker, PB, Gough, TA, y Wagstaffe, PJ (1983) Determinacin de la
distribucin
de los cannabinoides en la resina de cannabis desde Marruecos utilizando
lquido cromatografa de alto rendimiento
tografa. Parte II. J. Anal. . Toxicol 7, 7A "10.
97. Baker, PB, Taylor, BJ, y Gough, TA (1981) El tetrahidrocannabinol y
contenido de cido tetrahydrocannabinolic de los productos del
cannabis. J. Pharm. Pharmacol. 33, 369 bis "
372.
98. McDonald, PA y Gough, TA (1984) Determinacin de la distribucin de
cannabinoids en resina de cannabis del Lbano mediante HPLC. Parte
III. J. Chromatogr. Sci. 22,
282a "284.
99. Brenneisen, R. (1984) Los frmacos psicotrpicos. II. Determinacin de
los cannabinoides en Cannabis sativa L. y de los productos del cannabis con cromatografa lquida de
alta presin
(HPLC). Pharm. Acta. Helv 59, 247 bis "259.

100. Rustichelli, C., Ferioli, V., Baraldi, M., Zanoli, P., y Gamberini, G.
(1998) Anlisis de
los cannabinoides en las variedades de plantas de fibra de camo (Cannabis
sativa) de lquidos de alto rendimiento
cromatografa. Chromatographia 48, 215a "222.
101. Baker, PB, Fowler, R., Bagon, KR, y Gough, TA (1980) Determinacin
de la
distribucin de los cannabinoides en la resina de cannabis utilizando lquido
cromatografa de alto rendimiento
grafa. J. Anal. . Toxicol 4, 145a "152.
102. Nakahara, Y. y Tanaka, K. (1988) Estudios sobre la discriminacin de la
marihuana confiscada
productos por cromatografa lquida de alta resolucin con detector
electroqumico. Eisei
Shikenjo Hokoku, Boletn del Instituto Nacional de Ciencias Hygenic, pp.11
"18.
103. Rustichelli, C., Ferioli, V., Vezzalini, F., Rossi, MC, y Gamberini, G.
(1996) simultneaseparacin tneo y la identificacin de los componentes de hachs por cromalquida acoplada
-tografa espectrometra de masas (HPLC-MS). Chromatographia 43, 129
"134.
104. Lurie, IS, Meyers, RP, y Conver, TS (1998) capilar electrocromatografa
de
cannabinoides. Anal. Chem. 70, 3255 "3260.
105. Backstrom, B., Cole, MD, Carrott, MJ, Jones, DC, Davidson, G., y
Coleman, K.
(1997) Un estudio preliminar del anlisis de cannabis por cromatografa fluido
supercrtico
grafa con deteccin de ionizacin qumica a presin atmosfrica
espectroscpico de masas. Sci.
Justicia 37, 91 bis "97.
106. Miller Coyle, H., Ladd, C., Palmbach, T., y Lee, HC (2001) La
revolucin verde:
contribuciones botnicos para la medicina forense y la aplicacin de la
droga. croata. Med. J. 42, 340 bis "345.
107. Miller Coyle, H., Palmbach, T., Juliano, N., Ladd, C., y Lee, HC (2003)
Una visin general
de mtodos de ADN para la identificacin e individualizacin de la
marihuana. croata. Med. J.
44, 315A "321.
108. Cole, MD y Linacre, AMT (2002) La identificacin de los medicamentos
de plantas controladas
utilizando fitoqumica y el ADN. Curr. Temas Phytochem. 5, 129 "140.
109. Linacre, A. y Thorpe, J. (1998) Deteccin e identificacin de cannabis

por el ADN.
Forens. Sci. Int. 91, 71 bis "76.
110. Siniscalco Gigliano, G., Caputo, P., y Cozzolino, S. (1997) el anlisis del
ADN ribosomal
como una herramienta para la identificacin de Cannabis sativa L.
especmenes de inters forense. Sci.
Justicia 37, 171 bis "174.
111. Gillan, R., Cole, M., Linacre, A., Thorpe, JW, y Watson, Dakota del
Norte (1995) Comparacin de
Cannabis sativa por amplificacin aleatoria de ADN polimrfico (RAPD) y
HPLC de
cannabinoides:. un estudio preliminar de ciencia. Justicia 35, 169 bis "177.
112. Miller Coyle, H., Sutter, G., Abrams, S., et al. (2003) Un mtodo de
extraccin de ADN sencillo
para las muestras de marihuana utilizados en el polimorfismo de longitud de
fragmentos amplificados (AFLP) anlisis. J. Forens. Sci. 48, 343a "347.
113. Hsieh, HM, Hou, RJ, Tsai, LC, et al. (2003) A locus STR altamente
polimrficos en
Cannabis sativa. Forens. Sci. Int. 131, 53 bis "58.
Pgina 60

49
114. Gilmore, S., Peakall, R., y Robertson, J. (2003) repeticin en tndem
corto (STR) marca- ADN
res son hipervariable e informativo en Cannabis sativa: implicaciones para
tigacin forense
tigaciones. Forens. Sci. Int. 131, 65 bis "74.
115. Kojoma, M., Iida, O., Makino, Y., Sekita, S., y Satake, M. (2002) la
huella de ADN
de Cannabis sativa usando inter-sencilla secuencia de repeticin (ISSR)
amplificacin. Planta Med.
68, 60 bis "63.
116. Gigliano, G. (1998) Identificacin de Cannabis sativa L. (Cannabaceae)
con restriccin
perfiles de la interna Transcrito Spacer II (ITS2). Sci. Justicia 38, 225 "230.
117. Alghanim, HJ y Almirall, JR (2003) Desarrollo de marcadores
microsatlites en
Cannabis sativa para la tipificacin del ADN y la relacin gentica
analiza. Anal. Bioanal. Chem.
376, 1225 "1233.
Pgina 61
50
Brenneisen
Pgina 62
Qumica de huellas dactilares de Cannabis

51
51
Captulo 3
Huellas Digitales Qumica
de Cannabis como medio de Fuente
Identificacin
Mahmoud A. ElSohly, Donald F. Stanford,
y Timothy P. Murphy
1. I
NTRODUCCIN
La marihuana es la droga ilcita que ms se consume y fcilmente disponible
en los Estados
Unidos, con un estimado de 11,5 millones de usuarios actuales compra
anualmente ms de
$ 10 mil millones de la droga (1). Agencias de aplicacin de la droga son por
lo tanto muy interesados
en las rutas de trfico de ambos suministros extranjeros y cultivados de
marihuana.
De fuentes confidenciales a los satlites, estas agencias emplean una multitud
de mtodos
para reunir informacin de inteligencia a los recursos directos, operaciones de
control del plan, y desarrollar polCIES. Un medio prctico para reconocer la fuente de la marihuana incautada
sera una valiosa
herramienta de poder para esos fines. Con base en los resultados de 1990 a
1992 y se describe aqu,
Una forma de determinar el origen es mediante el uso de un sistema de huella
digital qumica, un mtodo que
ha mostrado ser prometedora como una herramienta de inteligencia eficaz
para determinar el origen geogrfico
de muestras de marihuana confiscada. De los muchos factores que afectan la
concentracin qumica
constituyentes de la marihuana, es evidente que los factores ambientales
inducen consistentemente
perfiles nicos a cada Environ. Un environ de Origina tan amplio
como un continente o como
pequeo como un jardn interior puede ser diferenciado basado en la huella
qumica, o
signature, de la marihuana cultivada there "si un nmero

estadsticamente significativo de
muestras cultivadas en environ que estn disponibles para la comparacin. Sin
embargo, porque todo
alrededores no son nicos, la huella digital qumica del cannabis no se
considera que es
una herramienta definitiva para aplicaciones forenses, aunque la tcnica puede
apoyar eficazmente
Pgina 63
52
ElSohly et al.
portuarias otros tipos de pruebas y es sin duda un valor especial en la
inteligencia operacional
ciones.
Los cientficos han desarrollado tcnicas sofisticadas para estudiar los
patrones nicos
de las infinitas combinaciones de compuestos qumicos que componen los
materiales especficos y
han aplicado las tcnicas de diversas disciplinas.
Durante unos 35 aos, un nmero de investigadores han examinado la
composicin qumica
libras nica para la Cannabis planta y han reportado consistentemente que la
cannab-
inoids son indicativos de pas de origen y que los factores ambientales
afectan
perfiles de cannabinoides. Durante la dcada de 1970 una serie de
publicaciones que apareci utilizado
cromatografa de gases (GC), cromatografa en capa fina y lquida de alta
resolucin
tcnicas de cromatografa para comparar las concentraciones de cannabinoides
de adulto marihuana
en diversas regiones del mundo (2 "10). En los aos 1980 y 1990 esas
tecnologas
avanzado enormemente, y los investigadores siguieron para llegar a
conclusiones similares (11a "19).
La marihuana de diferentes regiones geogrficas tambin se ha comparado el
uso de otros
tcnicas analticas, incluyendo anlisis elemental (20,21), el anlisis GC de
espacio de cabeza
voltiles (22), el anlisis de azcares libres en las plantas (23), el examen
microscpico de
polen (24) especies de insectos, e incluso la comparacin de que se encuentran
en los materiales confiscados
(25,26).
Al acercarse el siglo 21, como las tecnologas ms avanzadas, los cientficos

dirigieron su
tcnicas de atencin a los anlisis genticos de la marihuana y en desarrollo
muy adecuado para
propsitos forenses (27 bis "30). El examen del ADN de plantas de
marihuana permite ahora
investigadores forenses para identificar partculas incluso minutos
como Cannabis y determinar
si una muestra es de la droga o el tipo de fibra de la planta. Al igual que el
ADN humano
prueba ha revolucionado la criminologa, lo ha hecho la prueba gentica de la
marihuana dada
los fiscales un medio fiable para afirmar que el alijo en un defendant bolsillo
s era mazo de
investida de la planta que se encuentra bajo una luz del crecimiento en su
stano. Sin embargo, de Exmenes de ADN
ing puede ser costoso y requiere mucho tiempo y slo refleja un linaje s
Planta, no el
entorno en el que se hizo crecer.
La misin principal de la Administracin de Control de Drogas de Estados
Unidos (DEA) es
hacer cumplir las leyes y reglamentos estadounidenses relativos a las
sustancias controladas. Una parte de
que la misin es la gestin de un programa de inteligencia nacional de
medicamentos. Para recoger, analizar,
y difundir informacin de inteligencia a nivel federal, estatal, local, y los
niveles de extranjeros, los
DEA utiliza tecnologas cientficas para ayudar a reunir las piezas del
rompecabezas mundial de
el trfico de drogas. En 1977, la DEA inici el Programa Firma herona para
mejorar
la capacidad de la s agency para identificar la fuente de la herona
incautada o comprados en el
Estados Unidos. Tras el xito de ese programa, un programa similar para la
cocana
perfiles se cre en 1997, y un programa de perfiles de metanfetamina en 1999.
En
a mediados de 1980, al darse cuenta del valor potencial de un cannabis
totalmente integrado de huellas dactilares
system incluyendo equipos estandarizados y mtodos, una base de datos de
referencia y
un medio automatizado para interpretar los datos, las autoridades recurrieron a
la comunidad cientfica para
asistencia.
En 1987, el Instituto Nacional de Abuso de Drogas (NIDA) financi una

pequea empresa
Beca de investigacin innovador presentado por ElSohly Laboratories, Inc.
(ELI), para desarrollar
metodologas analticas que podran ser utilizados para comparar dedo
qumica completa
impresiones de cannabis muestras de diferentes orgenes geogrficos. En ese
momento, el DEA
Pgina 64

53
tambin proporcion fondos para llevar a cabo un estudio de viabilidad para
demostrar si un qumico prctico
sistema de huella digital cal podra desarrollarse. En 1988, ELI report
resultados positivos y
como resultado, la DEA financi un estudio de fase II (comenzando en 1990)
para desarrollar un completo
operativa Cannabis sistema de huella digital y de establecer una base de datos
inicial del martimo
huellas dactilares juana de las principales regiones productoras. Los resultados
del estudio de fase II
se inform a la DEA en 1992 y se resumen en este captulo.
2. C
HEMOMETRICS
Despus de haber tenido muchos aos de experiencia en el anlisis de la
marihuana y considerando
los antecedentes cientficos de trabajo others en una parte de la huella
qumica, nos
determin que la espectrometra de GC / masas (MS) sera el mtodo- ms
adecuada
loga para recoger datos de prueba. Instrumentacin GC / MS no slo
proporcionara un producto qumico
huella digital de una muestra de la marihuana, sino tambin los datos
espectrales, lo que ayuda en la identificacin de cada uno de esos componentes. Las fuerzas de seguridad
acordaron proporcionar
muestras de marihuana de presuncin de autenticidad elegidos
especficamente para construir una de datos tiles
la base de las principales zonas de produccin. Para evitar el sesgo, el
software estadstico se utiliz para analizar
los datos.
En el momento de la fase I del estudio, la ciencia de chemometrics "la
aplicacin de
estadsticas y los mtodos matemticos a data qumica "fue un floreciente

campo dentro
la informtica y las comunidades de qumica analtica. Aunque estandarizada
software de reconocimiento de patrones estaba empezando a estar disponible,
un pro de la casa
gramo fue desarrollado por personal ELI para analizar los datos. A la
conclusin de la
estudiar una compaa quimiometra independiente, Infometrix, se alist para
evaluar
los datos utilizando diversos reconocimiento de patrones y mtodos
estadsticos para validar
el concepto de un sistema llave en mano. Su informe marzo 1989 declar que,
basndose en
estudios que utilizan su propio software de estadstica, el concepto fue hecho
viable, que cada
muestra de origen extranjero haba sido correctamente clasificados por pas de
origen, y que
todas las muestras de origen nacional haba sido correctamente clasificados
por el estado de origen.
Para el anlisis de los datos en el estudio de fase II, se utiliz una versin
comercial de Infometrix
software "Pirueta
. En este escrito, la ltima versin del Pirueta se comercializa como

su software de quimiometra ms completo utilizado para descubrir las
asociaciones de
patrones en los datos y para preparar y utilizar modelos de clasificacin
multivariante. Pirueta,
como todo el software comercial, ha evolucionado de manera espectacular en
los ltimos 15 aos, pero el
primera versin utilizada en el estudio de fase II adapta perfectamente a los
requisitos en el momento,
incluyendo la capacidad para el intercambio de datos entre laboratorios. Su
interfaz grfica permite
nos permite ver una representacin tridimensional de una muestra
desconocida en comparacin con un
modelo y para girar la imagen con el fin de ver realmente las relaciones de la
directora
componentes qumicos.
Algoritmos matemticos tales como el anlisis de componentes principales y
jerrquica
anlisis de conglomerados se utiliza para reducir los grandes conjuntos de
datos complejos en comprensibles
formas (31). Las vistas grficas destacaron las agrupaciones naturales en los
datos y mostraron
cules son las variables ms fuertemente influenciados esos patrones. La base

del proyecto fue
para construir primero un model , es decir, un conjunto de datos que
representa el dedo qumica
impresin de una planta tpica de la class a la que se le asigna, en este
caso un pas, una
Pgina 65
54
ElSohly et al.
estado, o cualquier otro entorno a ser estudiados. Qu tan bien un modelo
realmente representaba el
mundo real era una cuestin de la calidad de los datos, que a su vez depende
de la
calidad (autenticidad) de las muestras de marihuana y del GC / MS anlisis. El
xito
proceso del estudio dependa de lo bien que los modelos podran built "una
tarea desalentadora.
Para validar los modelos multivariados propuestas, training SETSA de
los datos que se sabe que
representante de las distintas clases fueron procesados. Una vez Pirueta fue
entrenado para
reconocer clases utilizando una tcnica de modelado K-vecino ms
cercano (32), los datos de
muestras de origen desconocido podran ser probados y demostraron ser
dentro o no en un determinado
clase o tal vez la superposicin de dos o ms clases. Sobre la base de la
cantidad de varianza en
el modelo, Pirouette tambin proporcion una medida de la probabilidad de la
exactitud de la
resultados, es decir, un valor confidence (32).
3. C
HEMICAL
C
ONSTITUENTS DE
C
Annabis
Muchos de los componentes qumicos del cannabis son comunes a otras
plantas; Cmonunca, los cannabinoides son nicos a su homnimo (33). De los cientos de
productos qumicos
que se encuentra en Cannabis "y se describe en detalle en este book "
175 se utilizaron para desarrollar
el sistema de huella digital qumica. De esos compuestos fcilmente
detectables por el met
SAO desarrollados en la fase I, 46 fueron identificados positivamente,

incluyendo 22 monoterpenos o
sesquiterpenos, 16 cannabinoides, dos fenoles noncannabinoid, dos
hidrocarburos, tres
steres de cidos grasos, y un compuesto aromtico varios (ver Tabla1). los
restante 129 compuestos se incluyen necesariamente porque toda la
composicin qumica
libras contribuyen a la huella digital, y slo el software de anlisis de datos
multivariante
podra resolver cules eran importantes para establecer relaciones y
diferenciar
entre las clases.
Para el sistema de huellas digitales para ser de uso prctico en todos los
laboratorios, los mtodos
necesitaba estar mtodos reproducibles y rentables, por lo simples usando
torio comn
equipos de labora- se desarrollaron. Los mtodos utilizados en este estudio no
han sido validadas
fecha de reproducibilidad entre diferentes laboratorios, sino por el simple
tcnicas analticas empleadas asumimos que los mtodos seran robusto y
que los diferentes laboratorios podran generar datos similares en casa. Debido
a que el dedo
cromatogramas de impresin son tan complejos, sin embargo, puede ser difcil
comparar los datos
generado en diferentes laboratorios. Variacin entre laboratorios de anlisis de
firmas es un
problema comn y molesto en este campo; por esta razn, la DEA ha
centralizado su
programas de la firma en una sola, laboratorio especializado.
Para preparar una muestra para anlisis GC / MS, se extrajo el material de
planta seca
con el disolvente, y luego una porcin del extracto se diluy con disolvente
adicional a
producir una muestra de ensayo listos para ser inyectada en el instrumento. De
los compuestos
extractable utilizando ese mtodo, slo una parte de ellos eran detectable bajo
la parGC / MS particu- condiciones utilizadas en el estudio. Aunque todos los
compuestos 175 MAKing las huellas digitales estandarizadas no pudo ser identificado
especficamente (aunque
la evidencia espectral sugiere algunas posibilidades), cada uno tena el nmero
de referencia.
Para el estudio sea completo, sin embargo, era necesario identificar el mayor
nmero de
los compuestos como posible comprender mejor las relaciones de la qumica

dedo
imprime en sus alrededores. Se emplearon varias tcnicas con el fin de
entender la
maquillaje de las huellas qumicas.
Pgina 66

55
Un estudio de 1988 proporcion informacin para identificar la mayora de
los cannabinoides en base
en tiempo de retencin y espectros de masa (34), pero otros componentes eran
ms difcil de alcanzar.
Debido a que muchos de los compuestos tienen espectros de masas casi
idnticas y slo puede haber
identificado positivamente por GC / MS utilizando un estndar de referencia
pura de ese compuesto a
establecer el tiempo de retencin en un instrumento en particular, ya que
muchos patrones de referencia como
podra ser obtenido dentro se analizaron el alcance del estudio.
Los terpenos son de gran inters debido a su produccin por las plantas era
probable
para reflejar constantemente el entorno inmediato, mientras que los
cannabinoides hara
tienden a revelar las relaciones genticas. Una biblioteca GC comercial / MS
de datos (35) estaba disponible
capaces en ambos formatos digitales y de impresin para ayudar a identificar
muchos de los compuestos terpnicos.
Mesa 1
Los compuestos qumicos identificados en un estudio de fase II
Compuesto
Punto ms alto
Compuesto
Punto ms alto
Los terpenos
Los cannabinoides
Allo-aromadenrene
61
Cannabicromeno
17
- cis -Bergamotene
3
Cannabicitran
48
- trans -Bergamotene
5
Cannabicumaronone
41
-Bisabalol
77
Cannabicyclol
15
I-cariofileno
4
El cannabidiol
16
xido de cariofileno
23
Cannabielsoin
97
I -Cedrene
84
Cannabifuran
44
Curcumeno
153
Cannabigerol
32
I-eudesmol
101
Cannabinol
19
Eupatorio cromeno
112
Cannabiviran
167
-Quaine
85
Dehydrocannabifuran
168
Guaiol
100
la
8
Tetrahidrocannabinol
31
I -Humulene
6
la
9
18
Isoledene
132
Tetrahidrocannabinol-C
4
51
Longifoleno
2
Tetrahydrocannabiorocal
105
cis -Nerolidol
92
Tetrahydrocannabiviran
14
trans -Nerolidol
69
Sativene
83
Fenoles Noncannabinoid
I -Selinnene
66
Cannabispiran
30
-terpineol
107
Dehydrocannabispiran
58
Valenceno
152
I -Zingeberene
73
steres de cidos grasos
ster metlico de cido palmtico
38
Hidrocarburos
ster metlico Oleicacid
56
Heptacosano
57
ster metlico del cido linoleico
140
Nonacosano
21
Los compuestos aromticos
Hidroxitolueno butilado
130
Pgina 67
56
ElSohly et al.
4. E
EXPERIMENTAL
D
DISEO
El objetivo especfico del estudio fue desarrollar una huella digital en pleno
funcionamiento ma
TEM que podra ser utilizado para determinar la probabilidad de que una
muestra en particular la marihuana
de origen desconocido haba sido cultivado en uno de los pases extranjeros
diana o domstico
estados u otros entornos en la base de datos. La prioridad para el diseo
experimental
fue ser capaz de distinguir entre la marihuana exterior y de produccin
nacional en
Para determinar la prevalencia de material extrao entrar en el pas vs
domstica
material que est siendo objeto de trata. El segundo objetivo fue determinar
con precisin el pas
tratar de origen. La tercera objetivo era proporcionar un mtodo para estimar
con precisin la proporcin de
cubierta contra la produccin nacional al aire libre. Determinacin del estado
de origen de las plantas
cultivada en exterior en los Estados Unidos fue de menor prioridad.
Las muestras, o exhibits, de las distintas regiones se sabe que son
importante contribucin
res al mercado ilcito de marihuana en los Estados Unidos fueron presentadas
por fuerzas del orden
agencias de. Para asegurar la validez de los orgenes de las muestras, que
fueron enviados
por lo tanto, directamente de las zonas de recoleccin y se presume que
representan la verdadera
Authentics. Ambos especmenes marihuana y hachs se pusieron a disposicin
para el estudio.
Especmenes adicionales cultivadas bajo condiciones experimentales fueron
producidos en el
Jardn NIDA Proyecto marihuana en la Universidad de Mississippi
(UM). Mantener
la integridad de los especmenes ms de la longitud del estudio, todos se
almacenaron en un congelador
( "20 C) antes del anlisis. Las muestras fueron analizadas por lo general
dentro de las 4 semanas de preparacin.
De las 202 muestras de marihuana que representan a las seis regiones, 157
pasaron la inicial
control de calidad (QC) requisitos de integridad de muestras destinadas a
asegurar representacin
huellas dactilares tativos. Para garantizar la coherencia, las plantas hembra
solamente maduros se incluyeron en
el estudio. Las muestras que no se pudo determinar que las plantas maduras
(no hay brotes
o semillas), los que estn en mal estado (moldeado o decado), los
contaminados con tierra,
y los que en su mayora compuesto por semillas, tallos y races, pero que
carecen de mate- hoja adecuada
rial fueron rechazadas. Las exposiciones de las regiones incluidas en la base
de datos de fase II inconcluy el 26 de Colombia, 35 de Jamaica, 20 de Mxico, 30 de Tailandia,
25 de California, y 21
Muestras de Hawai. Por supuesto, se espera que la marihuana hawaiana tener
una huella digital
con rasgos extranjeros.
El estudio original incluy 17 exposiciones de Tennessee que no fueron defiinfinitamente madura, pero se incluyeron en el estudio para proporcionar
datos del este de los Estados
Unidos. Hemos optado por excluir a esos datos aqu porque los perfiles de la
Tennesver exposiciones mostraron ser poco fiables, lo que podra estar relacionado
con su etapa de
madurez. La exclusin de estos datos no tuvo efecto sobre las conclusiones
del estudio.
Debido a que la marihuana cultivada en condiciones controladas fue necesario
apoyar
los estudios de huellas digitales, varios experimentos de crecimiento se
llevaron a cabo en el martimo UM
jardn juana tanto durante las fases I y II perodos. Plantas hijas de segunda
generacin
fueron cultivadas a partir de semillas recolectadas de exposiciones 38 de fase I
para comparar las huellas dactilares
de plantas genticamente equivalentes cultivados fuera del pas de origen.
Se realizaron dos experimentos para comparar las huellas dactilares de las
plantas cultivadas
en el interior de las cultivadas al aire libre. Veinte esquejes de una planta
hembra de Jamaica
obtenido del Departamento de Agricultura de EE.UU. laboratorio en
Beltsville, MD, fueron
crecido en tres condiciones: al aire libre en el suelo, al aire libre en macetas, y

en macetas
Pgina 68

57
en interiores con iluminacin artificial. Para el segundo experimento de
interior / exterior, 10 plantas
de una sola variedad de alto-tetrahidrocannabinol-potencia se cultivaron tanto
en interiores como en
ollas utilizando tierra para macetas y comercial al aire libre en el suelo de la
Universidad de
Mississippi jardn marihuana.
Para estudiar cmo las huellas qumicas de ambos sexos de plantas de
marihuana varan en
diferentes etapas de madurez de la planta, se recogieron muestras de hojas a
intervalos regulares desde
plantas de origen mexicano cultivadas al aire libre. Las muestras de cinco
machos y cinco hembras
Se analizaron las plantas para estudiar cmo desarrollaron sus huellas
dactilares, 8, 12, 16, 20, y 25
semanas de edad.
Debido a que muchos compuestos qumicos se descomponen fcilmente, con
el tiempo, y porque
la descomposicin generalmente se produce ms rpidamente a temperaturas
elevadas, un estudio
se inici para determinar cmo cambian las huellas digitales durante el tiempo
entre la coleccin de exposiciones y su transferencia a un congelador. Para este
experimento, 80 especmenes
desde el jardn UM se almacenaron en bolsas de papel, tanto a temperatura
ambiente y a una
temperatura elevada y luego se transfirieron a un congelador despus de
intervalos de 30 y 90 das.
Debido a la naturaleza inherente de hachs, un producto refinado hace de la
resina
de Cannabis y destinados al comercio, todas las exposiciones disponibles eran
adecuados para
anlisis qumicos, excepto que varias localidades no estuvieron representados
con una estadstica
Cally nmero significativo de especmenes. De las 73 muestras de hachs
procedentes de nueve pases,
68 fueron incluidos en la base de datos: 8 de Afganistn, 6 de Colombia, 18 de
India, 10 de Lbano, y el 26 de Pakistn. Un informe reciente indica falta de
ho-
mogeneidad en los bares de comprimido cannabis resina (hachs; Ref. 36). Sin
embargo, debido
la cantidad de material recibido de cada muestra fue pequeo (5 g), de
homogenicity
Se presume cada muestra.
5. M
ETODOLOGA
5.1. Extraccin
Cada muestra fue marihuana manicured primero para que el material se
convirti en un homomezcla geneous de partculas de hojas sin semillas o tallos. Una porcin 100,0
mg de la
muestra se transfiri a un tubo de ensayo, y para que el tubo se aadi 1,0 mL
de la extraccin
solucin de la. La solucin de extraccin fue mezclado metanol y cloroformo
en una proporcin de
9: 1, en la que se disolvi fenantreno a una concentracin de 0,2 mg /
mL. Phenanthrene sirvi como patrn interno, un producto qumico no presentes de forma
natural en el cannabis, pero
que aparece como un pico aislado en los cromatogramas para su uso tanto
como un tiempo de retencin
marcador y una referencia para el clculo de las cantidades de los picos de
inters.
El tubo que contiene la solucin de muestra y la extraccin se coloc en un
ultrasnica
bao de agua durante 15 minutos para romper el tejido de la planta y permitir
que los productos qumicos solubles de
Cannabis que se disuelve en la solucin de extraccin. El tubo se hizo girar en
un centrifuge para forzar las partculas vegetales a la parte inferior de manera que la
clara solucin verde resultante
cin podra entonces ser transferida a un vial con tapn de rosca sin perturbar
el sedimento.
Nuestra experiencia indica que los extractos se mantendran estables a baja
temperatura, por lo que
extractos se almacenaron en un congelador ( "20 C) hasta que el tiempo
para el anlisis de GC / MS.
Muestras de hachs se prepararon de manera muy similar, con la excepcin de
que un 50,0 mgse extrajo porcin de cada muestra. Debido a que el hachs en cantidades tan
pequeas era
Pgina 69
58
ElSohly et al.
presume que es homogneo, la muestra analtica se separ de la muestra a
granel
utilizando una hoja de afeitar para cortar desde la parte interior evitando al
mismo tiempo la parte exterior, la cual
podra haber sido contaminada o excesivamente preparar oxidized.To una
solucin de prueba de ejemplo
cin adecuada para la inyeccin en los GC / MS, un extracto fue retirado del
congelador
y una alcuota de 0,1 ml se transfiri a otro vial, al que se aadi 0,9 ml de
metanol.
5.2. GC / MS Anlisis
El sistema GC / MS consisti en un cromatgrafo de gases Varian 3300
interfaz con
un espectrmetro de masas Finnigan detector de trampa de iones 700. A-30 m
DB-1 fusionado de slice capilcolumna lary (J & W Scientific, Inc.), 0,25 mm de dimetro exterior, se utiliz
0,25 pelcula m.
Para cada plazo, la columna se llev a cabo inicialmente a 70 C durante 1
minuto; la temperatura
Fue entonces aumentado a 250A C a razn de 5 C por minuto, despus se
mantiene 25 minutos en el
temperatura final durante un tiempo total de 62 minutos. El puerto de
inyeccin se calent a
200 C y se utiliza en el modo sin divisin con la vlvula de divisin retrasa
30 segundos antes
apertura. La interfaz entre el GC y de la MS se calent hasta 250A C.
El sistema de datos utilizado para controlar el GC / MS y cuantificar los picos
en el cromatograms era una PC de escritorio utilizando software Finnigan ITDS
4.10. Datos espectrales de masa
fue adquirido dentro de la gama de 55 "450 amu a una velocidad de 0,5
segundos por barrido. Despus de
Se inyect la muestra, la adquisicin de datos inicia automticamente despus
de 5 minutos para permitir
el disolvente que pasar antes de los picos de inters comenzaron a
eluir. Aunque el horno del GC
un ciclo de nuevo a la temperatura inicial despus de 62 minutos, la
adquisicin de datos termin 54
en la carrera despus de que el ltimo pico minutos se registr.
Para asegurar que el instrumento estaba funcionando correctamente, se
inyect una solucin de control de calidad
despus de cada nueve muestras de prueba, y el cromatograma de control de
calidad se examin para la integridad.
Una mezcla de terpenos, cannabinoides, hidrocarburos, y el patrn interno fue
seleccionado para control de calidad para proporcionar una referencia de los

picos conocidos durante todo el tiempo de
la carrera. La muestra de control de calidad consista en una solucin
metanlica de -terpineol (21 g / mL),
-terpinene (21 g / mL), I-cariofileno (21 g / mL), alloaromadendrene (21 g / mL),
nonacosano (83 g / mL), cannabidiol (123 g / mL), cannabinol (124
g / mL),
9
-tetrahydrocannabinol (THC; 41 g / mL), y fenantreno (25 g /
mL). Inyector y colaboracin
mantenimiento UMN se llev a cabo en un horario de rutina para evitar
cualquier memory Effecta
resultante de inyecciones repetidas, pero no hay espacios en blanco se ejecute
entre las muestras.
Cada cromatograma muestra de ensayo se evalu la aceptabilidad antes de
lisis de datos
sis. Si el cromatograma mostr una sensibilidad de lnea de base o baja
inusual, la inyeccin
Se repiti. El rea bajo cada pico se midi utilizando software en el ITDS
el modo manual en lugar del modo automtico de modo que el operador puede
evaluar cada
de los 175 picos (ms el pico del patrn interno) de forma de pico adecuado y
para garantizar
asignaciones de identidad correctos tambin. Los valores cuantitativos de cada
pico se automticacamente calcula determinando la relacin del rea del pico a la de la interna
estndar dentro de la misma cromatograma y comparando esa relacin a la de
una normalizacin
zado archivo de calibracin.
5.3. Anlisis multivariado de datos
Archivos de cuantificacin creados por el software ITDS se convirtieron en
ficheros ASCII conTaining slo los nmeros mximos (asignaciones de identidad) y los valores
cuantitativos de
Pgina 70

59
cada uno. Los ficheros ASCII se descargaron al programa Pirueta (Infometrix,
IncorIncorporated, Woodinvil, WA) y se guarda como un formato de archivo
compatible.
Para analizar los datos utilizando el poder de la pirueta, primero la base de

datos de todos martimo
exposiciones juana de los cuatro pases y dos estados se utiliz para construir
un modelo de
las seis clases de huellas dactilares. Se examinaron los datos dentro del
modelo para determinar
similitudes y diferencias de las clases de ubicacin. Luego otros modelos que
contienen slo
80% de la base de datos se construyeron, dejando 20% de las muestras a
ensayar contra
los modelos. Tener modelos apropiados para la comparacin, el resto de la
propuesta
Se llevaron a cabo experimentos de anlisis de datos, la construccin de
modelos adicionales sario
sario. Todos los resultados se basaron en el mtodo de un K-vecino ms
cercano de clasificacin (31).
6. R
RESULTADOS DE LA
P
ASE
II S
TUDY
6.1. Similitudes en el modelo
En la comparacin de las grandes clases de productos nacionales frente a
extranjeros, todo extranjero
exposiciones fueron clasificados correctamente. Slo una exhibicin
domstica, un espcimen de Hawai,
fue clasificado errneamente.
Cuando las exposiciones nacionales se compararon con los cuatro pases
extranjeros, el
sola exhibicin discrepante en el domstico vs prueba extranjera fue de nuevo
mal clasificado, siendo
se indica que desde Jamaica. Todas las exposiciones jamaiquinos y mexicanos
fueron correctamente claficados, al igual que el 93% de las exposiciones de Tailandia y el 92% de la
colombiana.
El nmero de errores de clasificacin aument cuando las exposiciones que
representan indiestados indivi- fueron probados en un modelo de seis regin. De las
exposiciones de Hawai, el 78%
se ubicaron correctamente. La mayora de las muestras mal clasificadas
hawaianas mir de nuevo
Jamaica. Fueron correctamente identificados Todas las exposiciones de
California.
6.2. Identificacin de Desconocidos
Satisfecho de que los datos de huellas dactilares de fase II eran vlidas cuando
las muestras incluidas en
el modelo se pusieron a prueba, el sistema fue desafiado con especmenes no
incluidos en el
modelo. La eliminacin aleatoria de 20% de las muestras de la base de datos
redefini el
modelo y proporcionado unknowns para la prueba definitiva del
sistema. Esta evaluacin
se repiti cinco veces, cada vez la eliminacin de diferentes exposiciones y
pruebas de aquellos contra
cada nuevo modelo. Los resultados se resumen en laTabla2, que muestra
clasificacin correcta
cationes vs incgnitas totales para cada una de las cinco rondas de evaluacin
y los totales de
las rondas individuales.
Aunque los resultados ciertamente comprobada la viabilidad del sistema de
huella digital,
todava estbamos preocupados por el origen de los errores. Para investigar las
causas de la
predicciones errneas, examinamos de cerca los datos desde un punto de vista
diferente. PreSENTED en laTabla3 es un grfico de matriz de la muestra exhibe mal
clasificados que ubicaciones
ciones se ajustan a la huella digital ms de cerca que el modelo de su origen
real. Era evidente
que exhibe dentro de determinadas regiones tienden a ser mal clasificados ms
a menudo que los
desde otros lugares, pero esas tendencias probablemente ser templado en una
composicin de base de datos
planteado de ms exposiciones. Aunque las huellas distintivas de la martima
hawaiana
juana mejor las tasas de clasificacin de los objetos expuestos, esas
diferencias tambin
debilitado el modelo interno. La mayora de las exposiciones de California se
sabe que
han crecido en la parte norte del estado, pero la sola exhibicin del sur
Pgina 71
60
ElSohly et al.
California tena una huella muy similar a la marihuana mexicana, una no tan
sorprendente
clasificacin errnea.
6.3. Cubierta vs exterior
Para la produccin durante todo el ao y para evitar la vigilancia, los

cultivadores de marihuana de rutina
en los Estados Unidos cada vez ms prefieren cultivar sus plantas de interior
fuera de la vista. Un
beneficio aadido de la horticultura de interior es que el productor, en lugar de
la madre naturaleza,
controla el medio ambiente y puede proporcionar iluminacin y la temperatura
condiciones ideales como
as como los niveles exactos de agua y nutrientes. No es sorprendente, por lo
tanto, las huellas dactilares
de las plantas cultivadas en interiores son significativamente diferentes a los
de las plantas al aire libre.
Un modelo que consiste en tres classes del "al aire libre en el suelo, al aire
libre en macetas
(suelo comercial para macetas) y el interior (tierra de la maceta comercial)
"se construy
de las huellas dactilares de las plantas jamaicanas cultivadas en las
instalaciones de la UM. Todas esas especificado
mens fueron probados contra ese modelo. Se encontr que las huellas
dactilares de la
plantas de interior pueden ser diferenciados de sus hermanos al aire libre con
100% de precisin.
Los nicos errores de clasificacin se encontraban dentro del grupo al aire
libre, como esas plantas con races
en la tierra a veces se confunde con los de ollas, una tendencia que indica que
la luz y la temperatura pueden influir en los perfiles qumicos ms de las
condiciones del suelo.
Tabla 2
Clasificaciones correctas de incgnitas
Ubicacin Ronda 1
Ronda 2 Ronda 3
4 Ronda Ronda 5
Cantidad
Correcta (%)
California
5.3
4.5
5.5
5.5
5.5
22/25
88
Hawai
4/4
2/4
4/4
3.4
4.5
17/21
81
Colombia
6.6
5.5
5.5
5.5
4.5
25/26
96
Jamaica
7.7
7.7
7.7
7.7
7.7
35/35
100
Mxico
4/4
4/4
3.4
4/4
4/4
19/20
95
Tailandia
4/6
6.6
5/6
5/6
6.6
26/30
87
Relaciones Exteriores
"
"
"
"
"
105/111
95
Interno
"
"
"
"
"
39/46
85
Cantidad
"
"
"
"
"
144/157
92
Tabla 3
Matriz de clasificacin errnea
Nmero
Nmero de exposiciones mal clasificado como:
Procedencia
probado
California
HOLA
COL JAM MEX THAI
Cantidad
California
25
"
0
0
0
2
1
3
Hawai
21
1
"
0
2
0
0
3
Colombia
26
0
0
"
0
1
0
1
Jamaica
35
0
0
0
"
0
0
0
Mxico
20
1
0
0
0
"
0
1
Tailandia
30
1
0
0
1
2
"
4
Cantidad
157
3
2
0
7
7
1
12
Pgina 72

61
Un segundo experimento / exterior cubierta, que involucr a las plantas de alta
potencia, apoyo
portado los resultados anteriores, ya que todas esas plantas fueron clasificadas
correctamente.
6.4. Plantas hija adulta en una regin diferente
Un experimento ms interesante fue la prueba para ver cmo las huellas
dactilares de las plantas
de semillas extranjeras cultivadas en Mississippi le ira en el sistema. Las
semillas de
exposiciones de Colombia, Jamaica, Mxico, Tailandia y Hawai se plantaron
fuera
puertas en el jardn de la UM. Las huellas dactilares de las plantas resultantes
fueron probados contra la
modelo construido a partir de todas las exposiciones de fase II.
De todas las plantas hijas de Hawai, el 60% se corresponde a su estado natal,
mientras que fueron reconocidos slo el 14% de las hijas tailandeses. La
mayora de la hija
plantas (56%) fueron clasificados como crecido en el pas. La alta tasa de
errores de clasificacin
predicciones originales compatibles que, a pesar de las relaciones genticas se
reflejan en el
huellas dactilares, el medio ambiente tiene un efecto mayor sobre los perfiles
qumicos.
sesenta y cinco. Edad y sexo
El diseo experimental original del estudio de huellas digitales requiere que
todos especificado
mens incluido en la base de datos sea de plantas hembras maduras, el tipo de
marihuana
comnmente vctimas de la trata en el mercado ilcito. Para determinar si esos
criterios eran en realidad
necesaria era la intencin del ejercicio basado en la edad y el sexo de las
plantas. Experimental
mentalmente crecido ejemplares de 8 y 12 semanas de edad fueron
considerados inmaduros, mientras que
esos 16, 20, y 25 semanas de edad fueron incluidos en la clase maduro. Un
nmero igual
de ambos sexos fueron incluidos.
Anlisis de los datos mostr una alta tasa de clasificacin correcta
(94%); todos
misses se encontraban entre el grupo inmaduro. Los resultados del modelo
basado en el sexo
clasificado errneamente el 30% de los varones, pero slo el 8% de las

mujeres.
Se desprende de estos datos que el sexo de la planta no contribuy tanto a
la huella digital como lo hizo la edad de la planta. La madurez de las plantas,
aunque no de
gran inters para la comunidad de inteligencia, fue sin duda un factor en la
exactitud de
el sistema de huella digital. Nuestra experiencia analizando confisc
marihuana por ms de
30 aos muestra que la mayora de las muestras eran de plantas maduras
(Basado en el
examen fsico de las muestras). La nica excepcin es las muestras incautadas
en
los lugares de cultivo antes de la hora de la cosecha.
6.6. Condiciones de almacenamiento
Para determinar el efecto de las condiciones de almacenamiento de huellas
qumicas, conjuntos de
los datos fueron compilados en cuatro modelos, cada uno con una condicin
constante y uno
condicin de variante de los dos factores: el tiempo y la temperatura. Las
muestras almacenadas a los dos
niveles de temperatura (80 y 120 F) para los dos intervalos de tiempo (30 y
90 das) eran
probado dentro de esos modelos.
Las muestras almacenadas a 80 F eran distintos de los almacenados a 120
F, lo que indica que
la temperatura tiene un efecto significativo en los perfiles qumicos. Aquellos
almacenados a 80 F tenan
perfiles similares en los dos perodos, lo que indica que a la temperatura ms
baja es la proarchivos no cambian durante un perodo de al menos 3 meses. Las muestras
almacenadas a 120 F por 30
da, sin embargo, podran fcilmente ser diferenciados de aquellos
almacenados durante 90 das.
Pgina 73
62
ElSohly et al.
6.7. La aplicacin del sistema de huellas dactilares marihuana al Anlisis
Las muestras de hachs
Se espera que las huellas dactilares de exposiciones de hachs que difieren
mucho de los de
marihuana porque hachs es un producto de Cannabis procesado para
concentrar la
cannabinoides, principalmente THC. Para este estudio los datos de GC / MS

de las muestras de hachs
se obtuvieron utilizando la misma plantilla de huella digital desarrollado por
la marihuana, no una nueva
conjunto de picos cromatogrficos especficos del perfil tpico de hachs.
Cinco pases estuvieron representados en las 68 exposiciones de hachs
previstas para el estudio,
pero slo tres grandes regiones: Amrica del Sur (Colombia), Oriente Medio
(Lbano),
y el suroeste de Asia (Afganistn, India y Pakistn). Un modelo basado en los
cinco
pases produjeron clasificaciones correctas a tasas del 67% Colombia, 100%
Lbano,
50% de Afganistn, el 67% de la India, y el 73% Pakistn. Debido a que se
observ que la
mal clasificados Afganistn, India, Pakistn y exposiciones de todo cay en
las otras clases de Asia,
esos pases se combinaron, y un segundo modelo fue creado con Amrica del
Sur,
Oriente Medio y el suroeste de Asia como las clases. En el segundo modelo, el
suroeste de Asia
tena 98% golpes correctos, mientras que Colombia y el Lbano fueron 67 y
100%, respectivativamente, que nos lleva a postular que los mtodos de fabricacin particulares
de una regin
puede inducir claras diferencias en los perfiles qumicos de hachs. Las
anomalas en
las muestras colombianos fueron atribuidos al pequeo nmero de
exposiciones disponibles.
Aunque el cannabis sistema de huella digital como diseado por marihuana de
forma fiable
determinado los orgenes de muestras de hachs, una huella digital sobre la
base de los picos reales
que se encuentra en cromatogramas de hachs, sin duda mejorara la
exactitud. Adicionalmente
aliado, un estudio de un perfil de la marihuana en comparacin con el perfil de
hachs a partir de
ese mismo marihuana podra ofrecer informacin sobre el diseo de una base
de datos de hachs.
6.8. El examen de los perfiles qumicos para distinguir Peaks
Caracterstica de regiones especficas
Para determinar si ciertos compuestos qumica marker podran estar
presentes en martimo
plantas juana de una regin, pero ausente en las plantas de otra regin, los
datos fueron
nuevo cruja y Pirueta ofreci algunos candidatos probables para probar esta
denominadas
teora de la bala de plata.
Se encontraron tres sesquiterpenes "pico de 70, mximo 92, y el pico 63a
" predominantemente
en las huellas digitales nacionales. Pico 70 estuvo presente en el 54% de las
muestras nacionales e
ausente en los extranjeros, pico 92 en el 90% de la produccin nacional y el
13% de la extranjera, y
pico de 63 en el 93% nacionales y 14% extranjeros especmenes. Pico 92 fue
identificado como cis nerolidol, pero los dems fueron identificados tentativamente solamente
porque los estndares de referencia
para aquellos compuestos no se pudo obtener. Evidencia espectral de masas
sugiri que
mximo 63 fue i-Elmene y pico de 70 o yo - o i-gurjuneno.
Pico 130, identificado como hidroxitolueno butilado, se detect slo en el
extranjero
especmenes, en particular de Jamaica, pero nunca en las nacionales. Un
sesquiterpeno, pico
86, posiblemente i-cadineno o I-farneseno, estaba totalmente ausente de
Colombia, Jamaica,
y las huellas dactilares de Mxico, pero se detect en ms del 50% de los
tailandeses y algunos
perfiles nacionales. Pico 100, un sesquiterpeno identificado como guaiol, se
detect en solamente
algunos californiano, hawaiana, y especmenes mexicanos.
Pgina 74

63
Los compuestos individuales que posiblemente podran ser utilizados como
marcadores para la indicacin de
origen se resumen en laTabla4.
7. C
ONCLUSIONES
Se lleg a la conclusin de este trabajo que los perfiles qumicos
de cannabis muestras poda
se utilizar para determinar el origen geogrfico de las muestras siempre que
una base de datos es
disponible que se ha establecido con los perfiles de muestras de origen
conocido. El predicciones que los especmenes de plantas hembras maduras cederan el ms
consistente
datos y que las muestras deben ser protegidos de temperaturas elevadas fueron
conconfirmado, al igual que la probabilidad de que ciertos compuestos qumicos,
en particular los terpenos,
contribuido la mayora de las pruebas de origen geogrfico.
Tener a mano un completo y funcional Cannabis sistema de huella digital que
poda fcilmente
ser utilizado para recopilar datos trata de personas, se realizaron los objetivos
del estudio. El sistema
proporcionado un medio para distinguir marihuana cultivada extranjera desde
que cultivan domsticamente
Cally, as como para distinguir las plantas cultivadas en el interior de las
cultivadas al aire libre. los
sistema tambin podra determinar de forma fiable las fuentes extranjeras de
incautaciones de marihuana ambos
y el hachs.
Se espera que la fiabilidad del sistema y su utilidad a ser ms en el rea de
la inteligencia que para fines forenses. Las tcnicas desarrolladas para la
huella dactilar
sistema podra, sin embargo, puede aplicar en ciertas situaciones forenses,
donde el anlisis de
los mltiples componentes de una muestra de la marihuana podran descartar
las posibles fuentes de
origen, pero no para determinar definitivamente una fuente especfica.
Aunque el sistema no clasific correctamente cada espcimen nico, lo hizo
espectculo
la posibilidad de que una confianza podra revelar las tendencias tanto de todo
el mundo y domsfuentes de drogas tic. Para que el sistema siga siendo til en el tiempo, tendra
la base de datos
que se actualizar a intervalos regulares con muestras autnticas de alta
calidad que reflejan actual
alquilar tendencias en la produccin de marihuana.
Despus de los estudios de fase II, las agencias de los Estados Unidos y en el
extranjero expresaron
inters en un Cannabis sistema de huella digital. En 1998, UM licencia
del Cannabis dedo
metodologas de impresin a la Polica del Estado de Kentucky en apoyo de
su marihuana signatura
tura de laboratorio, parte de las operaciones de inteligencia se centr en
determinadas zonas de trfico en
Kentucky, Tennessee y Virginia Occidental conocida como la regin de los
Apalaches HIDTA (alto
drogas intensidad reas de trfico).
Tabla 4
Compuestos marcadores posibles

Compuesto
Presencia indica
cis -Nerolidol
Interno
I-Elemene
la
Interno
- o i-gurjuneno
la
Interno
Hidroxitolueno butilado
Exterior (probable Jamaica)
I-cadineno o I-farneseno
la
Tailandia (o posiblemente domstica)
Guaiol
California, Hawai o Mxico
la
Identificacin tentativa.
Pgina 75
64
ElSohly et al.
Dado que la realizacin de este trabajo, otros han informado sobre el uso de
otra tecnonicas para perfiles cromatogrficos de cannabis y hachs en una medida muy
limitada
(37,38). El inters en el sistema de huella digital contina en la actualidad. Por
ejemplo, los colegas de
la Universidad de Berna, Suiza, ha completado recientemente un proyecto
para utilizar Pirousoftware ette para determinar las correlaciones geogrficas
de cannabis huellas dactilares de
diversos orgenes. En un informe de la Oficina Federal Suiza de Salud Pblica
en 2004, que
lleg a la conclusin de que un Cannabis sistema de huella digital podra
determinar efectivamente la fuente
de marihuana encontrado dentro de Suiza (39).
LA
CKNOWLEDGMENTS
Los autores desean agradecer el Dr. P. Tobin Maginnis, Profesor Asociado de
Informtica y Ciencias de la Informacin en la Universidad de Mississippi,
quien orquest
nuestros sistemas de anlisis de datos. Tambin queremos dar las gracias a la

ejecucin Administracin de Drogas
cin y el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, que proporciona tanto
el mpetu y
la financiacin para estos estudios.
R
EFERENCIAS
1. Marnell, T. (ed.) (2001) Identificacin de Drogas Biblia. Amera-Chem,
Grand Junction, CO.
2. Holley, JH, Hadley, KW, y Turner, CE (1975) Constituyentes de Cannabis
sativa L.
XI. Cannabindiol y cannabicromeno en muestras de origen geogrfico
conocido. J. Pharm.
Sci. 64 (5), 892 "895.
3. Pequeo, E., Beckstead, HD, y Chan, A. (1975) La evolucin del fenotipo
cannabinoide
en el cannabis. Econ. . Bot 29 (3), 219A "232.
4. Steinberg, S., Offermeier, J., Campo, BI, y Jansen Van Ryssen, FW (1975)
Investigacin de la influencia de los tipos de suelo, las condiciones ambientales, la
edad y la planta morfolgica
partes sobre la composicin qumica de cannabis sativa (dagga)
plantas. S. Afr. Med. J. 49,
279.
5. De Faubert Maunder, JG (1970) Una evaluacin comparativa de la delta-9tetrahydrocannabinol contenido de plantas de cannabis. J. Assoc. Pub. . Anal 8, 42 bis
"47.
6. Jenkins, RW y Patterson, DA (1973) Relacin entre la composicin qumica
y
origen geogrfico del cannabis. Forense Sci. 2 (1), 59 bis "66.
7. Novotny, M., Lee, ML, y Low, CE (1976) Anlisis de muestras de
marihuana
diferentes orgenes mediante cromatografa de gases de alta resolucin para la
aplicacin forense. Anal.
Chem. 48 (1), 24 bis "29.
8. Las ronchas, BB (1976) aplicaciones forenses de cromatografa lquida de
alta presin. Crocromatografa 122, 85 bis "105.
9. Baker, PB y Fowler, R. (1978) los aspectos analticos de la qumica del
cannabis. Proc.
Anal. Div. Chem. Soc. 15 (12), 347a "349.
10. Tucker, RB y Graham, BF (1979) Cannabinoid de un stand de cannabis
cultivadas
clandestinamente en Nueva Escocia. J. Lata. Soc. Sci. Forense 12 (4), 163A

"172.
11. Baker, PB, Fowler, R., Bagon, KR, y Gough, TA (1980) Determinacin de
la
distribucin de los cannabinoides en la resina de cannabis utilizando lquido
chromatogra- alto rendimiento
phy. J. Anal. . Toxicol 4 (3), 145A "152.
12. Baker, PB, Gough, TA, y Taylor, BJ (1980) los productos del cannabis
ilcitamente importados:
algunas de las caractersticas fsicas y qumicas que indican su origen. Bull. .
Narc 32 (2), 31 bis "40.
13. Baker, PB, Bagon, KR, y Gough, TA (1980) La variacin en el contenido
de THC de
productos del cannabis. ilcitamente importada Bull. . Narc 32 (4), 47 bis
"54.
Pgina 76

sesenta y cinco
14. Hemphill, JK, Turner, JC, y Mahlberg, PG (1980) Cannabinoid de
indicacin
rganos de la planta indivi- de diferentes cepas geogrficas
de Cannabis sativa, L. J. Nat. Prod.
43 (1), 112 bis "122.
15. Baker, PB, Gough, TA, y Taylor, BJ (1982) Las caractersticas fsicas y
qumicas de
plantas de cannabis cultivadas en el Reino Unido de Gran Bretaa e Irlanda
del Norte de
semillas de origen conocido. Bull. . Narc 34 (1), 27 bis "36.
16. Idilbi, MM, Huvenne, JP, Fleury, G., Tran Van Ky, P., Muller, PH y
Moschetto,
Y. cromatografa utilizando gas (1985) Anlisis de hachs acoplado a
transformada de Fourier infraestructura
espectroscopia de rojo. II. Determiniation
Tetrahyrocannabinol. Bull. Soc. Pharm. Lille 41 (4),
33A "35.
17. Nakahara, Y. y Tanak, K. (1988) Estudios sobre la discriminacin de ducto
cannabis incautado
ductos por cromatografa lquida de alta resolucin con detector
electroqumico. Bull. Natl.
Inst. Hyg. Sci. 106, 11 bis "88.
18. Gough, TA (1991) El examen de drogas en los delitos de contrabando,
en el anlisis de
Drogas de Abuso (Gough, TA, ed.), John Wiley & Sons, Hoboken, Nueva
Jersey, pp. 511A "565.
19. Pitts, JE, Neal, JD y Gough, TA (1992) Algunas caractersticas de plantas

de cannabis cultivadas en
el Reino Unido a partir de semillas de origen
conocido. J. Pharm. Pharmacol. 44 (12), 947 "951.
20. Fagioli, F., Locatelli, C., Scanavini, L., Landi, S., y Donini, GB (1986)
caracterizacin
cin de estupefacientes de origen vegetal por su contenido de diversos
elementos determina atmica
espectrofotometra de adsorcin con el muestreo en suspensin
carboncea. Anal. Sci. 2 (3), 239a "
242.
21. Watling, RJ (1998) Sourcing la procedencia de los cultivos de cannabis
utilizando entre elementos asopatrones amortiza- fingerprinting y la ablacin con lser acoplado
inductivamente espec- masas con plasma
espectrometra. J. Anal. Espectrometra Atmica 19 (9), 917A "926.
22. Hood, LVS y Barry, GT (1978) voltiles espacio de cabeza de la
marihuana y el hachs: gas
El anlisis cromatogrfico de las muestras de diferente origen geogrfico. J. .
Chromatogr 166 (2),
499A "506.
23. Krishnamurty, HG y Kaushal, R. (1976) azcares y ciclitoles de
marihuana india gratis
(Cannabis sativa L.). J. Chem. 14B (8), 639A "640.
24. Bryant, VM, Jones, JG, y Midenhall, DC (1990) palinologa forense en los
Estados
Unidos de Amrica. Palinologa 14, 193a "208.
25. Crosby, TK, Watt, JC, Kistemaker, AC, y Nelson, PE (1986) Entomolgica
identificacin del origen de cannabis importado. J. Ciencia
Forense. Soc. 26 (1), 35 bis "44.
26. Smith, KGV (ed.) (1986) insectos de cannabis, en un Manual de
Entomologa Forense,
Cornell University Press, Ithaca, Nueva York, pp. 169 bis "173.
27. Gilmore, S., Peakall, R., y Robertson, J. (2003) repeticin en tndem corto
(STR) marca- ADN
res son hipervariable e informativo en Cannabis sativa: implicaciones para la
investiga- forense
gaciones. Ciencia Forense. Int. 131 (1), 65 bis "74.
28. Miller, CH, Palmbach, T., Juliano, N., Ladd, C., y Lee, HC (2003) Una
visin general de
Mtodos de ADN para la identificacin y individualizion de la
marihuana. Croatas. Med. J. 44 (3),
315A "321.
29. Hsieh, HM, Hou, RJ, Chen, KF, et al. (2004) se establece la firma ADNr
IGS de
Cannabis sativa. J. Sci. Forense 49 (3), 477A "480.

30. Gigliano, GS y Finizio, AD (1997/1998) El Cannabis sativa L. huella
digital como una herramienta
en las investigaciones forenses. Bull. Narc. XLIX y L (1 y 2), 129 "137.
31. Adelmonem, A., Clark, VA, y mayo, S. (2004) Computer Aided
multivariado Anlisis,
Chapman & Hall / CRC Press, Boca Raton, FL.
32. Everitt, BS y Dunn, G. (2001) Applied Multivariante Anlisis de Datos de
la Universidad de Oxford
Press, Nueva York.
33. Turner, CE, ElSohly, MA, y Boeren, EG (1980) Constituyentes
de Cannabis sativa L,
XVII. Una revisin de los componentes naturales J. Nat. Prod. 43 (2), 169 bis
"234.
Pgina 77
66
ElSohly et al.
34. Brenneisen, R. y ElSohly, MA (1988) cromatogrficos y espectroscpicos
perfiles de
El cannabis de diferentes orgenes: Parte I. J. Sci. Forense 33 (6), 1385
"1404.
35. Adams, RP (1989) Identificacin de los Aceites Esenciales por trampa de
iones espectroscopia de masas, Academia Press, San Diego, CA.
36. Lewis, R., Ward, S., Johnson, R., y Thorburn Burns, D. (2005)
Distribucin del principal cannabinoides en barras de resina de cannabis
comprimido. Anal. Chim. Acta 538, 399a "
405.
37. Lehmann, T. y Brenneisen, R. (1995) de alto rendimiento de cromatografa
lquida profilcin de los productos del cannabis. J. Liq. Chromatogr. 18 (4), 689A "700.
38. Hida, M., Mitsui, T., Minami, Y., y Fujimura, Y. (1995) Clasificacin de
hachs por
cromatografa de pirolisis-gas. J. Anal. Appl. La pirlisis 32, 197a "204.
39. Brenneisen, R. y Meyer, P. (2004) perfil qumico de cannabis producida en
Suiza
tierra. Informe Final de la Oficina Federal Suiza de Salud Pblica de la
Universidad de Berna, Suiza
tierra.
Pgina 78
La marihuana condensado de humo

67

67
Captulo 4
Qumica y Farmacologa
Hala N. ElSohly y Mahmoud A. ElSohly
1. I
NTRODUCCIN
Cannabis sativa es una de las plantas ms antiguas conocidas por la medicina
y una de las
estudiado ms a fondo las plantas hoy. Gran parte del conocimiento ha sido
adquirido por la
qumica, farmacologa, el metabolismo y farmacocintica de compuestos
puros de
Cannabis, as como el anlisis qumico y biolgico de la marihuana conhumo
condensado (MSC). En este captulo, se revisan los datos relacionados con la
preparacin de MSC, el
composicin y anlisis de MSC y el farmacolgicas y toxicolgicas efectos
del MSC.
2. P
REPARACIN DE
M
ARIJUANA
S
MOKE
C
ONDENSATE
Patel y Gori (1) se describe la preparacin de cigarrillos de marihuana y la
proproduccin de MSC. Varios parmetros analticos de marihuana mezclada (es
decir, el fresno, hex
solubles ane, nitrato, azcares reductores, cido ctrico, cido mlico, cido
oxlico, potasio,
sodio, calcio, magnesio, cadmio, cromo y
9
tetrahidrocannabinol
[THC]) y los cigarrillos de marihuana (peso medio, el contenido medio de
humedad, esttica
velocidad de combustin, temperatura de la zona de fuego en el de 15 y 55
mm de marcas) se determinaron.
2.1. La produccin de condensado de humo
Los cigarrillos que se fumaron fueron acondicionado por primera vez en 24
1 C y 60 5%
humedad relativa. El peso promedio de un cigarrillo de marihuana fue de 1,1

g. El hbito de fumar
mquina ing utilizado fue diseado para cargar de forma automtica, la luz, el
humo, y expulsar aprox
2000 cigarrillos por hora y tomar un mximo de 10 bocanadas por cigarrillo a
la velocidad de
Pgina 79
68
ElSohly y ElSohly
una bocanada por minuto. El sistema de humo condensado de captura
consisti en cuatro 3-L
Matraces de reaccin de Pyrex con Teflon
cubiertas, vidrio y tubera de interconexin de tefln,

y un tanque de acero inoxidable a prueba de fugas con soporte metlico para
frascos. Las trampas ensamblados
fueron alojados en un armario refrigerado capaz de funcionar en rgimen
continuo a "30 F.
Las trampas se enfriaron ms abajo "90 F por inmersin en una
suspensin de hielo seco y
isopropanol. El condensado del sistema de captura se extrajo con acetona y se
se concentr a vaco (<40 C) para producir una muestra de condensado de
humo con menos de 5%
agua. El rendimiento condensado de humo seco media fue de 9,37 1,05
(mg / cigarrillo). Anlisis
de los cannabinoides en el condensado de humo se llev a cabo por
cromatografa de gases /
deteccin de ionizacin de llama (GC / FID) (2) utilizando una columna de
relleno (6 ft 2 mm, 3% OV
17 de 180 a 120 mallas Gas-Chrom Q). El porcentaje medio (n = 8) de
9
THC, cannabidiol y cannabinol en el condensado de humo era 3,63 0,15, 1,95 0,13
y 1,87
0,08, respectivamente.
Sparacino et al. (3) prepararon cigarrillos de marihuana mexicana que
contiene 1,3%
la
9
THC (etiquetado como dosis baja) y el 4,4%
9
-THC (etiquetado como dosis alta) usando bajos
porosidad street papel de fumar. Cigarrillos de tabaco de
investigacin estndar tambin fueron pre-
comparacin. Cigarrillos de marihuana y el tabaco se utilizaron para generar

los condensados de humo
en virtud del proyecto constante o modos de hojaldre fumadores
intermitentes. La evaluacin de humo
condensados de estos dos sistemas proporcionaran una gama cualitativa y
cuantitativa
dentro del cual los diversos componentes del humo de la marihuana en
realidad experimentados por
fumadores humanos podran encontrarse. El hbito de fumar cigarrillos se
llev a cabo a velocidades de flujo de
1200 ml por minuto para todas las constantes carreras proyecto de
combustin, 40 ml por 2 segundos de hojaldre
(una bocanada por minuto) para el modo de hojaldre de combustin se ejecuta
con la marihuana, y 35 ml por
2-segundos de hojaldre (una bocanada por minuto) para el modo de hojaldre
de combustin se ejecuta con CI- tabaco
cigarri-. Se generaron seis condensados de humo: MSCA "baja potencia de
hojaldre y conmodo borrador constante; MSCA "de alta potencia de hojaldre y por el
proyecto de constante; y el tabaco
humo condensado por hojaldre y por el proyecto de constante.
3. F
RACTIONATION Y
LA
ANLISIS DE
M
ARIJUANA
S
MOKE
C
ONDENSATE
MSC es una matriz altamente complejo que contiene varios miles de
compuestos que
puede variar en varios rdenes de magnitud (4). Un LIQUIDA esquema de
"lquido fraccionamiento
(5,6) permiti la separacin de estos componentes en diferentes clases de
compuestos
(es decir, cidos, bsicos y neutros: hidrocarburos no polares, polares, y
poliaromticos; ver
Fig. 1).
En 1975, Jones y Foote (7) informaron de cidos, fenoles y bases que eran
qumicamente
camente separada del condensado de humo de 2638 cigarrillos de marihuana y
semi-
cuantitativamente analizados por GC y / espectrometra de masas GC (MS). El

anlisis de la
fraccin bsica (1,47 g, 4,8% de clorhidratos totales MSC) se llev a cabo por
GC / FID
utilizando una columna de relleno (10 pies. 1
/
8
in., 28% Pennwalt 223 + 4% de KOH en Chromosorb
R, de 80-100 mesh). Mientras que ninguna de proa columna se utiliz para el
anlisis GC / MS, un vaso
proa columna se utiliz para el anlisis GC / MS con el primer 2 en. lleno de
polvo
sosa y cal para liberar las aminas y los 5 restantes en. repleto Ascarita para
absorber
agua. La fraccin fenlica (0,96 g, 4,6% del total de MSC) se analiz como el
TMS
derivado por GC detector de conductividad / trmica utilizando una columna
de relleno (5% OV-17 en
Diatoport S, malla 60-80). La fraccin de cido (1,57 g, 7,5% del total de
MSC) fue esterificacin
Pgina 80

69
ficado con trifluoruro de boro-metanol (BF
3
MeOH, 14%, V / V) en el correspondiente
steres de metilo y se analizaron por GC / FID utilizando una columna de
relleno (2% OV-17 en gas
Chrom Q, de 80-100 mesh). La fraccin neutra (17,4 g, 83,1% del total MSC)
era
no analizado.
Van Den Bosch et al. (8) inform sobre los constituyentes de MSC generados
a partir de
De la marihuana mexicana 640 cigarrillos liados a mano (
9
Contenido de THC 1,29%). los
condensado se fracciona en bsica (0,3 g), fenlico (1.6 g), cido (0,3 g), y
neutros (6,9 g) fracciones. La fraccin neutra se purific adicionalmente
mediante croma- columna
tografa usando gel de slice y una fase mvil a paso gradiente que consiste
en n-hexano, n hexano-benceno, benceno, ter, y metanol. Se analizaron las diferentes
fracciones
por GC y GC / MS utilizando una columna de vidrio (id 200 3 mm) rellena

con 3% OV-17 en
chrompak SA (80-100 mesh) o una columna capilar de vidrio que contiene
OV-101.
Zamir-ul Haq et al. (9) identificado y determinado cuantitativamente la N heterocycarbazol click, indol y escatol en MSC usando GC, MS, y de centelleo lquido
espectrometra. El condensado seco se reparti entre hexano y metanol / WAter. La fraccin de hexano se someti a cromatografa en columna para
proporcionar una fraccin
enriquecido en los compuestos anteriormente mencionados. El anlisis
cualitativo se llev a cabo por
GC / FID / MS utilizando una columna de vidrio (6 pies 2 mm) rellena con
3% Silar 5CP de Gas
Fig. 1. esquema de fraccionamiento de condensado de humo de marihuana.
Pgina 81
70
ElSohly y ElSohly
Chrom P. Para el anlisis cuantitativo, experimentos separados se realizaron
utilizando indicarbazol vidual radiomarcado, indol, escatol y como patrones internos. La
Operaprdidas cionales de carbazol, indol, escatol y eran bastante diferentes unos de
otros,
y por lo tanto ninguno de los estndares internos podra ser utilizado para la
cuantificacin de la otra
componentes. Las cantidades medias de carbazol, indol y escatol fueron 89
3, 826
4 y 597 7 g / g de condensado fresca, respectivamente. El efecto
de envejecimiento de la
condensado se estudi mediante el anlisis de un compuesto de todas las
muestras recogidas cada 8
semana para 2 aos. Los datos mostraron una disminucin en los niveles de
carbazol e indol,
mientras que los niveles de escatol aumentaron en reposo.
El mtodo descrito anteriormente disolvente particin (Fig. 1; Ref. 6)fue
utilizadopor
Merli et al. (10) para separar la fraccin bsica de MSC mexicana. El
enriquecimiento de algunos
componentes traza se realiz con cromatografa lquida de alta resolucin en
un Porasil C-aminosilano enlazado (11). El anlisis de esta fraccin se llev a
cabo por
capilar GC / MS utilizando una columna capilar de vidrio (id 50 m 0,25
mm) grabado con gas
eous HCl a 400A C y estticamente recubierto con UCON fase estacionaria

50-HB-2000.
Kalignost o fosfonio cloruro de benzyltriphenyl se aadi directamente a la
estacionaria
solucin de fase con el fin de formar una adicin 10% a la cantidad de fase de
polmero utilizado.
El mtodo permiti la identificacin de ms de 300 compuestos que contienen
nitrgeno.
Los autores sealaron el hecho de que ciertos compuestos de la naturaleza
donador de hidrgeno,
por ejemplo, derivados de indol y carbazol, puede terminar en la fraccin
polar neutro (12)
durante el uso de este esquema de particin solvente. Adems, la comparacin
de MSC con
la del tabaco (preparado y caracterizado por la misma metodologa) revel que
hay dos diferencias cualitativas y cuantitativas entre los dos condensados.
El anlisis adicional de la fraccin bsica de la marihuana y el humo del
tabaco condensacin
sates se llev a cabo por Novotny et al. (13) usando GC capilar / MS. El uso
de tercolumna capilar de vidrio recubierta con Superox resistente a la deformacin
(Superox-4, 15 m 0,25 mm id)
permitido para la elucin de compuestos que contienen nitrgeno
relativamente grandes. El uso de
columnas cortas permiten la elucin de molculas que contienen nitrgeno
ms grandes en una reatiempo razona- sin sacrificar la resolucin de pico necesaria para la masa
posterior
investigaciones espectrales. La marihuana y el humo del tabaco condensados
mostraron cualitativa
similitudes con una serie de derivados de piridina y quinolina alquilados, azainreparte y aza-carbazoles; Sin embargo, las cantidades de estos componentes en
tanto condensacin
sacia eran muy diferentes.
Sparicino et al. (3) analiz la fraccin fuertemente mutagnico de MSC,
producido
de altas dosis de marihuana (
9
THC, 4,4%) en el proyecto de modo constante, por GC / MS. LA
se utiliz la columna capilar (60 m, lleno de DB-1701). Aproximadamente
200 comSe identificaron libras. Aproximadamente la mitad de este total eran
aminas; con aproximadamente la mitad de estos
siendo aminas aromticas. Pirazinas, pirimidinas, piridinas, pirroles, y

isoxazoles
eran las clases de compuestos predominantes. Algunos pirazoles y pirazinas
alquilados, como
as como un benzimidazol alquilado, se detectaron en cantidades muy grandes.
Ionizacin qumica / MS se utiliz para cuantificar fenoles noncannabinoid en
MSC
(14). El material de cloruro de metileno-soluble del condensado de humo
generado a partir de
100 cigarrillos preparados a partir de la marihuana mexicana femenina se
fraccion entre
bicarbonato sdico acuoso saturado y luego con 0,1 N de hidrxido de sodio
acuoso
solucin. Las soluciones acuosas de bicarbonato de sodio e hidrxido de sodio
eran acidiPgina 82

71
cado, se extrajo con ter, y se analizaron como sus derivados TMS. Un acero
inoxidable
columna (3 m, 1% OV-17 en 100/120 malla Gas-Chrom Q) y se utilizaron
FID.
Un mtodo GC / MS capilar fue desarrollado por Maskarinec et al. (15) para
la
anlisis de cidos orgnicos y fenoles en MSC. La metodologa utilizada
consisti en
particin solvente (6), selectiva fraccin de enriquecimiento mediante
cromatografa en gel, tes
guido por la conversin de componentes de la muestra de ster derivados
metlicos voltil / ter
para GC. Una columna capilar de vidrio (20 m 0,25 mm de dimetro)
recubiertas con cidos grasos libres
se utiliz fase, y proporciona una resolucin adecuada requerida para la
investigacin MS
de los componentes de la muestra. Perfiles de GC de las fracciones obtenidas
a partir de cidos mexicana
(100 cigarrillos,
9
THC, 2,8%; 6,25 mg de cido / cigarrillo) y la marihuana de Turqua (100
cigarrillos,
9
-THC, 0,3%) y tabaco estndar (preparados a partir de igual peso, 2,05 mg
cido / cigarrillo) condensados de humo se compararon y se indican tanto
cualitativa como
cambios cuantitativos en los componentes de los perfiles

cromatogrficos. Cuarenta y nueve comcomponentes fueron identificados en la fraccin cida de MSC mexicana.
El anlisis de la fraccin de hidrocarburos aromticos polinucleares (ver la
Fig.1; Ref. 6)de
marihuana y el humo del tabaco condensados se llev a cabo con una
combinacin de crocinema- y mtodos espectrales (16). Extractos enriquecidos selectivos eran
ms puricado por mtodos cromatogrficos lquidos y se analizaron por GC capilar /
MS utilizando una
columna capilar (11 m 0,26 mm de dimetro) recubiertas con SE-52 metil
silicona fenil como
fase estacionaria. Aproximadamente 150 compuestos polinucleares en cada
material humo
Tipo se cuantificaron y tentativamente identificado como de estructuras de
anillo de padres y tipo de
sustituyentes de alquilo. Adems identificacin de derivados metlicos de
aromtico polinuclear
hidrocarburos en partculas de aire, el tabaco y las MSC se realiz por
cromatografa de
separacin grfico en fracciones de tipos de timbre similares y anlisis
utilizando imn nuclear
ntico de resonancia (17). Se identificaron las posiciones de sustitucin en los
anillos
a partir de los desplazamientos qumicos de metilo. Para las fracciones de
masa molecular relativa inferiores
de antraceno-fenantreno y pireno-fluoranteno, el menor nmero de metilo
derivados de hechos de identificacin posible de resonancia magntica nuclear
por s sola. por
mezclas que contengan benz [a] antraceno y derivados de criseno, GC
adicional / MS
Era requerido. Acumulacin ms rpida posible de transformada de Fourier
espectros permiti aprox
20-g cantidades de componentes individuales que se miden en 0,5 a
fracciones 1,5 mg.
El anlisis de los constituyentes neutros (polares y no polares) del conhumo
condensados de marihuana mexicana y el tabaco estndar (obtenidas de
acuerdo con laFig.1)
se llev a cabo usando GC / MS (18). Debido a que los constituyentes de la
fraccin polar neutro
cin eran en su mayora no voltil, sililacin facilit una caracterizacin
parcial de este
fraccin. Una columna capilar de vidrio (50 m 0,25 mm de dimetro)
recubiertas con OV-101 de metilo
se us fluido de silicona. En total, ms de 130 componentes del humo

neutrales eran caracteriza. Es de sealar que la comparacin de los perfiles cromatogrficos
de las fracciones no polares para la marihuana y el tabaco se indica algunas
similitudes, pero
tambin diferencias cualitativas y cuantitativas en sus composiciones
terpnicos. Los autores
sealaron que los picos que eluyen en el rango de temperatura de 120A
"160A C representan bastante nico
componentes del humo de la marihuana. Los terpenos de estos y estructuras
similares tienen anteormente ha encontrado en las muestras de marihuana no quemados (19) y se
considera que es
responsable del olor caracterstico de la marihuana y su humo. Los
componentes de
la fraccin neutra polar de ambos condensados de marihuana y el humo del
tabaco revelado
Pgina 83
72
ElSohly y ElSohly
considerable similitud entre los dos materiales. Las nicas diferencias son
notables
la presencia esperada de nicotina y principales cannabinoides en el tabaco y la
marihuana
fumar, respectivamente. Los perfiles de sustancias fenlicas en el tabaco y la
marihuana
eran cualitativa y cuantitativamente similar. Un resumen de la cido, fenlica,
no
hidrocarburos polares neutros polares neutros y aromticos polinucleares se
presenta en
Tabla 1.
4. P
HARMACOLOGICAL Y
T
OXICOLOGICAL
LA
ACTIVIDADES
4.1. Actividad del Comportamiento
Condensado de humo Plenario de la marihuana mexicana femenina era
solvente-fraccionamiento
ado en cuatro fracciones usando pentano, ter, cloruro de metileno y
etanol. Estas
fracciones se probaron en la rata (iv a travs de las piernas o de cola venas)
para la postura espontnea, cata-
tnica, la locomocin, y la coordinacin, as como las respuestas evocadas de

excitacin, de sobresalto,
vocalizacin, y mordaz. El condensado de humo de la marihuana (6 mg / ml,
0,44 mg / mL
de un
9
-THC) y la fraccin pentano (3 mg / mL, 0,5 mg / ml de una
9
-THC) tenan menos
efectos en el comportamiento de la rata que las cantidades correspondientes de
9
THC contenido en
esos extractos. El extracto EtOH (2 mg / ml, 0,04 mg / mL
9
-THC) tena conductual
efectos en dos o tres parmetros depresores, y estos efectos se han mejorado
por el
Adems de
9
THC. El cloruro de metileno (2 mg / ml, 0,04 mg / mL
9
-THC) mostr
ninguna actividad de comportamiento cuando se administra solo, sino que se
produce con el aadido
9
THC un enhanced efecto catatnico y la disminucin del efecto de mordida provocado
que
9
THC produce.
Se concluy (21) que las diversas fracciones de MSC producen efectos en el
comportamiento
en ausencia de
9
THC. Posteriormente, un estudio (22) se llev a cabo en el cutico
actividad farma- de las fracciones de cidos, bsicos y polares neutros de toda
la marihuana
humo condensado solo y en combinacin con
9
THC. Hombre ratones Swiss-Webster
fueron utilizados para todos los estudios, y todas las administraciones fueron a
travs de la vena de la cola. La fraccin cida
la era esencialmente inactivo en una pantalla de actividad general a dosis de 5
y 25 mg / kg. LA
dosis de 125 mg / kg caus una depresin no especfica de comportamiento y

neurolgicos
parmetros con poco efecto sobre la funcin autonmica. La fraccin bsica
tambin mostr
poca actividad en una pantalla farmacolgica general en dosis de 5, 10, y 20
mg / kg.
Incidencia de la defecacin y la miccin tambin se redujo a dosis de 17 y 29
mg / kg.
La fraccin polar neutro rebajado la posicin del cuerpo, la coordinacin
motora, y
la hipotermia inducida a los 30 y 60 minutos despus de la inyeccin a una
dosis de 200 mg / kg. Ambas cosas
las fracciones de cidos y polares neutros alterados la actividad de
9
THC cuando se administered con ese compuesto. Las dosis de 5,6 mg / kg fraccin cida y 7,4 mg / kg
polaridad
fraccin neutra prolong la hipotermia inducida por 1 mg / kg
9
-THC, mientras que no
que afecta a la temperatura corporal cuando se administra solo. La fraccin
bsica, sin embargo,
no alter la temperatura corporal cuando se administran solos o en
combinacin con
9
THC. LA
estudio posterior de la fraccin bsica del MSC obtenido de la marihuana
mexicana (0.8%
la
9
-THC) se evalu en ratones (23) mirando comportamiento, neurolgicos, y
autoefectos econmicos. Esta fraccin se administra por va intravenosa (vena de
la cola) a dosis de
5, 10, y 20 mg / kg caus deterioro de la colocacin visual, aumento en la
respuesta de pinzamiento del rabo,
disminuir en la evaluacin de la cola, y la induccin de piloereccin. Estos
efectos, aunque estacin
estadsticamente significativa, fueron leves y no la dosis constantemente
dependiente. En dosis que oscilaron
Pgina 84

73
Mesa 1
Bsico, cida, fenlico, no polar Neutro, Polar Neutro y aromticas

polinucleares
Hidrocarburos presentes en la marihuana condensado de humo
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
Presente en el humo del tabaco?
Bsico
Dimetilamina
4%
7
Sin
Piperidina
2%
7
Sin
Piridina
43%
7,10
S
2-metilpiridina
16%
7,10
S
Pirrol
2%
7
3- (y / o 4-) metilpiridina +
18%
7
dimetilpiridina
Dos etilpiridinas dimetil- o
8,10
Una trimetil-, etilmetilo, o
8, 13
propilpiridina
Quinolena
8, 13
Sin
Metilpirazina
3,8,10
Sin
2,5-dimetilpirazina
8
2,6-dimetilpirazina
8
Metil-etil-pirazina
3,8,10
Una dimetil-, dietil-,
3,8
methylpropyl-, o butylpyrazine
Norharman
8
Harman
8
Carbazol
89 3 g / g
9, 16
de fresco
condensado
Indol
la
826 4 g / g
9, 18
de fresco
condensado
Escatol
597 7 g / g
9
de fresco
condensado
Dimetilamino acetonitrilo
10
S
Metilpirimidina
3,10
Sin
2,6-dimetilpiridina
10
S
3-metil-piridina
10
S
Dimetil- o etiltiazol o
10
S
isotiazol (2 ismeros)
4-metil-piridina
10
S
2-etilpiridina
10
S
Dimetil-, o ethylpyrazine
10
Sin
pirimidina (3 ismeros)
Trimetil-, metil etilo, o
10, 13
S
propilo piridina (20 ismeros)
2,5-dimetil piridina
10
S
(continuacin)
Pgina 85
74
ElSohly y ElSohly
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
10
S
10
S
3-Etil piridina
10
S
2-vinil piridina
3,10
S
4-Etil piridina
10
S
Trimetil- o methylethylthiazole
10
Sin
o isotiazol
Trimetil o metil etil pirazina
10
S
o pirimidinas (4 ismeros)
Pirimidinas trimetil
10
S
Pirimidinas etil cetona
10
S
Butil-, propil- metil, dietil-,
10
S
ethyldimethyl-, o
tetramethylpyridine (33 ismeros)
3,5-dimetilpiridina
10
S
Propil-, etilmetilo, o
3,10, 13
S
trimetilpirazol o -imidaole
(15 ismeros)
3-Vinil piridina
10, 13
S
3,4-dimetilpiridina
7,10
S
VINYL- metilo o piridina propenilo,
10, 13
S
o azaindan
10
S
diethylmethyl-, o
tetramethylpyridine o
pirazina (5 ismeros)
Alquilpiridina con cinco o ms
10
S
tomos de carbono en el lado saturada
Cadenas (45 ismeros)
3, 10
Sin
dimethylethyl-, o
tetramethylpyrazole o
imidazol (16 ismeros)
3-metoxipiridina
10
S
2-acetilpiridina
3,10
S
N -Furfurylpyrrolidine (?)
10
S
Methylmethoxypyridine
10
Sin
4-metiltio-2-butanona (?)
10
Sin
Methylacetylpyridine (4 ismeros)
10, 13
S
1-metilimidazol
3,10
Sin
Alcohol furfurlico
10,13
S
Ethylvinyl-, dimethylvinyl-,
10, 13
S
methylpropenyl-, o
azaindan metilo o
tetrahidronaftaleno (35 ismeros)
(continuacin)
Pgina 86

75
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
Etil- o dimetilpirazol o
3,10
S
imidazol (5 ismeros)
Benzoxazol
10
Sin
3-acetilpiridina
10
S
Metilamino o
10
S
aminometilpiridina (15 ismeros)
La piridina con cinco o ms carbonos
10
S
en las cadenas laterales entre ellos uno
doble enlace, o formando un anillo
(41 ismeros)
Methylfurfurylpyrrolidine (?)
10
S
2-Propionylpyridine
10
Sin
4-acetilpiridina
10
Sin
Dimetil- o ethylacetylpyridine
10, 13
S
(2 ismeros)
2-amino-piridina
10
S
Alkylpyrazole o imidazol con
3,10
Sin
cinco o ms tomos de carbono en
cadena lateral saturada (s) (42 ismeros)
Metilamino o amino
10
Sin
metilpirazina o pirimidina
o dimetilaminopiridina
(4 ismeros)
Aminoetil-, etilamino,
10
S
aminodimetil amino-, o
methylaminomethylpyridine
(13 ismeros)
Divinilpiridina,
10
S
azadihydronaphthaline o
azaindine de metilo (2 ismeros)
Quinolena
3,10, 13
Sin
La nicotina
3,10, 13
S
Diazanaphthalene (2 ismeros)
10
S
Methoxyaminopyridine (?)
10
Sin
Isoquinolina
10,13
Sin
Indazol o pirrolopiridina
10
S
(3 ismeros)
Aminoetil-, etilamino,
10
S
aminodimetil dimetilamino,
methylaminomethylpyrazine o
pirimidina o
methyldiaminopyridine (5 ismeros)
8-metilquinolina
10
Sin
(continuacin)
Pgina 87
76
ElSohly y ElSohly
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
2-metilquinolina
10
Sin
7-metilquinolina
10
Sin
4-metilquinolina
10
Sin
Otros methylquinolines y
10
S
-isoquinolines (10 ismeros,
14 en total)
Metilindazol, bencimidazol,
3,10
S
o -pyrrolopyridine (12 ismeros)
La piridina con cinco o ms de carbono
10, 13
S
tomos en las cadenas laterales, incluyendo
dos dobles enlaces o que contengan
un anillo y un doble enlace
(11 ismeros)
2- terc butilfenol
10
Sin
2,4-dimetilquinolina
10
Sin
Otros dimetil o ethylquinolines
10
S
o -isoquinolines (19 ismeros,
20 en total)
Methyldiazanaphthalene (3 ismeros)
10
S
Dimetil- o ethylindazole,
3,10
S
bencimidazol, o pirrolopiridina
(23 ismeros)
Aminopirazina o -pirimidina con
10
S
tres tomos de carbono en saturada
cadena (s) lateral o una dimetil- o
ethyldiaminopyridine
Vinilquinolina o fenilpiridina
10
S
(3 ismeros)
Methylvinylquinoline o
10
S
methylphenylpyridine (6 ismeros)
2-piridina carboxamida
10, 13
S
Aminopiridina con cuatro carbonos
10
Sin
tomos en la cadena lateral saturada (s)
(3 ismeros)
Azaindanone (?)
10
Sin
Metilpiridina carboxamida
10, 13
Sin
Methylpyrrolopyrimidine o
10
Sin
pirazina (?) (2 ismeros)
Dimetil- o
10
Sin
ethylpyrrolopyrimidine o
pirazina (?)
Propil-, etilmetilo,
10
S
trimetilquinolina o
isoquinolina (4 ismeros)
(continuacin)
Pgina 88

77
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
Quinolena o isoquinolena con
10
Sin
cuatro o ms tomos de carbono en
cadena lateral saturada (s)
(2) compuestos
Methylazanaphthalene (7 ismeros)
13
S
Methylazaindole (6 ismeros)
13
S
C
2
Azanaphthalene (9 ismeros)
13
S
C
3
Azanaphthalene (2 ismeros)
13
Sin
Un allylquinoline (?)
13
Sin
Un azaindol
13
Sin
C
2
Azaindol (9 ismeros)
13
S
b
Vinylazanaphthalene (2 ismeros)
13
S
b
C
3
Azaindol (3 ismeros)
13
Sin
Alkyldiazole (6 ismeros)
13
Sin
N -Methylazacarbazole
13
S
Un hexenylazaindole (?)
13
Sin
Corriente alterna
6
diazanaphthalene (?)
13
Sin
Un dimethylazacarbazole
13
Sin
Un ethylazacarbazole
13
Sin
Methylazacarbazole (4 ismeros)
13
S
c
C
3
azacarbazole (2 ismeros)
13
Sin
Azacarbazole (2 ismeros)
13
S
b
Corriente alterna
4
azacarbazole
13
Sin
Corriente alterna
2
diazol
13
S
C
3
La piridina (3 ismeros)
13
Sin
C
4
13
S
C
5
13
Sin
C
2
Vinilpiridina (6 ismeros)
13
Sin
Acetilpiridina
13
Sin
C
3
Vinilpiridina (3 ismeros)
13
Sin
C
4
Azaindol
d
13
S
Myosmine
d
13
S
Bipiridil
d
(3 ismeros)
13
S
C
2
bipiridil
d
(4 ismeros)
13
S
C
3
bipiridil
d
13
S
Methylbipyrdiyl
d
13
S
N -Methylanatabine
d
13
S
La nicotina
d
13
S
Anatabina
d
13
S
Methylbipyridyl
d
(3 ismeros)
13
S
N -Furfurylnornicotine
d
13
S
N -Furfurylanabasine
d
13
S
La cotinina
d
13
S
Aminoquinolina
d
13
S
N -Formylnornicotine
d
13
S
(continuacin)
Pgina 89
78
ElSohly y ElSohly
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
N -Acetylanatabine
d
(?)
13
S
N -Formylanatabine
d
(?)
13
S
Methylpyridoyl pirrolidina
d
(?)
13
S
N -Ethylnornicotine
d
(?)
13
S
N -Methylanabasine
d
(?)
13
S
Methylnicotine
d
(?)
13
S
N -Propylnornicotine
d
o
13
S
N -ethylanabasine
d
A cloro-C
2
-diazanaphthalene
d
(?)
13
S
Un methylpyridylmethyldiazole
d
(?)
13
S
Corriente alterna
2
pyridylmethyldiazole
d
(?)
13
S
A piridil-C
4
diazol
d
(?)
13
S
N Metil-3-piridina
13
S
carboxamida
d
(?)
Propionamida
3
Butyroamide
3
Ciclopentadieno
3
Dimethyltrisulfide
3
3,3-Dimethyloxetase
3
3,3-Dimethylcyclobutanecarbonitrile
3
Methylethylpyrrole
3
Dimetilpiperazina
3
N Metil-2-piridinamina
3
Dimethylethylpyrrole
3
Valeramida
3
2-metoxi-3-metilpirazina
3
Imidazol dimetiletanamina
3
Tropolona
3
Nitropicoline
3
C
7
Alquilamina
3
C
3
-Alkylpyrazole
3, 18
Dimethylethylpyrimidone
3
Pirrol acetil metil
3
1,4-benzoquinona
3
Alquilamida
3
m -aminofenol
3
1-butoxi-2-propanol
3
Methylpropionylfuran
3-metil-5-triazolo (4,3-a) pirazina
3
N - (a-picolidene) - n propilamina
3
5-hidroxiindol
3
C
8
Alquilamina
3
Dimethyltetrazine
3
C
4
Ismero -Alkylpyrazole
3, 18
C
9
Alquilamina
3
(continuacin)
Pgina 90

79
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
C
5
Ismero -Alkylpyrazole
3
3-metil-4-etilpirrol
3
C
9
H
12
O
3
C
9
H
14
O
3
C
10
H
14
O
3
C
8
H
12
O
3
Fenoxietanol
3
Aminobenzamida
3
Fenilurea
3
Metiltiopiridina
3
Metilquinolina
3
C
6
-Alkylpyrazole
3
Metoxibenzaldehido
3
4-Metil carboestirilo
3
C
4
Pirazina alquilo
3
Propylmethoxyphenol ismero
3
Ismero 3-metil-1,8-naftiridina
3
cido carboxlico piridina, metilo
3
El cido benzoico, 3-metil
3
Pirazolina Fenil
3
cido 3,4-dimetilbenzoico
3
Benzylacetate
3
1,2-dihidro-3-isobutil
3
1-metilpirazin-2-ona
Etil hidroxiacetofenona
3
2,4-Dimethylquinazoline
3
Metil fenil urea
3
Piridina Fenil
3
Propylbenzimidazole
3
Aminoquinolina o C
9
H
8
N
2
3
Dimethylnaphthyridine
3
N -Phenylacrylamide
3
Methoxypropylpyrazine
3
Alcohol fenil
3
Etoxibenzaldehdo
3
Tolil azida
3
Phenylmethylguanidine
3
C
6
-Alkylphenol
3
C
3
-Alkylbenzimidazole
3
1-Decanol
3
C
5
-Alkylpyrazine
3
Alquilamida
3
Dimetil benzimidazone ismero
3
Trimetil-2-oxo-1,2,3,4
3
tetrahidropirimidina
(continuacin)
Pgina 91
80
ElSohly y ElSohly
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
Dimetoxibenceno ismero
3
Aminodimethylpyrimidine
3
Hidroximetilquinolina
3
Metilbenzoxazol
3
tert butil-hidroxibenzoato
3
C
10
H
12
O
2
(ster)
3
Metil- n (pirid-2-il) dihidropirrol
3
C
12
H
18
O
3
Methylaminonaphthyridine
3
Difenilamina
3
C
9
H
10
O
3
3
Ethoxyquinazoline o ismero
3
Diamina Diethylphenylene
3
C
5
H
5
N
5
ismero
3
N, N -Dimetil- N - (p 3
metoxifenil) formamida
Nitroacetamide
3
2,2,4-Trimethylpenta-1,3-diol
3
di-isobutirato
C
11
H
6
O (alcohol)
3
N, N '-Dimetil- N, N' -dietil- p 3
fenilendiamina
Dimetilbencimidazol
3
Dietil bifenilo
3
N bencil-4-amino butironitrilo
3
N Metil difenilamina
3
1-undecanol
3
Dimethylnaphthyridine o C
10
H
10
N
2
3
ismero
Trimethylnaphthyridine o C
11
H
12
N
2
3
ismero
Alquilamida
3
Hexanonitrilo 3 (pyrrolidinylmethylene)
3
o (C
11
H
18
N
2
Ismeros)
xido Aminodiphenylene
3
Methylpteridinone ismero
3
Alquilo nitrilo
3
2- (propilamino) benzotiazol
3
C
13
H
22
N
2
ismero
3
Phenylbenzothiazole
3
Aminomethylquinoline
3
Tetramethylcyclopentanedione
3
1-metil-dihidro-I-carbolina
3
Alquilamina
3
Alkylthiopyridine
3
(continuacin)
Pgina 92

81
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
Lystrin
3
N, N -Dicyano-4-metilfenileno
3
diamina
Alquilo tiopiridina
3
7,8-benzoquinolina
3
5,5-Diphenylimidazolid-4-ona
3
1-Methylphenazine
3
n -Dodecanol
3
Alquilo amida
3
Alquilo amina
3
Palmitato de metilo
3
Dimethylnaphtho (2,3,6-) tiofeno
3
Alcohol aliftico homloga
3
(N -tridecanol)
1-Metil-I-carbolina
3
n -C
28
H
58
(octacosano)
3
n -C
29
H
60
(nonacosano
3
Alquilo ftalato
3
n -C
30
H
62
3
I-carbolina
3
p -Cumylphenol
3
Dibutilftalato
3
Bencilo acetofenona
3
n -Tetradecanol
3
Ismero difenilpiridina
3
ster de alquilo
3
Dihidroximetil fenil quinazolina
3
Ditolylethane
3
1-Azido naftaleno
3
1-Fenil decano
3
Dimetil-I-carbolina ismero
3
Alquilamida
3
Fenilbencimidazol
3
2,6-Diterbutylnaphthalene o ismero
3
C
14
H
8
O
3
ismero
3
Methylthiazolopyrimidine
3
8-acetoxi-pyrazolobenzo-triazina como
3
oC
11
H
8
N
2
O
4
Estearato de metilo
3
Phenylcinnoline metilo o C
15
H
12
N
2
3
ismero
2-Thiocyanatodiphenylamine
3
Methylpyriloindole
3
Alcohol (n -pentadecanol?)
3
Nafto-sydinone
3
(continuacin)
Pgina 93
82
ElSohly y ElSohly
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
n -Hexadecanol
3
n -C
22
H
46
(Docosano)
3
Alquilamina
3
C
12
H
10
N
2
O
4
ismero
3
n -C
23
H
48
, Tricosano
3
Alcohol aliftico homloga
3
(N -heptadecanol?)
n -C
24
H
50
(Tetrosane)
3
DL-Cannabichrome
3
n -C
25
H
52
(Pentacosano)
3
3- n pentil-delta-93
Ftalato de dioctilo
3
n -C
26
H
54
(Hexacosano)
3
3- n -pentilo cannabinol
3
n -C
27
H
56
(Heptacosano)
3
Alquilamida
3
n -C
28
H
58
(Octacosano)
3
Hidrocarburo saturado
3
n -C
29
H
60
(Nonacosano)
3
Alkylphthalate
3
Los hidrocarburos saturados
3
n -C
30
H
62
3
cida
Hexanoico
6%
7, 14,15
cido heptanoico
9%
7, 14
cido octanoico
13%
7, 14
cido benzoico
23%, el 9,3%
7, 14,15
cido saliclico
5%
7
cido hexadecanoico
0,2%
7
cido heptadecanoico
0,3%
7
cido esterico
0,2%
7
El cido fenilactico
8, 15
cido I-fenilpropinico
8
p -Hydroxybenzaldehyde
8
La vainillina
8
2-hidroxi-3-metil-28
ciclopenten-1-ona
cido mirstico
4,6%
14
cido palmtico
35,2%
14,15
cido esterico
10,8%
14,15
El cido linolnico
4,9%
14,15
Furoico
3,1%
14,15,18
la
Nonanoico
15
cido decanoico
15
(continuacin)
Pgina 94
83
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
cido glutrico
15
cido dodecanoico
15
cido Phenylisopropionic
15
cido tetradecanoico
15
cido palmitoleico
15
cido Palmitolenic
15
cido oleico
15
cido Lenoleic
15
cido araqudico
15
cido eicosanoico
15
Eicosadienoico
15
cido behnico
15
cido ercico
15
cido tricosanoico
15
2-etil-3-hidroxi-515
cido pentylbenzoic
cido lignocrico
15
cido Tetracosatetraenoic
15
cido hexacosanoico
15
cido Hexacosadienoic
15
cido octacosanoico
15
cido butanoico 2-Metil
15
cido butanoico 3-Metil
15
cido 4-pentenoico
15
Fenlico
Fenol
0,6%, 7,6%
3,7, 14,
15,18
la
Los cresoles
1,2%
7
Guaicol
0,5%
7
Catecol
3,1%
7
La hidroquinona
0,6%
7
p -Hydroxyacetophenone
3,7%, 2,6%
7, 14
-Dimethylphenol
3,8, 18
la
I-naftol
8
4-Methylguaicol
8
o -cresol
14,15,18
la
p cresol
9,2%
14,15,18
la
p -Ethylphenol
1,9%
14,18
la
p -Vinylphenol
2,1%
14,18
la
Catecol
12,1%
14,15,18
m cresol
15
o, p fenol -divinil
15
o -Isopropenylphenol
15
4-hidroxi-3-metoxiestireno
14
m hidroxi- p -methoxystyrene
15
(continuacin)
Pgina 95
84
ElSohly y ElSohly
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
2,4-Dihydroxyanisole
15
p -Hydroxybenzaldehyde
8
o -Hydroxybenzaldehyde
15
o -Hydroxyacetophenone
15
Olivetol
15,18
3-isopropil-5-hidroxibenzaldehdo
15
2,4-dihidroxibenzaldehdo
15
p hidroxibencil-2-butenilo cetona
15
Neutral
(A) No polar neutro
Benzaldehdo
8,10
Acetofenona
8
Propiofenona
8
Benzonitrilo
8
Tolunitrilo
8
Cianuro de bencilo
8
I-Phenylethylcyanide
8
Tres indoles de dimetilo o etlicos
8, 20
Uno o trimetil-metiletil8, 20
propilindol
Tres carbazoles metilo
8, 20
Uno de dimetilo o etilcarbazol
8, 20
Furfural
8
5-metilfurfural
8
2-acetilfurano
8
5-metil-2-acetilfurano
8
4-hidroxi-6- n -pentylbenzofuran
8
5-hidroxi-7- n pentil-2H-metil8
6- n -Pentylbenzofuran
2,2-dimetil-5-hidroxi-7- n 8
pentylchromene
Cannabifuran
8, 20
2-oxo-
3 (4)
8, 20
Cannabichromanone
8, 18,20
la
1 (2)
Metil-tetrahidrocannabinol
8
ter
Dehydrocannabifuran
8, 20
Cannabinol metil ter
8
Benceno etil cetona (2 ismeros)
18
S
C
2
-Ethylbenzene
18
Sin
Limoneno
18
S
C
2
-estireno
18
S
Undeceno
18
S
Undecano
18
S
(continuacin)
Pgina 96

85
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.

Metilindeno o dihidro18
S
naftaleno (2 ismeros)
El naftaleno
18
Sin
Dodecane
18
S
Un ismero de tridecano
18
Sin
2-metilnaftalina
18
S
1-metilnaftalina
18
S
Un etilnaftaleno
18
Sin
Un etilnaftaleno
18
Sin
Un sesquiterpeno
18
Sin
Un tetradeceno
18
S
I-cariofileno
18
Sin
I -Bergamotene
18
Sin
Humuleno
18
Sin
Un sesquiterpeno
18
Sin
I-farneseno
18
S
Un sesquiterpeno
18
Sin
Un sesquiterpeno
18
Sin
Un sesquiterpeno
18
Sin
Un sesquiterpeno
18
Sin
Bisaboleno
18
Sin
Pentadecano
18
S
Corriente alterna
3
naftalina
18
Sin
Un sesquiterpeno
18
Sin
Un dehydrosesquiterpene
18
Sin
Un alcohol sesquiterpeno
18
Sin
Norphytene
18
S
Un octadeceno
18
Sin
Neophytadiene
18
S
Un nonadeceno
18
S
Un eicosadiene
18
S
Un eicosadiene
18
Sin
Cannabicitran
18
Sin
Tetrahydrocannabidivarol
18
Sin
Isotetrahyrocannabinol
18
Sin
Monometilter cannabidiol
18
Sin
Cannabicromeno
18
Sin
monometilter
Cannabicyclol
18
Sin
El cannabidiol
18
Sin
Cannabicromeno
18
Sin
la
9
18
Sin
Un dihydrocannabinol
18
Sin
Cannabinol
18
Sin
Heptacosano
18
S
(continuacin)
Pgina 97
86
ElSohly y ElSohly
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
Octacosano
18
S
Nonacosano
18
S
Un ismero de triacontano
18
S
Triacontano
18
S
Mirceno
d
18
Un dieno acclico
d
18
Decane
d
18
Un dihydrolimonene
d
18
Corriente alterna
4
benceno
18
Trideceno
d
(2 ismeros)
18
Nocotine
d
18
Solanone
d
18
Un tetradeceno
d
18
Un dihydrosesquiterpene
d
18
Un ismero de pentadecano
d
18
Un hexadacene
d
18
Eicosatetraene
d
(2 ismeros)
18
Androstadienone
d
(2 ismeros)
18
Un eicosadiene
d
18
Eicosatriene
d
(2 ismeros)
18
Dihydrosesquiterpene
d
(2 ismeros)
18
Pentacosano
d
18
El escualeno
d
18
Un ismero de escualeno
d
18
Un ismero de nonacosano
d
18
Un ismero de hentriacontane
d
18
Hentriacontane
d
18
(B) Neutal Polar
2-metilfenol (2 ismeros)
18
Dimetilfenol (3 ismeros)
18
C
3
Fenol (2 ismeros)
18
Metoximetilfenol
d
18
cido Hydroxyfuroic (2 ismeros)
18
Methylbenzenediol (2 ismeros)
18
Un vinylmethoxyphenol
18
(por ejemplo, isoeugenol)
C
2
-Benzenediol (5 ismeros)
18
Un cido methylhydroxyfuroic
18
Un indol de metilo
18
Un hydroxyacenaphthalene
18
A styrenediol (2 ismeros)
18
Un pentenylphenol
18
Corriente alterna
4
Metoxifenol
18
Un diol metilestireno
18
Un methoxymethylbenzenediol
18
Un dichlorobenzenediol
d
18
(continuacin)
Pgina 98

87
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
Un styrenetriol
18
Un metoxinaftol
d
18
Un methoxydihydroxybenzofuran
18
(C) aromticas polinucleares
hidrocarburos
Metilindol
6.3
e
16
0.3
e
Etilindol
3.2
e
16
Sin
Dibenzofurano
1.0
e
16
Sin
Methylacenaphthalene
1.4
e
16
0.5
e
2-Methylfluorene
0.8
e
16
0.3
e
1-Methylfluorene
1.4
e
16
0.3
e
Fenantreno
8.9
e
16
8.5
e
Antraceno
3.3
e
16
2.3
e
Ethylmethylbiphenyl
F
0.4
e
16
0.1
e
Metilcarbazol
3.4
e
16
Sin
3-Methylphenanthrene
2.6
e
16
2.0
e
5.3
e
16
5.6
e
2-metilantraceno
3.2
e
16
2.4
e
4 H -ciclopenta [def]
3.2
e
16
2.4
e
fenantreno
2.9
e
16
2.7
e
4.2
e
16
3.2
e
Metilcarbazol
3.6
e
16
Sin
Metilcarbazol
5.1
e
16
Sin
Metil-4 H ciclopenta [def]
3.1
e
16
16
e
fenantreno
Metilcarbazol
3.0
e
16
Sin
Ethylphenanthrene o
0.3
e
16
0.4
e
ethylanthracene
g
Ethylphenanthrene o
0.7
e
16
0.6
e
ethylanthracene
g
Ethylphenanthrene o
0.6
e
16
0.5
e
ethylanthracene
g
Ethylphenanthrene o
0.7
e
16
0.5
e
ethylanthracene
g
Ethylphenanthrene o
15
e
16
0.8
e
ethylanthracene
g
Ethylphenanthrene o
0.7
e
16
0.6
e
ethylanthracene
g
Ethylphenanthrene o
0.6
e
16
0.7
e
ethylanthracene
g
Ethylphenanthrene o
3.0
e
16
16
e
ethylanthracene
g
Ethylphenanthrene o
4.3
e
16
1.8
e
ethylanthracene
g
(continuacin)
Pgina 99
88
ElSohly y ElSohly
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
Ethylphenanthrene o
2.5
e
16
1.9
e
ethylanthracene
g
Fluoranteno
8.9
e
16
8.3
Ethylphenanthrene o
0.6
e
16
16
e
ethylanthracene
Benzacenaphthalene
2.9
e
16
1.2
e
Ethylphenanthrene o
4.9
e
16
3.4
e
ethylanthracene
g
Pyrene
6.6
e
16
6.8
Etil-4- H -ciclopenta [def]
1.9
e
16
0.7
e
fenantreno
g
2.2
e
16
0.7
e
fenantreno
g
1.3
e
16
1.4
e
fenantreno
g
1.9
e
16
0.8
e
fenantreno
g
Ethylmethylphenanthrene o
0.6
e
16
0.5
e
etilmetilo antraceno
F
1.4
e
16
0.7
e
F
Etil-4 H ciclopenta [def]
2.4
e
16
16
e
fenantreno
g
Methylfluoranthene
4.0
e
16
4.6
e
Methylfluoranthene
1.8
e
16
1.8
e
Methylfluoranthene
3.8
e
16
3.6
e
Benzo [c] fluoreno
4.2
e
16
4.9
e
2-Methylpyrene y benzo [b]
5.4
e
16
5.5
e
fluoreno
2.5
e
16
1.2
e
F
4-Methylpyrene
4.1
e
16
4.4
e
1-Methylpyrene
4.8
e
16
5.6
e
Methylfluoranthene
0.8
e
16
0.9
e
Methylfluoranthene
0.6
e
16
0.3
e
Ethylfluoranthene o
1.1
e
16
15
e
ethylpyrene
g
Ethylfluoranthene o
0.3
e
16
0.5
e
ethylpyrene
g
Ethylfluoranthene o
0.5
e
16
0.9
e
ethylpyrene
g
Ethylfluoranthene o
1.1
e
16
1.0
e
ethylpyrene
g
Ethylfluoranthene o
2.1
e
16
2.4
e
ethylpyrene
g
(continuacin)
Pgina 100

89
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
Ethylfluoranthene o
2.1
e
16
2.4
e
ethylpyrene
g
Ethylfluoranthene o
2.5
e
16
2.7
e
ethylpyrene
g
Ethylfluoranthene o
1.4
e
16
1.8
e
ethylpyrene
g
Ethylfluoranthene o
1.7
e
16
16
e
ethylpyrene
g
+ Acefluoranthene
Ethylfluoranthene o
2.4
e
16
3.0
e
ethylpyrene
g
Ethylfluoranthene o
2.3
e
16
2.6
e
ethylpyrene
g
+ Acepyrelene
Ethylfluoranthene o
1.2
e
16
1.4
e
ethylpyrene
g
Ethylfluoranthene o
16
e
16
1.7
e
ethylpyrene
g
Ethylfluoranthene o
1.4
e
16
1.3
e
ethylpyrene
g
Benzo [ghi] fluoranteno,
0.4
e
16
0.4
e
ethylpyrene o
ethylfluoranthene
g
Benz [un] antraceno
3.3
e
16
2.6
e
Criseno
5.5
e
16
5.1
e
Ethylmethylfluoranthene o
0.9
e
16
0.8
e
ethylmethylpyrene
F
0.7
e
16
0.6
e
ethylmethylpyrene
F
0.9
e
16
0.6
e
ethylmethylpyrene
F
1.0
e
16
0.7
e
ethylmethylpyrene
F
0.8
e
16
0.6
e
ethylmethylpyrene
F
1.0
e
16
0.7
e
ethylmethylpyrene
F
0.7
e
16
0.7
e
ethylmethylpyrene
F
Metilcriseno o
1.0
e
16
0.6
e
methylbenz [un] antraceno
Metilcriseno o
1.0
e
16
0.5
e
Metilcriseno o
2.7
e
16
2.2
e
Metilcriseno o
2.1
e
16
2.2
e
(continuacin)
Pgina 101
90
ElSohly y ElSohly
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
Metilcriseno o
1.0
e
16
1.1
e
Metilcriseno o
0.9
e
16
0.7
e
Metilcriseno o
2.2
e
16
1.9
e
Metilcriseno o
2.7
e
16
2.9
e
Binaftilo
0.5
e
16
0.5
e
Binaftilo
0.5
e
16
0.3
e
Ethylchrysene o
0.8
e
16
0.7
e
ethylbenz [un] antraceno
g
Ethylchrysene o
0.6
e
16
0.6
e
g
Ethylchrysene o
1.0
e
16
0.7
e
g
Ethylchrysene o
0.5
e
16
0.6
e
g
Ethylchrysene o
15
e
16
0.7
e
g
Ethylchrysene o
0.7
e
16
0.7
e
g
Ethylchrysene o
0.4
e
16
0.3
e
g
Ethylchrysene o
0.7
e
16
0.7
e
g
Methylbinaphthyl
0.6
e
16
0.6
e
Methylbinaphthyl
0.4
e
16
0.4
e
Methylbinaphthyl
0.4
e
16
0.3
e
Methylbinaphthyl
0.6
e
16
0.3
e
Methylbinaphthyl
0.3
e
16
0.3
e
Ethylmethylchrysene o
0.3
e
16
0.6
e
ethylmethylbenz [un]
antraceno
F
Ethylmethylchrysene o
0.3
e
16
0.4
e
ethylmethylbenz [un]
antraceno
F
Ethylbinaphthyl
g
0.4
e
16
0.4
e
Ethylbinaphthyl
g
0.3
e
16
0.3
e
Benzo [j] fluoranteno
3.0
e
16
2.1
e
Benzo [k] fluoranteno
1.1
e
16
1.2
e
Benzofluoranthene
1.1
e
16
0.7
e
Benzofluoranthene
0.7
e
16
0.5
e
Benzo [e] pireno
1.8
e
16
1.3
e
Benzo [a] pireno
2.9
e
16
1.7
e
(continuacin)
Pgina 102

91
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
Perileno
0.9
e
16
Sin
Methylbenzopyrene o
0.3
e
16
0.2
e
methylbenzofluoranthene
Methylbenzopyrene o
0.8
e
16
0.6
e
Methylbenzopyrene o
0.5
e
16
0.5
e
Methylbenzopyrene o
0.6
e
16
0.6
e
Methylbenzopyrene o
0.6
e
16
0.6
e
Methylbenzopyrene o
1.2
e
16
0.6
e
Methylbenzopyrene o
0.9
e
16
0.7
e
Methylbenzopyrene o
Sin
16
0.6
e
Methylbenzopyrene o
0.7
e
16
0.5
e
Methylbenzopyrene o
0.5
e
16
0.5
e
Methylbenzopyrene o
0.5
e
16
0.3
e
Methylbenzopyrene o
Sin
16
0.2
e
Methylbenzopyrene,
0.3
e
16
0.4
e
ethylbenzopyrene, o
ethylbenzofluoranthene
g
Ethylbenzopyrene o
0.4
e
16
0.5
e
g
Ethylbenzopyrene o
0.3
e
16
0.3
e
g
h
0.3
e
16
Sin
h
, Dibenzo [a, i] antraceno
0.3
e
16
Sin
h
0.6
e
16
Sin
h
1.0
e
16
0.3
e
h
0.3
e
16
Sin
Dibenzo [a, h] antraceno o
0.3
e
16
0.6
e
dibenzo [a, c] antraceno
h
0.4
e
16
0.2
e
Benzo [ghi] perileno
0.7
e
16
0.3
e
h
0.4
e
16
Sin
Antraceno
0.5
e
16
Sin
yo
0.5
e
16
Sin
yo
0.2
e
16
Sin
(continuacin)
Pgina 103
92
ElSohly y ElSohly
Clase de compuestos
Cantidad
Ref.
yo
0.4
e
16
Sin
yo
0.5
e
16
Sin
yo
0.4
e
16
Sin
yo
, Dibenzopireno
0.5
e
16
Sin
yo
, Dibenzopireno
0.3
e
16
Sin
yo
0.4
e
16
Sin
Diphenylacenaphthalene
0.3
e
16
Sin
Quarterphenyl
1.2
e
16
Sin
la
Denota su presencia tambin en la fraccin polar neutro.
b
Un ismero.
c
Dos ismeros.
d
Presente slo en el tabaco.
e
g / 100 cigarrillos g.
F
Tambin podra ser trimetil o propilo.
g
Tambin podra ser de dimetilo.
h
Los compuestos con peso molecular 276 pueden ser cualquiera de los
siguientes: indeno [1,2,3-cd] pireno;
indeno [1,2,3, -CD] fluoranteno; aceperylene; fenantro [10,1,2,3-CDEF]
fluoreno; acenaphth [1,2 ] acenaftileno; dibenzo [b, mno] fluoranteno. Otras posibilidades son los
derivados de benzo
acepyrylene y acefluoranthene.
yo
Los compuestos con peso molecular 290 son derivados metlicos de los que
tienen un peso molecular 276.
ing a partir de 10 a 29 mg / kg, la fraccin bsica caus una disminucin en la
locomocin espacial,
crianza de comportamiento, y la incidencia de la miccin. Los autores
concluyeron de estos resultados que
aunque la fraccin bsica de condensado toda la marihuana humo tiene
farmacolgica
la actividad en ratones, ofrece poca evidencia de la presencia de compuestos
altamente activos.
4.2. Mutagenicidad
Un estudio realizado por Novotny et al. (24) ha mostrado una posible base
qumica para la mayor
mutagenicidad del humo de la marihuana, en comparacin con el humo del
tabaco. Los pesos totales de
fracciones aromticos polinucleares que contienen tres anillos o ms fueron
significativamente mayores
en el MSC que en alta alquitrn condensado de humo de cigarrillo. El agente
carcingeno conocido
benzo [a] pireno estaba presente en MSC por un importe del 70% ms alto
que en el CET. fue
sugerido que los productos de la pirlisis de
9
THC y otros cannabinoides son importantes
contribuyen a la formacin de hidrocarburos aromticos polinucleares. MSC
se demostr
ser mutagnico en la cepa TA 98 de la Prueba de Ames Salmonella /
microsoma (25), un corto
bioensayo plazo que estima el potencial mutagnico de algunos productos
qumicos. Los mutgenos
en MSC requiere enzimas hepticas para ser activado. Los autores
concluyeron que la bsica
fraccin represent el 76% de la actividad mutagnica recuperado. Seguir
trabajando en la
la actividad mutagnica de extractos y condensados de humo de marihuana,
Transkei casa-
tabaco cultivado y tabacos cigarrillos comercial se llev a

cabo (26) usando monella
nella typhimurium cepas TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, TA y 1538, tanto
con y sin activacin metablica. No se detect actividad mutagnica en el
extractos de cloruro de metileno de la marihuana y el tabaco, pero todos los
condensados de humo
mutagenicidad expuso con activacin metablica. La nica cepa no mutada
por cualquiera
Pgina 104

93
de los pirolizados era TA 1535. pirolizado tabaco Transkei fue ms
mutagnico,
seguido por la marihuana, pipa y tabaco para cigarrillos. Mutagenicidad se
asoci con
el contenido de nitrgeno de los diversos productos.
El rendimiento de MSC fue del 50% mayor que la de cigarrillo y tabaco de
pipa, indicando un alto riesgo carcinognico asociado con fumar marihuana. Resultados
de bioensayo (3)
mostraron que las fracciones cidas no fueron significativamente mutagnico,
las fracciones neutras
fueron dbilmente mutagnico, pero las fracciones bsicas fueron
significativamente mutagnico. los
constantes fracciones proyecto de base eran ms mutagnico de modo puff
fracciones bsicas para
tanto la marihuana y el tabaco, y las subfracciones ms polares (nmeros 4
"7) de la
fraccin de base eran ms mutagnicas que las subfracciones menos polares.
4.3. Peligros pulmonar
Los efectos pulmonares asociados con fumar marihuana y el tabaco eran
examinadas en los hombres (edad media 31,5 7,1 aos ) mediante la
cuantificacin de la carga relativa
al pulmn de partculas insolubles (alquitrn) y monxido de carbono del
humo de
cantidades similares de la marihuana y el tabaco (27). Quince sujetos que
haban fumado
tanto la marihuana y el tabaco habitualmente durante los 5 aos anteriores
fueron incluidos en este
estudiar. Nivel de carboxihemoglobina en la sangre cada subjecta s antes
y despus de fumar y
la cantidad de alquitrn inhalado y se deposita en el tracto respiratorio del
humo de un
con filtro solo tabaco para cigarrillos (900a "1.200 mg) y cigarrillos de
marihuana (741a "
985 mg) que contiene 0,004% o 1,24%
9
-THC se midieron. En comparacin con hbito de fumar
ing tabaco, fumar marihuana se asoci con un incremento de casi cinco veces
en
el nivel de carboxihemoglobina en la sangre, un aumento de tres veces en la
cantidad aproximada
de alquitrn de inhalacin, y la retencin en el tracto respiratorio de un tercio
de alquitrn ms inhalado (p <
0,001). Tambin se observaron diferencias significativas en la dinmica de
fumar marihuana
y tabaco, entre ellos un volumen de hojaldre aproximadamente dos tercios
ms grande, un tercio
mayor profundidad de la inhalacin, y un tiempo de cuatro veces ms largo
aliento que sostiene con la marihuana
que con el tabaco (p <0,001). Estos resultados pueden explicar los hallazgos
previos de que
fumar pocos cigarrillos de marihuana al da (sin tabaco) tiene el mismo efecto
sobre la prevalencia y los sntomas respiratorios crnicos (28) y el grado de
traqueoesofgica
histopatologa del epitelio bronquial (29) como fumar ms de 20 cigarrillos de
tabaco a
da (sin marihuana). Estas observaciones justifican la preocupacin sobre el
potencial adverso
efectos pulmonares derivadas del tabaquismo a largo plazo de slo unos pocos
CI- marihuana
cigarri- un da.
4.4. Interaccin con receptor de estrgeno
La administracin intraperitoneal de la resina de la marihuana y el condensado
de humo de rata en
Las dosis de 10 y 20 mg / kg (en aceite de maz) afectados su ciclo
estral (30). Estral fue
acortado con dosis de tanto la resina y el condensado de humo, mientras que
diestro
se alarg con el 20 mg / kg dosis de la resina y tanto los 10 y 20 mg / kg
dosis de condensado de humo. Adems, la administracin de 20 mg / kg de
cualquiera
la resina o el condensado de humo dieron lugar a un alargamiento del ciclo
postestrous.
Sauer et al. (31) mostr que el extracto de marihuana cruda a una
concentracin de 2,4
10
5
M
9
-THC (n = 6) compiti con estradiol por la unin al receptor de estrgeno de
citosol uterino de la rata. MSC en una equivalente
9
Concentracin-THC (n = 3) tambin compiti
con estradiol para su receptor. Pura
9
THC y 10
9
Metabolitos-THC no pudieron comPgina 105
94
ElSohly y ElSohly
Pete con estradiol para su receptor. De varios otros cannabinoides probados,
solamente cannabidiol mostr que la actividad de unin al receptor en concentraciones muy
altas (5,6 10
6
M; n = 2).
La apigenina, una flavona presente en la marihuana, muestra una alta afinidad
por el Estroreceptor gen a una concentracin comprendida entre 5 y 50 10
"7
M (n = 6). En vivo medicin
cin de la actividad del estrgeno usando bioensayo crecimiento uterino (ratas
inmaduras) y el crudo
extracto de marihuana administra por va subcutnea en una dosis que
contiene 6.3a "15,2 mg por
da
9
THC no logr mostrar efectos estrognicos o antiestrognicos. En conclusin,
dirigir
actividad estrognica de Cannabis extracto no se pudo demostrar in vivo.
4.5. La inhibicin de la dihidrotestosterona
La unin al receptor de andrgenos
MSC y dos componentes del cannabis,
9
THC y cannabinol, se pusieron a prueba para
su capacidad para interactuar con el receptor de andrgenos en el citosol de
prstata de rata (32). los
materiales anteriormente mencionados inhiben competitivamente la unin de
especfica
dihidrotestosterona al receptor de andrgenos con una constante de

disociacin (Ki) de 2,1
10
"7
M de CBN, 2,6 10
"7
M para
9
THC y 5,8 10
"7
M para MSC. Los datos indican
que los efectos antiandrognicos asociados con el uso de la marihuana
resultado, al menos en parte,
de la inhibicin de la accin de andrgenos a nivel del receptor.
R
EFERENCIAS
1. Patel, AR y Gori, GB (1975) Preparacin y seguimiento de marihuana conhumo
muestras de condensado. Bol. . Narc 27, 47 bis "54.
2. Lerner, M. y Zeffert, JT (1968) Determinacin de los ismeros del
tetrahidrocannabinol en
marihuana y hachs. Bull. . Narc 20, 53 bis "54.
3. Sparacino, CM, Hyldburg, PA, y Hughes, TJ (1990) qumica y biolgica
anlisis de condensado de humo de marihuana. NIDA Monografa de
Investigacin 99, 121 bis "140.
4. Gudzinowicz, B. y Gudzinowicz, M. (1980) Anlisis de frmacos y
metabolitos por Gas
Cromatografa / espectrometra de masas. Vol. 7. Natural, piroltico y
Metablicos Productos
de tabaco y marihuana, Marcel Dekker, Nueva York.
5. Schmeltz, I., Dooley, CJ, Stedman, RL, y Chamberlain, WJ (1967)
Composicin
estudios de tabaco. XXII. La soluble nitrometano, fraccin neutra de humo de
cigarrillo.
Fitoqumica 6, 33 bis "38.
6. Novotny, M., Lee, ML, y Bartle, KD (1974) Los mtodos de
fraccionamiento, analtico
separacin de cal y la identificacin de los hidrocarburos aromticos
polinucleares en mezcla compleja
turas. J. Chromatogr. Sci. 12, 606A "612.
7. Jones, LA y Foote, RS (1975) Identificacin de algunos cidos, bases y
fenoles. J.
Agric. Food Chem. 23, 1129 "1131.
8. Kettenes-Van Den Bosch, JJ y Salemink, CA (1977) Cannabis
XVI. Constituyentes
de marihuana condensado de humo. J. . Chromatogr 131, 422a "424.

9. Zamir-ul Haq, M., Rose, SJ, Deiderich, LR, y Patel, AR (1974)
Identificacin y
medicin cuantitativa de algunos N-heterocclicos de condensados de humo
de marihuana.
Anal. Chem. 46, 1781 "1785.
10. Merli, F., Wiesler, D., Maskarinec, MP y Novotny, M. (1981)
Caracterizacin de
la fraccin bsica de condensado de humo de marihuana por cromatografa de
gases capilar / masa
espectrometra. Anal. Chem. 53, 1929a "1935.
11. Merli, F., Novotny, M., y Lee, ML (1980) Fraccionamiento y gas
cromatogrfico
anlisis de aza-arenos en mezclas complejas. J. . Chromatogr 199, 371a
"378.
Pgina 106

95
12. Novotny, M., Strand, JW, Smith, SL, Wiesler, D., y Schwende, FJ (1981)
Comisin
estudios posicionales de alquitrn de hulla por cromatografa de gases capilar /
espectrometra de masas. Combustible
60, 213a "230.
13. Novotny, M., Merli, F., Wiesler, D., y Saeed, T. (1982) Composicin de la
fraccin bsica
cin de la marihuana y del tabaco condensados: un estudio comparativo por
capilaridad GC / MS.
Chromatographia 15, 564a "568.
14. Fentiman, Jr., AF, Foltz, RL, y Kinser, GW (1973) Identificacin de
fenoles noncannabinoid en marihuana condensado de humo que usan
ionizacin qumica / masa
espectrometra. Anal. Chem. 45, 580a "582.
15. Maskarinec, MP, Alexander, G., y Novotny, M. (1976) Anlisis de la
fraccin cida
cin de condensado de humo de marihuana por espectrmetro de gases capilar
cromatografa-masa
metra. J. . Chromatogr 126, 559a "568.
16. Lee, ML, Novotny, M., y Bartle, KD (1976) GC / Misa y nuclear
magntica
estudios de espectrometra de resonancia de hidrocarburos aromticos
polinucleares cancergenos en
condensados de humo de tabaco y marihuana. Anal. Chem. 48, 405a "416.
17. Bartle, KD, Lee, ML, y Novotny, M. (1977) Identificacin de poliambiental
hidrocarburos aromticos nucleares por pulso Fourier transforman resonancia

magntica nuclear de protones
nance espectroscopia. Analyst 102, 731a "738.
18. Novotny, M., Merli, F., Wiesler, D., Fencl, M., y Saeed, T. (1982)
Fraccionamiento y
capilar de gases-espectrometra de cromatografa de masas caracterizacin de
la composicin neutral
componentes de la marihuana y el humo del tabaco condensados. J. .
Chromatogr 238, 141A "150.
19. Hood, LV, Dames, ME, y Barry, GT (1973) voltiles espacio de cabeza de
la marihuana.
Naturaleza (Londres) 242, 402a "403.
20. Friedrich-Fiechtl, J. y Spitetller, G. (1975) Nuevos
cannabinoides. Tetrahedron 31, 479a "487.
21. Truitt, EB Jr., Kinser, GW, y Berlo, J .M. (1976) la actividad conductual
en diversos
fracciones de marihuana condensado de humo en la rata, en Farmacologa de
la marihuana
(Braude, MC y Szara, S., eds.), Raven, Nueva York, pp. 2, 463a "474.
22. Johnson, JM (1981) La actividad farmacolgica de la cidas, bsicas, y
polar-neutral
fracciones de toda la marihuana condensado de humo por s solos y en
combinacin con
9
-tetrahydrocannabinol. La Universidad de Indiana, Bloomington, IN, resumen de
tesis 42 (3), 983.
23. Johnson, JM, Lemberger, L., Novotny, M., Forney, RB, Dalton, WS, y
Maskarinec, MP (1984) la actividad farmacolgica de la fraccin bsica de
marihuana
condensado de humo toda solos y en combinacin con
9
tetrahidrocannabinol en ratones.
Tox. Appl. . Pharm 72, 440a "448.
24. Novotny, M., Lee, ML, y Bartle, KD (1976) Una base qumica posible
para la
mayor mutagenicidad del humo de la marihuana, en comparacin con el humo
del tabaco. Experientia 32,
280 bis "282.
25. Busch, FW, Seid, DA, y Wei, ET (1979) la actividad mutagnica de humo
de marihuana
condensados. Cancer Lett. 6, 319a "324.
26. Wehner, FC, Van Rensburg, SJ, y Theil, PG (1980) la actividad
mutagnica de martimo
Huana y Transkei condensados de humo de tabaco en el ensayo / microsoma

Samonella.
Mutat. Res. 77, 135 bis "142.
27. Wu, TC, Tashkin, DP, Djahed, B., y Rose, JE (1988) Peligros pulmonares
de
fumar marihuana en comparacin con el tabaco. N. Engl. J. Med. 318, 347a
"351.
28. Tashkin, DP, Coulson, AH, y Clark, VA (1987) respiratoria y funcin
pulmonar en
fumadores habituales de marihuana pesados solos, los fumadores de
marihuana y el tabaco, los fumadores
de tabaco por s solo, y los no fumadores. Am. Rev. Respir. Dis. 135, 209
"216.
29. Gong, H., Fliegel, S., Tashkin, DP, y Barberos, RG (1987) cambios
traqueobronquiales
en habituales, los grandes fumadores de marihuana con y sin tabaco. Am. Rev.
Respir. Dis.
136, 142 bis "149.
Pgina 107
96
ElSohly y ElSohly
30. Lares, A., Ochoa, Y., Bolaos, A., Aponte, N., y Montenegro, M. (1981)
Efectos de la
resina y el humo condensado de Cannabis sativa en el ciclo estral de la
rata. Bull.
. Narc 33, 55 bis "61.
31. Sauer, MA, Rifka, SM, halcones, RL, Cutler, GB, Jr., y Loriaux, DL
(1983)
Marihuana:. La interaccin con el receptor de
estrgeno J. Pharmacol. Exp. Ther. 224, 404a "
407.
32. Purohit, V., Ahluwahlia, BS, y Vigersky, RA (1980) inhibe Marihuana
dihidrotestosterona la unin al receptor de andrgenos. Endocrinologa 107,
848a "850.
Pgina 108

97
97
Captulo 5
Lionel P. Raymon y H. Paredes chip
1. I
NTRODUCCIN
Desde la clonacin de dos receptores cannabinoides distintos y el
descubrimiento de
lpidos derivados del cido araquidnico como ligandos endgenos,
farmacologa de cannabinoides
ga ha recibido mayor atencin y dado nuevas perspectivas en la comprensin
de
los complejos efectos de fumar marihuana. Nuevos receptores ofrecen la
perspectiva de nuevo
la teraputica, y despus de dcadas de investigacin escasa farmacologa
cannabinoide es una vez
de nuevo a la vanguardia de las noticias mdicas. El uso de tcnicas de
biologa molecular, tales
como ratones knockout, y el desarrollo de antagonistas y agonistas del
cannabinoide
receptores estn descubriendo lentamente una red de intrincada fisiolgica y
neurolgica
efectos.
1.1. Ligandos endgenos
Una familia de lpidos ha sido identificado como los ligandos endgenos a la
cannabreceptores inoid. Dos derivados del cido araquidnico se aislaron primero:
una amida,
etanolamida araquidonoil, o anandamida (1) y un ster, glicerol 2-araquidonoil
(2-AG) (2 "4). Recientemente, se aisl un tercer derivado, un ter, 2araquidonil glycEryl ter, tambin conocido como ter noladin (5). Estos compuestos difieren
totalmente en lpidos
estructura de
9
tetrahidrocannabinol (THC), la principal cannabinoide exgeno. Salvo
por la notable ausencia de un tomo de nitrgeno en THC, hay poco que nos
recuerdan la
estructura eicosanoid- o prostaglandina-como de la familia de la anandamida.
Los endocannabinoides son considerados ya sea neurotransmisores o
neuromoduladores:
han rutas sintticas distintas, estn liberados de las clulas a la despolarizacin
y
la entrada de calcio, y su accin sinptica se termina rpidamente por la
recaptacin y intracellular degradacin enzimtica (Fig.1). Estos requisitos se cumplen por la
anandamida y,
Pgina 109
98
Raymon y Muros
hasta cierto punto, 2-AG, pero an no estn claros para el ter noladin. La
anandamida y 2AG se produce a partir de la escisin de dos precursores de fosfolpidos
presente en diferentes
las membranas celulares de las neuronas y las clulas inmunitarias en
particular. La anandamida se sintetiza
tamao de la membrana de fosfolpidos N -arachidonyl fosfatidiletanolamina
por una
la fosfodiesterasa denominada fosfolipasa D, una enzima estimulada por
depolarizationinducida por aumento en Ca intracelular
2+
(5,6). La ruta sinttica es tambin indirectamente
estimulado por el monofosfato de adenosina cclico (cAMP) / protena quinasa
A, que indica
posibles mecanismos mediados por receptor (7,8). Cantidades de anandamida
de 10 "50 pmol / g
de tejido cerebral se han reportado (6). 2-AG es principalmente el producto de
la fosfolipasa C
digestin de inositol-1, 2-diacilglicerol y, curiosamente, es mucho ms
abundante
que la anandamida, con cantidades que van de 2 a 10 nmol / g de tejido (9). El
sintetizan
sis de 2-AG es tambin dependiente de calcio (4). Una caracterstica
interesante de la anandamida y
2-AG es el on-DEMANDA sntesis y liberacin de estos lpidos,
posiblemente no desde
vesculas, diferenciando los endocannabinoides desde clsica
neurotransmitters "por lo tanto,
el trmino modulator (10). La anandamida se conoce entonces que ser
transportado en las clulas mediante
la captacin mediada por portador, que no depende de sodio o de adenosina 5'trifosfatofosfato (ATP), otra diferencia de los neurotransmisores clsicos, pero similar a
la
prostaglandina estructuralmente relacionado E
2
(11). Este transportador participa en la inactivacin
cin de la anandamida. Tanto la anandamida y el 2-AG se sabe que se
hidroliza rpidamente
por la enzima hidrolasa graso amida de cido intracelular (FAAH) (6,12,13).
Los endocannabinoides pueden funcionar mensajero sinptica
fisiolgicamente como retrgrada
Gers (Fig.2) (14,15). Cuando una neurona postsinptica est fuertemente

despolariza, se sintetizan
tamaos y libera endocannabinoides a travs de un mecanismo no
vesicular. Estas
molculas, a su vez, se unen a la neurona presinptica en CB
1
receptores y inhibir su neuliberacin rotransmitter. Es una forma de retroalimentacin negativa. La
naturaleza qumica del
neurona presinptica es importante. Si la liberacin de un transmisor inhibidor
como cido aminobutrico (GABA) disminuye, se le llama en la electrofisiologa
despolarizacin
supresin inducida por la inhibicin de (DSI) y dara como resultado la
exacerbacin de
la transmisin postsinptica. Si la liberacin de un neurotransmisor excitatorio
glutamato como
Fig. 1. Metabolismo de los cannabinoides endgenos. N-APE, N arachidonyl fosfatidil
etanolamina; PLD, la fosfolipasa D; IDG, inositol-1,2-diacilglicerol; PLC,
fosfato
pholipase C; 2-AG, glicerol 2-araquidonoil; FAAH, graso hidrolasa amida de
cido.
Pgina 110

99
se disminuye, se conoce como la supresin inducida por despolarizacin de la
excitacin (DSE),
y disminuira la transmisin postsinptica. Varios estudios argumentan a favor
de esta
papel fisiolgico de la anandamida y otros cannabinoides endgenos (16a
"18). Ambas cosas
DSI y DSE dependen de aumentos en calcio y en G
yo
protenas, que son tambin necesarios
para la sntesis y la liberacin de los cannabinoides endgenos y una
caracterstica de su recepcin
res. DSI y DSE se antagonizados por rimonabant, un CB selectiva
1
antagonismo del receptor
NIST. Y, por ltimo, CB
1
estimulacin inhibe la liberacin de GABA del hipocampo
interneuronas (que hacen sinapsis con las neuronas piramidales importante) y

glutamato
a partir de clulas de la cesta cerebelares (que hacen sinapsis con las neuronas
de Purkinje).
1.2. Cannabinoide Receptores
Dos receptores cannabinoides, CB
1
y CB
2
, Se han clonado a partir de varios animales
especies, incluyendo los seres humanos (19 bis "21). Hay una variante de
empalme ms corta-isoforma de CB
1
,
CB
1A
, Sin funcin conocida, e informes recientes indican otros tipos de receptores
todava
para ser clonado. Los receptores cannabinoides pertenecen a la superfamilia
de la protena G-Linked
receptores (14,15,22). Estos receptores se caracterizan por dominios
transmembrana-7,
un NH extracelular
2
terminal, y un extremo COOH intracelular. Una vez unido, G
receptores de la protena ligada al activar una protena G. Protena AG es una
protena trimrica ( - y
subunidades), que utiliza el trifosfato de guanosina como fuente de energa
para Oedo su trabajo,
es decir, cambiar la actividad de las enzimas aguas abajo en la va de
transduccin de seales
(Fig. 3). Por lo tanto, permite la transduccin de seales desde el exterior de la
clula, donde el
ligando se une al receptor, en el interior de la clula, donde los cambios
moleculares en clave
protenas diana dar como resultado una respuesta biolgica. Los receptores
cannabinoides se dice que
Fig. 2. Sinapsis Cannabinoides: endocannabinoides son mensajeros
sinpticas retrgradas
a travs de CB
1
receptores. GABA, cido i-aminobutrico; DSI, la despolarizacin inducida
la supresin de la inhibicin; DSE, supresin inducida por despolarizacin de
la excitacin.
Pgina 111
100
Raymon y Muros
ser G
yo
junto: a G
yo
protenas, cuando se activa, inhibe la enzima adenilato ciclasa. Ello
es la subunidad que interfiere con la adenilato ciclasa. El dmero puede
regular otra
enzimas tales como mitogen-activated protena quinasa (MAPK) y
fosfatidilinositol
3-quinasa (PI3K) o directamente modificar la actividad de los canales
inicos. La adenilato ciclasa en
vuelta ya no rompe el ATP para formar el segundo mensajero AMPc. El
resultado de cannabPor lo tanto, la estimulacin del receptor inoid es una concentracin
disminuida de cAMP intracelular.
cAMP se conoce como el segundo mensajero (el frmaco / ligando endgeno
unin a
el receptor de ser el primer mensajero). cAMP juega papeles importantes
dentro de una celda: a travs
la protena quinasa A se puede fosforilar una serie de protenas, y la
fosforilacin de
protenas cambia su actividad. Una enzima puede ser activada o desactivada
por fosforilacin
cin, la alteracin de las rutas metablicas; un canal inico puede abrir o
cerrar, el cambio de la
la membrana de estado potencial de una clula elctrica; importante, factores
de transcripcin (proprotenas que controlan la expresin de genes tales como protena de respuesta
cAMP elemento vinculante)
puede ser activado y modificar realmente las protenas expresadas por la
clula. Mientras que
cambios en la expresin gnica podra tomar das para tener plenamente lugar,
abrir o cerrar un
canal inico tendra efectos inmediatos (segundos o menos).
En general, el cAMP disminuido en las clulas que expresan CB
1
o CB
2
receptores hara
tienden a dar lugar a una inhibicin de la funcin. Un efecto rpido de CB
1
estimulacin parece
ser mediada a travs de una disminucin de la fosforilacin de los canales de

potasio de tipo A,
resultando en su abertura (23). Cuando se abre un canal de potasio, la fuerza
neta
(gradiente elctrico y concentracin) se traduce en un flujo de salida de
potasio, y la prdida
de cargas positivas de la celda hace que la clula menos excitable
(hiperpolarizado). LA
nmero de los canales de calcio estn cerrados por el mismo mecanismo, en
particular neuronal
N-tipo, resultando en una disminucin de la excitabilidad tambin (24). La
mayora CB
1
receptores se encuentran
presinpticamente y puede modular la liberacin de neurotransmisores a
travs inhi- presinptica
expo-. Disminucin de la liberacin de glutamato, GABA, norepinefrina,
dopamina, serotonina,
Fig. 3. CB
1
receptores son G
yo
-junto: un efecto inhibidor sobre la funcin celular es
esperado de la estimulacin del receptor.
Pgina 112

101
y la acetilcolina en cortes de hipocampo, el cerebelo y el neocrtex ha
informado
ya sea desde la observacin directa o indirectamente, a travs de mtodos
electrofisiolgicos (25).
Otras protenas clave se regulan a travs de transduccin de seales de
recepcin cannabinoide
res. Ellos incluyen quinasa de adhesin focal, que es fosforilada en tirosina
resicuotas y desempea un papel en la plasticidad sinptica (26), y la activacin
de PI3K por subunidades de
G
yo
, Lo que resulta en la fosforilacin de Raf-1 y luego la fosforilacin de MAPK
a actiVate ella. A su vez, MAPK puede activar la fosfolipasa
2
y desencadenar el cido araquidnico
cascada y la produccin de prostaglandinas (27), y puede disminuir el factor

de crecimiento recepcin
sntesis tor en cierto tejido, una base para la accin antiproliferativa de los
cannabinoides (28).
PI3K tambin bioqumicamente asociado con la mediacin de los efectos
similares a la insulina con
la regulacin positiva de transportador de glucosa 4 (la captacin de glucosa
dependiente de insulina en esqueltico
muscular y tejido adiposo), la estimulacin de la sntesis de glucgeno, y la
gluclisis (hgado
clulas). Estos ltimos efectos requerira la presencia de receptores de
anandamida en
las clulas diana apropiadas.
Distribucin de los receptores y el papel de las clulas afectadas pueden dar
una idea de
la farmacologa de los agonistas y antagonistas de estos receptores, y la
correlacin
entre observado efectos y efectos esperados pueden teorizaron. CB
1
se ha asignado
principalmente al sistema nervioso central (SNC) y perifricamente a las
neuronas sensoriales y
el sistema nervioso autnomo. CB
2
receptores son estrictamente perifrica y se encuentran
particularmente en las clulas B maduras y macrfagos y en tejidos
relacionados con la inmunidad, tales
como las amgdalas y bazo. En el SNC, CB
1
receptores han sido asignadas en diversos animales
especies y en los seres humanos mediante autorradiografa y tecno- mapeo
inmunohistoqumica
nicas (29a "31). Mientras CB
1
receptores correlacionan pobremente con distribucin anandamida
cin, se encuentran en las regiones cerebrales ricas en la enzima degradativa
FAAH. Curiosamente,
FAAH se encuentra postsinptico y CB
1
receptores se encuentran presinpticamente, un anatomical disposicin que se correlaciona bien con el papel de los cannabinoides
endgenos como
mensajeros sinpticas retrgradas (32). Las densidades ms altas se
encuentran en el cerebro
corteza, en particular la corteza de asociacin, en los ganglios basales y el

cerebelo, y en
el prosencfalo lmbico (particularmente el hipotlamo, el hipocampo y
corteza cingulada anterior
corteza). Son relativamente ausente de los ncleos del tronco cerebral.
Los cannabinoides afectan las funciones cognitivas y motoras. Sus efectos son
subjetivos
bien documentado por los usuarios crnicos e incluyen la mejora de los
sentidos, los errores en el tiempo
y el juicio espacio, inestabilidad emocional, impulsos irresistibles, ilusiones, e
incluso
alucinaciones. Efectos objetivos se han medido y estudiado, y la disminucin
de psirendimiento psicomo-, interferencia con la capacidad de atencin, y la prdida
de eficiencia en corto
memoria a largo plazo son reportados clsicamente en la literatura. Los
cannabinoides tambin tienen un nmero
de efectos perifricos, en particular la vasodilatacin, taquicardia y Propieinmunosupresor
propie-. En este captulo se explican las bases neurofisiolgicas y anatmicos
de estos
trastornos y se correlacionan con lo que se conoce de los receptores
cannabinoides.
2. E
EFECTOS DE
C
ANNABINOIDS EN
M
OTOR
C
COORDINACIN
2.1. reas corticales
Funciones cerebrales complejas, como la cognicin, el lenguaje, la sexualidad,
el sueo / wakefulness, las emociones y la memoria requieren procesamiento de informacin
constante. De lo humano
corteza, 75% es la corteza de asociacin (Fig.4). La posibilidad de asistir,
identificar y planificar una
Pgina 113
102
Raymon y Muros
respuesta significativa a los estmulos externos o internos depende en gran
medida de que
corteza de asociacin, y se podra definir la cognicin como los procesos por

los que nos vienen
conocer y comprender el mundo. La mayora de las entradas a la corteza de
asociacin provienen de
otras reas corticales (de ah el nombre de association ), ya sea en el
mismo hemisferio o
la opuesta. Clsicamente, se describen tres grandes reas. Imagine un
conductor y la
el sonido de un Horna "la asociacin corteza temporal identifica el
estmulo. La informacin
macin es luego transmitida a la corteza de asociacin parietal, que decide si
asistir al estmulo o no. A su vez, la informacin procesada se enva a la
frontal
corteza de asociacin para la planificacin de la respuesta conductual
apropiada. El resto
(25%) de las reas corticales se subdivide en la corteza sensorial primaria, que
recibe
entradas de la periferia por el intermedio del tlamo y la corteza motora,
que recibe entradas de los ganglios basales y el cerebelo, tambin a travs de
la
tlamo. Dos estructuras, el cuerpo calloso y la comisura anterior, permiten
la comunicacin de un lado del cerebro a la otra.
Gran parte de nuestra comprensin de la neurofisiologa cerebral regional
proviene de patolesiones lgicas y su observacin. A menudo, un medicamento, mediante la
alteracin de los sistemas fisiolgicos,
puede imitar en parte lo que describe la patologa. Por ejemplo, las lesiones
del temporal
lbulos resultan en dficits de reconocimiento. El paciente tiene dificultades
para reconocer, identificar,
o nombrar objetos familiares. Sndromes de lesiones del lbulo temporal se
llaman agnosias,
tales como prosopagnosia, en el que el paciente no puede nombrar las
cosas. Las lesiones de la paribus
lbulos etal conducen a la atencin y la percepcin de los dficits, a menudo
referido como contralateral
neglects "que el paciente no se presenta, responder o orientar a un estmulo
presentado al
Fig. 4. El papel de las reas corticales del cerebro: despus de la
identificacin de un estmulo por el temporal
regiones, reas parietales asisten al estmulo, y las reas frontales planificar la
adecuada
las respuestas de comportamiento. CB
1
receptores son densos en todas las reas corticales.
Pgina 114

103
lado del cuerpo o espacio visual frente a la lesin cerebral. Por ltimo, las
lesiones de la fronlbulos Tal alteran la personalidad individual s, la capacidad de
planificar un comportamiento en la relacin
para el medio ambiente, y para utilizar memorias como una gua para la
adecuacin de la conducta en
diversas situaciones.
CB
1
receptores son particularmente densa en todas las reas corticales (31), en
particular el
corteza cingulada (ver Seccin 3), y la inhibicin de la liberacin evocada de
un nmero de neurotransmitters resultara en el deterioro cognitivo, como la percepcin, la
atencin, y
dficits de comportamiento. Es difcil atribuir dficits especficos debido a la
complejidad
del cableado neural en las regiones corticales.
2.2. Ganglios basales y el cerebelo
Los ganglios basales y el cerebelo interactan con la corteza a travs de una
serie de
circuitos de retroalimentacin. Los ganglios basales, un grupo de ncleos del
cerebro medio, estn involucrados principalmente
con la iniciacin y ejecucin de un movimiento, mientras que el cerebelo
tiende a
modular el movimiento en curso ( Fig. 5 ). Una vez ms, la patologa se
describe claramente el papel jugado
por estas estructuras en la coordinacin motora. Los trastornos ms relevantes
son la
discinesias, o movimientos anormales. Basales resultados degeneracin
ganglios en movimiento
Ment trastornos como la enfermedad de Parkinson s (destruccin
selectiva de dopamina-conque contiene las neuronas) y la enfermedad de Huntington s (destruccin
selectiva de GABA
interneuronas). La enfermedad de Parkinson s est clsicamente asociada
con la trada de reposo
temblores, rigidez muscular (cremallera similares), y lentitud de movimientos
(bradicinesia,
con un modo de andar festinating). Discinesias de Huntington s tienden a ser
lo contrario de Parkinson s,
Fig. 5. Funcin de los ganglios basales y el cerebelo en la programacin de

los movimientos:
mientras que los ganglios basales permite la iniciacin del movimiento, los
controles cerebelo
los aspectos en curso de la misma. CB
1
receptores son altamente expresado en los ganglios basales y
cerebelo.
Pgina 115
104
Raymon y Muros
con la iniciacin de los movimientos no deseados excesiva. Degeneracin
cerebelosa es asoated con asinergia, la incapacidad para lograr una activacin adecuadamente
programada y equilibrada
de los msculos durante el movimiento. Asinergia provoca una
descomposicin de los movimientos,
lo que resulta en el movimiento va demasiado lejos o quedarse corto
(dysmetria "el error es La superacin
compensada). La marcha se vuelve incierto en el dao del cerebelo, con los
pies colocados lejos
aparte y los pasos rebasamiento (ataxia), y ya no es posible hacer movimiento
mentos en rpida sucesin (disdiadococinesia). Hay perturbaciones
correspondientes
del habla y la visin. En las lesiones del cerebelo, los temblores no aparecen
en reposo, sino ms bien
se producen durante el movimiento (temblores de intencin), y el tono
muscular tiende a ser baja, con
debilidad de los msculos que se vuelven cansados fcilmente. Estos son el
tipo de perturbaciones menudo visto
en el borde de la carretera en el campo de la sobriedad ejercicios como una
pierna-pie, caminar y girar, y
la prueba dedo-nariz cuando un conductor est bajo la influencia de drogas
como la marihuana.
CB
1
receptores son altamente expresado en los ganglios basales y el cerebelo. A
entender el posible efecto de THC unin a estos receptores, algunos bien
estableconexiones neuronales cidas entre estas estructuras son relevantes para revisar
antes de la
correlacin con CB
1
distribucin receptor. Los ganglios basales ilustra bien la con-
concepto de desinhibicin a nivel neuronal. Dos vas principales se describen:

la directa
y las vas indirectas (.Figs6 y 7).
La corteza de asociacin y la sustancia negra envan impulsos excitadores a la
cautela
fecha putamen. La excitacin proviene del neurotransmisor liberado en estos
snbsides, glutamato, que es el transmisor de aminocido excitatorio principal
en la humana
cerebro. Esto a su vez activa un interneuronas GABA, siendo el principal
inhibidor GABA
neurotransmisor en el cerebro humano. La liberacin de GABA se produce en
el globo plido
(segmento interna) y en la sinapsis de otra neurona GABA. Esta ltima
neurona es
llamado una neurona tnico. Siempre est activo, la liberacin de GABA en
los ncleos motores del thalamus (lateral ventral y anterior), lo que resulta en la inhibicin de la excitatorio
talmico
flujo de salida hacia la corteza premotora. La estimulacin del interneuron
GABA se apaga
(inhibe) la neurona GABA tnica, dando lugar a la desinhibicin del tlamo
excitatorio
flujo de salida hacia la corteza premotora: como resultado, se inicia el
movimiento. Electrofisiologa
ha demostrado que la actividad elctrica en la neurona GABA tnico cesa
antes de la ejecucin
de un movimiento complejo y se reanuda una vez que el movimiento est en
marcha.
La va indirecta es ms compleja que la va directa. El GABA tnica
neurona del segmento interno del globo plido est tambin bajo control
excitatorio
a partir de un excitador glutamato interneuron desde el ncleo
subtalmico. Bajo la normalidad
condiciones, este interneuron glutamato es inhibida por una neurona GABA
tnico que surge
del segmento externo globo plido. En la va indirecta, entradas excitadoras
de la vuelta crtex asociativo en un interneuronas GABA de las caudadoputamen.
Esto evita que la neurona GABA tnica del globo plido de coccin y
desinhibe la interneuron glutamato del ncleo subtalmico. El disparo de la
resultados interneuron glutamato en el tono ms fuerte inhibidor de la neurona
GABA tnica
proyectando al movimiento tlamo e impide que se inicie. Una alternativa
tiva con los efectos opuestos surge de las neuronas inhibidoras que contienen
dopamina de
sustancia negra impactando el mismo interneuron GABA como la entrada
excitadora cortical.
La va indirecta antagoniza la va directa y por lo tanto permite un control fino
de las salidas de excitacin a las cortezas motora y premotora, permitiendo
movimiento coordinado
que se produzca mentos.
Pgina 116

105
Fig. 6. La iniciacin del movimiento: la va directa. Las neuronas en lnea
discontinua son
inhibidora, que contiene principalmente cido i-aminobutrico
(GABA); neuronas en lnea continua
son excitatorios, que contiene principalmente glutamato. Una neurona es una
neurona tnico que
siempre se dispara. CB
1
receptores se encuentran en interneuronas GABA y glutamato proyeccin
neuronas cin, resultando en efectos motoras complejas.
Fig. 7. La iniciacin del movimiento: la va indirecta. Las neuronas en lnea
discontinua son
inhibidora, que contiene principalmente cido i-aminobutrico
(GABA); neuronas en lnea continua son
excitatorio, que contiene principalmente glutamato. Una neurona es una
neurona tnico que siempre
incendios. La va indirecta se opone a la va directa, lo que permite la
coordinacin
de los movimientos. Note el papel de la dopamina nigral en la iniciacin del
movimiento.
Pgina 117
106
Raymon y Muros
En los ganglios basales, CB
1
receptores se encuentran en GABA proyeccin espinosa medio
neuronas (interneuronas), particularmente en la terminal del axn. CB
1
receptores tambin se encuentran
en las neuronas de proyeccin de glutamato y GABA, mientras que las
interneuronas son inhibitorio,
neuronas de glutamato son excitatorios. Por consiguiente, el efecto sobre la

iniciacin del movimiento es complex, dependiendo de qu sistema es inhibida por CB
1
la estimulacin del receptor. Motor Basal
actividad est regulada en parte por CB
1
receptores, y una inhibicin general de movimiento
y temblores se ha descrito en los experimentos con animales y observaciones
humanos.
Disminucin de la liberacin de glutamato de las neuronas subtalmico (va
indirecta) hara
resultar en esta inhibicin, as como una disminucin de la liberacin de
GABA a partir de las interneuronas
la va directa o de las neuronas GABA tnica del globo plido proyectar
al ncleo subtalmico (va indirecta).
El cableado hacia y desde el cerebelo es anlogo a los de los ganglios basales
(Fig. 8 ). El cerebelo recibe tres tipos de informacin: desde la corteza, de vestibular ncleos en el tronco cerebral, y de la mdula espinal. Los impulsos
vienen a travs de
escalada y cubiertas de musgo fibras excitadoras. Fibras trepadoras son
importantes porque se ajustan
el flujo de informacin que llega a las clulas y la influencia del motor de
aprendizaje por Purkinje
inducir cambios plsticos en la actividad sinptica de las neuronas de
Purkinje. El cerebelo
tiene una salida nica, las neuronas de Purkinje, que son neuronas que
contienen GABA. Ellos
enviar informacin a travs del control inhibitorio de ncleos de relevo
cerebelosos profundos, que en
convertir informar al tlamo y luego la corteza, dando el acceso al cerebelo
corticospilas neuronas de proyeccin nales. Esto permite que el cerebelo para organizar
la secuencia de musculoso
contracciones en los movimientos en curso complejas y finamente a regular.
Fig. 8 vas cerebelo:. CB
1
receptores se encuentran en prcticamente todo el capital
glutamato o insumos cido i-aminobutrico a las clulas de Purkinje del
cerebelo.
Pgina 118

107
CB
1
receptores se encuentran en prcticamente todos los principales insumos de
glutamato y GABA
a las clulas de Purkinje del cerebelo y, a travs de la inhibicin de la
liberacin de glutamato o GABA, puede
ejercer efectos motoras complejas.
Rodrguez de Fonseca et al. (33) han revisado la literatura relacionada con el
motor
efectos del cannabis en animales y seres humanos. Los estudios sobre las
actividades del aparato locomotor (LMA) en
ratones han mostrado efectos dependientes de la dosis de THC, con una
disminucin de la LMA a dosis de
0,2 mg / kg y aument LMA en dosis de 1a "2 mg / kg y, finalmente, en la
catalepsia
dosis superiores a 2,5 mg / kg. Estos cambios podran estar relacionados con
diferencial sensibilidades de
poblaciones de neuronas a CB
1
estimulacin, dando como resultado diferentes niveles de inhibicin de la
glutamato excitatorio o inhibitorio GABA liberacin. Los estudios en
humanos han corroborado
estos resultados: problemas de equilibrio (34) y los problemas con el
seguimiento y la bsqueda de un movible
punto ing de la luz (35). Es importante destacar que informa a menudo
inditos Oficial de Reconocimiento de Drogas
completado por los expertos policiales y se recoge en una serie de toxicologa
forense
laboratorios ga apoyan anecdticamente las funciones motriz de los seres
humanos desder la influencia del cannabis. Algunos nuevos estudios interesantes han
utilizado ratones knockout
modelos. Un ratn knockout es un modelo animal en el que un vulo
fertilizado de una
ratn hembra embarazada (rata) ha sido alterado genticamente de una manera
especfica para eliminar una
gen y se reimplantan despus para permitir que el embarazo contine. La
descendencia es entonces
referido como un animal knockout porque en cada clula nucleada un gen
especfico es
desaparecidos. La falta de expresin de la protena codificada por los
desaparecidos resultados de genes en
sntomas que se pueden correlacionar con cuidado con el papel de esta
protena en la naturaleza
animal. Sin embargo, es imposible predecir los efectos de cambios
compensatorios
en la expresin de otros genes, como resultado de la eliminacin. CB

1
ratones knockout han sido
desarrollado (36) y han sido ampliamente estudiados. Pero resultados
contradictorios se han
reportado: una actividad basal disminuido en estos animales sugiere que la
activacin tnica de
CB
1
receptores en realidad promueven movimientos. Por otro lado, Ledent et
al. (37)
indicaron un aumento en la actividad locomotora en una cepa diferente de
ratones knockout (CD1 vs
C57BL / 6J). La disponibilidad de un antagonista selectivo de los receptores
CB1, rimonabant
(SR141716A), contribuy tambin algo de informacin sobre los efectos del
THC sobre psicomotor
tor movimiento, con un mayor LMA observ en los ratones tratados con el
antagonista (38).
3. E
EFECTOS DE
C
ANNABINOIDS EN EL
L
IMBIC
S
SISTEMA
Una de las principales funciones del sistema nervioso central es mantener el
ambiente interno estable y conconstante (homeostasis). El sistema lmbico, en general, y el hipotlamo, en
particular,
son vitales para esto a travs de tres grandes procesos, estrechamente
relacionados: la secrecin de hormones, el control central del sistema nervioso autnomo, y el desarrollo de
estados emocionales y motivacionales. El sistema lmbico es el cerebro
primitivo ( reptilIANA cerebral ) y se compone de estructuras cerebrales profundamente
sentadas: el hipocampo, comunicacin
cando a travs del fondo de saco con los cuerpos mamilares (cerca del
hipotlamo), a s mismos
vinculada al tlamo anterior y la alimentacin y de recibir informacin de
asociacin
reas cin y la corteza frontal, crticos en la toma de la memoria y la
recuperacin; el olfato
bulbos y la amgdala, instrumentales en el comportamiento y que reciben

altamente procesados seninformacin sory; y el sistema lmbico, con su propia corteza, la corteza
cingulada,
envuelto alrededor de estas estructuras y muy involucrado en el
comportamiento. La ma lmbico
Pgina 119
108
Raymon y Muros
tem recibe informacin de todas las reas de asociacin de la corteza del
cerebro y la comunicacin
Cates con el lbulo frontal, el hipotlamo y el tronco cerebral. Hipotlamo y
neuronas lmbicas interactan con la formacin reticular y el neocrtex para
mantenimiento
miento de un estado general de conciencia (excitacin). Las funciones del
sistema lmbico pueden ser
simplificado a tres tareas principales: la expresin de la conducta; el control
de la hipo
tlamo (funciones homeostticas, ritmo circadiano y la conducta reproductiva
y
control); y la memoria (Fig.9 ).
3.1. Hippocampus y deterioro de la memoria
Clsicamente, la memoria est asociada con el hipocampo. Pero en realidad, el
basal
ganglios y el cerebelo tambin estn involucrados en la formulacin y la
recuperacin de recuerdos.
Hay dos tipos diferentes de recuerdos, conocidos como declarativo y
procedimental.
La memoria declarativa es el almacenamiento y recuperacin de material
disponible para el consciente
mente. Est codificado en smbolos y se puede expresar como el lenguaje (por
lo tanto, declarativa),
por ejemplo, recordar el nombre someone s, un nmero de telfono o
una fecha de la cita.
El hipocampo y la corteza de asociacin son fundamentales en la memoria
declarativa. Miento
memoria dural no est disponible para la mente consciente. Se trata de cosas
que creemos
de. Dicha memoria implica habilidades y asociaciones que se estn dando
inconscientemente,
por ejemplo, andar en bicicleta, conducir un coche, o jugar un pedazo de
msica de piano. Cuando
llevamos a cabo una accin compleja, no necesitamos ser conscientes de una
memoria especial,
e incluso pensar en ello en realidad puede inhibir la capacidad para llevar a

cabo este complejo
accin sin problemas. Memoria de procedimiento involucra los ganglios
basales, el cerebelo, y
la corteza motora.
Otra forma de clasificar la memoria se basa en una escala temporal: la
memoria a corto plazo
ocurre en el hipocampo y las estructuras relacionadas con el sistema
lmbico; memoria a largo plazo
Fig. 9. El sistema lmbico y sus conexiones.
Pgina 120

109
almacenamiento no se encuentra claramente en una estructura especfica, sino
ms bien parece implicar cortisol
zonas cos, como la corteza temporal para la memoria de caras o rea de s
para Wernicke
el recuerdo de palabras. Patologa de nuevo ha revelado mucho sobre la
importancia
de la formacin del hipocampo y la memoria: en la historia mdica, un
paciente epilptico
haban las puntas de ambos lbulos temporales eliminado mediante ciruga y
como resultado fue incapaz
de recordar nada nuevo, pero no tuvo ningn cambio en la inteligencia y poda
recordar
cosas que ocurrieron antes de la operacin (amnesia antergrada).
Cannabis uso en seres humanos siempre ha sido conocido por afectar la
memoria a corto plazo en
los seres humanos (39,40). La mayor parte de las pruebas utilizadas en
humanos han mostrado dficits en declarativa
la memoria. En los animales, los dficits en la memoria a corto plazo tambin
se han descrito, particular
larmente en la memoria procedimental (tareas de aprendizaje espaciales;
Ref. 41). Tanto el THC y la anandamida
causar estos efectos, y se invierten por el rimonabant antagonista, lo que
sugiere
la participacin de CB
1
receptores (42,43). A nivel celular, el hipocampo tiene
clulas piramidales claramente definidos, que contienen glutamato y se
comunican ampliamente
con interneuronas de clulas de la cesta, que contienen GABA. CB
1
distribucin receptor es alta
en el hipocampo en ambos tipos de neuronas (44). THC y otros CB

1
agonistas probables
disminuir la liberacin de GABA y glutamato en las sinapsis del hipocampo,
lo que interfiere
con el fenmeno de potenciacin a largo plazo, un evento crtico sinptica
asociada
con grabado reciente evento en la memoria a corto plazo. Apoyando esto son
los resultados de
el estudio de CB
1
ratones knockout: la ausencia de CB
1
receptores resultaron en una mayor
la potenciacin a largo plazo (45) y el aumento de la memoria (46). Adems,
se demostr rimonabant
para mejorar la memoria en roedores (47). Estos datos sugieren que CB
1
la estimulacin del receptor
inhibe los mecanismos por los que se produce la memorizacin a corto plazo.
3.2. Amgdala y efectos en el comportamiento
El complejo amigdalino comprende ncleos basolateral y corticomedial. Ellos
estn intrnsecamente conectados. Aferentes provienen de prcticamente todas
las reas del cerebro, al igual que eferentes.
Los daos a la amgdala en los seres humanos se llama el sndrome de
Kluver "Bucy: el paciente
ya no pueden reconocer objetos por la vista, el tacto o el odo (visuales,
tctiles y auditor
agnosia tory) y es dcil, come en exceso (a veces objetos que no son
alimentos), y
tiene un comportamiento inapropiado, sobre todo hipersexualidad. La
estimulacin de la amgdala
en los animales se traduce en un comportamiento agresivo o defensivo. CB
1
receptores se encuentran en
Neuronas GABA de la amgdala (48). Si los efectos de GABA en el nivel de la
amgdala
son para disminuir la excitabilidad de las neuronas eferentes, CB
1
estimulacin a este nivel puede
as dar lugar a comportamientos agresivos. Curiosamente, Cannabis psicosis
ha sido reportado en la literatura (49,50), y el cannabis a los usuarios a veces han sido
hospitalizadas
y cumplido los criterios para la esquizofrenia.
3.3. Hipotlamo y efectos neuroendocrinos

El hipotlamo es la regin del cerebro principal de controlar la alimentacin y
regulacin
cin de peso corporal. Varios neurotransmisores estn implicados en el control
de los alimentos
de admisin. La serotonina y la norepinefrina tienden a inhibir la
alimentacin; pptidos tales como NPY
y orexinas A y B tienden a estimular los comportamientos alimentarios,
mientras que la cocana y anfetaminas
amina reguladas transcripciones y pptidos proopiomelanocortina derivados
son anorxico;
hormonas tales como la insulina y la leptina tambin juegan un papel, con la
prevencin de la leptina peso corporal
ganar y la insulina aumenta el peso corporal. Los cannabinoides endgenos
participan en el
Pgina 121
110
Raymon y Muros
el control de la ingesta de alimentos, en parte mediante la interaccin con la
leptina. Los animales con defectos
sealizacin de la leptina son obesos y se han encontrado para tener ms
anandamida y 2-AG
que los animales normales (51). Dar leptina a ratas normales resultados en los
niveles disminuidos de
cannabinoides endgenos. Adems, el rimonabant reduce la ingesta de
alimentos y hace que el peso
prdida, y CB
1
ratones knockout comen menos que los ratones de tipo salvaje. Cannabis uso
en humanos se
asociada con la estimulacin del apetito. El dronabinol, un US Food and Drug
Adminadminis- aprobados formulacin oral de THC, se ha utilizado con xito en el
tratamiento
Sndrome cin del SIDA perder. Animales que estn recibiendo THC o
anandamida
Tambin comer ms, y este efecto es bloqueado por rimonabant, que se
encuentra actualmente siendo
investigado como un supresor del apetito (51a "53). Aunque hay
relativamente baja densidades de CB
1
receptores en el hipotlamo, todos los ncleos parecen mostrar unin por auto-
radiografa, particularmente en el rea preptica medial y en el ncleo

arqueado (54).
Adems de los efectos centrales de los cannabinoides sobre la ingesta de
alimentos, tambin hay evidencia de una
accin metablica perifrica de CB
1
receptores. Rimonabant demostr que disminuye
hiperinsulinemia en ratas obesas y aumentar la expresin del gen de la
adiponectina
(protena relacionada con el complemento de adipocitos-o Acrp30;
Ref. 55). La adiponectina se expresa
en el tejido adiposo, induce la oxidacin de cidos grasos, y provoca la
reduccin de peso y
aumento de las respuestas de insulina. Si rimonabant es verdaderamente un
antagonista, esto sugiere una metapapel bolic para CB perifrica elusiva
1
receptores.
THC influye en muchas otras respuestas neuroendocrinas hipotalmicos
controlada.
A travs de la liberacin de norepinefrina disminuido, CB
1
resultados de la estimulacin en la disminucin gonadotropin hormona liberadora y la supresin de la hormona luteinizante y
folculo-estimulacin
Lating liberacin de la hormona por la glndula pituitaria como
resultado (56). Tambin hay informes de
disminucin de la liberacin de la hormona de crecimiento y la disminucin
de la liberacin de prolactina (57), probablemente
resultante de la disminucin de la liberacin de dopamina y los efectos sobre
otros hor- pituitaria anterior
Mones bajo control hipotalmico.
Un efecto central relacionado es los efectos antiemticos de THC y
anlogos. La nabilona es
un cannabinoide sinttico aprobado por la Administracin de Alimentos y
Medicamentos para quimioterapia
nuseas y vmitos (como dronabinol) inducida, pero su uso a largo ha sido
suplantada
por la serotonina 5HT
3
receptor de la familia antagonista de las drogas. Curiosamente, hay CB
1
receptores en el rea postrema, una parte del ncleo del tracto solitario, lo que
representa
centro vomiting en la mdula (54). Las neuronas en el rea postrema

se serotoninrgico
gico y dopaminrgico, con la estimulacin de la D
2
receptores -como o 5HT
3
receptores resultante
cin en el vmito. Es posible que CB
1
resultados de la estimulacin en la disminucin de la liberacin de
dopamina o, como se sugiere en estudios en ratas, de la serotonina (58).
4. C
ANNABINOIDS Y
LA
NALGESIA
Vas del dolor se describen en tres niveles: en la periferia, donde se origina;
a nivel de la mdula espinal, donde un cierto control gating la
transmisin del dolor
existe; y en el SNC, en particular a nivel de la sustancia gris
periacueductal. CB
1
recepcin
res se encuentran en los nervios perifricos (59), y la inyeccin de la
anandamida en los tejidos
hinchados por la inflamacin inducida por carragenina-se ha demostrado para
reducir el dolor en ratas
(60). Pero hay mucho ms evidencia de una columna vertebral y un sitio
central de accin de
cannabinoides. Para comprender mejor algunos de los sitios y los mecanismos
de accin de
cannabinoides, un modelo simplificado va del dolor se presenta en las
figuras.10 y 11.
Pgina 122

111
Fig. 10. Los neurotransmisores y la modulacin espinal de dolor:
mientras que la serotonina (5-HT)
suprime la transmisin del dolor, cido i-aminobutrico (GABA) que aumenta
por la inhibicin de
la neurona 5HT. Los cannabinoides pueden modular la transmisin del dolor
mediante la inhibicin de la
disparando de esta neurona GABA, de una manera similar a los
opiceos. RVM, ventrolateral rostral
mdula.
Fig. 11. Modulacin del dolor por las vas descendentes. Mientras que la
serotonina (5-HT)
inhibe la transmisin del dolor, la norepinefrina (NE) estimula. Una inhibicin
de la NE
liberar a travs de CB
1
receptores tambin podran explicar algunos de los efectos analgsicos de
cannabinoides.
Pgina 123
112
Raymon y Muros
La transmisin del dolor asciende a travs de la mdula espinal hasta el
tlamo y luego a
reas corticales somatosensoriales y la corteza prefrontal. La va principal que
lleva nociestmulos receptivo para el cerebro es el tracto espinotalmico prominente. La
Figura11 muestra que
la sinapsis entre la neurona sensorial perifrica (neurona de primer orden) y la
seccin
neurona de proyeccin secundaria est bajo el control de una neurona
serotonina-descendente, que
suprime la transmisin del dolor a los centros superiores. La neurona es en s
misma la serotonina
bajo el control de un inhibidor interneuron GABA. Cuando se libera GABA,
la
neurona serotonina est desactivado, y se produce la transmisin del
dolor. Las interneuronas comunicacin
cado la informacin de ascender a la formacin reticular del bulbo raqudeo,
la
gris periacueductal (PAG) del cerebro medio, y el ncleo periventricular del
hipotlamo. Estas estructuras, a su vez modulan la transmisin del dolor a
travs cendientes
ing vas, sinapsis con todas las estructuras anteriores. Estas vas han sido
estudiado ampliamente como un sitio para la accin de los opiceos y ahora
son pertinentes como un sitio de accin de
cannabinoides tambin. Por ejemplo, el PAG estimula los ncleos del rafe,
donde directamente
las neuronas que contienen serotonina pueden inhibir la transmisin del
dolor (Fig.12). El PAG tambin
enva seales al tegmento pontomesenceflica dorsolateral (DLPMT) y el
ncleo periventricular del hipotlamo. El DLPMT es el comienzo de la
seccin
ond principal va descendente, lo que implica la noradrenalina y el locus
coeruleus
neuronas. Pero a diferencia de la serotonina, norepinefrina es una sustancia

nociceptivo en esta modulacin
va reglamen-: causa dolor.
Cualquier estimulacin de la va de la serotonina-descendente, tal como a
travs GABA
inhibicin de la liberacin, o cualquier inhibicin de la va noradrenrgicadescendente, tales como
a travs de la disminucin de la liberacin sinptica de norepinefrina, dara
lugar a la analgesia.
La evidencia muestra que el THC y los cannabinoides previenen la
transmisin del dolor cuando se inproyectada directamente en la mdula espinal, el tallo cerebral, o incluso el
tlamo (61). CB
1
receptores son muy densa en capas especficas del asta dorsal de la mdula
espinal, donde
perifricos aferentes sensoriales sinapsis con las neuronas de segundo orden
para transmitir el dolor de
centros superiores (62,63). Adems, el dolor mismo provoca la liberacin de
anandamida en el
PAG, lo que sugiere que los cannabinoides endgenos fisiolgicamente jugar
un papel en el
modulacin de la sealizacin del dolor (64). Debido a que estas vas se
asocian generalmente
con la farmacologa de los opiceos, era importante investigar si los receptores
de opiceos eran
involucrados. Los resultados sugieren una va neural paralelo pero distinto
para los cannabinoides y
opiceos. Por ejemplo, si la morfina y la THC se les dio juntos, un aditivo o
sinerSe esperara efecto logs-. Tanto rimonabant y naloxona pueden bloquear este
efecto,
indicando la participacin de CB
1
y los receptores de opiceos, respectivamente (65). Los opiceos son
conocido para disminuir la liberacin de GABA en el nivel de la neurona
serotonrgica, resultando en
inhibicin de una va del dolor ascendente. Es posible que los cannabinoides
pueden disminuir
La liberacin de GABA en el mismo nivel, pero a travs de un CB distinta
1
efecto receptor. Algunos
estudios sugieren un efecto sobre la liberacin de norepinefrina, porque la
inyeccin intratecal de
yohimbina, un
2
antagonista que aumentara la sntesis y liberacin de norepinefrina
nefrina en la hendidura sinptica, analgesia inducida por bloques de
THC (66). Es interesante
notar que CB
1
y yo
2
receptores estn acoplados negativamente a la produccin de AMPc a travs
de G
yo
protenas.
CB
1
ratones knockout traer un desarrollo interesante en la comprensin de la comcomplejidad del dolor de modulacin por el THC y los cannabinoides
endgenos: con- anandamida
Pgina 124

113
contina para causar analgesia en estos animales a pesar de la ausencia de CB
1
receptor
expresin, mientras que no hace THC (67). La discrepancia puede explicarse
por una novela
receptor cannabinoide o por medio de anandamide s unin al receptor
vaniloide VR
1
,
que est presente en las neuronas sensoriales aferentes primarias (68,69). VR
1
es un capsaicina-sencanal catinico sitive (Na
+
, Ca
2+
,K
+
), Y se propone la anandamida ser el endogligando endgeno (70). Otros estmulos para el canal son el calor y los
protones, y VR
1
desempea un
papel en la modulacin del calcio intracelular, que a su vez regula

neurotransmisor
liberacin ter. Esta nueva farmacologa est en el centro de un debate sobre la
legalizacin
y el uso de cannabis productos en la gestin de dolor, as como en una serie de
trastornos inflamatorios.
5. C
ANNABINOIDS Y
LA
DDICTION
El cannabis sigue siendo la droga ilegal ms consumida del abuso en los
Estados
Unidos y probablemente en el mundo. Un tpico de cannabis de alta comienza
con hormigueo en la
cuerpo y la cabeza, mareos y progresa a una aceleracin de las asociaciones
mentales con
sentidos afilados, la percepcin aumentada, aumento del apetito, y una
distorsin de la
sentido del tiempo, haciendo que se vaya ms rpido, y termina con la calma,
somnolencia, y, finalmente,
del sueo (15). CB
1
receptores son centrales a los efectos intoxicantes, como lo demuestra el
bloqueo de estos efectos por rimonabant (71). La dopamina juega un papel
importante en la recompensa,
y la mayora de las drogas abusadas directamente aumentar los niveles de
dopamina en el mesocorticolmbico
vas involucradas con el refuerzo y el placer (72). Los sustratos neurales de
recompensa implica el haz medial del cerebro anterior (MFB) y sus
estructuras conectadas, inINCLUYENDO mayora de los sistemas de monoamina del cerebro. El rea
tegmental ventral (VTA),
prosencfalo basal y MFB apoyan autoestimulacin intracraneal en
experimentos con animales.
El prosencfalo basal, ncleo accumbens, tubrculos olfatorios, corteza
frontal, y
amgdala estn todos conectados a la VTA travs de proyecciones
dopaminrgicas en el
MFB. Otros neurotransmisores juegan un papel en estas vas son opioides,
GABA,
glutamato, y la serotonina.
Interaccin con las neuronas dopaminrgicas opioides y parece subyacer la
rewarding efectos de THC (Fig.12). THC se ha demostrado que estimula las
neuronas dopaminrgicas
desde el VTA (73) y para aumentar la liberacin de dopamina en uno de la

salida, la
shell del ncleo accumbens (74). Naloxonazina, un
1
antagonista del receptor, invertido
este efecto, lo que sugiere que el aumento de la liberacin de dopamina por
THC era indirectamente
mediada por un interneuron opioide aliviar un tono inhibitorio sobre caminodopaminrgica
formas. Otros hallazgos que sugieren un mecanismo de opiceos a los efectos
de refuerzo de
Cannabis incluye ratas dependientes de opiceos en el que los precipitados de
inyeccin de rimonabant
retirada (75). Adems, los cannabinoides pueden inducir la sntesis y
liberacin de
pptidos opioides endgenos (76). Sin embargo, es importante sealar que en
los seres humanos
naloxona no cambia significativamente los efectos subjetivos y fisiolgicos de
ahumado
marihuana (77).
La adiccin al cannabis exhibe tolerancia y dependencia, como lo demuestra
el ex
existencia de un sndrome de abstinencia caracterizado por ansia
de cannabis (psicolgico
cal dependencia), disminucin del apetito, insomnio y pesadillas, y cierto
grado de
agitacin, inquietud o irritabilidad (78). La dependencia y la abstinencia no
son
Pgina 125
114
Raymon y Muros
propensos a ser grave en el caso de uso THC porque el THC es altamente
lipoflico y lento
la liberacin de los tejidos de grasa en los usuarios crnicos debe dar lugar a
un estrechamiento de los efectos de
Cannabis con el tiempo. Sin embargo, rimonabant puede precipitar la retirada
de los animales,
lo que indica la implicacin de CB
1
receptores en la tolerancia y la dependencia a la THC (79).
Cuando se usan crnicamente agonistas receptores insensibilizan o
downregulate. CB
1
receptores estn regulados a la baja despus de la exposicin crnica al

THC (80), y la exposicin crnica
Asegrese de un derivado de la anandamida, metanandamida, provoca la
internalizacin de G proreceptores de la membrana plasmtica de las neuronas del hipocampo protena
ligada, un efecto
bloqueados por el rimonabant (81). Estos hallazgos podran resultar en una
reduccin esperada de
efectos de los cannabinoides cuando se administra crnicamente. No todos los
efectos de un programa de drogas
el mismo grado de tolerancia. En los animales, la tolerancia a la hipotermia,
locomotora,
Se estudi analgsicos, e inmune-supresores efectos de los cannabinoides en
ratones (82,83).
Pero hay una notable ausencia de tolerancia a los defectos cognitivos
inducidos por THC en
animales, lo que sugiere que los efectos de alterar la cannabis en el
aprendizaje y la memoria lo hara
persistir en usuarios crnicos de marihuana (84). Lo mismo es cierto del
aumento de la dopamina
disparando en el VTA de ratas, lo que sugiere una falta de tolerancia a los
efectos placenteros de
Cannabis uso en humanos (83).
6. C
ANNABINOIDS Y
C
ARDIOVASCULAR
E
FECTOS
La mayor parte de la investigacin sobre los cannabinoides se ha centrado en
el sistema nervioso central, sin embargo, no son muy
efectos bien descritos de los cannabinoides sintticos y endgenos en la
periferia,
Fig. 12 La va de recompensa:. Posible lugar de accin de Cannabis. la
9
-Tetrahydrocannabinol pueden reforzar los efectos de los opiceos y aumentar el despido de
dopamina
las neuronas del rea tegmental ventral. Las neuronas en la lnea de puntos son
inhibitoria;
neuronas en la lnea continua son excitadoras.
Pgina 126

115
en particular a nivel del tono vascular, lo que resulta en la presin arterial

complejo y
respuestas cardacas. En los seres humanos, la administracin aguda de los
cannabinoides provoca marcado
taquicardia y un pequeo aumento de la presin arterial, mientras que en los
usuarios crnicos, hipotensin
sin y bradicardia se observan en general (85,86). Tono de los vasos
sanguneos y la contraccin del corazn
tilidad actuar en concierto para regular la presin arterial gracias a lo que se
conoce como barorreceptores
reflejos, que implican el sistema nervioso autnomo. Principios de la
hemodinmica
ilustrar cmo la presin arterial es directamente proporcional a la resistencia
perifrica total
(cmo los vasos sanguneos obstruidos son) y el gasto cardaco (la cantidad de
sangre es
forzado por la bomba en el sistema vascular, el plumbing ). El gasto
cardaco es en s concontrolada por la frecuencia cardaca (la rapidez con que la bomba est
funcionando) y el volumen sistlico (cunto
la sangre se expulsa en cada contraccin del corazn).
La resistencia perifrica total es el principal determinante de la presin arterial
y la
vasculatura es principalmente bajo control inervacin simptica. Cualquier
vasoconstriccin
(aumento de la resistencia) resulta en el aumento de la presin arterial y el
disparo de los receptores
situado en los senos carotdeos y el arco artico. Estos receptores, a su vez
informan a carcentros cardiovascu- del tronco cerebral (en la mdula ventrolateral rostral y
el ncleo
del tracto solitario), que adaptar el balance autonmico entre simptico y
flujo de salida parasimptico al sistema cardiovascular con el fin de restaurar
la sangre
la presin a niveles ms bajos (ver Fig.13 ). El efecto neto del aumento de la
presin arterial es
aumento de la actividad parasimptica para disminuir la frecuencia cardaca y
la contractilidad y
disminucin del flujo simptico para disminuir la resistencia perifrica de la
vasculatura.
Fig. 13. El control de la presin arterial por reflejos barorreceptores:
9
provoca taquicardia refleja a travs de CB
1
vasodilatacin mediada. ACh, la acetilcolina;

NE, norepinefrina; BP, la presin arterial; TPR, la resistencia perifrica
total; HR, corazn
la tasa; CNS, sistema nervioso central.
Pgina 127
116
Raymon y Muros
Por tanto, los efectos de los cannabinoides podran estar mediadas
centralmente; CB
1
receptores son
se encuentra en estos centros cardiovasculares (87), y la inyeccin intravenosa
de CB
1
agonistas
disminuye el flujo simptico central (probablemente a travs de la inhibicin
presinptica),
que conduce a la vasodilatacin e hipotensin (88). Las respuestas, siendo
ausente en CB
1
ratones knockout, sugieren que la hipotensin y bradicardia resultado de una
mayor
salidas simptico parasimptico y la disminucin son CB
1
mediada (37). Estas
efectos observados en animales explicaran los resultados crnicos en
humanos utilizando CanNabis, pero no la taquicardia marcado asociado con el uso agudo de la
droga. La marcada
taquicardia requerira una disminucin parasimptico y simptico aumentado
actividad, como ocurrira en el centro si la inhibicin del flujo parasimptico
era ocurran,
llamar o perifricamente si una vasodilatacin marcada fue inducido por los
cannabinoides. Interesante
con ello, Glass et al. (31) mostr una alta densidad de CB
1
receptores en el motor dorsal
ncleo de las vago en el tronco cerebral (centros parasimptico), y la
inhibicin de esta
centro a travs de CB
1
dara lugar a flujo de salida parasimptico disminuido. Tambin podra
explicar otros efectos medidos de THC en los seres humanos, adems de la
taquicardia, como un grado
de midriasis y un efecto antiemtico.

Para confundir an ms la cuestin de los efectos cardiovasculares de los
cannabinoides,
anandamida es un vasodilatador in vitro en los preparativos de los vasos
aislados selectivos y no
otros, que apunta a un efecto directo sobre el tono del msculo liso de los
vasos (89). SubLos estudios subsiguientes han sugerido que la anandamida acta a travs de
la inhibicin de calcio
liberar en las clulas musculares lisas (90). Recientemente, la anandamida ha
sido implicado como una
ligando natural del receptor vaniloide VR
1
(91). VR
1
receptores se encuentran en sensorial
los nervios y los resultados de la estimulacin en la entrada de calcio y la
liberacin por el nervio de un nmero
de transmisores, que podran estar asociados con la vasodilatacin, tales como
el xido ntrico,
sustancia P, neuroquininas, ATP y pptido relacionado con el gen
calcitonina. Por ejemplo, ntrico
xido se difunde a la del msculo liso y aumenta cGMP como un modo de
vasodilatacin,
y el pptido relacionado con el gen de calcitonina se une a receptores de
protena G-ligado, que aumentan
cAMP, otra manera de causar la relajacin del msculo liso vascular.
Es importante sealar que en este punto en el tiempo, ninguna accin
molecular precisa de
cannabinoides se ha encontrado, y cada mecanismo propuesto ha sido
confirmada y
refutada por la investigacin. Cuestiones de metodologa, in vitro frente a
efectos in vivo, y especies
diferencias pueden ser explicativo. Ms recientemente, Offertaler et
al. (92) sugiri la
existencia de un no-CB
1
, No-CB
2
, No VR
1
anandamida receptor endotelial. Esta
receptor sera acoplado a protena G y dar lugar a la activacin de
MAPK. Podra la taquicardia
cardias del Cannabis utilizar en los seres humanos ser simplemente el

resultado de un efecto vasodilatador directo
lo que resulta en los reflejos barorreceptores simpata mediadas?
7. C
ANNABINOIDS Y
yo
MMUNOMODULATION
Las respuestas inmunes / inflamatorias estn en la base de un nmero de
patolgica
condiciones. CB
1
son principalmente encontr en el centro y mediar en los efectos analgsicos
de la cannabinoids. CB
2
receptores se encuentran principalmente en las clulas del sistema
inmunolgico, tales como macrophages, los linfocitos T y las clulas asesinas naturales (93). Las altas dosis
de cannabinoides
suprimir las respuestas inmunes, mientras que dosis bajas provocan la
estimulacin metablica de linphocytes (94,95). El mecanismo de inmunomodulacin por los cannabinoides
es todava
claro, pero la evidencia sugiere que el CB
2
receptores median la mayora de estos efectos, con
Pgina 128

117
regulacin a la baja de las clulas y granulocitos mstil y la reduccin de la
liberacin de citoquinas, aunque
VR
1
los receptores pueden estar implicados (96).
Los efectos inmunomoduladores de THC han sido probados en un modelo de
laboratorio
de la esclerosis mltiple, la encefalomielitis autoinmune
experimental. Tratado con placebo
animales murieron, mientras que los animales tratados con THC sobrevivieron
y no tena ni signos mnimos
(97) y, en particular reduce la respuesta inflamatoria. Estos resultados se
reprodujeron con
varias drogas-THC similares, y los informes anecdticos de pacientes con
esclerosis mltiple que
marihuana disminuira la espasticidad y los sntomas de la enfermedad se

indica una posible
uso de cannabis en el tratamiento de este trastorno debilitante desmielinizante
(para una
revisin, ver Ref. 98). Sin embargo, estos efectos requieren altas dosis de
cannabinoides, que
no puede ser tolerada en los seres humanos o duda tendr efectos
centrales. Recientemente, Killestein
et al. (99) concluy un ensayo clnico con dosis orales ms pequeas de THC
y medido
signos de acciones pro-inflamatorios en pacientes con esclerosis mltiple, que
pueden causar real
empeoramiento de los sntomas. Ms conocimiento de CB
2
farmacologa y el desarrollo
cin de la no-CB
1
agonistas podran ayudar en el desarrollo de anti-inflamacin significativa
Matory los cannabinoides con potencial teraputico en los seres humanos. Por
ejemplo, el cido ajulmico,
un derivado del principal metabolito inactivo de THC, carboxi-THC, tiene
prometedora
accin antiinflamatoria, y un mecanismo de accin de sus efectos fue
recientemente discubierta (100). cido ajulmico une peroxisoma receptor gamma activado por
el proliferador
(PPAR), provocando una inhibicin de la expresin de citoquinas. PPAR es
una transcripcin importante
factor de cripcin, que tambin est implicada en el metabolismo de lpidos,
homeostasis de la glucosa, y
diferenciacin de los adipocitos (las drogas estn disponibles interferir con
este objetivo en el tratamiento
cin de la diabetes e hiperlipidemia). Otros factores de transcripcin
implicados en inflamacin
respuestas infla- / inmunes son el blanco de los cannabinoides, especialmente
la inhibicin de activador
transductor de protena-1, factor de B nuclear, y de la seal y activador de la
transcripcin (101a "
103).Estosdatosapuntanaunmecanismoqueimplicacambiosenla
expresingnica,probabilidad
hbilmente mediada a travs de cambios de transduccin de seales
complejas, que puede o no
implicar a los receptores de cannabinoides clsicos en la superficie de la
clula, porque los cannabinoides
son lipfilos y pueden acceder a los factores de transcripcin

intracelularmente.
8. C
ONCLUSIONES
El complejo de la farmacologa de los cannabinoides, ya sea exgeno o
endgeno,
existe slo en su infancia. Desde el descubrimiento de receptores
cannabinoides especficos y
otros objetivos a la de los ligandos endgenos y una va bioqumica de la
sntesis,
degradacin y de la recaptacin, el potencial teraputico de los cannabinoides
solamente est emergiendo.
Acciones centrales en va de reglamentacin del motor pueden dar lugar a
frmacos tiles en las discinesias
tales como la enfermedad de Parkinson s de Huntington s o. Efectos
centrales sobre la liberacin de glutamato puede
medicamentos rendimiento dirigidas a disminuir las consecuencias
patolgicas de los accidentes cerebrovasculares. los
efectos analgsicos de los cannabinoides ya ver alguna aplicacin en el dolor
neuroptico
(104). Podra una ayuda antagonista en el aumento de la memoria en
pacientes con enfermedad de Alzheimer s?
Ya, efectos centrales tales como propiedades antiemticos estimulacin del
apetito y son clnicamente
camente utiliza. Efectos perifricos en el sistema cardiovascular podran
ayudar en el desarrollo
cin de nuevos medicamentos antihipertensivos. La farmacologa perifrica de
cannabinoides tambin pueden conducir a frmacos modificadores de la
funcin inmune o inflamatoria,
tales como la esclerosis mltiple, as como el asma o trastornos
autoinmunes. El futuro lo har
Pgina 129
118
Raymon y Muros
arrojar luz sobre el lugar de la farmacologa de cannabinoides en nuestro
arsenal mdico para luchar
enfermedades y el desarrollo de la investigacin, sin duda, mejorar nuestra
comprensin de
existente y, sin embargo las clulas vas moleculares desconocidos utilizar
para responder adecuadamente a
estmulos internos y externos.
R
EFERENCIAS
de un cerebro
"1949.
2. Mechoulam, R., Ben-Shabat, S., Hanus, L., et al. (1995) La identificacin
de un endgena
2-monoglicrido, presente en el intestino canino, que se une a los receptores
cannabinoides. Biochem.
Pharmacol. 50, 83 bis "90.
3. Sugiura, T., Kondo, S., Sukagawa, A., et al. (1.995) 2-araquidonoilglicerol:
una posible
ligando endgeno de los receptores cannabinoides en el
cerebro. Biochem. Biophys. Res. Commun.
215 (1), 89a "97.
4. Stella, N., Schweitzer, P., y Piomelli, D. (1997) Una segunda cannabinoide
endgeno que
modula la potenciacin a largo plazo. Naturaleza 388, 773A "778.
5. Hanus, L., Abu-Lafi, S., Fride, E., et al. (2001) 2-araquidonil gliceril ter,
un endogagonista endgeno del CB cannabinoide
1
receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 98 (7), 3662 "
3665.
6. Di Marzo, V., Fontana, A., Cadas, H., et al. (1994) La formacin y la
inactivacin de endoganandamida cannabinoide endgeno en las neuronas
centrales. Naturaleza 372, 686A "691.
7. Sugiura, T., Kondo, S., Sukagawa, A., et al. (1996) la sntesis enzimtica de
la anandamida,
un ligando del receptor cannabinoide endgeno, a travs de Nacylphosphatidylethanolamine
va en el testculo: participacin de Ca
2+
transacilasa dependiente y accin de la fosfodiesterasa
actividades. Biochem. Biophys. Res. . Commun 218, 113 bis "117.
8. Cadas, H., Gaillet, S., Beltrn, M., Venance, L., y Piomelli, D. (1996)
Biosntesis
de un precursor cannabinoide endgeno en las neuronas y su control por el
calcio y cAMP.
J.. Neurosci 16, 3934-3942.
9. Cadas, H., di Tomaso, E., y Piomelli, D. (1997) La aparicin y la biosntesis
de endogprecursor cannabinoide endgeno, fosfatidiletanolamina N-araquidonoil en
cerebro de rata. J.
. Neurosci 17, 1226 "1242.
10. Piomelli, D., Beltramo, M., Giuffrida, A., y Stella, N. (1998) cannabinoide
endgeno
de sealizacin. Neurobiol. Dis. 5, 462 bis "473.
11. Hillard, CJ y Jarrahian, A. (2000) El movimiento de la Narachidonoylethanolamine
(anandamida) a travs de las membranas celulares. Chem. Phys. Lpidos 108,
123a "134.
12. Giuffrida, A., Beltramo, M., y Piomelli, D. (2001) Mecanismos de
endocannabinoide
inactivacin:. bioqumica y farmacologa J. Pharmacol. Exp. Ther. 298, 7a
"14.
13. Ueda, N., Puffenbarger, RA, Yamamoto, S., y Deutsch, DG (2000) El
cido graso
amida hidrolasa (FAAH). Chem. Phys. Lpidos 108, 107 bis "121.
14. Pertwee, RG y Ross, RA (2002) los receptores cannabinoides y sus
ligandos. Prostaglandina
landins Leukot. Essent. cidos grasos 66 (2, 3), 101A "121.
16. Wilson, RI y Nicoll, RA (2001) cannabinoides endgenos median seal
retrgrada
naling en las sinapsis del hipocampo. Naturaleza 410, 588A "592.
17. Kreitzer, CA y Regehr, WG (2001) la inhibicin presinptica retrgrada
del calcio
afluencia por los cannabinoides endgenos en las sinapsis excitadoras en las
clulas de Purkinje. neurona
29, 717A "727.
18. Ohno-Shosaku, T., Maejima, T., y Kano, M. (2001) los cannabinoides
endgenos median
seales retrgradas de las neuronas postsinpticas despolarizadas a las
terminales presinpticas. Neuron 29, 729a "738.
Pgina 130

119
19. Matsuda, LA, Lolait, SJ, Brownstein, MJ, Joven, AC, y Bonner, T
.I. (1.990)
Estructura de un receptor cannabinoide y expresin funcional del clonado de
ADNc. Naturaleza
346, 561A "564.
20. Gerard, CM, Mollereau, C., Vassart, G., y Parmentier, M. (1991) La
clonacin molecular de
un receptor cannabinoide humano que tambin se expresa en los
testculos. Biochem. J. 279, 129 "134.
21. Munro, S., Thomas, KL, y Abu-Shaar, M. (1993) Caracterizacin

molecular de un
receptor perifrico de los cannabinoides. Naturaleza 365, 61a "65.
22. Howlett, AC, Barth, F., Bonner, TI, et al. (2002) Unin Internacional de
farmacologa
loga. XXVII. Clasificacin de los receptores de
cannabinoides. Pharmacol. Rev. 54, 161a "202.
23. Childers, SR y Deadwyler, SA (1996) Papel de AMP cclico en las
acciones de cannabreceptores inoid. Biochem. Pharmacol. 52, 819 "827.
24. Caulfield, MP y Brown, DA (1992) Los agonistas de los receptores
cannabinoides inhiben Ca
2+
actual en NG108-15 clulas de neuroblastoma por medio de un mecanismo
sensible a la toxina pertussis. Br.
J. Pharmacol. 106, 231A "232.
25. Schlicker, E. y Kathmann, M. (2001) La modulacin de la liberacin del
transmisor a travs de presinptica
los receptores de cannabinoides. Trends Pharmacol. Sci. 22, 565A "572.
26. Derkinderen, P., Toutant, M., Burgaya, F., et al. (1996) La regulacin de
una forma neuronal de
quinasa de adhesin focal por la anandamida. Ciencia 273, 1719 "1722.
27. Wartmann, M., Campbell, D., Subramanian, A., Burstein, SH, y Davis, RJ
(1995)
La MAP quinasa va de transduccin de seales es activada por el cannabendgena
anandamida inoid. FEBS Lett. 359, 133 bis "136.
28. De Petrocellis, L., Melck, D., Palmisano, A., et al. (1998) El cannabinoide
endgeno
anandamida inhibe la proliferacin de clulas de cncer de mama
humano. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU
95, 8375 "8380.
29. Herkenham, M., Lynn, AB, Little, MD, et al. Locali- receptor (1990)
Cannabinoides
cin en el cerebro. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 87, 1932A "1936.
30. Ergotova, M. y Elphick, MR (2000) Localizacin de los receptores
cannabinoides en la rata
cerebro utilizando anticuerpos a la cola intracelular C-terminal de CB
1
. J. Comp. . Neurol 422,
159A "171.
31. Cristal, M., Dragunow, M., y Faull, RLM (1997) los receptores
cannabinoides en el humano
hombre cerebral: estudio autorradiogrfico anatmica y cuantitativa detallada
en el feto,
neonatal y de adultos cerebro humano. Neurociencia 77, 299A "318.

32. Elphick, MR y Egertova, M. (2001) La neurobiologa y la evolucin de los
cannabinoides
sealizacin. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 356, 381A "408.
33. Rodrguez de Fonseca, F., Del Arco, I., Martin-Caldern, JL, Gorriti, MA,
y
Navarro, M. (1998) El papel del sistema cannabinoide endgeno en la
regulacin de la moactividad tor. Neurobiol. Dis. 5, 483A "501.
34. Greenberg, HS, Werness, SA, Pugh, JE, Andrus, RO, Anderson, DJ, y
Domino, EF efectos (1994) a corto plazo de fumar marihuana en el equilibrio
en pacientes
con la esclerosis mltiple y voluntarios normales. Clin. Pharmacol. Ther. 55,
324a "328.
35. Manno, JE, Kiplinger, GF, Haine, SE, Bennett, SI, y Forney, RB (1970)
Comisin
efectos comparativos de marihuana fumar o placebo en el motor humana y
Perfor- mentales
Mance. Clin. Pharmacol. Ther. 11 (6), 808A "15.
36. Zimmer, A., Zimmer, AM, Hohmann, AG, Herkenham, M., y Bonner, TI
(1999)
El aumento de la mortalidad, hipoactividad y hipoalgesia en CB cannabinoide
1
knockout del receptor
ratones. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 96, 5780 "5785.
37. Ledent, C., Valverde, O., Cossu, G., et al. (1999) Falta de respuesta a los
cannabinoides y
reduccin de los efectos adictivos de los opiceos en CB
1
ratones knockout del receptor. Ciencia 283, 401a "
404.
38. Compton, DR, Aceto, MD, Lowe, J., y Martin, BR (1996) En vivo
caracterizacin
cin de un antagonista del receptor cannabinoide especfico (SR141716A):
inhibicin de la
9
-tetrahyPgina 131
120
Raymon y Muros
respuestas inducidas por drocannabinol-y actividad agonista
aparente. J. Pharmacol. Exp. El R.
277, 586 "594.
39. Jones, RT (1978) Marihuana: humana efectos, en el Manual

de Psicofarmacologa,
Vol. 12 (Iversen, SD y Snyder, SH, eds.), Plenum Press, Nueva York, pp.
373A "412.
40. Mendelson, JH, Babor, TF, Kuehnle, JC, et al. (1976) Comportamiento y
biolgica
aspectos del uso de la marihuana. Ann. NY Acad. Sci. 282, 186 bis "210.
41. Hampson, RE y Deadwyler, SA (1999) Los cannabinoides, la funcin del
hipocampo y
memoria. Sci Vida. 65, 715A "723.
42. Lichtman, AH y Martin, BR (1996)
9
Tetrahidrocannabinol perjudica espacial
memoria a travs de un mecanismo receptor
cannabinoide. Psicofarmacologa 126, 125 bis "
131.
43. Mallet, PE y Beninger, RJ (1998) El CB cannabinoide
1
antagonista de los receptores
SR141716A atena el deterioro de la memoria producida por
9
tetrahidrocannabinol o
anandamida. Psicofarmacologa 140, 11 bis "19.
44. Katona, I., Sperlagh, B., Magloczky, Z., et al. (2000) Las interneuronas
GABArgicas son los
objetivos de las acciones de cannabinoides en el hipocampo
humano. Neurociencia 100 (4), 797A "
804.
45. Bohme, GA, La Ville, M., Ledent, C., Parmentier, M., y Imperato, A.
(2000) Enhanced potenciacin a largo plazo en ratones que carecen de cannabinoides
CB
1
receptores. Neurociencia
95 (1), 5A "7.
46. Reibaud, M., Obinu, MC, Ledent, C., Parmentier, M., Bohme, GA, y
Imperato, A.
(1999) Mejora de la memoria en cannabinoide CB
1
ratones knockout de receptores. Eur. J.
Pharmacol. 379, R1a "R2.
47. Terranova, JP, Storme, JJ, Lafon, N., et al. (1996) Mejora de la memoria
en roedores
por el CB selectiva
1
antagonista del receptor cannabinoide, SR 141716. Psicofarmacologa

126, 165 bis "72.
48. Katona, I., Rancz, EA, Acsady, L., et al. (2001) Distribucin de CB
1
receptores en el
amgdala y su papel en el control de la transmisin GABArgica. J. .
Neurosci 21 (23),
9506 "9518.
49. Hall, W. y Degenhardt, L. (2000) El consumo de cannabis y la psicosis:
una revisin de la clnica y
evidencia epidemiolgica. Aust. NZ J. Psychiatry 34, 26 bis "34.
50. Johns, A. (2001) efectos psiquitricos de cannabis. Br. J. Psychiatry 178,
116A "122.
51. Di Marzo, V., Goparaju, SK, Wang, L., et al. (2001) endocannabinoides
leptina reguladas
estn involucrados en el mantenimiento de la ingesta de
alimentos. Naturaleza 410, 822a "825.
52. Beal, JE, Olson, R., Laubenstein, L., et al. (1995) El dronabinol como un
tratamiento para anorexia asociados con la prdida de peso en pacientes con SIDA. J. Dolor
Symptom Manage. 10 (2),
89A "97.
53. Colombo, G., R. Agabio, Daz, G., Lobina, C., Reali, R., y Gessa, GL
(1998) Appetite
supresin y prdida de peso despus de la SR141716A antagonista
cannabinoide. Life Sci. 63,
PL113 "117.
54. Herkenham, M., Lynn, AB, Johnson, MR, Melvin, LS, de Costa, BR, y
Rice, K.
C. (1991) Caracterizacin y localizacin de receptores de cannabinoides en el
cerebro de rata: un tidad
cuanti- in vitro autorradiogrfico estudio. J. . Neurosci 11, 563A "583.
55. Bensaid, M., Gary-Bobo, M., Esclangon, A., et al. (2003) El CB
cannabinoide
1
receptor
antagonista SR141716 aumenta Acrp30 expresin del ARNm en el tejido
adiposo de los obesos fa /
fa ratas y en clulas adipocitos cultivados. Mol. Pharmacol. 63 (4), 908A
"914.
56. Murphy, LL, Steger, RW, Smith, MS, y Bartke, A. (1990) Efectos de delta9
tetrahidrocannabinol, cannabinol y el cannabidiol, solos y en combinaciones,
en lutena
izing hormonal y la liberacin de prolactina y de neurotransmisores

hipotalmicos en el varn
rata. Neuroendocrinologa 52, 316a "321.
Pgina 132

121
57. Rettori, V., Wenger, T., Snyder, G., Dalterio, S., y McCann, SM (1988)
HypothaLAMIC accin de delta-9-tetrahidrocannabinol para inhibir la liberacin de
prolactina y el crecimiento
la hormona en la rata. Neuroendocrinologa 47, 498A "503.
58. Ventilador, P. (1995) Los agonistas cannabinoides inhiben la activacin de
5HT
3
receptores en nodose rata
neuronas ganglionares. J. Neurophysiol. 73, 907a "910.
59. Hohmann, AG y Herkenham, M. (1999) Los receptores cannabinoides son
sometidos flujo axonal
en los nervios sensoriales. Neurociencia 92 (4), 1171 "1175.
60. Richardson, JD, Kilo, S., y Hargreaves, KM (1998) Los cannabinoides
reducen hyperalGesia y la inflamacin a travs de la interaccin con CB perifrica
1
receptores. Dolor 75, 111 bis "119.
61. Pertwee, RG (2001) los receptores cannabinoides y
dolor. Prog. Neurobiol. 63, 569 "611.
62. Drew, LJ, Harris, J., Millns, PJ, Kendall, DA, y Chapman, V. (2000)
Activacin
de cannabinoide mdula
1
receptores inhibe la C-fibra impulsado re- neuronal hiperexcitable
respuestas y aumentos [
35
S] GTPS vinculante en el asta dorsal de la mdula espinal de
ratas no inflamadas e inflamadas. Eur. J.. Neurosci 12, 2079 "2086.
63. Hohmann, AG y Herkenham, M. (1998) Reglamento de cannabinoide y
opioide mu
receptores en la rata mdula espinal lumbar despus del tratamiento capsaicina
neonatal. Neurosci. Lett.
252, 13 bis "16.
64. Walker, JM y Huang, SM (2002) la analgesia
cannabinoides. Pharmacol. Ther. 95,
127A "135.
65. Fuentes, JA, Ruiz-Gayo, M., Manzanares, J., Vela, G., Reche, I., y
Corchero, J. (1999)
Los cannabinoides como nuevos analgsicos potenciales. Life Sci. 65 (6a
"7), 675A " 685.
66. Lichtman, AH y Martin, BR (1991) componentes espinales y
supraespinales de cannabantinocicepcin inducida por inoid. J. Pharmacol. Exp. Ther. 258, 517a
"523.
67. Di Marzo, V., Breivogel, CS, Tao, P., et al. (2000) Niveles, el metabolismo
y la farmacoterapia
actividad farma- de anandamida en el CB
1
cannabinoides ratones knockout del receptor: pruebas
para los no-CB
1
, No-CB
2
las acciones mediadas por el receptor de la anandamida en cerebro de ratn. J.
. Neurochem 75 (6), 2434 bis "2444.
68. Di Marzo, V., Bisogno, T., y De Petrocellis, L. (2001) La anandamida: a
algunos les gusta caliente.
Trends Pharmacol. Sci. 22 (7), 346a "349.
69. Breivogel, CS, Griffin, G., Di Marzo, V., y Martin, BR (2001) La
evidencia de una nueva G
acoplados a protenas de los receptores cannabinoides en el cerebro del
ratn. Molec. Pharmacol. 60 (1), 155 bis "163.
70. Benham, CD, Davis, JB, y Randall, AD (2002) canales vainilloides y del
PRT: un
familia de canales de cationes lpidos cerrada. Neurofarmacologa 42, 873A
"888.
71. Huestis, MA, Gorelick, DA, Heishman, SJ, et al. (2001) El bloqueo de los
efectos de
marihuana fumada por el OC
1
selectivo cannabinoide SR141716 antagonista de los receptores. Arch.
El general Psiquiatra 58, 322a "328.
72. Wise, RA (1987) El papel de las vas de recompensa en el desarrollo de la
dependencia de drogas.
Pharmacol. Ther. 35, 227a "263.
73. francs, ED, Dillon, K., y Wu, X. (1997) Los cannabinoides excita las
neuronas de dopamina en
el tegmento ventral y sustancia nigra. Neuroreport 8, 649A "652.
74. Tanda, G., Pontieri, FE, y Di Chiara, G. (1997) Cannabinoides y herona
activacin de
la transmisin de dopamina mesolmbico por un comn
1
mecanismo de receptor opioide. Ciencia
276, 2048A "2050.
75. Navarro, M., Chowen, J., Carrera, M., et al. (1998) CB
1
antagonist- receptor cannabinoide
inducida por la abstinencia de opiceos en ratas dependientes de
morfina. Neuroreport 9, 3397 "3402.
76. Manzanares, J., Corchero, J., Romero, J., Fernndez-Ruiz, JJ, Ramos, JA,
y Fuentes,
JA (1999) farmacolgico y las interacciones bioqumicas entre los opioides y
cannabinoids. Trends Pharmacol. Sci. 20, 287A "294.
77. Wachtel, SR y De Wit, H. (2000) La naltrexona no bloquea los efectos
subjetivos de
orales
9
tetrahidrocannabinol en los seres humanos. Drogas Alcohol. Depend 59, 251a
"260.
Pgina 133
122
Raymon y Muros
78. Budney, AJ, Hughes, JR, Moore, BA, y Novy, PL (2001) la abstinencia
marihuana
efectos en los fumadores de marihuana mantenerse en su entorno
familiar. Arch. Gen. Psychiatry
tratar 58, 917A "924.
79. Aceto, MD, Scates, SM, Lowe, JA, y Martin, BR (1996) La dependencia
de delta9-tetrahidrocannabinol:. Estudios sobre la retirada precipitada y
abrupta J. Pharmacol.
Exp. Ther. 278, 1290A "1295.
80. Oviedo, A., Glowa, J., y Herkenham, M. (1993) la administracin de
cannabinoides crnica
altera la unin en cerebro de rata receptor cannabinoide: un estudio
autorradiogrfico cuantitativo.
Brain Res. 616, 293A "302.
81. Coutts, AA, Anavi-Goffer, S., Ross, RA, et al. (2001) internalizacin
inducida por agonistas
cin y el trfico de cannabinoides CB
1
receptores en las neuronas del hipocampo. J. Neurosci.
21 (7), 2425 "2433.
82. Bass, CE y Martin, BR (2000) Evolucin temporal para la induccin y

mantenimiento de
tolerancia a
9
tetrahidrocannabinol en ratones. Drogas Alcohol. Depend 60, 113 bis "119.
83. Wu, X. y francs, ED (2000) Los efectos de una crnica
9
tetrahidrocannabinol en mediados de rata
las neuronas de dopamina del cerebro:. una evaluacin
electrofisiolgica Neurofarmacologa 39,
391a "398.
84. El Papa, HG Jr., Gruber, AJ, Hudson, JI, Huestis, MA, y Yurgelun-Todd,
D.
(2001) Rendimiento neuropsicolgico en el largo plazo los consumidores de
cannabis. Arch. Gen. Psipsi- 58, 909A "915.
85. Benowitz, NL y Jones, RT (1975) Los efectos cardiovasculares de delta-9prolongada
ingestin tetrahidrocannabinol. Clin. Pharmacol. Ther. 18, 287A "297.
86. Benowitz, NL, Rosenberg, J., Rogers, W., Bachman, J., y Jones, RT (1979)
Cardioefectos vasculares de intravenosa delta-9-tetrahidrocannabinol: nismo
nervioso autnomo
nismos. Clin. Pharmacol. Ther. 25, 440a "446.
87. Tsou, K., Brown, S., Saudo-Pea, MC, Mackie, K., y Walker, JM (1998)
Inmunodistribucin histoqumica de cannabinoides CB
1
receptores en la rata ma nervioso central
tem. Neurosci. 83 (2), 393A "411.
88. Niederhoffer, N. y Szabo, B. (1999) Efecto del agonista WIN receptor
cannabinoide
55.212-2 en la regulacin cardiovascular simptica. Br. J. Pharmacol. 126,
457a "466.
89. Ellis, EF, Moore, SF, y Willoughby, KA (1995) La anandamida y delta 9THC
la dilatacin de las arteriolas cerebrales es bloqueado por la
indometacina. Am. J. Physiol. (Circul corazn).
269, H1859 "H1864.
90. Blanco, R. y Hiley, CR (1998) Las acciones de algunos ligandos de
receptores de cannabinoides en
aislado la rata arteria mesentrica. Br. J. Pharmacol. 125, 533A "541.
91. Zygmunt, PM, Petersson, J., Andersson, DA, et al. (1999), los receptores
vainilloides en
nervios sensoriales median la accin vasodilatadora de la

anandamida. Naturaleza 400, 452a "457.
92. Offertaler, L., Mo, FM, Batkai, S., et al. (2003) ligandos selectivos y
efectores celulares
de un receptor cannabinoide endotelial acoplados a protenas
G. Mol. Pharmacol. 63 (3), 699 "
705.
93. Klein, TW, Newton, C., y Friedman, H. (1998) receptores de
cannabinoides y la inmunidad.
Immunol. Hoy en da 19 (8), 373A "381.
94. Berdyshev, EV, Boichot, E., Germain, N., Allain, N., Enfado, JP, y lagente,
V.
(1997) Influencia de etanolamidas cido graso y un
9
tetrahidrocannabinol de citoquinas
y la liberacin de araquidonato por las clulas mononucleares. Eur. J.
Pharmacol. 330, 231A "240.
95. Zhu, LX, Sharma, S., Stolina, M., et al. (2000)
9
Tetrahidrocannabinol inhibe antitumor inmunidad por un CB
2
mediada por el receptor, la va de citoquinas-dependiente. J. Immunol.
165, 373A "380.
96. Hwang, SW y Oh, U. (2002) canales calientes en las vas respiratorias:
farmacologa del vaniloide
receptor. Curr. Opin. Pharmacol. 2, 235a "242.
Pgina 134

123
97. Lyman, WD, Sonett, JR, Brosnan, CF, Elkin, R., y Bornstein, MB (1989)
Delta9-tetrahidrocannabinol: un nuevo tratamiento para encefalomiocarditis
autoinmune experimental
Elitis. J. . Neuroimmunol 23 (1), 73 bis "81.
98. Pertwee, RG (2002) Los cannabinoides y la esclerosis
mltiple. Pharmacol. Ther. 95, 165 bis "
174.
99. Killestein, J., Hoogervorst, EL, Reif, M., et al. (2003) los efectos
inmunomoduladores de
administrado por va oral cannabinoides en la esclerosis mltiple. J. .
Neuroimmunol 137, 140A "143.
100. Liu, J., Li, H., Burstein, SH, Zurier, RB, y Chen, JD (2003) Activacin y
vinculante
cin de peroxisomas i receptor activado por el proliferador de ajulmico

cannabinoide sinttico
cido. Mol. Pharmacol. 63 (5), 983A "992.
101. Faubert, BL y Kaminski, NE (2000) AP-1 actividad est regulada
negativamente por cannabinol travs de la inhibicin de sus componentes proteicos, c-fos y cjun. J. Leukoc. Biol. 67,
259a "266.
102. Sancho, R., Calzado, MA, Di Marzo, V., Appendino, G., y Muoz, E.
(2003)
La anandamida inhibe la activacin de factor nuclear kB a travs de un
receptor cannabinoide-indeva colgante. Mol. Pharmacol. 63 (2), 429A "438.
103. Zheng, ZM y Specter, S. (1996) Delta-9-tetrahidrocannabinol: un
inhibidor de la
STAT1 fosforilacin de la protena tirosina. Biochem. Pharmacol. 51, 967
"973.
104. Clermont-Gnamien, S., Atlani, S., Attal, N., Le Mercier, F., Guirimand,
F., y Brasseur,
L. (2002) El uso teraputico de
9
tetrahidrocannabinol (dronabinol) en neu- refractaria
dolor ropathic. [Francs]. Presse Med. 31, 1840 "1845.
Pgina 135
124
Raymon y Muros
Pgina 136
Potencial teraputico de los cannabinoides

125
125
Captulo 6
El sistema endocannabinoide
y el potencial teraputico
de cannabinoides
Billy R. Martin
1. I
NTRODUCCIN
Mucho se ha escrito sobre la historia de los usos mdicos de la
marihuana (1). En
los dos ltimos siglos, ha habido numerosas referencias al uso de cannabis
extractos para una amplia gama de trastornos (2). En la primera parte del siglo
20, una
elixir de cannabis estandarizado fue comercializado en los Estados
Unidos. Despus de la introla produccin de drogas sintticas como los barbitricos y opioides en la
medicina, el inters en
elixir de cannabis disminuy. El descubrimiento de la constituyente activo
primario en martimo
juana,
9
tetrahidrocannabinol (THC), en 1964 (3) reaviv el inters en la zona. Cmonunca, el nfasis cambi de cannabinoides sintticos en lugar de la planta o
plantas
extractos. Por ejemplo, en la dcada de 1970, se llevaron a cabo estudios
clnicos en un esfuerzo
determinar la eficacia de THC como un
analgsico (4), antiemtico (5), antidepresivos (6,7),
estimulante del apetito (7), y para el tratamiento del glaucoma (8). Estos
esfuerzos dieron como resultado la
aprobacin de THC (dronabinol, Marinol ") para el tratamiento de las
nuseas inducidas por la quimioterapia
mar y vmitos en 1985 y para la estimulacin del apetito en 1992.
Ha habido varios intentos de desarrollar derivados de THC para usos mdicos.
Se encontr nabilona tener ansioltico (9) y propiedades antiemticas (10) y es
la presin
temente comercializado como Cesamet ". Levonantradol se evalu como
un antiemtico (11) y
analgsicos (12), pero nunca fue aprobado para uso clnico. Nabitan fue
estudiado clnicamente
como analgsico en el dolor por cncer (13), pero, al igual que levonantradol,
nunca fue aprobado para
usar. Sin embargo, el nfasis cambi de nuevo a cannabis a principios de 1990
a raz de la
Epidemia del VIH. La falta de tratamientos efectivos para el VIH dirigi la
comunidad de defensa
Pgina 137
126
Martn
para exigir tratamientos ms eficaces y un mayor acceso a cualquier material
que pueda ser
beneficioso para la gestin de los sntomas. Por lo tanto, ha habido una mayor
atencin a
fumado marihuana no slo para pacientes con VIH, sino tambin para una
amplia gama de enfermedades.
Durante este mismo perodo se hizo evidente que el THC y la marihuana

producan
sus efectos a travs de un sistema endocannabinoide recin descubierto. El
descubrimiento de
este sistema biolgico ha proporcionado oportunidades para el desarrollo de
nuevos medicamentos que
no eran posibles anteriormente.
2. E
NDOCANNABINOID
S
SISTEMA
Aunque a principios structure "relacin de actividad (14) y la inicial de
unin al receptor
los estudios (15) sugirieron la existencia de receptores cannabinoides, no fue
hasta finales del
1980 que surgi evidencia convincente para un receptor cannabinoide. Devane
et al.
(16) caracterizado un sitio de unin que tena todas las propiedades de una
recepcin cannabinoide
tor. Poco despus, el receptor cannabinoide se clon, verificando as la
existencia de un objetivo especfico para los cannabinoides (17). Compton et
al. (18) extendido
estas caracterizaciones mostrando una fuerte correlacin entre la afinidad de
unin por
este sitio y la potencia de cannabinoides para un gran nmero de anlogos de
cannabinoides. Esta
receptor se conoce como el CB
1
receptor cannabinoide. El receptor cannabinoide,
mientras que nicamente reconocida por los cannabinoides, es un miembro de
una gran familia de receptores
que estn acoplados a protenas G. CB
1
receptores tambin se encuentran en el cerebro y perifrico
tejidos que incluyen fibras nerviosas sensoriales, el sistema nervioso
autnomo, testculos, y
clulas inmunes (19). Sorprendentemente, el CB
1
receptor de cannabinoides se encontr que era presente
en cantidades muy elevadas en el sistema nervioso central, que exceden los
niveles de casi
todos los receptores de neurotransmisores. Aunque el CB
1
receptor est presente en todo el cerebro,
los niveles ms altos se encuentran en las estructuras del cerebro asociada con
neurofisiolgico
funciones alteradas por los cannabinoides (20). La densa unin se produce en
el gan- basal
gla (sustancia negra pars reticulata, globo plido, ncleo entropeduncular, y
putamen caudado lateral) y la capa molecular del cerebelo. Los receptores en
estos
regiones son consistentes con la interferencia con el movimiento de
cannabinoides. Niveles intermedios
de unin al receptor estn presentes en las capas de clulas piramidales CA del
hipocampo,
la gryus dentado, y las capas I y VI de la corteza. La presencia de CB
1
receptores en
estas regiones se espera que dados los efectos de los cannabinoides sobre los
procesos cognitivos.
El hipocampo almacena la memoria y cdigos de informacin sensorial. La
presencia de canreceptores cannabinoides en regiones asociadas con la mediacin de
recompensa del cerebro (ventromedial
estriado y el ncleo accumbens) es consistente con el papel que desempean
en los cannabinoides
la neurobiologa de la recompensa (21). Los niveles ms bajos se encuentran
en el tronco cerebral, hypothalamus, cuerpo calloso, y los ncleos del cerebelo profundas. A nivel celular, el
CB
1
receptores se localizan predominantemente en los terminales presinpticos de
cido i-aminobutrico
(GABA) y las neuronas de glutamato. En el cuerpo estriado que estn
presentes en glutamatrgica
terminales que emanan de la corteza (22), las interneuronas GABA (23),y
terminalesdelaxn
nales de neuronas espinosas medias GABA-asociado (24). CB cerebelosa
1
receptores son
presente en los terminales excitadoras e interneuronas GABA (25).
Un segundo subtipo de receptor ha sido identificado y se denomina CB
2
cannabinoid receptor (26). El CB
2
receptor est presente principalmente en los tejidos que estn asociados
Pgina 138

127
con la funcin inmune, incluyendo el bazo, el timo, amgdalas, mdula sea,
pncreas,
macrfagos esplnicos / monocitos, clulas cebadas y leucocitos de sangre
perifrica (19). los
ARN mensajero para el CB
2
receptor vara considerablemente entre los distintos sangre humana
las poblaciones de clulas, con los linfocitos B> clulas asesinas naturales >>
monocitos> polimorfonucleares
neutrfilos phonuclear> T8-linfocitos> linfocitos T4 (27). No hay evidencia
dencia de que este subtipo de receptor se asocia con el tejido neuronal. Sin
embargo, hay
evidencia de que CB
2
los receptores pueden ser inducidas en microglia, una clula de linaje
macrfago
que est presente en el cerebro (28). CB
1
y CB
2
receptores son activados por THC.
Tambin se han identificado varias vas de sealizacin de los receptores de
cannabinoides. Ambas cosas
subtipos de receptores de cannabinoides tienen la firma molecular de la
protena G acopladareceptores. En realidad, la evidencia para un receptor cannabinoide acoplado a
protena G precedida
la clonacin del CB
1
receptor (29). Hay una fuerte evidencia de CB
1
acoplador receptor
pling a mltiples G
i/o
protenas (30). Los efectos predominantes de los cannabinoides producen
a travs de la funcin inhibidora de la protena G, incluyendo la inhibicin de
cylase ciclasa, inhibicin
cin de los canales de calcio (N y Q tipos), as como la activacin de dentro
rectificar
los canales de potasio (31,32). Estas acciones son de gran importancia para
neurotransmisores
liberar, como se discutir ms adelante.
Aunque la evidencia de los receptores cannabinoides y sus vas de

sealizacin era
suficiente para establecer la relevancia biolgica, la identificacin de los
ligandos naturales era
esencial para la relevancia funcional. Tres derivados araquidonoil distintas
han sido
identificado como ligandos naturales para los receptores de cannabinoides. La
anandamida amida
(33), el ster 2-araquidonoil-glicerol (34,35), y el ter de glicerilo 2araquidonoil
(36) han sido identificados hasta el momento como endocannabinoides. Estas
sustancias endgenas
se consideran los endocannabinoides porque activan CB
1
los receptores de cannabinoides y
producir efectos que son consistentes con CB
1
la activacin del receptor cannabinoide. Msms, las vas de sntesis y de degradacin de la anandamida y 2araquidonoilglicerol se han identificado en los tejidos pertinentes.
Hay evidencia sustancial de que un calcio-dependiente, la energaindependiente
transferencias transacilasa cido araquidnico de la sn posicin -1 de
fosfatidilcolina
al grupo amino en la fosfatidiletanolamina para formar N -arachidonoylphosphatidylethanolamine, con subsiguiente hidrlisis por una enzima fosfolipasa de
tipo D a
forma anandamida (37). La inactivacin de la anandamida se produce
principalmente a travs de cido graso
amida hidrolasa, una enzima que ha sido clonado (38). Bloqueo o supresin de
este
enzima en ratones potencia en gran medida las acciones de exgenamente
administrada anandamida
(39). Diacilglicerol lipasa sintetiza 2-araquidonoilglicerol (40). Esta enzima es
necesaria para el crecimiento axonal durante el desarrollo y para la
sealizacin sinptica retrgrada
en las sinapsis maduras. La inactivacin de 2-araquidonoilglicerol se produce
por una
monoglicrido lipasa (41). Ambos sinttico y degradativa 2araquidonoilglicerol enzimas se han clonado.
El descubrimiento de que el sistema cannabinoide endgeno consiste de dos
receptores
subtipos, vas de sealizacin, ligandos endgenos y sintticos y Pathways
metablica
formas para que estos ligandos proporcionan oportunidades nicas para

comprender los mecanismos
a travs del cual los cannabinoides producen sus efectos. Ms importante an,
la endgeno
sistema cannabinoide proporciona un medio para verificar si los
cannabinoides actan
directa o indirectamente para producir su amplia gama de efectos
farmacolgicos. En el
Pgina 139
128
Martn
mismo tiempo, el papel funcional del sistema cannabinoide endgeno en fsica
normal de
procesos meto-, as como en estados de enfermedad, est comenzando a
emerger. Este captulo es
confinado a apetito, emesis, dolor, y la dependencia de drogas.
3. Un
PPETITE
El deseo de consumir alimentos representa uno de los pro- fisiolgica
fundamental
procesos esenciales para la supervivencia. Por ello no es de extraar que el
apetito es regulado por
una muy compleja integracin de los sistemas hormonales y neuronales para
mantener homeoestasis. Las interrupciones de estos mecanismos homeostticos pueden
resultar en privacin de alimentos
cin o el exceso de alimentacin. El apetito tambin es fcilmente
interrumpido en muchos estados de la enfermedad, tales como
el cncer y la infeccin por VIH.
Existe amplia evidencia de que el sistema cannabinoide endgeno juega un
papel en
homeostasis apetito. Aunque tanto la marihuana y el THC se ha demostrado
para estimular
finales de apetito, evidencia directa de la implicacin de los receptores de
cannabinoides fue proprovisto de un estudio en el que CB
1
ratones knockout del receptor coman menos que los ratones de tipo salvaje
tras la restriccin de alimentos (42). El antagonista selectivo, rimonabant (SR
141716),
proporcion apoyo adicional para CB
1
implicacin del receptor en que este compuesto reduce
ingesta de alimentos en tipo silvestre pero no CB
1
ratones knockout (42). Hay varias lneas de
evidencia que indica que el cerebro es un sitio prominente para la regulacin
de los cannabinoides
apetito. Por ejemplo, el hipotlamo contiene tanto CB
1
receptores y la
endocannabinoides anandamida y 2-araquidonoilglicerol. Inyecciones directas
de
anandamida en el hipotlamo de ratas inducidas hiperfagia, un efecto que era
bloqueada por el CB
1
rimonabant antagonista del receptor (43). Adems, hay evidencia
de una interrelacin entre los endocannabinoides y la leptina, un anorexgeno
clave
agente que es secretada por el tejido adiposo y acta dentro del hipotlamo en
el arqueada
ncleo para suprimir pptidos estimulantes del apetito y estimular la actividad
de appetite-reduccin de pptidos. Di Marzo et al. (42) demostr que el tratamiento
agudo con
la leptina reduce los niveles de anandamida y 2-araquidonoil glicerol en el
hypothalamus de ratas normales. Por otro lado, estos fueron elevados en los
endocannabinoides obesos
deficientes en leptina ob / ob y la leptina-receptor-deficientes obesos db /
db ratones.
Un segundo componente central de la ingesta de alimentos cannabinoide
mediada probablemente implica
vas de recompensa y el aspecto hedonista de comer. Higgs et
al. (44) recientemente demostrado
trado que tanto THC y la anandamida aumentaron la ingesta de sacarosa en
ratas, mientras que
rimonabant disminuy ella. El ayuno aumenta los niveles de Anadamide y 2araquidonoilglicerol en el ncleo accumbens, una estructura del cerebro
crucial para la recompensa
(45). Los niveles de endocannabinoides no cambiaron en ratas saciadas. En la
dieta inducida
ratas obesas hubo una disminucin significativa en CB
1
la densidad del receptor en el hipocampo,
crtex, ncleo accumbens, y el ncleo entopeduncular, pero no en el
hipotlamo (46).
En conjunto, estos datos implican fuertemente un mecanismo central para
endocannabinoide
influencia en la dieta.
Tambin hay varias sugerencias de que los endocannabinoides actan
perifricamente para regular
metabolismo tarde. Cota et al. (47) CB encontrado
1
receptores en los adipocitos, aumentando as
la posibilidad de un mecanismo de lipognica perifrica directa. Adems,
rimonabant
estimulado Acrp30 (adiponectina) la expresin del ARN mensajero en el
tejido adiposo y
reduce la hiperinsulinemia en los obesos (fa / fa) ratas (48). En la actualidad,
no hay evidencia
Pgina 140

129
que CB
1
agonistas de los receptores producen efectos opuestos. Sin embargo, estos
hallazgos sugiegest que el sistema endocannabinoide puede tener un efecto directo en el
balance de energa y
metabolismo de los lpidos.
Sobre la base de las conclusiones anteriores, parece lgico que el sistema
endocannabinoide
podra ser manipulado para el propsito de tratar ya sea la prdida de peso o la
obesidad (49).
De hecho, uno de los efectos ms consistentes de fumar marihuana es un
aumento de la
apetito. Un reciente estudio de la marihuana en comparacin fumar con THC
oral y tanto tratamiento
mentos aumento de la ingesta de alimentos (50). Sin embargo, los resultados
en poblaciones de pacientes tienen
sido menos definitiva. Beal et al. (51) examin los efectos del THC sobre el
apetito y
de peso en pacientes con anorexia relacionada con el SIDA. Ellos reportaron
una mejora modesta en
apetito y estado de nimo, junto con la estabilizacin en peso. Varias
investigaciones tempranas
mostr que el THC aumenta el apetito en pacientes con cncer (52,53). Ms
recientemente, Jatoi et
al. (54) acetato de megestrol en comparacin con THC para paliar anorasociada al cncer
exia. Ellos encontraron que el acetato de megestrol proporcion paliacin
anorexia superior entre
avanzar en los pacientes con cncer. Por otra parte, Nelson et al. (55) evalu
los efectos de
THC sobre el apetito en pacientes con cncer avanzado sufren de anorexia. La
mayora de los pacientes
completado el estudio de 28 das y con experiencia mejorada apetito. Con
respecto a la
CB
1
antagonista del receptor de rimonabant, se ha demostrado ser eficaz en la
reduccin de
la ingesta de alimentos, tanto en animales de laboratorio (descrito
anteriormente) y en la promocin de peso
la prdida en los seres humanos durante la fase III de ensayos clnicos
recientes.
4. E
MESIS
Aunque emesis tiene un impacto dramtico en el apetito, los mecanismos
subyacentes
ensayos emesis y nuseas / vmitos son muy diferentes. En contraste con la
predominante
papel del hipotlamo en el apetito, el tracto solatarius postrema-ncleo en el
tronco cerebral juega un papel esencial en la emesis. Adems, el
dopaminrgico, cholinrgicas, y los sistemas serotoninrgicos en el tracto gastrointestinal pueden
contribuir a emesis.
Varios estudios en animales indican un papel directo para la modulacin
endocannabinoide de emesis. Darmani et al. (56) demostr que CB
1
agonistas de los receptores reducida inducida por cisplatino
emesis en lo ms mnimo musaraa, mientras que el rimonabant antagonista
produce lo contrario
efectos. Resultados similares fueron reportados con agonistas cannabinoides
que atenuadas
vmitos inducidos litio en la musaraa almizcle (57,58). Adems, las
combinaciones de
dosis inactivas de THC y ondansetron fueron eficaces en el bloqueo de los
vmitos
musaraa almizcle (58). La musaraa almizcle tambin se ha utilizado para
estudiar arcadas condicionado,
un modelo animal de nuseas y vmitos anticipatoria. THC completamente
suprimida
arcadas acondicionado en este modelo (59). Adems, los agonistas
cannabinoides suprimen
de litio-indujo el rechazo condicionado, un modelo de nuseas en

ratas (60). Los opioides son
conocido por ser agentes emetgenos poderosos. La activacin del sistema
cannabinoide era
tambin eficaz en el bloqueo de los vmitos inducidos por opioides en
hurones (61). CB
1
cannabinoide
receptores estaban fuertemente implicados en que rimonabant bloquearon la
accin de cannabagonistas inoid en este modelo. Es importante destacar que, Darmani et
al. (62) encontraron CB prominente
1
la unin al receptor en el solartius ncleo del tracto de la musaraa. La
naturaleza exacta de la
papel desempeado por los endocannabinoides est claro en este
momento. Un anlogo de metablicamente estables
de la anandamida bloqueado vmitos, mientras que otro endocannabinoide, 2araquidonoilglicerol, era emtica (62).
Pgina 141
130
Martn
En cuanto a la evidencia clnica, informes anecdticos de pacientes fumadores
de marihuana para connuseas control quimioterapia inducida y vmitos proporcion las pistas
iniciales. Estos informes
conducido a estudios clnicos con THC en la que se encuentra para ser til en
pacientes cuya
inducida por la quimioterapia nuseas y vmitos fueron refractarios a otro
estndar
antiemticos disponibles en ese momento (63). Plasse et al. (53) inform que
las combinaciones de
THC y proclorperazina resultaron en la mejora de la eficacia, medida por
duracin
cin de los episodios de nuseas y vmitos y por la severidad de las
nuseas. adems, el
incidencia de efectos psicotrpicos de THC pareca estar disminuida por
concomitante
administracin de proclorperazina. La combinacin fue significativamente
ms eficaz
que era o bien un solo agente en el control de la quimioterapia inducida por
nuseas y vmitos
ING (64). La nabilona, un derivado sinttico de THC, tambin se inform a
ser un eficaz
frmaco oral antiemtico para la quimioterapia moderadamente

txico (65). Los cannabinoides tienen tambin
ha encontrado que es eficaz en el tratamiento de nuseas y vmitos en nios
sometidos
quimioterapia (66,67). En cuanto a la situacin actual de antiemticos,
antagonistas de serotoninrgicos
tales como ondansetron se han convertido en las normas para el manejo de la
emesis. Estos agentes
han demostrado ser eficaces en la prevencin inducida por la quimioterapia
nuseas y los vmitos
en la mayora de los pacientes. Sin embargo, el retraso nuseas y los vmitos
son menos bien controlados. Ya esttanto, la bsqueda de agentes ms eficaces contina. La terapia de
combinacin con
ondansetron y el THC no se ha explorado a fondo. Adems, hay una
necesidad de una
de mayor eficacia CB
1
agonista del receptor con menos efectos secundarios.
5. P
AIN
Los estudios en animales han establecido firmemente la analgesia inducida
por cannabinoide-en una amplia
gama de modelos de dolor agudo y crnico (68). La mayor parte de esta
evidencia se basa en CB
1
agonistas de los receptores, tales como el THC y derivados sintticos
relacionados. Ha sido firme
establecieron que estos efectos se estn mediadas a travs del sistema
endocannabinoide.
En primer lugar, hay una excelente correlacin entre los analgsicos de
cannabinoides y su affindad para el CB
1
receptor (69). En segundo lugar, el CB
1
rimonabant antagonista del receptor es efectiva
tiva en el bloqueo de los efectos analgsicos de los agonistas
cannabinoides (70,71). Como se esperaba,
endgeno ligandos anandamida y 2-araquidonoilglicerol analgsico exhibicin
Propiepropie- cuando se administra a animales de laboratorio (34,72). Los ratones
con eliminacin gentica de
amidohidrolasa de cidos grasos, la enzima que hidroliza la anandamida,
exhibicin realzada
actividad analgsica con anandamida exgena administrada (39). Ms

importante,
estos animales han elevado los niveles de anandamida endgenos, as como un
mayor
umbral del dolor, la evidencia que apoya un papel fisiolgico de los
endocannabinoides en
percepcin del dolor. Pruebas adicionales para endocannabinoide modulacin
del dolor incluye
supresin de cannabinoides de las neuronas nociceptivas espinales y
talmicos, la identificacin de
sitios espinales, supraespinales, y perifricas de la accin, as como pruebas de
que
endocannabinoides son liberados tras la estimulacin elctrica de la sustancia
gris periacueductal
y despus de la inflamacin en la periferia (73,74).
Aunque los eventos nociceptivos estimularn la liberacin de
endocannabinoides, los
naturaleza exacta de sus acciones en la neurotransmisin del dolor queda
plenamente establecida.
CB
1
receptores se localizan predominantemente en los terminales presinpticos, y
su activacin
cin resulta en la inhibicin de la neurotransmisor liberado en este
sitio. Hohman et al.
Pgina 142

131
examinado la distribucin de CB
1
receptores en la rata ganglio de la raz dorsal y los encontr
presentes en slo un subconjunto de neuronas que contienen la sustancia P y
gen de la calcitonina relacionada
pptido (75). Hay pruebas para la localizacin de CB
1
receptores en las neuronas contenedores
ing opioides endgenos. Welch y Stevens (76) demostraron que atrscannabinoide
nistas potenci la morfina analgesia en animales de laboratorio. Este
laboratorio ms tarde
demostr que el THC, pero no la anandamida, estimula la liberacin de
dinorfina A
(77). Si bien existe una abundancia de datos que ilustran la interaccin entre el
opioide
y los sistemas de cannabinoides, la naturaleza exacta de estas interacciones

sigue siendo dilucidado
de fecha.
Aunque existe una fuerte evidencia de que el sistema endocannabinoide regula
vas del dolor, la eficacia de CB
1
agonistas como analgsicos ha sido ambigua.
A pesar de los intensos esfuerzos para desarrollar analgsicos cannabinoides,
ha habido poco xito
en la elaboracin de un CB
1
agonista del receptor que est desprovisto de efectos en el
comportamiento. Por ejemplo,
Noyes et al. (78) encontraron que el THC oral fue tan eficaz como la codena
en la produccin de
analgesia en una poblacin de pacientes, pero sus efectos secundarios de
comportamiento impidieron el uso de
dosis ms altas. En cuanto a los derivados cannabinoides sintticos que
podran ser tiles como analgesia
SICS, nabitan es uno de tales analgica que fue evaluada en por lo menos dos
estudios. Jochimsen et
al., (79) no observ el alivio del dolor en pacientes con cncer, y hubo algunas
pruebas
para aumentar la sensibilidad al dolor. Por otro lado, otro grupo de
investigacin (13) inform
analgesia comparable a la de la codena en pacientes con
cncer. Levonantradol, otro
derivado de cannabinoides, provocado algn beneficio para el dolor
quirrgico postoperatorio pero slo
a dosis que producen alteraciones del comportamiento
significativas (80). Varios reciente clnica
estudios han encontrado THC a carecer de suficiente eficacia en el dolor
postoperatorio (81), neurodolor pathic (82), y el dolor neuroptico refractario (83). Por otro lado, era
THC
encontrado para ejercer algn beneficio en el tratamiento del dolor
neuroptico intratable en dos adolescentes
(84). Una revisin de estudios clnicos sobre el tratamiento agonista
cannabinoide de cncer
dolor llev al autor a concluir que los estudios actuales no justifican el uso de
canagonistas cannabinoides para el tratamiento del dolor (85).
La evidencia sugiere que el CB
1
agonistas de los receptores que se han desarrollado
hasta ahora son poco probable que sea altamente eficaz para controlar el dolor
de alta intensidad. Cmonunca, existe la posibilidad de que puedan ser tiles en el dolor ms
moderado, particular
larmente en el caso en el que algunos de los efectos secundarios tpicos de
cannabinoides (sedacin, mareo,
etc) podra ser ms tolerada. Tericamente, CB
1
agonistas de los receptores deben ser eficaces
como adyuvantes a otros analgsicos. Numerosos estudios preclnicos han
demostrado que el THC
mejorar la analgesia opioide. Sin embargo, en un estudio reciente en el dolor
experimental humana
modelos, THC ofrecen relativamente pequeos efectos analgsicos aditivos
cuando se combina con
la morfina (86). Queda por determinar si se producira resultados similares en
pacientes con dolor.
Hay varias explicaciones posibles para la discrepancia entre la analgesia
efectos sic de CB
1
agonistas del receptor en animales de laboratorio y seres
humanos. Ciertamente, una mayor
las dosis se puede administrar a animales de laboratorio, y por lo tanto
mayores efectos analgsicos
logrado, que en los seres humanos. Farmacocintica tambin puede jugar un
papel muy importante. los
estudios que se han llevado a cabo hasta ahora han contado con la
administracin oral de THC,
una ruta que no permite una fcil optimizacin del tratamiento. Se estn
realizando esfuerzos para
desarrollar formulaciones alternativas de THC para permitir otras vas de
administracin.
Pgina 143
132
Martn
Los supositorios rectales de THC hemisuccinato se han encontrado para ser
eficaz en el tratamiento de
espasticidad y el dolor (87). Un anlogo soluble en agua de THC se ha
desarrollado que puede
ser adecuado para su uso por va intravenosa (88). Se han realizado estudios
recientes que demuestran
que la administracin tpica de los cannabinoides producen efectos
analgsicos (89). Por otra parte,
la administracin tpica produce una interaccin sinrgica con administrada

espinalmente
cannabinoides. Un grupo de investigadores inform separada una interaccin
analgsico
entre los opioides tpicos y los cannabinoides administrados ya sea por va
tpica o medular
(90). Estas observaciones refuerzan la nocin de que los regmenes de
tratamiento de opioide y
combinaciones de cannabinoides an tienen que ser optimizados
clnicamente. Por desgracia, un tpico
preparacin de THC o cannabinoide relacionado no est disponible todava
para su uso clnico. Otra
enfoque atractivo es la va de inhalacin. Una formulacin de inhalacin de
THC era rrollo
Hace aos ses, pero por desgracia, produce irritacin bronquial (91). El
reciente desarrollo de
de un aerosol de THC entregado a travs de un inhalador de dosis medida
mantiene la promesa (92).
La discusin hasta ahora se ha dedicado a CB no selectivo
1
y CB
2
agonistas,
tales como THC, porque la mayora de la literatura analgsico ha sido
generado con estos
compuestos. El descubrimiento de la CB
2
receptor en tejidos no neuronales, tales como inmune
clulas atradas inters en su potencial de modulacin de la funcin
inmune. Sin embargo, hay
son ahora numerosos informes de que CB
2
agonistas selectivos tienen propiedades analgsicas. Uno
tales CB
2
agonista selectivo es AM 1241, que ha demostrado ser altamente activo en una
modelo trmico dolor en ratas (93). Tambin se demostr para suprimir la
capsaicina inducida
hiperalgesia (94). HU 308 es otro CB
2
agonista selectivo que se ha informado a
producir efectos analgsicos en roedores (95). La ventaja de estos compuestos
es que
que estn desprovistos de los efectos conductuales producidos por CB
1
agonistas selectivos. Actualmente

no hay reportes de eficacia clnica de CB
2
agonistas selectivos.
6. D
ALFOMBRA
D
Ependencia
La dependencia de la marihuana ha sido durante mucho tiempo un tema
controversial, en parte como resultado de
la falta de comprensin de la drogodependencia. Es claro que un con- fsico
importante
sndrome de retirada no se produce tras la interrupcin brusca del consumo de
marihuana. Ciertamente,
dependencia de muchas sustancias se produce sin un aspecto fsico
prominente de la
sndrome. Lo que est claro es que el uso continuo de la marihuana puede
llevar a la dependencia como
definido por el Manual Diagnstico y Estadstico de los
Trastornos Mentales, 4 ed. terio
ria, o esencialmente la imposibilidad de que el usuario ejerza el control sobre
su uso. De hecho,
un sndrome de abstinencia cannabinoide abrupta fue descrito en los seres
humanos despus de discontinuacin de un rgimen de tratamiento ms riguroso de THC (96,97). Los
estudios realizados en ms
los ltimos tiempos han usado regmenes de tratamiento que reflejan ms
estrechamente marihuana tpica
usar patrones y tambin han demostrado un sntoma de abstinencia que inclua
subjetivo
efectos tivos de ansiedad, irritabilidad y dolor de estmago, as como la
disminucin de los alimentos
admisin, tras la retirada brusca de la administracin continuada de cualquiera
de THC oral
(98) o la inhalacin de humo de la marihuana (99). Se han realizado varios
esfuerzos para concebir
estrategias para el tratamiento de la dependencia de la marihuana. Haney et
al. (100) encontr que el bupropin
estado de nimo empeor durante la abstinencia de marihuana. El proantidepresivo nefazodona
exencin parcial provista (101). Tambin demostraron que el THC por va oral
disminuy la marihuana
ansias y retiro signos durante la abstinencia (102).
Pgina 144

133
Demostrando un sndrome de abstinencia abstinencia bien definido siguiendo
prola administracin de cannabinoides anhelado en animales de laboratorio
tambin present desafos.
Varios efectos conductuales incondicionales, incluyendo hiperirritabilidad,
temblores, y anOrexia, se inform que se produzca durante la abstinencia de
THC (103), mientras que otros estudios no
para observar los efectos de abstinencia abrupta despus de la administracin
de THC crnica en perros
(104) o ratas (105106). La interrupcin brusca del THC crnica ha sido
reportado en
monos rhesus (107). El hecho de que la readministracin de THC invierte la
retirada
efectos sugirieron que los animales eran cannabinoide-dependiente. El
desarrollo de
rimonabant (70), un CB selectiva
1
antagonista de los receptores cannabinoides, represent a la primera
oportunidad de determinar si un sndrome de abstinencia fsico podra ser
precipitado
tated con un desafo antagonista. Antagonista retirada precipitada es mucho
ms fcil
y ms fiable para cuantificar de retirada tras la interrupcin brusca de la dependencia productor de drogas. De hecho, un sndrome de abstinencia robusta
se observ en THCratas tratadas que fueron inoculados con rimonabant (108.109). Estudios
posteriores verifican
abstinencia precipitada, tanto en ratones (110) y perros (111). Otra
contribucin de
rimonabant fue que permiti a los investigadores para documentar
cuidadosamente los sntomas de
retirada, as como la evolucin en el tiempo, ambos de los cuales son crticos
para evaluar abrupta
retirada. Posteriormente, Aceto y col. (112) fueron capaces de documentar la
retirada brusca
tras el cese de la infusin con el CB sinttica
1
receptor agonista WIN 55.212.
Aunque era importante demostrar que la retirada brusca y precipitada
puede ser documentado, la mayora de los agentes que producen dependencia
tambin estarn autoadministrado
por animales de laboratorio. Por desgracia, el THC no es fcilmente

autoadministrados por aniMals. Hubo un informe de principios de que las ratas podran
autoadministrarse THC (113). Sin embargo,
no ha sido una tarea fcil de conseguir las ratas a los cannabinoides
autoadministrarse (114). Tiene
ahora se ha demostrado que el THC puede ser fiable auto-administrado en
monos ardilla
(115,116).
Ahora hay aumento de los conocimientos que el sistema endocannabinoide
participa
en dependencia de las drogas distintas de THC. Siempre ha habido un
considerable inters
en las interacciones de los cannabinoides y opioides lo que se refiere a la
dependencia. La naloxona
se ha informado para precipitar efectos de abstinencia en ratas tratadas
crnicamente con
THC (117.118). Por el contrario, la naloxona fue ineficaz en la precipitacin
de retirada en
Monos THC-dependientes (107), palomas (104), o ratones (119). Durante
mucho tiempo se ha sabido
que el THC produce una atenuacin moderada de retirada naloxonaprecipitado en
morfina dependiente de ratones (120,121) y ratas (122123). Los
cannabinoides endgenos
anandamida (124) y 2-araquidonoilglicerol (125) han sido reportados tanto
para disminuir
naloxona inducida por abstinencia de morfina.
En realidad, la disponibilidad de ratones que carecen de cualquiera opioide o CB
1
receptores tiene
avanzado enormemente nuestra comprensin de la interrelacin entre el
opioide y
sistemas de endocannabinoides. CB
1
ratones knockout de receptores mostraron disminuciones sustanciales
tanto en la auto-administracin de morfina y naloxona precipit la retirada de
morfina
(126). Adems, rimonabant redujo las respuestas de recompensa de la morfina
en el
paradigma de preferencia de lugar condicionado (127). La administracin
concomitante de rimonabant y
morfina condujo a la disminucin de perro mojado naloxona precipit batidos
y saltando, pero
no tuvo efectos sobre otros ndices de abstinencia de opiceos, incluyendo

temblores pata, ptosis,
oler, y el cuerpo temblores (127). La administracin repetida de rimonabant en
ratas
Pgina 145
134
Martn
implantado con pastillas de morfina reduccin de algunos, pero no todos,
naloxona precipit conefectos de abstinencia (128).
Lo contrario tambin parece ser cierto, ya que los receptores opioides puede
jugar un modulacin
papel reglamen- en la dependencia cannabinoide. Retirada THC Rimonabantprecipitado
sntomas disminuyeron significativamente en los ratones pre-proencefalina
deficiente comcomparacin con los ratones de tipo salvaje (129). Del mismo modo, los
ratones que carecen del receptor opioide exhibido atenuacin significativa de los signos de abstinencia rimonabant
precipitado comen comparacin con los controles de tipo salvaje. Estos hallazgos implican un
papel para el sistema opioide en
la modulacin de la dependencia cannabinoide.
El hallazgo de que la modulacin del sistema endocannabinoide es capaz de
influencia
encing opioide dependence "y vice versa " plantea la posibilidad de que
el CB
1
recepcin
tor antagonista podra influir en la dependencia de opiceos. De hecho,
Navarro et al. (130) encontr
que rimonabant fue capaz de bloquear la herona autoadministracin en
ratas. Varios
otros laboratorios evaluados CB
1
agonistas de los receptores y antagonistas para su capacidad de
influencia reincorporacin de herona auto-administracin (131.132). Ellos
encontraron que SeV
eral CB
1
agonistas de los receptores restaurado comportamiento herona bsqueda,
mientras que pre rimonabant
reincorporacin ventilado.
La pregunta que surge es si el sistema endocannabinoide participa en
la dependencia a las drogas que no sean opioides. De Vries et

al. (133) inform que el potente
CB
1
agonista de los receptores HU210 provoc la recada a la cocana que buscan
con- tras prolongada
perodos de abstinencia. Adems, la recada atenuada rimonabant inducida por
la exposicin a la recocana asociada a las seales en s o la cocana, pero no recada inducida por
la exposicin al estrs.
Por otro lado, otro laboratorio inform de que un CB
1
agonista del receptor atenuada
los efectos de la cocana en el cerebro umbrales de auto-estimulacin,
mientras que rimonabant hizo
No altere cocaine efectos s (134). Estos hallazgos sugieren que la ma
endocannabinoide
tem juega un papel ms importante en la recada en el consumo de cocana
que en el mantenimiento de auto-cocana
la administracin.
Otro medicamento que se utiliza con frecuencia en combinacin con la
marihuana es el alcohol.
Hay varios indicios de que el sistema endocannabinoide puede influir en el
alcohol
de admisin. Se ha demostrado que rimonabant disminuir la
autoadministracin de alcohol en
animales de laboratorio (135) y que la preferencia de alcohol se reduce por
rimonabant (136).
Adems, los sntomas de abstinencia de alcohol estn ausentes en CB
1
ratones knockout del receptor, que
proporciona un mayor apoyo para un papel del sistema endocannabinoide en
alcohol dependencia
dencia. Rimonabant tambin ha sido evaluada por sus efectos potenciales
sobre la motivacin
cionales efectos de la nicotina en ratas (137). Rimonabant disminuy la
nicotina
auto-administracin, pero no sustituye a la nicotina ni antagonizar el taco de
nicotina
en un procedimiento de nicotina-discriminacin. Tambin bloquea la
dopamina inducida por la nicotina
liberar en la cscara del ncleo accumbens y el ncleo lecho de la estra
terminal
(137). La liberacin de dopamina inducida por el etanol en el ncleo
accumbens tambin fue re-
producido por rimonabant.

El hecho de que el sistema endocannabinoide es un participante activo en la
dependencia
dencia en una amplia gama de medicamentos argumenta que puede
desempear un papel fundamental en el
perturbacin de vas de recompensa que subyacen a la
drogodependencia. Estos resultados sugieren
que la activacin del sistema cannabinoide endgeno puede participar en la
motivacin
cional y los efectos de la dopamina liberadora de la nicotina y el etanol, as
como, posiblemente, otra
Pgina 146

135
las drogas de abuso. Por lo tanto, CB
1
antagonistas de los receptores pueden ser eficaces en el tratamiento de drogas
la dependencia inducida por opioides, estimulantes psicomotores, nicotina y
etanol, en
Adems de la marihuana.
7. S
RESUMEN
Debido a que el sistema endocannabinoide representa un objetivo importante
para Direccining sntomas derivados de numerosos estados de enfermedad, la capacidad de
manipular este
sistema se vuelve de vital importancia. En la actualidad, el nico medio de
activacin
el sistema endocannabinoide es con el CB
1
y CB
2
agonistas de los receptores. La desventaja
del CB
1
agonistas de los receptores es que tienen un amplio espectro de accin
farmacolgico
que limita su utilidad clnica. Los intentos para desarrollar CB
1
agonistas de los receptores que tienen
mejora de la relacin teraputica a efectos adversos han tenido un xito
limitado. Cmonunca, la nueva evidencia de que est surgiendo en relacin con las mltiples
vas de sealizacin
activada por el BC
1
receptor proporciona el estmulo que el desarrollo de agonistas
con un mejor perfil farmacolgico es posible. Por otra parte, structure
"actividad relacin
estudios rela- proporcionan continuamente nuevas plantillas qumicos para los
agentes que activan
el CB
1
receptor. En el corto plazo, el xito ms probable es que vendr de nuevo
frmulas
ciones de CB actual
1
agonistas de los receptores que ya estn aprobados para uso clnico.
En cuanto a CB selectiva
2
Los agonistas del receptor, hay un gran inters en estos comlibra como agentes teraputicos potenciales, ya que ser desprovisto del
comportamiento
efectos que afectan actualmente el CB
1
agonistas de los receptores. El hecho de que CB selectiva
2
agonistas de los receptores se han encontrado para ser eficaz en algunos
modelos animales de dolor proVides una posibilidad emocionante para el desarrollo de nuevos analgsicos.
Tambin se est trabajando para desarrollar inhibidores de las enzimas que
degradan
anandamida. En efecto, la supresin de esta enzima en los ratones a travs de
la ingeniera gentica reconsultado en los niveles de anandamida elevados y una mayor resistencia al
dolor (39). Altamente
inhibidores potentes de esta enzima tambin se han sintetizado (138). Al
elevar
niveles de anandamida, estos inhibidores representan una nueva estrategia
para la activacin
el sistema endocannabinoide. Elevacin de los niveles de 2araquidonoilglicerol podra ocurrir
a travs del bloqueo de la lipasa monoglicrido, la enzima que metaboliza este
endocannabinoide (41). Hay en la actualidad no hay inhibidores selectivos de
esta enzima.
Tambin es muy claro que la atenuacin del sistema endocannabinoide tiene
imusos teraputicos portantes. El CB
1
rimonabant antagonista del receptor se ha demostrado que

ser eficaz en modelos animales y ensayos clnicos para el tratamiento de la
disminucin appetite y una mayor prdida de peso. Por otra parte, se ha demostrado que altera
alcohol, cocana,
herona, y la dependencia de la nicotina. Otro medio potenciales de atenuar la
sistema endocannabinoide es a travs de la inhibicin de la sntesis de la
anandamida y 2arachidonolyglycerol. Aunque estas enzimas han sido identificados, hay en la
actualidad
no hay inhibidores demostrado tener potencial como agentes teraputicos, por
ejemplo, la obesidad o
drogodependencia.
R
EFERENCIAS
1. Mechoulam, R. y Hanus, L. (2000) Una visin histrica de la investigacin
qumica en cannabinoids. Chem. Phys. Lpidos 108, 1A "13.
Pgina 147
136
Martn
2. Grinspoon, L. y Bakalar, JB (1993) Marihuana: La
Medicina Prohibida. (eds.),
Yale University Press, New Haven, CT, p. 184.
3. Gaoni, Y. y Mechoulam, R. (1964) El hachs. III. El aislamiento, la
estructura y sincronizacin parcial
tesis de un componente activo del hachs. J. Am. Chem. Soc. 86, 1646
"1647.
4. Noyes, R. Jr., Brunk, SF, Baram, DA, y Canter, A. (1975) efecto analgsico
del delta
9-tetrahidrocannabinol. J. Clin. Pharmacol. 15, 139A "143.
5. Sallan, SE, Zinberg, NE, y Frei, E., tercera (1975) Efecto antiemtico de
delta-9-tetrahydrocannabinol en pacientes que reciben quimioterapia contra el
cncer. N. Engl. J. Med. 293, 795 "797.
6. Noyes, R. Jr., Brunks, SF, Avery, DH, y Canter, A. (1976) Efectos
psicolgicos de
oral de delta-9-tetrahidrocannabinol en pacientes con cncer
avanzado. Comp. Psiquiatra 17, 641A "
646.
7. Regelson, W., Bulter, JR, Schulz, J., et al. (1976)
9
Tetrahidrocannabinol como un eficaz
antidepresivo tiva y el agente que estimula el apetito en pacientes con cncer

avanzado, en el
Farmacologa de la Marihuana (Braude, MC y Szara, S., eds.), Raven Press,
Nueva York,
pp. 763a "776.
8. Verde, K., Kim, K., y Bowman, K. (1976) efectos oculares de
9
tetrahidrocannabinol,
en el potencial teraputico de Marihuana (Cohen, S. y Stillman, R., eds.),
Plenum
Libro mdico, Nueva York, pp. 49 bis "62.
9. Fabre, LF, McLendon, DM, y Stark, P. (1978) La nabilona, un
cannabinoide, en el
tratamiento de la ansiedad: un estudio abierto y doble ciego. Curr. El
R. Res. 24, 161a "
169.
10. Cunningham, D., Bradley, CJ, Forrest, GJ, et al. (1988) Un ensayo
aleatorio de orales
nabilona y proclorperazina en comparacin con la metoclopramida
intravenosa y dexametasona
sone en el tratamiento de nuseas y vmitos inducidos por quimioterapia
regmenes de concontienen cisplatino o cisplatino anlogos. Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 24,
685 "689.
11. Cronin, CM, Sallan, SE, Gelber, R., Lucas, VS, y Lazlo, J. (1981)
antiemtico
efecto de levonantradol intramuscular en pacientes que reciben quimioterapia
contra el cncer. J.
Clin. Pharmacol. 21, 43S "50S.
12. Koe, BK (1981) levonantradol, un potente analgsico relacionado
cannabinoides, antagoniza
la activacin inducida por haloperidol de la sntesis de dopamina
estriatal. Eur. J. Pharmacol. 70,
231A "235.
13. Staquet, M., Gantt, C., y Machin, D. (1978) Efecto de un anlogo de
nitrgeno de tetrahidro
cannabinol el dolor por cncer. Clin. Pharmacol. Ther. 23, 397A "401.
14. Razdan, RK (1986) las relaciones estructura-actividad de los
cannabinoides. Pharmacol. Reverendo
38, 75 bis "149.
15. Harris, LS, Carchman, RA, y Martin, BR (1978) La evidencia de la
existencia de
sitios especficos de unin de cannabinoides. Life Sci. 22, 1131a "1137.
16. Devane, WA, Dysarz, FA III, Johnson, MR, Melvin, LS, y Howlett, AC
(1988) Determinacin y caracterizacin de un receptor de cannabinoides en

cerebro de rata. Mol.
Pharmacol. 34, 605a "613.
17. Matsuda, LA, Lolait SJ, Brownstein, MJ, Joven, AC, y Bonner, TI (1990)
Estructura de un receptor cannabinoide y la expresin funcional del cDNA
clonado. Natura 346, 561A "564.
18. Compton, DR, Johnson, MR, Melvin, LS, y Martin, BR (1992)
farmacolgico
perfil de una serie de anlogos de cannabinoides bicclicos: clasificacin como
canabimimticos
agentes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 201A "209.
19. Howlett, AC, Barth, F., Bonner, TI, et al. (2002) Unin Internacional de
Farmacologa
loga. XXVII. Clasificacin de los receptores de
cannabinoides. Pharmacol. Rev. 54, 161a "202.
20. Herkenham, M., Lynn, AB, Johnson, MR, Melvin, LS, De Costa, BR, y
Rice,
KC (1991) Caracterizacin y localizacin de receptores de cannabinoides en
el cerebro de rata: una
cuantitativa in vitro autorradiogrfico estudio. J. . Neurosci 11, 563A "583.
Pgina 148

137
21. Gardner, EL (2002) el potencial adictivo de los cannabinoides: la
neurobiologa subyacente.
Chem. Phys. Lpidos 121, 267a "290.
22. Gerdeman, G. y Lovinger, DM receptor cannabinoide (2001) CB1 inhibe
sinptica
liberacin de glutamato en la rata estriado dorsolateral. J. Neurophysiol. 85,
468a "471.
23. Hohmann, AG y Herkenham, M. (2000) La localizacin de cannabinoides
CB (1) receptor
mRNA en subpoblaciones neuronales del cuerpo estriado de rata: una doble
etiqueta de hibridacin in situ
estudio. Synapse 37, 71 bis "80.
24. Herkenham, M., Lynn, AB, De Costa, BR y Richfield, EK (1991)
Neuronal
localizacin de los receptores de cannabinoides en los ganglios basales de la
rata. Brain Res. 547, 267a "
274.
25. Tsou, K., Brown, S., Saudo-Pea, MC, Mackie, K., y Walker, JM (1998)
inmunidad
distribucin inmunohistoqumico de receptores cannabinoides CB1 en la rata

ma nervioso central
tem. Neurociencia 83, 393A "411.
molecular de un
27. Galiegue, S., Mara, S., Marchand, J., et al. (1995) Expresin de central y
perifrico
receptores cannabinoides en los tejidos inmunes y subpoblaciones de
leucocitos humanos. Eur. J.
Biochem. 232, 54 bis "61.
28. Carlisle, SJ, Marciano-Cabral, F., Staab, A., Ludwick, C., y Cabral, GA
(2002)
La expresin diferencial del receptor cannabinoide CB2 por los macrfagos de
roedores y Macclulas rophage como en relacin a los telfonos de activacin. Int. .
Immunopharmacol 2, 69 bis "82.
29. Howlett, CA y Fleming, RM (1984) la inhibicin Cannabinoides de la
adenilato ciclasa.
Farmacologa de la respuesta en las membranas celulares de
neuroblastoma. Mol. Pharmacol. 26,
532a "538.
30. Prather, PL, Martin, NA, Breivogel, CS, y Childers, SR (2000) La
activacin de
receptores cannabinoides en el cerebro de rata por WIN 55212-2 produce el
acoplamiento a mltiples G
protena con diferentes potencias subunidades alfa-. Mol. Pharmacol. 57,
1000a "1010.
31. Mackie, K. y Hille, B. (1992) Los cannabinoides inhiben los canales de
calcio de tipo N en
clulas de glioma-neurobalstoma. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 89, 3825
"3829.
32. Mackie, K., Lai, Y., Westenbroek, R., y Mitchell, R. (1995) Los
cannabinoides activan una
dentro rectificar la conductancia de potasio e inhibir las corrientes de calcio de
tipo Q en AtT20
Las clulas transfectadas con el receptor cannabinoide de cerebro de rata. J. .
Neurosci 15, 6552 "6561.
de un cerebro
"1949.
34. Mechoulam, R., Ben-Shabat, S., Hanus, L., et al. (1995) La identificacin
de un endgena
2-monoglicrido, presente en el intestino canino, que se une a los receptores

cannabinoides. Biochem.
35. Sugiura, T., Kondo, S., Sukagawa, A., et al. (1.995) 2Arachidonoyglycerol: una posible enligando endgeno de los receptores cannabinoides en el
cerebro. Biochem. Biophys. Res. . Comm 215, 89A "97.
36. Hanus, L., Abu-Lafi, S., Fride, E., et al. (2001) 2-araquidonil gliceril ter,
un endogagonista endgeno del receptor cannabinoide
CB1. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 98, 3662 "
3665.
37. Schmid, HH (2000) Las vas y mecanismos de biosntesis de Nacylethanolamine:
La anandamida puede ser generada de forma
selectiva? Chem. Phys. Lpidos 108, 71A "87.
38. Patricelli, MP, Lashuel, HA, Giang, DK, Kelly, JW, y Cravatt, BF (1998)
Caracterizacin comparativa de un tipo y transmembrana grasos con supresin
del dominio salvaje
cido amida hidrolasa: identificacin del dominio transmembrana como un
sitio para oligomerizacin. Bioqumica 37, 15177 "15187.
39. Cravatt, BF, Demarest, K., Patricelli, MP, et al. (2001) hipersensibilidad a
la anandamida
y el aumento de cannabinoide endgeno de sealizacin en ratones que
carecen hidro- amida de cido graso
lase. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 98, 9371 "9376.
Pgina 149
138
Martn
40. Bisogno, T., Howell, F., Williams, G., et al. (2003) La clonacin de los
primeros lipasas sn1-DAG
apunta a la regulacin espacial y temporal de la sealizacin
endocannabinoide en el cerebro. J.
Celda. Biol. 163, 463a "468.
41. Dinh, TP, Carpenter, D., Leslie, FM, et al. (2002) Cerebro lipasa
monoglicrido participantes en la inactivacin endocannabinoide. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 99,
10819 "10824.
42. Di Marzo, V., Goparaju, SK, Wang, L., et al. (2001) endocannabinoides
leptina reguladas
estn involucrados en el mantenimiento de la ingesta de
alimentos. Naturaleza 410, 822a "825.
43. Jamshidi, N. y Taylor, DA (2001) administracin de anandamida en el

ventromedial
hipotlamo estimula el apetito en ratas. Br. J. Pharmacol. 134, 1151A "1154.
44. Higgs, S., Williams, CM, y Kirkham, TC (2003) influencias cannabinoides
sobre palatcapacidad: anlisis microestructural de beber sacarosa despus delta (9)
anandamida, glicerol 2-araquidonoil y SR141716. Psicofarmacologa
(Berl) 165,
370A "377.
45. Kirkham, TC, Williams, CM, Fezza, F., y Di Marzo, V. (2002)
endocannabinoide
niveles de rata prosencfalo lmbico y el hipotlamo en relacin con el ayuno,
la alimentacin y satiacin:. estimulacin de comer por glicerol 2-araquidonoil Br. J.
Pharmacol. 136, 550A "557.
46. Harrold, JA, Elliott, JC, el rey, PJ, Widdowson, PS, y Williams, G. (2002)
Down-regulacin de los receptores en re- extrahipotalmica especfica
cannabinoide-1 (CB-1)
regiones de las ratas con obesidad de la dieta: el papel de los cannabinoides
endgenos en el apetito de conduccin
para la comida apetecible? Brain Res. 952, 232a "238.
47. Cota, D., Marsicano, G., Tschoep, M., et al. (2003) El sistema
cannabinoide endgeno
afecta el balance de energa a travs de la unidad central y la lipognesis
orexignico perifrica. J. Clin.
Invest. 112, 423a "431.
48. Bensaid, M., Gary-Bobo, M., Esclangon, A., et al. Receptor CB1 (2003)
El cannabinoide
antagonista SR141716 aumenta Acrp30 expresin del ARNm en el tejido
adiposo de los obesos fa /
fa ratas y en clulas adipocitos cultivados. Mol. Pharmacol. 63, 908a "914.
49. Harrold, JA y Williams, G. (2003) El sistema cannabinoide: un papel tanto
en la homeocontrol esttico y hedonista de comer? Br. J.. Nutr 90, 729a "734.
50. Hart, CL, Ward, AS, Haney, M., Comer, SD, Foltin, RW y Fischman, MW
(2002) Comparacin de la marihuana fumada y delta oral (9)
tetrahidrocannabinol en humano
mans. Psicofarmacologa (Berl) 164, 407a "415.
51. Beal, JE, Olson, R., Laubenstein, L., et al. (1995) El dronabinol como un
tratamiento para la anorexia
asociado con la prdida de peso en pacientes con SIDA. J. Dolor Symptom
Manage. 10, 89A "97.
52. Sallan, SE, Cronin, C., Zelen, M., y Zinberg, NE (1980) antiemticos en
pacientes
que reciben quimioterapia para el cncer - una comparacin aleatoria de delta9-tetrahydrocannabinol y proclorperazina. N. Engl. J. Med. 302, 135 bis "138.
53. Plasse, TF, Gorter, RW, Krasnow, SH, Lane, M., Shepard, KV y Wadleigh,
R.
G. (1991) una experiencia clnica reciente con
dronabinol. Pharmacol. Biochem. . Behav 40,
695 "700.
54. Jatoi, A., Windschitl, HE, Loprinzi, CL, et al. (2002) El dronabinol frente
megestrol
acetato frente a la terapia de combinacin para la anorexia asociada al cncer:
una central Can- Norte
cer grupo de tratamiento del estudio. J. Clin. Oncol. 20, 567A "573.
55. Nelson, K., Walsh, D., Deeter, P., y Sheehan, F. (1994) Un estudio de fase
II de delta-9tetrahidrocannabinol para la estimulacin del apetito en la anorexia asociada
al cncer. J. Palliat.
Cuidado 10, 14a "18.
56. Darmani, NA (2001) Delta (9) tetrahidrocannabinol y cannabinoides
sintticos preventilar la emesis producida por el CB cannabinoide (1) antagonista de los
receptores / agonista inverso SR
141716A. Neuropsicofarmacologa 24, 198 "203.
57. Parker, LA, Kwiatkowska, M., Burton, P., y Mechoulam, R. (2004) Efecto
de cannabinoids en vmitos inducidos litio en los murinus Suncus (casa de almizcle
musaraa). Psichopharmacology 171, 156 bis "161.
Pgina 150

139
58. Kwiatkowska, M., Parker, LA, Burton, P., y Mechoulam, R. (2004) Una
comparativa
anlisis del potencial de los cannabinoides y ondansetron para suprimir
inducida por cisplatino
emesis en el murinus Suncus (casa de almizcle musaraa). Psicofarmacologa
(Berl) 174,
254a "259.
59. Parker, LA y Kemp, SW (2001) El tetrahidrocannabinol (THC) interfiere
con concondicionado arcadas en murinus Suncus: un modelo animal de las nuseas y
los vmitos anticipatorios
ING (ANV). Neuroreport 12, 749A "751.
60. Parker, LA, Mechoulam, R., Schlievert, C., Abbott, L., Fudge, ML, y
Burton, P.
(2003) Efectos de los cannabinoides sobre las reacciones de rechazo
condicionado inducida por litio en un
modelo de rata de nuseas. Psicofarmacologa (Berl) 166, 156 bis "162.
61. Simoneau, II, Hamza, MS, Mata, HP, et al. (2001) El agonista
cannabinoide
WIN55,212-2 suprime la emesis inducida por opioides en
hurones. Anestesiologa 94, 882A "
887.
62. Darmani, NA, Sim-Selley, LJ, Martin, BR, et al. (2003) antiemtico y
motoracciones depresivos de CP55.940: caracterizacin del receptor cannabinoide
CB1, distribucin,
y la activacin de la protena G. Eur. J. Pharmacol. 459, 83 bis "95.
63. McCabe, M., Smith, FP, Macdonald, JS, Woolley, PV, Goldberg, D., y
Schein, P.
S. (1988) Eficacia de tetrahidrocannabinol en pacientes refractarios a
antiemtico estndar
terapia. Invest. Nuevos Medicamentos 6, 243a "246.
64. Lane, M., Vogel, CL, Ferguson, J., et al. (1991) El dronabinol y
proclorperazina en
combinacin para el tratamiento de cncer inducido por la quimioterapia
nuseas y vmitos. J. Dolor
Sntoma Administrar. 6, 352a "359.
65. Ahmedzai, S., Carlyle, DL, Calder, IT, y Moran, F. eficacia (1983)
antiemtica
y la toxicidad de la nabilona, un cannabinoide sinttico, en la quimioterapia
del cncer de pulmn. Br. J.
. Cncer 48, 657A "663.
66. Abrahamov, A., Abrahamov, A., y Mechoulam, R. (1995) Una nueva
cannab- eficiente
antiemtico inoid en oncologa peditrica. Life Sci. 56, 2097 "2102.
67. Chan, HS, Correia, JA, y MacLeod, SM (1987) nabilona frente
proclorperacina
para el control del cncer de la emesis inducida por quimioterapia en nios: un
estudio doble ciego, cruzado
durante el juicio. Pediatrics 79, 946A "952.
68. Martin, BR y Lichtman, AH (1998) Transmisin cannabinoides y la
percepcin del dolor.
Neurobiol. Dis. 5, 447 "461.
69. Compton, DR, Arroz, KC, De Costa, BR, Razdan, RK, y Melvin, LS
(1993)
Relaciones estructura-actividad de cannabinoides: Correlacin de la unin al
receptor e in vivo
actividades. J. Pharmacol. Exp. Ther. 265, 218a "226.

70. Rinaldi-Carmona, M., Barth, F., Heaulme, M., et al. (1.994) SR141716A,
un potente y
antagonista selectivo del receptor cannabinoide cerebro. FEBS Lett. 350, 240a
"244.
71. Compton, DR, Aceto, MD, Lowe, J., y Martin, BR (1996) En vivo
caracterizacin
cin de un antagonista del receptor cannabinoide especfico (SR141716A): La
inhibicin de delta-9respuestas inducidas tetrahidrocannabinol-y la actividad agonista
aparente. J. Pharmacol.
Exp. Ther. 277, 586 "594.
72. Smith, PB, Compton, DR, Welch, SP, Razdan, RK, Mechoulam, R., y
Martin,
BR (1994) La actividad farmacolgica de la anandamida, un can- endgeno
putativo
cannabinoides, en ratones. J. Pharmacol. Exp. Ther. 270, 219A "227.
73. Walker, JM, KREY, JF, Chu, CJ, y Huang, SM (2002) y Los
endocannabinoides
derivados de cidos grasos relacionados en la modulacin del
dolor. Chem. Phys. Lpidos 121, 159 bis "172.
74. Walker, JM, Strangman, Nuevo Mxico, y Huang, SM (2001) Los
cannabinoides y el dolor. El dolor
Res. . Manag 6, 74 bis "79.
75. Hohmann, AG y Herkenham, M. (1999) La localizacin de cannabinoides
CB1 centrales
ARN mensajero del receptor en subpoblaciones neuronales de rata ganglios de
la raz dorsal: una doble
etiqueta en el estudio de hibridacin in situ. Neurosci. 90, 923A "931.
Pgina 151
140
Martn
76. Welch, SP y Stevens, DL (1992) la actividad antinociceptiva de
administracin intratecal
cannabinoides cados por s solos, y en combinacin con morfina, en
ratones. J. Pharmacol.
Exp. Ther. 262, 10A "18.
77. Houser, SJ, Eads, M., Embrey, JP, y Welch, SP (2000) dinorfina B y la
mdula
analgesia: induccin de la antinocicepcin por el CP55.940 cannabinoides,
delta (9) y-THC
anandamida. Res cerebro. 857, 337a "342.
78. Noyes, R. Jr., Brunk, SF, Avery, DA, y Canter, AC (1975) El propieanalgsico
lazos de delta-9-tetrahidrocannabinol y codena. Clin. Pharmacol. Ther. 18, 84

bis "89.
79. Jochimsen, PR, Lawton, RL, Versteeg, K., y Noyes, R. Jr. (1978) Efecto
de
benzopyranoperidine, un
9
Congnere-THC, en el dolor. Clin. Pharmacol. Ther. 24, 223a "227.
80. Jain, AK, Ryan, JR, McMahon, FG, y Smith, G. (1981) Evaluacin de
intra
levonantradol y placebo muscular en el dolor postoperatorio
agudo. J. Clin. Pharmacol. 21,
3205 "3265.
81. Buggy, DJ, Toogood, L., Maric, S., Sharpe, P., Lambert, DG, y
Rowbotham, DJ
(2003) La falta de eficacia analgsica de la va oral delta-9tetrahidrocannabinol en el postoperatorio
el dolor. El dolor 106, 169 bis "172.
82. Attal, N., Brasseur, L., Guirimand, D., Clermont-Gnamien, S., Atlami, S.,
y
Bouhassira, D. (2004) Son los cannabinoides orales seguro y eficaz en
neuroptico refractario
dolor? Eur. J. Dolor 8, 173a "177.
83. Clermont-Gnamien, S., Atlani, S., Attal, N., Le Mercier, F., Guirimand, F.,
y Brasseur,
L. (2002) El uso teraputico de
9
tetrahidrocannabinol (dronabinol) en neu- refractaria
dolor ropathic. Presse Med. 31, 1840 "1.845.
84. Rudich, Z., Stinson, J., Jeavons, M., y Brown, SC (2003) Tratamiento de
intratable crnico
mesa de dolor neuroptico con dronabinol: reporte de un caso de dos
adolescentes. Dolor Res. Manag.
8, 221a "224.
85. Campbell, FA, Tramer, MR, Carroll, D., et al. (2001) son los
cannabinoides una efectiva
y la opcin de tratamiento seguro en el tratamiento del dolor? Una revisin
sistemtica cualitativa.
BMJ 323, 13 bis "16.
86. Naef, M., Curatolo, M., Petersen-Felix, S., Arendt-Nielsen, L., Zbinden,
A., y
Brenneisen, R. (2003) El efecto analgsico de la oral, delta-9tetrahidrocannabinol (THC),
la morfina, y una combinacin de morfina-THC en sujetos sanos bajo pena
experimental
condiciones. Dolor 105, 79A "88.
87. Brenneisen, R., Egli, A., ElSohly, MA, Henn, V., y Spiess, Y. (1996) El
efecto de
administrado por va oral y rectal delta 9-tetrahidrocannabinol de la
espasticidad: un estudio piloto
con 2 pacientes. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 34, 446a "452.
88. Pertwee, RG, Gibson, TM, Stevenson, LA, et al. (2000) O-1057, un agua
potente
agonista cannabinoide receptor soluble con propiedades
antinociceptivas. Br. J. Pharmacol.
129, 1577A "1584.
89. Dogrul, A., Gul, H., Akar, A., Yildiz, O., Bilgin, F., y Guzeldemir, E.
(2003) Topical
antinocicepcin cannabinoide:. sinergia con sitios espinales Dolor 105, 11 bis
"16.
90. Yesilyurt, O., Dogrul, A., Gul, H., et al. (2003) cannabinoide tpica mejora
tpico
morfina antinocicepcin. Dolor 105, 303a "308.
91. Olsen, JL, Lodge, JW, Shapiro, BJ, y Tashkin, DP (1976) Un aerosol de
inhalacin
de delta-9-tetrahidrocannabinol. J. Pharm. Pharmacol. 28, 86a "86.
92. Wilson, DM, Peart, J., Martin, BR, Bridgen, DT, Byron, PR, y Lichtman,
AH
(2002) la caracterizacin fsico-qumicas y farmacolgicas de un tringulo (9)
THC en aerosol
generada por un inhalador de dosis medida. Drogas Alcohol. Depend 67, 259a
"267.
93. Malan, TP Jr., Ibrahim, MM, Deng, H., et al. (2001) cannabinoide CB2
receptorantinocicepcin perifrica mediada. Dolor 93, 239a "245.
94. Hohmann, AG, comino, JN, Zvonok, AM, y Makriyannis, A. (2004)
Selectivo
activacin de los receptores de cannabinoides CB2 suprime la hiperalgesia
evocado por intradrmica
capsaicina. J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 446a "453.
Pgina 152

141
95. Hanus, L., Breuer, A., Tchilibon, S., et al. (1999) HU-308: un agonista
especfico para CB (2), una
receptor cannabinoide perifrico. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 96, 14228
"14233.
96. Jones, RT, Benowitz, N., y Bachman, J. (1976) Los estudios clnicos de
tolerancia cannabis
y la dependencia. Ann. NY Acad. Sci. 282, 221A "239.
97. Jones, RT y Benowitz, N. (1976) La Tripa 30 das "estudios clnicos de

tolerancia cannabis
ANCE y dependencia, en Farmacologa de la Marihuana (Braude, MC y
Szara, S., eds.),
Raven Press, Nueva York, pp. 627A "642.
98. Haney, M., Ward, AS, Comer, SD, Foltin, RW y Fischman, MW (1999)
nencia
nencia sntomas tras la administracin oral a los seres humanos.
THC Psicofarmacologa
(Berl) 141, 385a "394.
99. Haney, M., Ward, AS, Comer, SD, Foltin, RW y Fischman, MW (1999)
nencia
sntomas nencia siguientes marihuana fumada en los seres
humanos. Psicofarmacologa (Berl)
141, 395A "404.
100. Haney, M., Ward, AS, Comer, SD, Hart, CL, Foltin, RW y Fischman,
MW
(2001) El bupropion SR empeora el estado de nimo durante la abstinencia de
la marihuana en los seres humanos. Psychopharmacology (Berl) 155, 171 bis "179.
101. Haney, M., Hart, CL, Ward, AS, y Foltin, RW (2003) nefazodona
disminuye ansieso- durante la abstinencia de la marihuana en los seres
humanos. Psicofarmacologa (Berl) 165, 157A "165.
102. Haney, M., Hart, CL, Vosburg, SK, et al. (2004) la retirada marihuana en
los seres humanos:
efectos del THC oral o divalproex. Neuropsicofarmacologa 29, 158 bis
"170.
103. Kaymakcalan, S. y Deneau, GA (1972) Algunas propiedades
farmacolgicas de sinttica
la
9
tetrahidrocannabinol. Acta Med. Turc. Supl. 1, 27.
104. McMillan, DE, Dewey, WL, y Harris, LS (1971) Caractersticas de
tetrahidro
tolerancia cannabinol. Ann. NY Acad. Sci. 191, 83 bis "99.
105. Leite, JR y Carlini, EA (1974) El no obtener cannabis-dirigidos
behavior y
sndrome de abstinencia en ratas tratadas crnicamente con extractos de
cannabis sativa.
Psychopharmacologia 36, 133 bis "145.
de
9
-tetrahydrocan-
nabinol:. estudios sobre la retirada precipitada y

abrupta J. Pharmacol. Exp. Ther. 278, 1290A "1295.
107. Beardsley, PM, Balster, RL, y Harris, LS (1986) La dependencia de
tetrahydrocannabinol en monos rhesus. J. Pharmacol. Exp. Ther. 239, 311 bis "319.
108. Tsou, K., Patrick, SL, y Walker, JM (1995) la retirada fsica en ratas
tolerantes a
delta-9-tetrahidrocannabinol precipitada por un antagonista del receptor
cannabinoide. Eur. J.
109. Aceto, MD, Scates, SM, Lowe, JA, y Martin, BR (1995) Cannabinoides
precipitado
tated retirada por el antagonista del receptor cannabinoide selectivo, SR
141716A. Eur. J.
110. Cook, SA, Lowe, JA, y Martin, BR (1998) de los receptores CB1
precipitados antagonistas
retirada en ratones expuestos a una 9tetrahidrocannabinol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 285,
1150A "1156.
111. Lichtman, AH, Wiley, JL, LaVecchia, KL, et al. (1998) Efectos de
SR141716A despus de
la administracin aguda o crnica de cannabinoides en los perros. Eur. J.
Pharmacol. 357, 139A "148.
112. Aceto, MD, Scates, SM, y Martin, BR (2001) espontnea y se precipita
conretirada con un cannabinoide sinttico, WIN 55212-2. Eur. J. Pharmacol. 416,
75A "81.
113. Takahashi, RN y Singer, G. (1979) La autoadministracin de
9
por las ratas. Pharmacol. Biochem. Behav. 11, 737A "740.
114. Mansbach, RS, Nicholson, KL, Martin, BR y Balster, RL (1994) El
incumplimiento de
delta-9-tetrahidrocannabinol y CP 55940 para mantener la autoadministracin
intravenosa
bajo un horario de intervalo fijo en los monos rhesus. Behav. Pharmacol. 5,
219A "225.
115. Tanda, G., Munzar, P., y Goldberg, SR (2000) el comportamiento autoadministracin es mancontenida por el ingrediente psicoactivo de la marihuana en los monos
ardilla. Naturaleza Neurosci.
3, 1073A "1074.
Pgina 153
142
Martn
116. Justinova, Z., Tanda, G., Redhi, GH, y Goldberg, SR (2003) La
autoadministracin de
delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) por monos ardilla ingenuos
drogas. psicofarmacologa
loga (Berl) 169, 135 bis "140.
117. Kaymakcalan, S., Ayhan, IH y Tulunay, FC inducida por naloxona (1977)
o
signos de abstinencia post-retirada en ratas delta-9-tetrahidrocannabinoltolerantes. Psychopharmacology 55, 243a "249.
118. Hirschhorn, ID y Rosecrans, JA (1974) La morfina y delta-9tetrahydrocannabINOL:. La tolerancia a los efectos de estmulo Psicofarmacologa 36, 243a
"253.
119. Lichtman, AH, el jeque, SM, Loh, HH, y Martin, BR (2001) de opiceos
y cannabmodulacin inoid de la retirada precipitada de (9) tetrahidrocannabinol y
morfina
ratones dependientes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 298, 1007A "1014.
120. Bhargava, HN (1976) Efecto de algunos cannabinoides sobre la
abstinencia naloxona precipit
en ratones morfina-dependiente. Psicofarmacologa 49, 267a "270.
121. Bhargava, HN (1978) Evolucin temporal de los efectos de los
cannabinoides presentes en la naturaleza en
sndrome de abstinencia de morfina. Pharmacol. Biochem. Behav. 8, 7 bis
"11.
122. Frederickson, RCA, Hewes, CR, y Aiken, JW (1976) Correlacin entre la
en
vivo y una expresin in vitro de la abstinencia de opiceos precipitada por la
naloxona: su anantagonismo por l - (-) -
9
tetrahidrocannabinol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 199, 375A "384.
123. Hine, B., Friedman, E., Torrelio, M., y Gershon, S. (1975) morfina
dependiente de ratas:
bloqueo de la abstinencia precipitada por tetrahidrocannabinol. Ciencia 187,
443a "445.
124. Vela, G., Ruiz-Gayo, M., y Fuentes, JA (1995) La anandamida
disminuye-naloxona presignos de abstinencia precipit en ratones tratados crnicamente con
morfina. Neuropharmacolga 34, 665A "668.
125. Yamaguchi, T., Hagiwara, Y., Tanaka, H., et al. (2001) cannabinoide
endgeno, 2araquidonoilglicerol, atena los signos de abstinencia naloxona-precipita en
morfina
. ratones dependientes Brain Res. 909, 121 bis "126.
126. Ledent, C., Valverdej, O., Cossu, G., et al. (1999) Falta de respuesta a los
cannabinoides y
reduccin de los efectos adictivos de los opiceos en ratones knockout del
receptor CB1. Ciencia 283, 401a "
404.
127. Mas-Nieto, M., Pommier, B., Tzavara, ET, et al. (2001) Reduccin de la
dependencia de opiceos
dencia por el CB (1) SR141716A antagonista en ratones: evaluacin del
inters en cutica
coterapia de la adiccin a opiceos. Br. J. Pharmacol. 132, 1809 "1816.
128. Rubino, T., Massi, P., Vigano, D., Fuzio, D., y Parolaro, D. (2000) a largo
plazo tratamiento
Ment con SR141716A, el antagonista del receptor CB1, influye en la retirada
de morfina
sndrome. Life Sci. 66, 2213 "2219.
129. Valverde, O., Maldonado, R., Valjent, E., Zimmer, AM, y Zimmer, A.
(2000) Cansndrome de abstinencia cannabinoides se reduce en pre-proencefalina ratones
knock-out. J.
. Neurosci 20, 9284 "9289.
130. Navarro, M., Carrera, MRA, Fratta, W., et al. (2001) la interaccin
funcional entre
opioides y los receptores de cannabinoides en la auto-administracin del
frmaco. J. . Neurosci 21, 5344 "5350.
131. Fattore, L., Spano, MS, Cossu, G., Deiana, S., y Fratta, W. (2003)
Cannabinoides
mecanismo en el restablecimiento de la herona bsqueda despus de un largo
perodo de abstinencia en ratas.
EUR. J.. Neurosci 17, 1723A "1726.
132. De Vries, TJ, Homberg, JR, Binnekade, R., Raaso, H., y Schoffelmeer,
ANM
(2003) Cannabinoides modulacin de las propiedades de refuerzo y
motivacin de herona
y las seales de herona asociada en ratas. Psicofarmacologa (Berl) 168,
164A "169.
133. De Vries, TJ, Shaham, Y., Homberg, JR, et al. (2001) Un mecanismo de
cannabinoides en
recada en la bsqueda de la cocana. Nat. Med. 7, 1151A "1154.
134. Vlachou, S., Nomikos, GG, y Panagis, G. (2003) WIN 55.212-2
disminuye la reincorporacin
obligando a las acciones de cocana a travs de la estimulacin del receptor

cannabinoide CB1. Behav. Cerebro
Res. 141, 215a "222.
Pgina 154

143
135. Freedland, CS, Sharpe, AL, Samson, HH, y Porrio, LJ (2001) Efectos de
SR141716A en etanol y la auto-administracin de sacarosa. Alcohol
Clin. Exp. Res. 25, 277a "
282.
136. Wang, L., Lui, J., Harvey-White, J., Zimmer, A., y Kunos, G. (2003)
endocannabinoide
la sealizacin a travs del receptor de cannabinoides 1 est implicado en la
preferencia de etanol y su edad-dependiente
disminucin mella en ratones. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 100, 1393
"1398.
137. Cohen, C., Perrault, G., Voltz, C., Steinberg, R., y Soubrie, P. (2002)
SR141716, una
cannabinoide central (CB1) antagonista de los receptores, bloquea la
motivacin y la dopamina
la liberacin de los efectos de la nicotina en ratas. Behav. Pharmacol. 13,
451A "463.
138. Boger, DL, Sato, H., Lerner, AE, et al. (2000) inhibidores potentes de la
Excepcionalmente graso
cido amida hidrolasa: la enzima responsable de la degradacin de oleamida
endgena
y la anandamida. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 97, 5044 "5049.
Pgina 155
144
Martn
Pgina 156
Los inmunoensayos para detectar el Cannabis abuso

145
145
Captulo 7
Los inmunoensayos para la deteccin de
de Cannabis abuso
Tecnologas, estrategias de desarrollo,
y aplicaciones multinivel
Jane SC. Tsai
1. I
NTRODUCCIN
El poder de reconocimiento molecular y la interaccin eficaz de la unin
especfica
socios han sido explotadas para desarrollar tecnologas de ensayo para diversa
bioqumica
anlisis. Las caractersticas nicas de inmunoglobulinas y el avance
tecnolgico en
la ingeniera de anticuerpos y la manipulacin han hecho anticuerpos
vinculante la ms verstil
ing reactivos para la deteccin de analitos de inters en una variedad de
matrices. El trmino inmuno
ensayo se utiliza habitualmente para referirse a los procedimientos analticos
mediadas por anticuerpos; sin embargo,
hay surtidos de nomenclatura para las varias tcnicas de inmunoensayo que no
baja de
aliado se nombran despus del principio de reaccin del formato de
inmunoensayo particular.
Una serie de tecnologas de inmunoensayo se han aplicado al desarrollo
de ensayos para molculas pequeas, tales como compuestos de drogas y sus
metabolitos. Hasta la fecha,
estos inmunoensayos han sido ampliamente utilizados como pruebas iniciales
rentables de eficiencia
cientemente descartar a las muestras negativas a partir de un anlisis ms
detallado en el drogas- de dos etapas
programas de pruebas (DAT) de abuso. Posteriormente, la no negativo o
presuntiva positiva
muestras son sometidas a pruebas de confirmacin con un principio qumico
alternativo
como el gas (o lquido) cromatografa / espectrometra de masas (GC / MS o
LC / MS).
La correcta utilizacin de las tecnologas de DAT requiere familiaridad con el
caracterstico
tics de las metodologas analticas empleadas. Cada una de las drogas de
abuso tiene especfica
Pgina 157
146
Tsai
requisitos y desafos para el desempeo de inmunoensayo. Entre los ms
promidesafos nentes para un inmunoensayo DAT es la capacidad de reaccionar con
un panel deseado de
compuestos estructuralmente relacionados con los niveles ideales de afinidad,
mientras que excluyendo la reaccin
cin con otras estructuras relacionadas de manera similar. En ciertos casos, lo

deseable reaccin cruzada
caractersticas tividad pueden variar en funcin de los segmentos de mercado,
regulatorios
implicaciones y los objetivos de los programas de DAT. Adems, cada uno de
los biolgica
matrices de muestras tiene requisitos y desafos nicos para el desarrollo de
una adecuada
Inmunoensayo DAT. Buen conocimiento de la qumica, el metabolismo y la
cruz-reaccin
tividad de las sustancias pertinentes es importante para la interpretacin
apposite de la droga
ensayos de seleccin. Estos temas son de particular inters en la evaluacin de
inmunoensayo
dice para detectar el abuso de cannabis debido a la complejidad de la qumica
y el cannabinoide
metabolismo. Por otra parte, el rendimiento y la mejora en la GC patrn oro /
Metodologas de referencia EM pueden influir en la evaluacin general de los
cannabinoides
inmunoensayos.
El objetivo principal de este captulo es proporcionar una visin general del
diseo gia
EGY, desarrollo y aplicaciones de inmunoensayos DAT comnmente
utilizados para cananlisis de cannabinoides. Los factores que afectan el rendimiento y resultan
interpretaciones
de estos inmunoensayos en la deteccin de cannabinoides se
discuten. Ejemplos de comTambin se revisaron las evaluaciones comparativas de inmunoensayos
cannabinoides. Tiene larga
ha reconocido que cannabis sustancias -derivado son los frmacos ms
frecuentemente abusado
en todo el mundo (1 bis "3). Del mismo modo, los cannabinoides continan
siendo el ms ampliamente investigado
y publicado ampliamente drogas ilcitas.
2. C
OMMONLY
U
SED
yo
MMUNOASSAYS PARA
D
ALFOMBRAS
DE
-LA
BUSE
S
CREENING
Todas las tcnicas de inmunoensayo que se utilizan actualmente para el
cribado DAT han sido desadesa- y refinado durante las ltimas dcadas. Los principios de reaccin de
estos inmuno
Los ensayos se han descrito en un nmero de publicaciones y producto
comercial
documentos de informacin. Por lo tanto, esta seccin ofrecer slo un breve
resumen de
las tcnicas comnmente utilizadas drogas-de-abuso de cribado.
La mayora de los inmunoensayos DAT se basa en la competencia de los
moles de drogas
ecules en la muestra y de medicamentos derivados en el reactivo de ensayo
para la unin a una
reactivo de anticuerpo preespecificado. El poder discriminatorio del sitio de
unin del anticuerpoda la especificidad del ensayo, a pesar de que el perfil de reactividad cruzada
puede ser influenciada
por factores fuera de la interaccin de unin solo.
El indicador de inmunoensayo para el seguimiento de las interacciones de
unin puede ser etiquetado
una molcula marcada con independencia de que pueda especficamente
derivado de drogas, anticuerpo, o
unir al antgeno o anticuerpo. Las etiquetas transmiten una propiedad
medible para satisfacer la
requisitos de rendimiento del inmunoensayo especfico.
En general, el tipo de inmunoensayo heterogneo contiene exceso de marcado
con vinculante
ing reactivo en la mezcla de reaccin, y el resultado reaccin se determina por
la
fracciones o actividades de la bound relativos (por ejemplo, en fase
slida unidos) etiquetas. Por lo tanto,
inmunoensayos competitivos heterogneos implican la incubacin secuencial
y separacin
cin o lavado de pasos, pero en general puede alcanzar lmites de deteccin
ms bajos y din- ms amplio
oscila NAMIC.
Pgina 158

147
En contraste, las reacciones antgeno-anticuerpo en el inmunoensayo

homogneo
sistemas pueden modular las propiedades fsicas o actividades de las etiquetas
en solucin o
en una suspensin homognea de partculas. Tales caractersticas permiten la
deteccin directa de
el resultado de reaccin en la mezcla de reaccin original. Por lo tanto, lo
homogneo
inmunoensayos pueden adaptarse ms fcilmente a la deteccin de grandes
cantidades de muestras
utilizando analizadores automticos. Durante el diseo, desarrollo y
validacin de un
inmunoensayo, el reactivo marcado, la pareja de unin especfica, y la
reaccin modulacin
dores se preparan en especfico y se estabilizaron formulaciones de
reactivos. En una de Exmenes real
ING, muestra y los reactivos se procesan de acuerdo con los parmetros
optimizados para el
aplicacin del inmunoensayo en el sistema de anlisis especfico.
2.1. Los inmunoensayos competitivos homogneos
En los ltimos aos, el cribado rutinario de laboratorio de drogas de abuso en
orina tiene principalmente
ha llevado a cabo por inmunoensayos competitivos homogneos. Los ms
utilizados
tecnologas de inmunoensayo de anlisis de drogas homogneos incluyen
enzima multiplicarontcnica de inmunoensayo (EMIT), inmunoensayo de polarizacin de
fluorescencia (FPIA), cintica
interaccin de micropartculas en solucin (KIMS), y se clon inmunoensayo
enzimtico donante
(CEDIA). Los principales sellos de ensayo y las tecnologas estn implicados
en la respectiva
nomenclatura inmunoensayo.
El principio del ensayo de EMIT se basa en la modulacin de las actividades
enzimticas por
la unin de anticuerpos especficos para los derivados de drogas marcados con
enzimas (4a "6). Corriente
tualmente, los inmunoensayos basados en DAT EMIT se pueden comprar de
varias empresas,
y una enzima comn de eleccin es la glucosa-6-fosfato modificado
genticamente
deshidrogenasa (rG6PDH). La oxidacin del sustrato de la enzima G6P para
formar
glucuronolactona-6-fosfato se acopla con la reduccin del cofactor nicotina-
adenina mide dinucletido (NAD) a NADH. Ante la falta de medicamentos en

la muestra,
los anticuerpos se unen a los frmacos marcados con enzimas e inhiben la
actividad enzimtica.
Medicamentos gratuitos en la muestra compiten por la unin de anticuerpos,
por lo menos anticuerpos son
disponible para la unin a la Druga "conjugados de enzimas y la actividad
enzimtica es menor
inhibida. La tasa de produccin de NADH, como se refleja por el cambio en la
absorbancia a
340 nm, est directamente relacionada con la actividad de la enzima
G6PDH. Por lo tanto, el cambio de
absorbancia se puede trazar vs la concentracin del calibrador correspondiente
para construir un
curva de calibracin para el funcionamiento de un ensayo de semicuantitativa. El ensayo tambin se puede ejecutar
cualitativamente mediante la comparacin de la frecuencia de muestreo a la
velocidad lmite calibrada.
La medicin de FPIA se basa en detectar el grado de polarizacin de la
emitida luz fluorescente cuando la etiqueta fluorforo se excita con
polarizados planoluz (7,8). FPIA requiere un fotmetro FP especfica (9,10). Un filtro de
polarizacin (rotacin
cional) y un filtro de emisin (estacionario) permite al tubo fotomultiplicador
para leer
emitida paralelas y perpendiculares luz polarizada. El grado de polarizacin es
depende de la velocidad de rotacin de la Druga "conjugado fluorforo
(trazador) en solucin
cin. Las molculas pequeas como trazadores pueden girar con rapidez antes
de que ocurra la emisin de luz,
lo que resulta en la despolarizacin de la luz emitida. Cuando se une al
anticuerpo, el trazador
gira ms lentamente y el nivel de polarizacin de fluorescencia es mayor. Un
optimizado
cantidad del trazador compite con frmacos libres en la muestra por la unin a
un limitado
cantidad de anticuerpos. Por lo tanto la concentracin de frmaco est
inversamente relacionada con el grado
Pgina 159
148
Tsai
de la polarizacin. Los calibradores que contienen cantidades conocidas de
frmacos interactan con el tractor
res y los anticuerpos para producir una curva de calibracin correspondiente

concentraciones del frmaco a arbicontrario unidades milliPolarization (MP). Las interacciones de los
frmacos presentes en la muestra, la
trazadores, y los anticuerpos bajo la misma condicin controlada por el
rendimiento analizador
unidades de mP que pueden ser correlacionados con el nivel de frmaco en la
muestra haciendo una comcomparacin con la curva de calibracin.
El principio de micropartculas agglutination ensayos de inhibicin "se ha
aplicado a
varios formatos de ensayo de deteccin de drogas (11 bis "15). Un formato
DAT KIMS se basa en la
la competencia de los derivados de la droga de micropartculas marcado y los
medicamentos gratuitos en el especificado
hombres para la unin a una cantidad limitada de anticuerpos libres en
solucin (14,15). La droga
conjugados se etiquetan con micropartculas a travs de acoplamiento
covalente. Estos con- drogas
conjugados reaccionan con anticuerpos libres y en forma de partculas de
agregados que la dispersin de transmisin
ligero. El formato KIMS-II contiene conjugados derivados de drogas polmero
soluble y
anticuerpos de micropartculas marcada con (16). La unin de los conjugados
a los anticuerpos
promueve la agregacin y conduce a la formacin de celosa de partculas
subsiguiente. En ambos
casos, la reaccin de agregacin en solucin resulta en un incremento en la
absorbancia cintica
los valores. Drogas libre en la muestra compiten por la unin del anticuerpo e
inhiben la partcula
agregacin. La diferencia de absorbancia entre una lectura inicial definida y
definitiva
lectura disminuye al aumentar la concentracin del frmaco, y la seal
generada puede ser
monitoreado espectrofotomtricamente. El ensayo se puede ejecutar
cualitativamente en comparacin
con el calibrador de corte. El ensayo tambin se puede ejecutar semicuantitativamente utilizando cuatro o
cinco niveles de calibradores para construir una curva de calibracin a travs
de un logit / log funcin de ajuste
cin.
La medicin de CEDIA se basa en la modulacin de anticuerpo de la complementacin de dos fragmentos de polipptidos inactivos para asociar en
solucin para formar una
enzima activa. Los fragmentos de la microbiana I-galactosidasa recombinante

se llaman
el donante la enzima (ED) y aceptor enzimtico (EA). La unin de los
anticuerpos a
los Druga "conjugados ED pueden inhibir la asamblea espontnea de
enzimas activas
(17,18). La composicin de reactivo CEDIA incluye el liofilizado EA y ED relos agentes y sus respectivas soluciones tampn de reconstitucin. La unin
del anticuerpo a
Druga "conjugados ED en la cubeta de reaccin del analizador previene la
formacin de activos
enzimas en la cubeta. Por el contrario, los frmacos libres en la muestra
compiten por el anticuerpo
vinculantes y dejar las Druga "conjugados ED para volver a asociar con los
fragmentos de EA. Ya esttanto, la concentracin de frmaco es proporcional a la cantidad de enzima
activa formada.
La enzima cataliza la hidrlisis de sustrato seleccionado, tal como redclorofenol
D
-galactopyranoside, y el cambio de tasa de absorbancia resultante se mide
como
en funcin del tiempo (mA / min). Ensayos CEDIA se puede ejecutar ya sea
cualitativa o semicuantitativamente en base a una curva de calibracin apropiada.
2.2. Los inmunoensayos competitivos heterogneos
Una variedad de formatos de inmunoensayo heterogneos se han explorado y
el Desarrollo
desa-; entre aquellos ampliamente utilizado para DAT son el
radioinmunoensayo (RIA) y la
ensayo de inmunoabsorcin ligado a enzimas (ELISA). De nuevo, las
etiquetas y los principios de ensayo
de estas tecnologas estn implicados en su respectiva nomenclatura
inmunoensayo.
Diferentes formulaciones de RIA se han desarrollado y evaluado para la
deteccin
cin y cuantificacin de drogas de abuso en una mirada de matrices
biolgicas, incluyendo
Pgina 160

149
orina, sangre, suero, plasma, saliva / fluidos orales, meconio, cabello y uas
(6,14,15,18 "23). El radiomarcador ms comnmente utilizado es
125
I. Varios mtodos, tales como
el enfoque de doble anticuerpo y la tcnica de tubo recubierto, se
desarrollaron para
facilitar la separacin efectiva de los derivados libres de drogas,
radiomarcados de la cota
compleja. El enfoque de doble anticuerpo emplea un segundo anticuerpo para
obligar a la prianticuerpo mary y precipitar el complejo formado por anticuerpos primarios y
125
I-drogas
derivados. La tcnica de capa-a-conteo utiliza recubri previamente
anticuerpos primarios en el
tubo de reaccin para permitir la eliminacin de los derivados de frmaco
radiomarcado libres en el
sobrenadante. La radiactividad de la cota
125
Medicamentos I marcado con en el precipitado
complejo, o la fase slida unido, es inversamente proporcional a la cantidad de
frmaco en
la muestra. Por lo tanto, la concentracin de frmaco en la muestra se puede
determinar por Matemticascomparando ematically cuentas promedio por minuto (CPM) obtenido de la
muestra
con el CPM obtenido a partir de la norma de referencia positiva. Para la
cuantificacin, un
dose "curva de respuesta se puede establecer mediante el trazado de
concentraciones estndar contra
correspondiente B / B
0
(B
0
= CPM obtiene a partir del control de la dosis cero). Alternativamente, una
curva estndar puede ser construido mediante el trazado logit de [B / B
0
] Frente a los valores correspondientes
de registro
e
[concentracin de frmaco].
Diversas metodologas de ELISA comerciales o esotricos se han utilizado
para
DAT en los laboratorios forenses, clnicos y toxicolgicos. Actualmente, hay
aproxidamente una docena de empresas que ofrecen una gama de kits ELISA para
un men ampliado de
anlisis de drogas. Kits de ELISA comerciales pueden ser aplicados a matrices

probar forenses tales como
orina, sangre, suero, lquido oral, sudor, meconio, la bilis, el humor vtreo, y el
tejido
extractos (24a "29). En los ltimos aos, el mayor volumen de laboratorio
basado en fluido oral
DAT se ha realizado con inmunoensayos enzimticos de microplacas
cualitativos (27).
La mayora de los kits de ELISA de captura de anticuerpos utilizan recubiertos
con placas de microtitulacin de alta afinidad (o
12- tiras de 8 pocillos) y derivados de medicamentos marcados con
enzimas. Una en- comnmente utilizado
Zyme es peroxidasa de rbano picante, que cataliza la reduccin de perxido y
la
oxidacin del sustrato tetrametilbencidina. La reaccin se detiene por diluido
cido, y el color resultante se puede medir por absorbancia a 450 nm. Unos
pocos ELISA
pruebas ofrecen la opcin para determinar cualitativamente la ausencia o
presencia de drogas por
comparando visualmente el color de la reaccin pocillo de muestra a la del
calibrador de corte y
controles positivos y negativos apropiados. La concentracin de frmaco es
inversamente proporcional
proporcional a la cantidad de seal producida. Varias plataformas de
instrumentos para ELISA
estn disponibles con el software de gestin de datos opcional.
Los inmunoensayos con tcnicas de deteccin de quimioluminiscencia tienen
la taja
tajas de los lmites de deteccin ms bajos, y las seales pueden amplificarse
an ms si se combina
con un marcador enzimtico (30). Un ejemplo de enzima quimioluminiscente
mejorado comercial
ensayo nescence de DAT es el IMMULITE
ensayo de cannabinoide. El chemiluminessustrato ciento (1,2-dioxetano) se desestabiliza por la enzima (fosfatasa

alcalina),
y lo inestable dioxetano intermedia emitir luz sobre la decadencia de nuevo a
la tierra
estado. Aunque este es un inmunoensayo heterogneo, en principio, el
analizador para
Ensayo Immulite utiliza una unidad de prueba que contiene perlas de
poliestireno para capturar anticuerpos
y por lo tanto separar los componentes de la reaccin dentro de la unidad. El
tubo es la reaccin
buque para incubaciones, lavados, y el desarrollo de la seal. El recuento de

fotones es Matemticasematically convertido a la concentracin del analito por el ordenador externo.
Pgina 161
150
Tsai
2.3. Punto de Recogida de Medicamentos inmunoensayos
En las primeras fases de la ejecucin del programa de deteccin de drogas, la
mayora de situ
sitio, en el punto de atencin o en el punto de recogida de los programas
(POC) DAT emplean instrumentoinmunoensayos basados que se realizaron en el on del sitio, la seleccin
inicial nica prueba
facilities (31a "33). Pioneros de no instrumentada DAT pruebas in situ
han sido disponibles
poder desde principios de 1980, sin embargo, los mercados de dispositivos
DAT de un solo uso slo se convirtieron en
maduro en la dcada de 1990 (12,13,34 "45). En los ltimos aos, ha
habido un aumento en el
nmeros, y especialmente en los distribuidores, de in situ los productos de
anlisis de drogas. Cuanto ms
amplia lista de la prueba comercial de drogas POC (POCT) los productos se
pueden encontrar en
informes que incluyen la evaluacin inicial o inventario de la en-sitio
contempornea
pruebas de productos en sus protocolos de estudio (35 bis "37).
En general, hay tres categoras principales de productos POCT. Un tipo
consiste
de la micropartcula agglutination "ensayos basados en la inhibicin con
listas para dispensacin quido
reactivos uid (13,37). Otra categora de producto POCT contiene reactivo
lquido
y la membrana inmovilizada reactivo, tal como inmunoensayo enzimtico de
membrana o la
ASCEND
multi-inmunoensayo (37,38). El ms ampliamente comercializado y comcomnmente empleada inmunoensayo para en el lugar DAT es el basado en la
membrana, la Qumica seca
tratar, inmunocromatografa de un paso de flujo lateral (37,39 "45). La
prueba de flujo lateral
configuraciones de tira incluyen la configuracin de la tira de prueba basado
en el oro coloidal (40,41,46)
y ltex-reforzada inmunocromatografa (39,47). Una serie de lectores tienen

tambin
ha comercializado para ayudar en la interpretacin y / o registrar los
resultados de la prueba POC
tiras. Adems, unas pocas tecnologas de inmunoensayo no convencionales
han sido ex
explorado utilizar pequeos instrumentos con capacidad cuantitativa para las
pruebas de drogas en el lugar o
monitoreo (48a "50).
Las ventajas generalmente citadas para el uso de productos POCT incluyen la
velocidad en
la obtencin de una determinacin cualitativa y la facilidad de uso. Muchos de
los dispositivos POCT
son, dispositivos del panel de pruebas independientes que se pueden
almacenar a temperatura ambiente.
Los dispositivos listos para su uso dependen de precalibracin durante la
fabricacin. A pesar de que
los dispositivos tienen generalmente una diferenciacin tan clara en la lectura
resultado casi de corte, stos
ensayos in uso de rutina se ha demostrado para proporcionar un rendimiento
comparable con coninmunoensayos convencionales en la mayora de los ajustes de las drogas de
deteccin que exigen un volumen de negocios rpida
todo el tiempo.
3. C
ANNABINOID
yo
MMUNOASSAYS
3.1. Sistema de Prueba Cannabinoides
El cannabis es, con mucho, el ms ampliamente cultivado, de trata, y abusado
de drogas ilcitas
en el mundo (1 "3). De acuerdo con la reciente Drug Abuse Warning
actualizacin de Red
(51), la tasa de visitas a urgencias relacionadas con el abuso de drogas que
involucran marihuana
subi 139% a nivel nacional entre 1995 y 2002. Como se inform en la serie
ndice de pruebas de drogas
publicado por Quest Diagnostics (52), el anlisis de cannabinoides siempre ha
tenido el mayor
drug tasa de positividad por category drogas entre todas las drogas de
abuso probado en trabajo
colocar los programas de anlisis de drogas. Del mismo modo, los ensayos de
cannabinoides estn entre los ms frepruebas consiguiente realizadas en las pruebas de la sociedad de drogas,
toxicologa comportamiento, y la justicia penal
la prueba.
Pgina 162

151
Cannabinoide es un trmino originalmente usado para denotar la nica C
21
compuestos que se encuentran
en la planta Cannabis sativa L. (53,54). Los recientes avances en la
investigacin cannabinoide tiene
ha extendido a varios ligandos de los receptores de cannabinoides y
compuestos relacionados,
incluyendo los productos de transformacin de los cannabinoides, anacannabinoide sinttico
troncos, y los endocannabinoides, a saber, los ligandos endgenos de la
cannabinoide
receptores (55a "58). Como se refleja por las publicaciones profusas en la
qumica de cannabinoides,
enormes esfuerzos se han invertido en el aislamiento de los componentes
qumicos
y la investigacin de las relaciones structure de actividad "de los
cannabinoides.
El Cannabis planta contiene ms de 400 compuestos qumicos que pertenecen
a
18 clases diferentes, incluyendo ms de 60 fitocannabinoides que contienen
una tpica
C
21
estructura con anillos de pirano y fenlicos (53a "60). La mayora de los
fitocannabinoides
pertenecer a varios tipos de subclases, incluyendo el contenido de
tetrahidrocannabinol (
9
THC y
8
THC), el cannabinol (CBN), el cannabidiol (CBD), cannabicromeno (CBC), y
tipos Cannabigerol (Fig.1). El principal componente activo del cannabis, y el
primario
cannabinoide psicoactivo es
9
THC (55a "59). La nomenclatura
9
-THC se basa en
el sistema de numeracin dibenzopirano; el mismo compuesto tambin puede

ser llamado
1
THC
de acuerdo con el sistema de numeracin monoterpeno (54). Los
inmunoensayos para detectar
abuso de cannabis en la orina se han diseado para detectar metabolitos de
THC y son genealiado a que se refiere como el ensayo de cannabinoide o ensayo THC.
En El Registro Federal (21 CFR 862.3870), el sistema de prueba de
cannabinoides es identificados dispositivo Como destinado a medir cualquiera de los
cannabinoides, com- alucingena
libras endgena a la marihuana, en el suero, plasma, saliva y
orina. Cannabinoides
compuestos incluyen
9
THC, CBD, CBN, y CBC. Las mediciones obtenidas por este
dispositivo se utilizan en el diagnstico y tratamiento del uso o abuso de
cannabinoides y en
monitoreo de los niveles de cannabinoides durante use.A investigacin clnica
Cuantitativamente,
los cannabinoides ms importantes presentes en la planta de cannabis son el
THC y la tan
constituyentes menos prominentes CDB, CBN y CBC (58a "60). Los
inmunoensayos desarrollados
para detectar metabolitos de THC por lo general tienen ciertos grados de
reactividad cruzada con CBN
pero tienen un mnimo o ningn nivel detectable de reactividad cruzada con la
composicin de anillo abierto
libra como el CDB, CBC y cannabigerol.
Al analizar 35,312 preparados de cannabis confiscados en Estados Unidos
entre 1980 y 1997 (59), ElSohly et al. inform que las concentraciones medias
de THC eran 3,1% de la marihuana (hierba de cannabis), 5,2% en el hachs
(resina de cannabis),
15,0% en el aceite de hachs (cannabis lquido), y el 8,0% en sinsemilla
(floracin sin fertilizar
tops de la hembra de cannabis de las plantas). El contenido medio de THC de
estos cannabis
preparados todos mostraron aumento significativo en los ltimos aos. El
resultado de una cannabinoid prueba puede verse afectada no slo por el rendimiento analtico sino
tambin por drogas
factores de administracin tales como la potencia (% de THC) del frmaco
consumido, la va de
administracin, los mtodos, los vehculos, y la frecuencia de consumo de

drogas, el momento de
consumo de drogas y la recogida de muestras, el tipo de muestras analizadas,
y la farmacocintica
y farmacodinmica de los cannabinoides (23,61 "73).
3.2. Cannabinoides: Farmacocintica y Anlisis de Drogas
Cannabinoides inmunoensayos para cada tipo de matriz biolgica tienen que
estar
diseado e interpretado en el contexto del
9
Absorcin y el metabolismo-THC. los
Pgina 163
152
Tsai
farmacocintica, metabolismo y excrecin perfiles de los cannabinoides han
sido comestudiado y reportado prehensively (20,21,23,54 "58,61 " 76). THC es
conocido por ser
ampliamente metabolizado a un gran nmero de compuestos, a pesar de que la
mayora de las
compuestos son inactivos (73a "77). Como se muestra en la Fig. 2,
9
-THC es principalmente hidroxilado
Fig. 1. Estructura qumica de los cannabinoides naturales. 21 CFR 862.3870
define un cannabinoid system prueba como dispositivo de
destinado a medir cualquiera de los
cannabinoides, compuestos alucingenos endgena a la marihuana, en el
suero,
plasma, saliva y orina. Compuestos cannabinoides incluyen
9
cannabidiol, cannabinol y cannabicromeno. Las mediciones obtenidas por este
dispositivo se utilizan en el diagnstico y tratamiento del uso o abuso de
cannabinoides y en
monitoreo de los niveles de cannabinoides durante la fase de investigacin
clnica use.A
Pgina 164

153
en las posiciones allicos (C-11 y C-8) y an ms oxidado. La oxidacin
tambin se produce en
las cadenas laterales de pentilo. Existen vas de biotransformacin similares
para
8
-THC (C-7 y
C-11) y otros cannabinoides. Pequeas cantidades de otros metabolitos son
producidos por
vas metablicas menores.
Ha sido bien establecido que el metabolismo oxidativo de aliftico, bencilo,
feniletilo y alcoholes allicos a los compuestos carbonlicos correspondientes
es catalisaron por numerosos citocromo P450 (CYP) enzimas con superposicin
especificado sustrato
especifici- (74a "77). En microsomas hepticos humanos, se metaboliza la
posicin C-11 de THC
por subfamilias CYP2C, y el C-7 y C-8 posiciones son metabolizados por el
CYP3A
isoformas. Estudios farmacogenticos han demostrado la interindividual
significativa
variaciones en el metabolismo catalizado por CYP. Composicin de
metabolitos vara segn especificado
fuente de los hombres y de las condiciones experimentales. La presencia de
diversas cantidades de metabolites en una matriz biolgica dada y su afinidad de unin relativa a la
propuesta
anticuerpos pueden contribuir tanto a diferentes grados de actividades de
unin total acumulada
lazos para diferentes inmunoensayos.
Inicial metabolismo despus de la inhalacin se produce en los pulmones y el
hgado a 11hidroxi-
9
-THC (11-OH-THC), que se oxida posteriormente en el hgado a travs de
11-oxo-THC como intermedio de 11-nor-
9
tetrahidrocannabinol-9-carboxlico
(THC-COOH) y otros metabolitos inactivos. El principal metabolito THC en
el plasma
y la orina despus de fumar es THC-COOH, mientras que un mayor nivel de
11-OH-THC
est presente en la sangre despus de la ingestin oral (61a "70). En los
fumadores frecuentes, niveles residuales de
THC y THC-COOH se han detectado durante un perodo prolongado de
tiempo despus de cese
Fig. 2. La transformacin metablica de
9
tetrahidrocannabinol (THC). (Nota: Anlogo
existen vas para
8
-THC y cannabichromanon.)
Pgina 165
154
Tsai
cin del consumo de drogas. La mayora de los inmunoensayos comerciales
cannabinoides estn calibrados con el
principal metabolito, el THC-COOH, pero tambin tienen que cumplir con el
diseo de especificaciones del producto
ciones para el anticuerpo reactividades cruzadas con drogas THC y otros
metabolitos de THC
(por ejemplo, 8-I hidroxi-
9
THC, 8-I-hidroxi-
9
THC, 8-I, 11-di-hidroxi-
9
-THC, y 11OH-THC). Aunque los inmunoensayos desarrollados para el anlisis de orina
se pueden adaptar para alterprueba espcimen nativo, las caractersticas de reactividad cruzada
seleccionados para orina de drogas
cribado puede no ser ptimo para otras matrices biolgicas. La reactividad de
los anticuerpos
con un padre
9
THC es especialmente importante para las pruebas de fluido oral.
La conjugacin con el cido glucurnico
9
-THC y su carboxi- hidroxilado y
metabolitos RELAClONADAS genera compuestos solubles en agua; por lo
tanto THC-COOH y otra
metabolitos se excretan principalmente como sus conjugados glucurnido en
orina y meconio (78 bis "86). En el anlisis de orina cannabinoide rutina, muestras
positivas son presuntivos
confirmados por GC / MS deteccin de libre THC-COOH, que fue liberada de
la
glucurnido por hidrlisis qumica o enzimtica antes de la extraccin de la
muestra. Kemp et
al. (83) evaluaron diferentes mtodos de hidrlisis en la cuantificacin de
9
-THC y su
principales metabolitos en orina y demostraron la ineficacia de hidrlisis

bsica en
los compuestos hidroxilados. Hay una actividad glucuronidasa especiesdependiente;
hidrlisis con Escherichia coli glucuronidasa en gran medida aument la
concentracin de
gratuita
9
THC y libre 11-OH-THC en la orina recolectadas despus de fumar
marihuana.
La concentracin de THC-COOH libre no se vio afectada significativamente
por hidrlisis
mtodo.
Gustafson et al. (81) analiz muestras de plasma recogidas en un orales
controlado
9
Estudio de la administracin de THC y los aumentos que se encuentran de
40% para el 11-OH-THC y 42% para
Concentracin de THC-COOH entre los resultados hidrolizadas y
nonhydrolyzed. ElSohly
y Feng (79) compar el efecto de la hidrlisis en la deteccin de
9
THC metabolito
lites de meconio y demostrado importantes niveles de 11-OH-THC y 8-I, 11diOH-
9
-THC despus de la hidrlisis pero ninguno sin hidrlisis. Entre las muestras
examinados, uno mostr un aumento de casi 50% en la concentracin de
THC-COOH como
resultado de la hidrlisis enzimtica. El anlisis de varias muestras de
meconio que A screened
positivo para cannabinoides, pero no pudo confirmar de THC-COOH
mostr significativa
cantidades de 11-OH-THC y 8-I, 11-diOH-
9
THC. Por lo tanto, los autores sugirieron que
GC / MS confirmacin de los cannabinoides en el meconio debe incluir el
anlisis de stos
metabolitos adems de THC-COOH.
La relacin de glucuronizado vs libre de THC-COOH en la muestra en el
momento de
anlisis de inmunoensayo puede influir en la evaluacin comparativa de
inmunoensayo.
El empleo de LC / MS / MS con y sin hidrlisis enzimtica, Weinmann et

al. (86)
determin que el coeficiente de concentracin molar de glucuronizado vs libre
de THC-COOH
en muestras de orina de los consumidores de cannabis fue de entre 1,3 y
4,5. En el estudio de los perfiles de
Metabolitos del THC en la orina, Alburges et al. (78) observaron que todo el
THC-COOH
excretada en las primeras 8 horas de un usuario infrecuente estaba en forma
conjugada, mientras
THC-COOH libre puede ser detectada en la orina de un usuario frecuente
durante al menos 24 horas.
Skopp et al. (84,85) investig los cambios dinmicos de la libre vs THCconjugado
COOH en la orina y encontraron que el libre THC-COOH no se detect en 20
de los 38
frescos, muestras autnticas. Al final del perodo de observacin, 5A "81
ng / ml de THCCOOH se detect en 11 muestras que inicialmente dieron negativo. Los
resultados mostraron
Pgina 166

155
que el THC-COOH y THC-COOglu, as como las concentraciones totales de
THC-COOH, podra
someterse a los cambios dinmicos en las muestras de orina en funcin de las
condiciones de pH y almacenamiento
(85). THC-COOH es el analito cannabinoide urinaria primaria cuantificados
por GC / MS
despus de la hidrlisis y extraccin. En contraste, los inmunoensayos estn
calibrados para THCDeteccin COOH y los anticuerpos generalmente tienen grados variables de
reactividad cruzada
dad hacia los metabolitos glucuronizados.
En general, el resultado de inmunoensayo se basa en la suma de varios niveles
de
inmunorreactividades de anticuerpos en la matriz de la muestra a prueba. La
reactividad global (como se
expresado en la concentracin de THC-COOH aparente o-calibrador
equivalente unidad) puede ser
afectada por varios factores. Entre los factores cruciales es el diseo del
producto qumico
estructuras, tanto para los derivados de la droga para la conjugacin de
reactivo y los inmungenos
utilizado para la generacin de anticuerpos.

3.3. Estrategias de inmungeno para la generacin de anticuerpos
La sensibilidad analtica y la especificidad de un inmunoensayo es, a una
seal
medida sig-, relacionada con las caractersticas del anticuerpo utilizado en el
ensayo. Porque
frmacos tales como los cannabinoides son pequeos haptenos peso
molecular, una protena portadora es
necesaria para producir un inmungeno eficaz. El sitio de la vinculacin en la
molcula del frmaco
a la protena transportadora puede determinar la reactividad de los anticuerpos
resultantes. La especificado
especifici- de un anticuerpo se dirige generalmente hacia esas estructuras
sobre el hapteno que son
distal al grupo de ligamiento. Por lo tanto, el sitio de ligamiento permite
haptenos para ser acoplado a la
portadora de tal manera que los grupos funcionales caractersticos estn
expuestos para el anticuerpo
generacin (20,21,87 "89).
La Figura 3 muestralossitiosdeligamientopublicadosparahaptenos
cannabinoidesacoplamientoaun
protena transportadora. Estos grupos enlazadores incluyen aquellos fuera de
la posicin C1, C2-posicin
cin, la posicin C9 y el -Posicin C5a del compuesto THC-COOH o un
estrechamente relacionado compuesto. Varias estructuras de diseo
inmungeno se describieron en
el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas de Investigacin Monografas
7 y 42 (20,21). La mayora de
estos anticuerpos fueron utilizados para el desarrollo de RIAs con las
excepciones de inmunidad
estructuras NOGEN representadas para desarrollar el ensayo EMIT con la
enzima pig malato corazn
dehydrogenase. Hay algunas grandes familias de patentes de Estados
Unidos / Europa / Mundo para
inmunoensayos cannabinoides junto con las solicitudes de las estructuras de
derivados de drogas
y / o inmungenos. Las familias de patentes se encuentran las de s
Abbott FPIA y aquellos
RIA s Rochea, inmunoensayo enzimtico, FPIA y ensayos cannabinoides
KIMS (88,89).
Salamone et al. (87) integral revis la selectividad de diferentes imestructuras munogen y tambin describieron un mtodo para generar
anticuerpos con un amplio
espectro de reactividad cruzada hacia metabolitos de THC por sequential
immunization
y mediante el diseo de un noncannabinoid, ncleo benzopirano,

inmungeno. Tomados en conjunto, la
enfoques de generacin de anticuerpos se pueden resumir como sigue:
1. En general, los anticuerpos generados a partir de inmungenos con la
posicin de vinculacin
la C1-, C2, o C5a -positions son ms selectivos para el anillo de
ciclohexilo, por lo tanto
suele mostrar una alta selectividad para la forma no conjugada de THCCOOH. La Cruzreactividades para los metabolitos de 8, 9, y 11-sustituidos es ms bajo debido
al alto
reconocimiento de los anticuerpos para esta parte de la molcula. Del mismo
modo, la cruz-reactivivnculos con los compuestos glucurnidos son ms bajos debido a que las
formas de bonos entre ter
Pgina 167
156
Tsai
cido glucurnico y el radical hidroxilo en C-11 de 11-OH-THC, y el enlace
ster
formas entre el glucurnido y el radical carboxilo en C-11 para el THCCOOH.
2. Por otro lado, los anticuerpos generados por inmungenos con la posicin
C-9 de ligamiento
son menos selectivos para el anillo de ciclohexilo. Sin embargo, estos
anticuerpos tpicamente muestran
mejor unin a los de 8, 9, y los metabolitos 11-sustituidos, as como una mejor
vinculante
cin a sus correspondientes glucurnidos. Los anticuerpos tambin exhiben
cierta selectividad
para el ncleo de cannabinoides en esta regin. Estos tipos de anticuerpos se
pueden seleccionar
para altas reactividades cruzadas para algunos, pero no todos, de la de 8, 9, y
11-hidroxilado
metabolitos.
3. Para aumentar el espectro y el grado de reactividad cruzada de los
metabolitos de THC, un
inmungeno noncannabinoid fue diseado no para mantener los determinantes
antignicos de
el anillo de ciclohexilo, y por lo tanto los anticuerpos resultantes ser
indiferente a la
ciclohexilo porcin del ncleo cannabinoide. Tal inmungeno bicclico
contena
slo la estructura del ncleo de benzopirano. Al eliminar la porcin de la

molcula
que sufre un amplio metabolismo del inmungeno y preservando el ncleo
estructura, anticuerpos con mayores valores de reactividad cruzada con
muestras clnicas positivas
puede ser generada. Los anticuerpos resultantes de el ncleo benzopirano
inmungenos todo
mostr ms amplias reactividades cruzadas hacia los metabolitos de 8, 9, y 11hidroxilados.
Fig. 3. estrategias de inmungeno para la generacin de anticuerpos
anticannabinoid:
sitios comunes de la vinculacin de los haptenos cannabinoides a una protena
transportadora. (A partir de rbitros.
4,19,20,83 "85).
Pgina 168

157
Los anticuerpos de amplio espectro pueden ser utilizados ms all del
desarrollo de
inmunoensayos. Feng et al. (80) inmovilizado anticuerpo THC que se ha
generado a partir de
el inmungeno ncleo benzopirano preparar cromatografa de inmunoafinidad
para desarrollo de un procedimiento de extraccin simple para
9
THC y sus metabolitos desde diversos
muestras biolgicas. Buena recuperacin se logr mediante la extraccin
simultnea de
9
THC y sus metabolitos principales, entre ellos el THC-COOH, 11-OH-THC, y
8-I, 11-diOHla
9
-THC, a partir de plasma o la orina despus de la hidrlisis enzimtica. Un
enfoque similar fue tambin
utilizado para el anlisis del meconio y confirm que el 11-OH-THC (80) es
de hecho una importancia
metabolito tant en meconio.
La evolucin de la especificidad del ensayo tambin se puede observar a partir
de la revisin de cada tres
dcadas de publicaciones relativas a los inmunoensayos cannabinoides. En las
etapas anteriores de
desarrollo inmunoensayo de drogas, se usaron inmungenos para producir anti

policlonal
cuerpos de animales seleccionados. Naturalmente, los anticuerpos policlonales
tienen cruzada ms amplia
reactividades que se aportan colectivamente por una serie de anticuerpo de
afinidad, avidez,
y las caractersticas de unin. La manifestacin general reactividad cruzada
puede variar un poco
de animal a animal y puede cambiar ligeramente durante diferentes perodos
de tiempo. Por lo tanto, es
No es inusual para las grandes piscinas de anticuerpos policlonales que ser
validados y secuestrado.
La mayora de los inmunoensayos DAT actuales utilizan anticuerpos
monoclonales que son mucho ms
selectiva y especfica y poseen una calidad constante. Alta especificidad hacia
el Tarobtener THC-COOH puede aumentar la especificidad general de
inmunoensayo a expensas de sensibilidad. Por lo tanto, una alta especificidad anticuerpo puede tener la
desventaja de deteccin ms bajo
tarifa para muestras clnicas que contienen THC-COOH cerca de la pantalla
de corte concentracin
cin. De amplio espectro anticuerpos monoclonales pueden poseer las
ventajas de ambos monoconsistencia anticuerpo clonal y el perfil ms amplio de reactividad
cruzada. Sin embargo, el
aumento de la sensibilidad inmunoensayo resultante de los valores ms altos
de THC-COOH
equivalentes pueden tener la desventaja de producir positivos confirmados y
poder
necesitar un corte inferior GC / MS (87).
Teniendo en cuenta las variaciones en los porcentajes y las formas de un
pariente
9
THC
metabolitos presentes en las muestras de prueba, tanto las tasas de deteccin y
confirmacin
puede tener ventajas y desventajas, especialmente para muestras casi de
corte. El objetivo final de una candiseo inmunoensayo cannabinoides es equilibrar la sensibilidad del ensayo y
la especificidad por su
rendimiento comparativo con el anlisis GC / MS de acuerdo con su
respectiva corte
directrices y reglamentos.
3.4. Reglamentos y Directrices
A nivel mundial, diversas directrices para la gestin del abuso de sustancias

han sido desallado por los organismos gubernamentales, las sociedades forenses y
organizaciones clnicos. Algo de
las directrices incluyen recomendaciones tcnicas y de procedimiento ms
detalladas para
recogida de muestras y procesamiento, seleccin inicial de medicamentos,
anlisis de confirmacin, calidad
Control dad y seguridad, y los requisitos de documentacin y el resultado de
presentacin.
En los Estados Unidos, los programas de anlisis de drogas federalmente
regulados son en prctica
mentado y administrado por el Abuso de Sustancias y Salud Mental Servicios
Admintracin (SAMHSA, ex Instituto Nacional de Abuso de Drogas) y el
Departamento de
Salud y Servicios Humanos. Los 1994 SAMHSA directrices aplicables a la
Federal
Lugar de Trabajo Programas de Pruebas de drogas (90) definen prueba inicial
o la prueba de cribado como Oean
Pgina 169
158
Tsai
prueba de inmunoensayo para eliminar las muestras de orina negativas de
mayor consideracin
e identificar las muestras presuntamente positivos que requieren confirmacin
o furTher testing. El mandato directrices que la prueba inicial shall usar un
inmunoensayo
que cumpla los requisitos de la Administracin de Alimentos y Medicamentos
(FDA) para comcomercial distribution. Las directrices tambin permiten mltiples pruebas
iniciales (o rescreening)
a realizar utilizando diferentes inmunoensayos para el mismo frmaco o clase
de frmaco
bajo la condicin de que pruebas All cumplen con todos los puntos de
corte orientativos y control de calidad
requirements.A
El enfoque regulado para el cribado inicial permits rpida identificacin
de los preconsuntivo positivos en un marco de un amplio control de calidad y ofrece
una definida
referencia si el siguiente paso es la confirmacin required. Esto permite un
proceso con un conjunto
administrative cutoff para la comparacin uniforme a travs de

diferentes principios de ensayo y
varios volmenes de seleccin. Los niveles de corte especificadas para las
pruebas de los cannabinoides eran
fijado en 100 ng / mL para los inmunoensayos y 15 ng / ml para GC / MS en
la primera Obligatorio
Directrices (53 FR 11970, 1988). El punto de corte para el inmunoensayo se
redujo a 50 ng / mL
en la versin posterior de las pautas federales (91). En caso de que se requiere
una nueva prueba para
una muestra o para la prueba de la botella B de una muestra de divisin, el
estado pautas federales
que la cuantificacin retest no est sujeto a un requisito de corte. Sin embargo,
la nueva prueba
must proporcionar datos suficientes para confirmar la presencia de la
droga o metabolite (90).
Las revisiones propuestas para la prxima versin de las directrices
obligatorias (91,92)
incluir normas sobre pruebas de validez espcimen, POCT y muestra
alternativos
la prueba. Adems, las nuevas directrices se expandirn la confirmacin
autorizada
mtodo solamente de GC / MS para permitir el uso de las tecnologas de
confirmacin adicionales
tales como LC / MS. Sin embargo, el nuevo proyecto de directrices no cambia
el requisito de corte
mentos para las pruebas de cannabinoides. Otros programas de anlisis de
drogas civiles, como el College Americano de Patlogos Forenses orina prueba de la droga de
acreditacin de laboratorios
programa, permitir a las determinaciones de corte se harn de acuerdo a la
necesidad del laboratorio
torio o la intencin de sus programas de anlisis de drogas clients . En
trminos generales, incluso en
sectores no regulados, muchos programas de anlisis de drogas siguen el
punto de corte definido por la federacin
directrices va- y deban ser reportados resultados positivos si tanto el
inmunoensayo inicial
Los resultados y el anlisis GC / MS estn en o por encima de su
concentracin respectiva de corte.
Las disposiciones de las normas que nos afectan corporaciones pueden
imponerse en su
empleados globales. En contraste, los pases de la Unin Europea, Asia y
Australia
difieren en sus preocupaciones y estrategias en relacin con problemas de

abuso de sustancias. Encuestas
de DAT en los laboratorios de la Unin Europea a finales de 1990 indican que
un alto porcentaje
edad de los laboratorios no utiliz o informe de corte (93 bis "95). Algunos
grupos de trabajo en Europa
han propuesto directrices y puntos de corte de consenso o especficos de cada
pas, incluyendo las drogas
especficos de la aplicacin de pruebas de puntos de corte, por DAT (ver, por
ejemplo, refs. 96a"98). El Europeo
Directrices de laboratorio para legalmente defendible Workplace prueba de la
droga eran rrollo
llado por la Sociedad Europea Workplace prueba de la droga con el objetivo
de establish mejor
practice para los laboratorios dentro de Europa whilst permitiendo a
los pases a operacin
comi dentro de los requisitos de las costumbres nacionales y legislation
(98). Para orina de drogas
las pruebas, el lmite mximo para la prueba de seleccin y el punto de corte
de confirmacin recorecomendado por la Sociedad Europea Workplace prueba de la droga de los
metabolitos de marihuana
son los mismos que el mandato de las actuales directrices SAMHSA.
Pgina 170

159
3.5. Evaluacin comparativa de los cannabinoides inmunoensayos
3.5.1. Las evaluaciones generales
Los inmunoensayos para aplicaciones comerciales tienen que ser desarrollado
y fabricacin
rado en cumplimiento de una serie de reglamentos y de gestin de la calidad
del requisito
mentos. Actualmente, todos los proyectos de investigacin de inmunoensayo,
desarrollo y
comercializacin estn obligados a seguir los controles Diseo FDA y SisteCalidad
Reglamento tem. Las caractersticas generales de rendimiento del ensayo
tienen que cumplir una serie
de las especificaciones predefinidas con garantas slidas en cada uno de los
de control de diseo milepiedra revisa a fin de recibir la aprobacin para continuar con el siguiente
hito. los
fabricantes y luego presentar los datos y anlisis estadsticos en apoyo de
afirmado Perfor-
Mance parmetros para la aplicacin de ensayo / dispositivo / instrumento a la

FDA para 510K opinin
y la aprobacin para la limpieza previa a la comercializacin. Del mismo
modo, los fabricantes tienen que declarar
conformidad y presentar datos y documentacin necesarios para el Europeo In
Vitro
Directiva de diagnstico para los inmunoensayos para ser registrado para el
OECE mark. No
son procesos tambin especfica de pas para el registro y aprobacin para
mercializacin
cin en pases como Japn y Canad. Adems, muchas empresas requieren
ensayos clnicos externos durante el desarrollo de productos para simular el
desempeo en el
campo, as como para anticipar cualquier hallazgo potenciales o problemas de
reactividad cruzada no observadores
servido durante el desarrollo interno. Hasta la fecha, la mayora de los public
evaluacin
ciones de los diferentes productos de inmunoensayo han involucrado
autnticas muestras clnicas de
ninguno de los estudios o de muestras de drogas-administracin controlada
recogen para laboratorio de rutina
pruebas de drogas tory (ver, por ejemplo, refs. 14,15,18,35,36, y 99bis
"105).
3.5.2. Cutoff Las concentraciones y de inmunoensayo Evaluaciones
Debido a que un punto de corte es la concentracin de frmaco por debajo del
cual todos los especmenes son
considerado como negativo, la decisin de corte tiene un impacto directo en el
tiempo de deteccin
ventana y la tasa positiva. El mtodo ms comnmente usado para el
inmunoensayo
comparaciones de rendimiento es evaluar el llamado verdadero positivo (TP),
verdadero negativo
(TN), falsos positivos (FP) y falsos negativos (FN) del ensayo. Estos
resultados pueden entonces
ser utilizado para calcular la especificidad [TN / (TN + FP)] 100%, la
sensibilidad [TP / (TP +
FN)] 100%, la eficiencia [(TP + TN) / (TN + FP + TP + FN)] 100%, o
positivo o
valores predictivos negativos del ensayo. Debido a que los criterios de
verdadero o falso son
basado en la comparacin de inmunoensayo y GC / MS de interpretacin en
su respectivo
deteccin y corte de confirmacin niveles tivos, los objetivos y estrategias
para el equilibrio
el rendimiento relativo en torno a las concentraciones de corte seleccionados

se encuentran entre los importantes consideraciones para el diseo de un inmunoensayo para la prueba
de cannabinoides.
Tradicionalmente, la decisin de corte puede hacerse teniendo en cuenta el
lmite de ensayo
deteccin o una concentracin predefinida, superior. Aunque no se infiere
generalmente en el
contexto de anlisis de drogas, de corte se utiliza a veces para referirse a la
concentracin de analito
en el que las pruebas repetidas en el mismo rendimiento de las muestras
positivas 50% resultados del tiempo y
resultados negativos para el otro 50%. En una zona cercana a la de corte en
forma de concentraciones cercanas a la
valor de corte, algunos resultados pueden ser positivos o negativos para
diferentes metodo- analtica
logas o para testeos repetidas utilizando el mismo mtodo. Para la mayora
pro-pruebas de drogas
gramos, los cutoffs administrative fueron escogidos con la
consideracin de que el punto de corte
Pgina 171
160
Tsai
es suficientemente por encima del lmite de deteccin del ensayo, pero lo
suficientemente baja para permitir la deteccin
del consumo de drogas dentro de un plazo razonable (90,91). Una de las
preocupaciones anteriores en
poniendo el punto de corte de inmunoensayo para cannabinoides fue el riesgo
de identificar falsamente
muestras de orina positivos para las personas expuestas al humo de marihuana
pasiva. Ninguno:
theless, nuevos estudios sobre la inhalacin pasiva han llevado a la conclusin
de que los niveles
de los cannabinoides en el cuerpo de la inhalacin pasiva no sera suficiente
para causar
muestras de orina de un usuario no marihuana a un resultado positivo
utilizando un con- corte pantalla
centracin de 50 ng / mL (72106107).
Varios estudios han demostrado que desde altas tasas positivas de marihuana
deteccin se logra mediante la reduccin de la corte pruebas iniciales en la
orina (100A "105). los
sensibilidad vs compensacin especificidad tambin refleja el hecho de que el
analito diana especfica-
dad est relacionada con la tasa de deteccin de los inmunoensayos de

cannabinoides, especialmente para muestras
que contienen concentraciones de THC-COOH entre el GC / MS de corte y el
mandato
mandato (o elegido) los niveles de inmunoensayo de corte (100A "105,108
" 110).
Luzzi et al. (111) investig el rendimiento analtico de deteccin de drogas a
continuacin
la SAMHSA puntos de corte y demostr que la precisin de los resultados de
orina de drogas de deteccin
entre los puntos de corte especificadas por SAMHSA y los puntos de corte
basados en la precisin fue de menos de
la exactitud de ejemplares por encima de los puntos de corte SAMHSA. El
uso del PrecisionFlo
de corte basado en pruebas de drogas clnica aument tanto el nmero de
pantalla-positivo
muestras y la deteccin de especmenes que arroj resultados positivos sobre
confirmacin
prueba tory. Sin embargo, las tasas de confirmacin para especmenes
subcutoff-positivos fueron
inferior a la de los especmenes examinados positivo en corte. Al elegir 35
ng / ml como el
subcutoff para el cribado EMIT, 90% de las muestras de THC subcutoffpositivo conTHC-COOH contenida por anlisis de GC / MS. Del mismo modo, Hattab et
al. (112) declar que la
inmunoensayo de corte podra reducirse an ms para la deteccin de drogas
materna y neonatal
la exposicin. Usando los umbrales ms bajos, se detectaron las drogas en los
artculos 4A "5% de los sujetos
que haban proyectado negativa en las concentraciones umbral
convencionales. GC / MS anlisis confirm la presencia de los cannabinoides en 74% de las muestras de
orina que controlado de nuevo
positivo en una corte inferior.
Los rangos de las concentraciones diana de corte para las pruebas de muestra
alternativa son
significativamente inferiores a los de las pruebas de orina de drogas. La
aplicacin de la alternativa
muestras para pruebas de drogas sigue siendo un campo en evolucin, y ha
habido dis- curso
debates y estudios en los ltimos aos (23,27 "29,42,45,113 " 122). En
un estudio de prevalencia
que las tasas de positividad en comparacin de los resultados de pruebas de
fluidos orales con resultados de la prueba de orina para la diferencia
drogas tes, las concentraciones de deteccin y corte de confirmacin

seleccionados para fluido oral
las pruebas de los cannabinoides eran 3 y 1,5 ng / mL,
respectivamente (27). El confirmed- general
tasa de prevalencia de positivos para las pruebas de fluido oral a estas
concentraciones de corte fue de 3,2%.
En comparacin, las tasas de prevalencia confirmados-positivos a las pruebas
de orina usando 50 y
15 ng / mL como los respectivos puntos de corte de deteccin y confirmacin
eran 1,7% para federalmente
aliado mandato anlisis de orina y el 3,2% para la prueba del lugar de trabajo
del sector privado.
Con las bajas concentraciones de corte para la deteccin de cannabinoides
fluido oral y conconfirmacin, las pruebas de fluido oral tambin tiene el potencial de producir
resultados positivos de
cannabis fuman pasivos exposicin. En un estudio de dosificacin controlada,
Niedbala et al. reportado
que los dos individuos que fueron pasivamente expuestos al humo de 10 CIcannabis
cigarri- producido resultados positivos de deteccin, que fallaron en dar
positivo por GC / MS / MS
Pgina 172

161
(27). En un estudio posterior con cinco fumadores de cannabis y cuatro
sujetos pasivos, las
autores observaron un patrn bifsico de declive de THC en las muestras de
fluido oral colaboracin
cionado de fumadores activos, mientras que el patrn de THC descenso fue
lineal en especificado
mens recogidos de los sujetos pasivos (28). Los autores concluyeron que el
riesgo de
pruebas de fluido oral positivos de la inhalacin pasiva se limita a un perodo
de aproximadamente 30
minutos despus de la exposicin al humo.
En la ltima versin de las Directrices de SAMHSA propuestas (91), lo
siguiente
concentraciones de corte se recomiendan para detectar el abuso de cannabis:
1. Las pruebas iniciales:
a. 1 pg marihuana metabolito / muestra de cabello mg.
b. 4 ng marihuana metabolito / parche de sudor.
c. 4 ng THC frmaco original y metabolites / ml muestra de fluido
oral.
d. Muestra de 50 ng THC metabolites / ml de orina.

2. Confirmacin:
a. 0.05 pg THC-COOH muestra de cabello / mg.
b. 1 ng frmaco original THC / parche de sudor.
c. 2 ng frmaco original THC / ml muestra de fluido oral.
d. 15 ng muestra de orina THC-COOH / ml.
3.5.3. Correlacin de los resultados de cannabinoides Inmunoensayo
y GC / MS Anlisis
Un nmero de estudios han llevado a cabo para investigar qu tan bien resulta
de
inmunoensayos cannabinoides pueden correlacionar al anlisis mediante GC /
MS y / o para seleccionar una
valor apropiado de corte para cada uno de los mtodos de prueba inicial (99a
"105). En todos los casos la
Existen correlaciones generales, sin embargo, los puntos de datos podran ser
ms bien dispersos. Generalmente decirloIng, los coeficientes de correlacin son ms sensibles al cambio de grupos de
la muestra, en
que las distribuciones en las concentraciones relativas de THC-COOH y otra
cruzada
reaccin de los compuestos vara.
Las concentraciones relativas de metabolitos de THC en plasma y orina han
sido
estudiado para determinar si una relacin temporal podra estimarse entre la
marihuana
uso y excrecin de metabolitos (65,69). Con la adicin de la I-glucuronidasa
etapa de hidrlisis en el protocolo de extraccin, la presencia de cantidades
significativas de
THC y 11-OH-THC en la orina se pudo demostrar (69). La concentracin
relativa
ciones de THC-COOH y 11-OH-THC se pueden mostrar en un grfico de
dispersin cuando todos los datos para
urinaria 11-OH-THC concentraciones publicados en el artculo de Manno
THC-COOH y
et al. (69) se utiliza para crear la trama se muestra en la Fig.4. Para muestras
con THC-COOH
niveles rodea estrechamente el 15 ng / ml de corte, los relativos reactividades
cruzadas de un
inmunoensayo con 11-OH-THC, el THC-COOH, y su abundancia relativa
puede conHomenaje a los resultados de inmunoensayo por la prestacin de los
resultados falsos positivos o falsos
negativo cuando se compara con un valor de GC / MS fijo de THC-COOH.
Adems del metabolismo y la variabilidad interindividual metabolito, la
correlacin
relacin de inmunoensayo y los resultados de GC / MS tambin puede estar

influenciada por la persona total de
Formance caractersticas de no slo la proyeccin, sino tambin tcnicas que
confirman utilizados
(123a "127). Debido a que todas las tcnicas analticas tienen un rango
aceptable de imprecisin,
es esencial tener en cuenta que un valor generado a partir del anlisis de
inmunoensayo o GC / MS es
Pgina 173
1
6
2
Tsai
162
Fig. 4. concentraciones relativas de THC-CODH y 11-OH-TCH en
cannabinoides que contienen muestras de orina.
(Adaptado de datos de ref. 65).
Pgina 174

163
no un nmero absolutamente fijo. Estas tcnicas de anlisis tienen que ser
validados
y cumplir una serie de requisitos de garanta de calidad, control de calidad
y. Similar a la
requisitos para la utilizacin adecuada de los inmunoensayos, el conocimiento
de las ventajas
y peligros potenciales de los diferentes sistemas de GC / MS, as como la
ionizacin y la deteccin
modos facilitaran la optimizacin adecuada de la exactitud de compuesto
cuantificacin
cin y la identificacin (124).
Debido GC / MS implica mltiples etapas de extraccin, derivatizacin y cananlisis cuanti-, el laboratorio debe determinar los criterios aceptables para la
replicacin
anlisis. En general, la repetibilidad y la reproducibilidad de GC / MS en un
labo- certificada
labora- son excelentes, aunque hay variabilidad entre laboratorios entre los
cerlaboratorios ficados. Durante aos, el Colegio Americano de Patlogos y
American
Asociacin de Qumica Clnica han estado llevando a cabo encuestas
trimestrales y ao-
poner fin a las crticas de todos los laboratorios certificados. Los resultados de
la encuesta de anlisis de THC-COOH
para el cierre de 2002 y el primer trimestre de 2003 se enumeran en la
Tabla1. Los resultados son
bastante constante en los ltimos aos, y el coeficiente de variacin entre
laboratorios tiene
sido aproximadamente 10 "15%. Estadsticamente, las variaciones pueden
no afectar significativamente a la conconfirmacin de presuntos positivos, a pesar de que la tasa de confirmacin
para casi de corte
muestras pueden verse afectados ms fcilmente.
Un inmunoensayo semi-cuantitativo produce una concentracin numrica que
se aproxima a la cantidad total de THC-COOH junto con metabolitos
asociados en
la muestra, es decir, un valor para el THC-COOH aparente equivalente. Los
resultados de
muestras clnicas desconocidas se calculan los analizadores automticos
basados en una calicurva bracin. La curva de calibracin se calcula a partir de ecuaciones para el
prevalidated
curva de mejor ajuste. Las concentraciones reivindicados de calibradores
deben ser establecidos por repetida
Mesa 1
Ejemplos de la AACC / CAP orina Forense Pruebas de Drogas
(confirmacin)
Resultados de la encuesta
Significar
Coeficiente de bajo valor
Alto valor
Encuesta
No. laboratorios (ng / mL)
variacin (%)
(ng / mL)
(ng / mL)
UDC-1, 2003
128
514,61
16.9
247.3
718.8
112
77.18
10.9
53.9
101.0
111
10.6
12.1
7.4
14.3
UDC, 2002
113
91
13.7
(fin de ao
127
591
15.0
crtica)
118
97
12.4
122
95
11.2
109
36
12.7
126
14
12.7
145
13
13.8
Los datos fueron obtenidos con el permiso de la Asociacin Americana para
Chem- Clnica
Mi- / Colegio Americano de Patlogos (AACC / CAP) las pruebas de orina de
drogas forense (confirmacin
Matory) Encuesta UDC-A de 2003 y Encuesta crtica a cierre del ejercicio
2002 para
9
-THC-COOH.
Pgina 175
164
Tsai
Anlisis GC / MS para asegurar que la concentracin de THC-COOH en los
calibradores se mantiene
dentro de la gama aceptable de valores GC / MS para toda la duracin de su
vida til.
Tabla 2 muestraunacoleccindedatosdedatosoimprecisinde
recuperacinanalticade
diversos insertos del paquete de inmunoensayos comerciales. El nominal conTHC-COOH
centracin es la cantidad de compuesto THC-COOH se dispar en la orina
para el funcionamiento de la
inmunoensayos, y el valor numrico de concentracin aparente THC-COOH
es el
media de los resultados obtenidos a partir de los replicados inmunoensayos.
En general, los resultados de los inmunoensayos semi-cuantitativos
proporcionan una indicacin
de los niveles de metabolitos de THC para ayudar a hacer diluciones para el
anlisis de GC / MS.
Cmo de cerca el resultado semi-cuantitativo inmunoensayo puede coincide
con el valor nominal es
afectada por un nmero de factores, incluyendo la exactitud cuantitativa de los
calibradores, las
exactitud cuantitativa de las muestras enriquecidas para la evaluacin, los
constituyentes de la
especmenes, la precisin de ensayo para la gran cantidad de reactivos
utilizados, y el ensayo dinmico
gama. Los resultados pueden no estar semi-cuantitativa en que los cambios de
absorbancia
del inmunoensayo aplanar o alcanzar la meseta (128). Comnmente utilizado
comercialmente
inmunoensayos ciales ofrecen aplicaciones para mltiples opciones de corte
para cumplir con el requisito
cin de los diferentes programas de anlisis de drogas. Dependiendo de los
objetivos del programa de anlisis de drogas
y preferencias, las concentraciones de corte ms frecuentemente utilizados
para cannab- urinaria
inmunoensayos inoid son 20, 25, 50, y 100 ng / mL.
En un estudio diseado para comprender la relacin de las concentraciones de
THC en forma oral
la administracin despus de controlada de lquidos y de plasma del cannabis
fumado, Heustis y Cono
observado que los resultados de un RIA selectivo para THC fueron ms altos
que los obtenidos
de GC / MS. La proporcin media desviacin estndar de RIA para GC /
MS concentracin
fue 3,35 2,16, con un rango de 1.1a "8.8 (23). La concentracin de THC
estimado superior
ciones en fluido oral por el mtodo RIA pantalla se atribuyeron a reactividades
cruzadas del
Anticuerpo RIA THC a otros componentes de cannabis. En este estudio, el

THC RIA concentracin
ciones en 0,2 horas fueron generalmente 20 veces o ms que los medidos en
0,27 horas.
Con un ml / concentracin lmite de deteccin de 1,0 ng, los tiempos de
deteccin media por RIA para
los 1,75% y 3,55% dosis fueron 5.7a 0,8 y 8,8 8,3 horas,
respectivamente. El authors tambin compar las tasas de excrecin en tres especmenes biolgicos
de la misma
sujeta por anlisis GC / MS de THC (por saliva y plasma) y el THC-COOH
(por
orina) y inform estimaciones de la vida media de 0,8 horas para el fluido
oral, 0,9 horas para el plasma,
y 16,9 horas para las muestras urinarias.
3.5.4. Estabilidad de los cannabinoides en matrices biolgicas
Se han realizado diferentes estudios de estabilidad para investigar la
estabilidad de THCCOOH en la orina o la estabilidad de THC y THC-COOH en la
sangre (84,85,129 "134).
La naturaleza hidrfoba de las molculas de cannabinoides puede conducir a
la prdida de las drogas en el
espcimen causado por adsorcin superficial de los dispositivos de muestras
de manipulacin y almacenamiento
y contenedores. La prdida de analito de soluciones de calibracin puede
llevar a la inexactitud de
el sistema analtico (129). La estabilidad de los cannabinoides en el calibrador
inmunoensayo
soluciones y en las muestras de orina se ha evaluado extensamente en varios
contenedores
materiales a diferentes temperaturas (129A "134). Adems de la posible
prdida de analito
la adsorcin superficial, las condiciones de temperatura y de almacenamiento
puede afectar a la estabilidad de
cannabinoides en muestras. Se observ particin de Drogas en estratos cuando
congelado en la orina
y postulado que es debido a la termodinmica del proceso de
congelacin (131).
Pgina 176
Los inmunoensayos para detectar el

Cannabis
Abuso
165
165
Tabla 2
Recuperacin analtica de semi-cuantitativos cannabinoide
inmunoensayos a diferentes concentraciones Cutoff
la
THC-COOH nominal (ng / ml) vs promedio apparent THC-COOH
concentration (ng / mL) a diferentes niveles de corte
Ensayo de corte
b
15 18 20 22 25 30 37,5 40 45 50 62,5 55 60 75 80
90 100 125 135 150 180
EMIT-100
c
12
36
36
41
62
74
95 110
153 192
EMITIR-50
c
30
33
39
42
42
45
48
sesenta y cinco
130
163 179
EMITIR-20
c
16 18
20
21
24
51
FPIA
d
21
34
45
54
78
98
135
KIMS II100/50/20
e
16
20
23
39
49
69
79
96 140
la
Promedio de concentracin de THC-COOH reportado en los insertos packiage
ya sea para accuracy por recovery o impression studies del
inmunoensayo
productos.El nominal THC-COOH concentration es la cantidad de
compuesto THC-COOH pinchos para el funcionamiento de los
inmunoensayos y de la apparent THCCOOH concentration es el resultado promedio obtenido de los
inmunoensayos.
b
Los productos que se indican el immunoassay nivel de la tecnologa de
corte del ; la informacin no se muestra en los prospectos CEDIA.
c
Prospectos de ensayo Emit II Plus cannabinoides, Dade Behring, Inc., de junio
de 2001. Tres niveles de corte: 100, 50 y 20 ng / ml.
d
Prospectos de ensayo AxSYM cannabinoides, Abbott Laboratories, 1997.
e
Prospectos de ensayo LNEA DAT cannabinoides II, Roche Diagnositcs,
2003. Los ensayos se realizaron en tres concentraciones de cada uno de los
tres
niveles de corte: 100, 50, y 20 ng / mL.
Pgina 177
166
Tsai
Recientemente, Skopp y sus colaboradores (84,85) publicaron varios estudios
de investigacin de
la estabilidad de los metabolitos de THC libres y glucuronizados en plasma y
orina autntico
especmenes. Formacin de libre THC-COOH se increment con el aumento

de temperatura de almacenamiento
tura en plasma y orina. En las muestras de orina, THC-COOH existe
principalmente como el
glucurnido, y libre de THC-COOH est presente en cantidades
nfimas. Durante el almacenamiento, THCCOOH fue liberada de su glucurnido en un hombre, en tiempo y dependiente
de la temperatura
ner (84). Los autores informaron que el cambio dinmico en la ruptura de la
glucurnido es de considerable importancia para que los cambios amplios y
altamente variables
observado durante el almacenamiento de muestras autnticas. Los autores
tambin investigaron la estabilidad
dad de los cannabinoides en muestras de cabello expuestos a la luz
solar (135). La estabilidad de THC en
fluido oral es tambin un tema de preocupacin, aunque los dispositivos de
recogida disponibles comercialmente
generalmente contienen conservantes qumicos. En un futuro prximo, se
espera que ms
se llevarn a cabo estudios para investigar la estabilidad de los cannabinoides
en diversos alternativa
especmenes nativos.
3.5.5. Semilla de camo / Productos de Petrleo, medicacin THC sinttico,
y prueba de la droga
La cuestin de si el consumo de los productos alimenticios que contiene
cannabinoideso terapias basadas en cannabinoides podran utilizarse para justificar la
presencia de urinario
THC-COOH ha sido ampliamente investigado y descrito en la literatura
(70,110,136 "144). Un nmero de estudios en 1,997 mostr claramente que
la ingestin de lo
eran aceites de semillas de camo disponibles en el comercio podran
producir cannabinoide positivo
resultados de inmunoensayo para varios das (137a "140). Estos
especmenes pantalla positivo
fueron demostrado que contienen THC-COOH por GC / MS en la mayora de
los estudios (137a "139).
Estudios posteriores indicaron que ha habido una reduccin significativa en la
concentracin de THC
tracin de productos alimenticios de camo. Estos estudios observaron slo
ocasional pantalla-posicin
muestras tivos y mostr disminucin de los niveles de THC-COOH urinaria
con acortado
tiempo de deteccin (141,142). Adems, la Agencia de Control de Drogas
(DEA) y Jus-
Departamento Tice agreg una regla interpretativa al 21 CFR Parte 1308.

DEA interpreta el
Ley de Sustancias Controladas y reglamentos de la DEA para declarar
cualquier producto que contenga
cualquier cantidad de THC que es una sustancia controlada de clase I, incluso
si dicho producto es
a partir de porciones de la Cannabis planta que se excluyen de la SubControlado
definicin Ley posturas del marihuana (145). Sin embargo, un
nmero de fuentes todava existen
a nivel mundial que puede ofrecer aceites de camo con una considerable
concentracin de THC.
La ingestin oral de la medicacin prescrita THC sinttico (dronabinol
[Marinol
])
Tambin puede producir resultados positivos para la prueba de
cannabinoides. Los inmunoensayos s solo no puede
determinar si un resultado positivo podra ser nicamente un resultado de la
utilizacin de THC sinttico.
Es importante destacar que, ElSohly et al. (140.141) demostr que
9
-tetrahydrocannabivarin
(THCV), el homlogo C3 de
9
-THC, es un marcador de la ingestin de la marihuana o una
Producto relacionado. THCV es un producto natural que existe slo
en cannabis plantas
THC. Por lo tanto, la deteccin de THCV-COOH en muestras de plasma y
orina hara
indicar el uso o la ingestin de productos relacionados con el cannabis y no
apoyar las reivindicaciones
de uso exclusivo de Marinol (143.144).
Recientemente, Gustafson et al. (70) estudi la farmacocintica urinarios de
THC-COOH
despus de controlado estudio clnico de dosis mltiples de administracin de
THC oral. THC Variando
Pgina 178

167
Las dosis se administra a travs de cpsula de gelatina y el aceite de camo
lquido, junto con THC
en aceite de ssamo, para examinar los efectos de la dosis, tipo de vehculo, y
la forma. El THC- mximo
Rangos de concentracin COOH en muestras de orina fueron 7.3a "38.2,

5.4a " 31, 26 bis "436, y 19 bis "
264 ng / mL para el THC dosis diarias de 0,39, 0,47, 7,5, y 14,8 mg,
respectivamente. Siguiendo
la administracin de estas dosis diarias de THC, la media de eliminacin
terminal urinaria
vida media promedio de 50,3 17,4, 44,2 19,4, 64,0 22,5 y 52,1
21,8 horas ,
respectivamente.
3.5.6. Cannabinoides-a-creatinina Estudios Relacin
Independientemente de los niveles de corte elegido para las pruebas de los
cannabinoides, variabilidad sustancial
habilidades se han observado entre los sujetos y entre las dosis en la excrecin
perfiles de THC-COOH. Huestis et al. (67) demostr que significa tiempos de
deteccin en
orina despus de fumar vari considerablemente entre los individuos, incluso
en altamente conestudios fumadores controlados. Se ha documentado que las muestras de orina
consecutivos
puede fluctuar debajo y por encima del punto de corte durante la fase de
eliminacin terminal cuando
Concentraciones de THC-COOH se acercan al punto de corte (67,71). La
normalizacin de las drogas
la excrecin a la concentracin de creatinina en orina ha sido bien
documentada, no slo para predict nuevo uso de drogas, sino tambin para reducir la variabilidad de las
mediciones de drogas atribuibles
a la dilucin de la orina (146A"150). Gustafson et al. (70) observ una hasta
cuatro veces intrasujeto
variacin entre dosis y una variacin interindividual de seis veces para una
sola dosis en la terminal
vidas medias de eliminacin. Sin embargo, los autores no encontraron ningn
efecto significativo de la creatinina
normalizacin sobre los parmetros farmacocinticos, la vida media,
velocidad mxima, y la excrecin
tiempo de mxima tasa de excrecin despus de la administracin THC
oral. Los autores tambin
mostr que la eliminacin urinaria vida media aparente de THC-COOH antes
de REACH
ing 15 ng / ml de concentracin fue significativamente ms corta que la
eliminacin urinaria de terminal
vida media nacin.
3.5.7. Prueba de Validez del espcimen
La normalizacin de la concentracin de metabolitos de THC para orina
creatinina concentracin
tracin se ha demostrado que ayuda a abordar la cuestin de las fluctuaciones

de concentracin de THC-COOH
tracin como resultado del estado de hidratacin espcimen donante. Adems
de fisiolgica
fluctuacin, la dilucin intencional de muestras de orina in vivo o in vitro
puede disminuir el
niveles de frmaco por debajo del umbral para un resultado positivo de
pantalla y as evitar ms
prueba (151a "154). Por otra parte, los intentos de ocultar el abuso de drogas
por dilucin en agua se
ms probable que desempee un papel sustancial cuando las concentraciones
estn en o cerca de la deteccin de
umbral, como las fases terminales de las eliminaciones de drogas (151a
"153).
Frazer et al. (151) demostr que los cannabinoides fueron de los ms a
menudo conclases de frmacos se afirm en muestras diluidas. Los autores recomendaron
la reduccin de
la tasa de FN para DAT mediante la incorporacin de niveles de corte de
deteccin y confirmacin inferiores
para las muestras diluidas que proyectarn negativo utilizando el punto de
corte SAMHSA mandato
concentraciones. Sin embargo, el enfoque ms directo es poner a prueba las
muestras en busca de signos
de la dilucin o sustitucin. Cook et al. (154) ampliamente revis la publicada
fica
literatura cien- para la caracterizacin de la orina humana para la muestra de
validez determinacin
nacin en las pruebas de drogas en el trabajo. Los autores desarrollaron
criterios para clasificar
presentado orina como sustituido, y los criterios fueron validados por
deshidrogenasa controlado
estudio dration (154.155).
Pgina 179
168
Tsai
Invalidacin deliberada de la muestra por la adulteracin qumica tambin ha
sido
aplicado para enmascarar anlisis de orina (156A "160). Entre los frmacos
de ensayos de abuso, canpruebas de cannabinoides es el ms sensible a los aditivos qumicos,
especialmente a oxidante
agentes, como adulterantes que pueden afectar negativamente al analito diana
para las pruebas de drogas.
Tsai et al. (158) investig la interaccin de diversos agentes oxidantes con el

THC
metabolitos bajo una serie de condiciones de la matriz de la muestra y se
observa un espectro de
manifestaciones con respecto a sus efectos sobre los inmunoensayos y anlisis
de GC / MS.
Pablo y Jacobs (160) evaluaron diferentes adulterantes oxidantes. Varios
oxidante
adulterantes que son difciles de probar por mtodos convencionales de prueba
adulterantes orina
mostr efectos considerables sobre la destruccin de THC-COOH. El tiempo
y la temperatura
tura para estos efectos fueron similares a los utilizados por la mayora de los
laboratorios para recoger y
muestras de ensayo, y la prdida de THC-COOH fue significativa (> 94%) en
varios casos.
En respuesta a las cuestiones de validez espcimen, SAMHSA y el
Departamento de
Transporte inici el proceso para desarrollar normas para las pruebas y la
notificacin de
la adulteracin de la muestra, la sustitucin, y la dilucin (66 FR 43876). La
revisin obligatoria
Directrices para las pruebas de validez espcimen fueron publicados en
2004 (92). Muchos inmunidad
fabricantes noassay tambin ofrecen productos o canales de servicio pblico
para la validez de muestras
la prueba. Matrices alternativos son generalmente percibidos como menos
vulnerables a la adulteracin
si se observan directamente los procedimientos de recogida de muestras. Sin
embargo, hay entorno
contaminacin y sesgo preocupaciones mentales para algunas de las
matrices. Los escenarios de
la exposicin pasiva al tabaco de marihuana tambin se estn investigando
para el cabello, sudor y
las pruebas de fluido oral. The World Wide Web distribuidores de productos
de adulteracin de la orina
las pruebas han estado ofreciendo una gama de productos de adulteracin para
el cabello y saliva / orales
las pruebas de fluido. Las Directrices SAMHSA propuestas proporcionan
informacin especfica y
requisitos sobre la realizacin de las pruebas de validez muestra para todos los
especmenes alternativos
presentada para los programas de pruebas de drogas obligatorias (91).
4. C
ONCLUSIONES
La aplicacin de inmunoensayos de cannabinoides como la prueba inicial

sigue siendo el ms
herramienta de evaluacin econmica y eficiente To eliminar muestras
negativas de ms
consideration y To identificar la clase de medicamentos que requiere
confirmacin Test, (90,91).
Los niveles de corte regulados proporcionan un enfoque uniforme para la
prueba de drogas obligatoria
programas. Por otra parte, la disponibilidad de mltiples opciones de corte de
la inmunidad
kits noassay proporciona medios alternativos para ciertos programas de
anlisis de drogas que requieren
el uso de niveles de corte diferentes de pruebas de drogas de trabajo regulado.
Aunque los resultados de pruebas de orina de drogas por s solas no son
suficientes para responder a muchas
exigiendo preguntas forenses y clnicos, la deteccin y cuantificacin de
urinario
cannabinoides no slo han proporcionado informacin sobre el metabolismo
de cannabinoides, pero tambin jug
un papel fundamental en los programas generales de anlisis de drogas. Un
nmero de inmunoensayos haber sido
desarrollado o adaptado para detectar el abuso de cannabis utilizando diversos
fluidos biolgicos y
matrices forenses. Los desafos tcnicos para la deteccin de cannabinoides en
otros biolgica
matrices de cal son ms altos en comparacin con los anlisis de orina, y ms
investigacin y desarrollo
Actualmente en curso en diversos campos relacionados con las pruebas de la
muestra alternativa.
Sin importar el tipo de muestra probado, es muy recomendable que la
presuncin
resultados tivos positivos se confirmaron para descartar problemas de
reactividad cruzada con
Pgina 180

169
compuestos noncannabinoid. La complejidad de la qumica cannabinoide y
farcokinetics ha desafiado el desarrollo de inmunoensayos para satisfacer las
diversas metas
de detectar o prevenir el abuso del cannabis. Sin embargo, diferentes
estrategias han sido
ampliamente explorado para la manipulacin de la selectividad de anticuerpos
y de inmunoensayo sen-
sibilidad y especificidad. Naturalmente, los resultados de pruebas de una

muestra con diferentes
tecnologas de inmunoensayo o plataformas pueden variar en cierta medida
debido a la diferencia
anticuerpos tes y sistemas de reactivos utilizados.
Debido a las diferencias interindividuales en el metabolismo, las muestras que
muestran
la misma concentracin aparente THC-COOH como se determina mediante un
inmunoensayo puede
producir diferentes concentraciones de THC-COOH segn lo determinado por
anlisis GC / MS. Esta
en general, no es un verdadero problema para las pruebas de drogas de rutina
cuando la mayora son ya sea de verdad
drug-free muestras negativas (por ejemplo, pruebas de trabajo) o alta
concentracin de drogas
especmenes positivos (por ejemplo, pruebas de justicia penal). Para la
deteccin de muestras clnicas que
contener los resultados de inmunoensayo de cannabinoides entre el punto de
corte de la pantalla y de confirmacin
corte, un ensayo ms especfico puede no tener la sensibilidad adecuada,
mientras que una ms seninmunoensayo sitive puede tener un mayor porcentaje de positivos
confirmados. Un mayor
tasa de confirmacin hace conferir eficiencia y la ventaja econmica para el
proceso
que implica la deteccin de drogas de gran volumen.
Aunque inmunoensayos carecen de la especificidad definida de GC / MS, que
siguen siendo los
nico medio prctico de realizacin de los programas de cribado de gran
volumen. Por rutina
pruebas de drogas lugar de trabajo, los inmunoensayos funciona bien en
trminos de la eliminacin de la mayor parte de
muestras libres de drogas de ms pruebas. Los inmunoensayos son
relativamente fciles de realizar
y no requieren pretratamiento de la muestra para anlisis de orina. Los valores
y las utilidades de los mismos
inmunoensayos han sido apoyados por los cientos de millones de muestras
analizadas
en las ltimas dcadas. Adems de la deteccin cualitativa, los ensayos
pueden ejecutarse
modo semi-cuantitativa para proporcionar una correlacin aproximada con
GC valor / MS y
para ayudar en la estimacin de factor de dilucin necesario para la
realizacin de GC / MS de confirmacin.
En conclusin, los factores clave que afectan el diseo y el rendimiento de

cannabinoids inmunoensayos pueden incluir (1) las caractersticas qumicas y
farmacocintica
netics de los cannabinoides, (2) las caractersticas de rendimiento analtico del
inicial y
las pruebas de confirmacin para la matriz de la muestra de inters, (3) los
requisitos reglamentarios
y opciones de corte para las pruebas tanto de deteccin inicial y de
confirmacin, (4) el analito
la estabilidad y la validez de la muestra de prueba, (5) la posible interferencia
de estructuracin
compuestos aliado relacionados, y (6) los objetivos de los programas de
anlisis de drogas o la relevancia de
las decisiones clnicas. La comprensin de estos factores, junto con el
conocimiento de la
tcnicas de deteccin y confirmacin de anlisis para las pruebas de drogas,
son imprescindibles para
la interpretacin adecuada de los resultados de anlisis de drogas.
R
EFERENCIAS
1. Encuesta Nacional sobre Uso de Drogas y Salud, NSDUH. [antes llamado
House- Nacional
mantenga Encuesta sobre el Abuso de
Drogas, NHSDA]. (2003) (http://www.oas.samhsa.gov/
nhsda.htm # NHSDAinfo).
2. Martin, BR y Hall, W. (1997) Los efectos sobre la salud de cannabis:
cuestiones clave de la poltica
relevancia. Oficina de Naciones Unidas contra la Droga y
el Delito. (1997) Boletn de la ONUDD en NarAn- - 1997 Edicin 1005. (http://www.unodc.org/unodc/fr/bulletin/bulletin_1997-0101_1_page005.html).
Pgina 181
170
Tsai
3. Programa de Control de Drogas de las Naciones Unidas
Internacional. (1997) El cannabis como un estrecho ilcito
cultivos cotic: una revisin de la situacin global del consumo de cannabis, el
trfico y proproduccin. PNUFID Seccin de Investigacin, 1997 Nmero
1. (http://www.unodc.org/unodc/bulletin/
bulletin_1997-01-01_1_page004.html).
4. Rowley, GL, Armstrong, TA, Crowl, CP, et al. (1976) Determinacin de

THC y
sus metabolitos por EMIT enzima inmunoensayo homogneo:. un informe
resumido NIDA
Res. . Monogr 7, 28 bis "32.
5. Rodgers, R., Crowl, CP, Eimstad, WM, et al. (1978) de la enzima
homognea inmunidad
noassay de los cannabinoides en la orina. Clin. Chem. 24, 95 bis "100.
6. Abercrombie, ML y Jewell, JS alto volumen (1986) Evaluacin de emitir y
RIA
procedimientos de prueba para los metabolitos de THC en la orina utilizando
GC / MS de confirmacin. J. Anal.
. Toxicol 10, 178a "180.
7. Jolley, ME, Stroupe, SD, Schwenzer, KS, et al. (1981) La polarizacin de
fluorescencia
inmunoensayo. iii. un sistema automatizado para la determinacin de
frmacos teraputicos. Clin. Chem.
27, 1575 "1579.
8. Karlsson, L. y Strom, M. (1988) La evaluacin de laboratorio del ensayo
TDx para la deteccin
de los cannabinoides en la orina de los reclusos. J. Anal. . Toxicol 12, 319a
"321.
9. Palmer, SM, Kaufman, RA, Salamone, SJ, et al. (1995) Cobas Integra:
clnica
instrumento de laboratorio con capacidad continua y de acceso
aleatorio. Clin. Chem. 41, 1751 "
1.760.
10. Smith, J. y Osikowicz, G. (1993) Abbott AxSYM de acceso aleatorio y
continuo imsistema munoassay para mejorar el flujo de trabajo en el
laboratorio clnico. Clin. Chem. 39,
2063 "2069.
11. Ross, R., Horwitz, CA, Hager, H., Usategui, M., Burke, MD, y Ward, PC
(1975)
Evaluacin preliminar de una prueba de tubo de ltex de aglutinacin de
inhibicin de la morfina. Clin.
Chem. 21, 139A "143
12. Deom, A. (1984) La evaluacin de una nueva prueba de inhibicin de la
aglutinacin de ltex, Agglutex, por
la demostracin de los opiceos en la orina. Ann. Biol. Clin. (Pars), 42, 317
bis "319.
13. Armbruster, DA y Krolak, JM (1992) La deteccin de drogas de abuso con
la Roche
OnTrak ensayos. J. Anal. . Toxicol 16, 172 bis "175.
14. Armbruster, DA, Schwarzhoff, RH, Hubster, CE, y Liserio, MK (1993)

Eninmunoensayo de enzima, inmunoensayo de micropartculas cintica,
radioinmunoensayo, y fluoruro
inmunoensayo de polarizacin cencia comparacin para las drogas de abuso
de cribado. Clin. Chem.
39, 2137 "2146.
15. Armbruster, DA, Schwarzhoff, RH, Pierce, BL, y Hubster, CE (1993)
Mtodo
comparacin de EMIT II y en lnea con RIA para la deteccin de
drogas. J. Sci. Forense 38,
1326A "1 mil trescientas cuarenta y una.
16. Engel, WD y Khanna, PL (1992) CEDIA diagnstico in vitro con una
novela homogeneizacin
tcnica de inmunoensayo nea. Situacin y perspectivas de futuro
actual. J. Immunol. Mtodos
150, 99A "102.
17. Feldman, M., Kuntz, D., Botelho, K., et al. (2004) Evaluacin de Roche
Diagnostics
LNEA DAT II, una nueva generacin de ensayos para la deteccin de drogas
de abuso.
. J.Anal.Toxicol 28, 593A "598.
18. Armbruster, DA, Hubster, EC, Kaufman, MS, y Ramn, MK (1995)
clonado
inmunoensayo enzimtico de donantes (CEDIA) para los medicamentos de
uso indebido de cribado. Clin. Chem. 41, 92a "
98.
19. Cleeland, R., J. Christenson, Usategui-Gmez M., Heveran J., Davis R. y
E. Grunberg
(1976) La deteccin de drogas de abuso por radioinmunoensayo: un resumen
de los datos publicados
y alguna informacin nueva. Clin. Chem. 22, 712a "725.
20. Willette, RE, ed. (1976) ensayos de cannabinoides en los seres
humanos. NIDA Res. Monogr. 7. NIDA,
Rockville, MD.
Pgina 182

171
21. Hawks, RL, ed. (1982) El anlisis de los cannabinoides en fluidos
biolgicos. NIDA Res.
. Monogr 42. NIDA, Rockville, MD.
22. Baselt, RC (1984) la deteccin de drogas en orina mediante
inmunoensayo: interpretacin de los resultados, en
Los avances en Toxicologa Analtica, vol. 1 (Baselt, RC, ed.), Publicaciones

Biomdicas,
Foster City, CA, pp. 81 bis "123.
23. Huestis, MA y Cone, EJ (2004) Relacin de con- delta 9tetrahidrocannabinol
concentraciones en fluido oral y plasma despus de controlar la
administracin de cannabis fumado.
. J.Anal.Toxicol 28, 394A "399.
24. Tobin, T., Watt, DS, Kwiatkowski, S., et al. Drogas inmunoensayo (1988)
no isotpica
pruebas en caballos de carreras: una revisin de su aplicacin a la pre y la
prueba posterior a la carrera, de la droga
cuantificacin y anlisis de drogas
humana. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 62, 371a "
395.
25. Moore, KA, Werner, C, Zannelli, RM, Levine, B., y Smith, ML (1999)
Screening sangre y los tejidos despus de la muerte de nueve clases [de correccin de
los casos] de las drogas de abuso
usando inmunoensayo automatizado de microplacas. Forensic Sci. Int. 106, 93
bis "102.
26. Kerrigan, S. y Phillips Jr., WH (2001) Comparacin de los ELISA de
opiceos, metanfetamina
anfetamina, metabolito de la cocana, benzodiacepinas, fenciclidina, y los
cannabinoides en
sangre entera y orina. Clin. Chem. 47, 540A "547.
27. Niedbala, RS, Kardos, KW, Fritch, DF, et al. (2001) La deteccin de
consumo de marihuana por
fluido oral y el anlisis de orina despus de la administracin de una sola dosis
de ahumado y orales
marihuana. J. Anal. Toxicol. 25, 289 bis "303.
28. Cono, EJ, Presley, L., Lehrer, M., et al. (2002) las pruebas de fluido oral
para las drogas de abuso:
tasas de prevalencia de positivos por inmunoensayo de deteccin Intercepcin
y GC-MS-MS confirmacin
macin y las concentraciones de corte sugeridas. J. Anal. . Toxicol 26, 541A
"546.
29. Niedbala, S., Kardos, K., Salamone, S., Fritch, D., Bronsgeest, M., y
Cone, EJ (2004)
La exposicin pasiva del humo de cannabis y las pruebas de fluido
oral. J.Anal.Toxicol. 28, 546A "552.
30. Sharma, JD, Aherne, GW, y Marks, V. (1989) mejorada enquimioluminiscente
enzima inmunoensayo para los cannabinoides en la orina. Analyst 114, 1279
"1282.
31. Willette, RE (1986) La eleccin de un laboratorio. NIDA

Res. Monogra. 73, 13 bis "19.
32. Finkle, BS, Blanke, RV, y Walsh, JM, eds. (1990) NIDA Tcnica,
Cientfica
Cuestiones de procedimiento y de prueba de la droga del Empleado consenso
Informe.
Reunin 33. Transcripcin in situ prueba de la droga de grupo de trabajo,
1999. (h ttp: //
workplace.samhsa.gov/ResourceCenter/r382.htm).
34. Una evaluacin de no instrumentada Drogas Prueba Devices, Abuso de
Sustancias y Salud Mental
Administracin de Servicios de Salud, Centro para la Prevencin del Abuso de
Sustancias de la Divisin de
Programas lugar de trabajo,
1999 (http://workplace.samhsa.gov/ResourceCenter/r409.htm).
Departamento de Trasplante 35., NHTSA,
NHTSA. (2000).Prueba de campo de los dispositivos de deteccin de drogas
en el lugar, el DOT HS 809 192. (http: //
www.nhtsa.dot.gov/people/injury/research/pub/onsitedetection/Drug_index.ht
m).
Evaluacin Prueba 36. Borde de la carretera, ROSITA. (1999). Paquete de
trabajo 2, Entregable D2, Inventory
toria de equipos de pruebas de drogas del estado de la tcnica de lado de la
carretera. (www.rosita.org).
37. Jenkins, AJ y Goldberger, BA, eds. (2002) En el sitio de prueba de
la droga, Humana Press,
Totowa, Nueva Jersey.
38. Buechler, KF, Moi, S., Noar, B., et al. (1992) Deteccin simultnea de
siete frmacos de
abuso por parte del panel de Triage de drogas de abuso. Clin. Chem. 38, 1678
"1684.
39. Towt, J., Tsai, SCJ, Hernndez, MR, et al. (1995) OnTrak TESTCUP: una
novela, situ
sitio, pantalla multi-analito para la deteccin de drogas de
abuso. J. Anal. Toxicol. 19, 504a "
510.
40. Wennig, R., Moeller, MR, Haguenoer, JM, et al. (1998) Desarrollo y
evaluacin
de las pruebas rpidas para la deteccin de inmunocromatogrficas
canabinoides, cocana y opiates en la orina. J. Anal. . Toxicol 22, 148a "155.
Pgina 183
172
Tsai
41. Yang, JM y Lewandrowski, KB (2001) drogas de orina de pruebas de

abuso en el punto-dede atencin: de interpretacin clnica y programticas consideraciones con
referencia especfica a
Test Syva Rpida (SRT). Clin. Chim. Acta 307, 27 bis "32
42. Jehanli, A., Brannan, S., Moore, L., y Spiehler, VR (2001) ensayos ciegos
de un sitio
prueba de la droga de la saliva de la marihuana y los opiceos. Forensic
Sci. Int. 46, 1214 "1220.
43. Gronholm, M. y Lillsunde, P., (2001) Una comparacin entre
inmunoensayo en el sitio
dispositivos y los resultados de laboratorio de pruebas de drogas. Forensic
Sci. Int. 121, 37 bis "46.
44. Paz, MR, Poklis, JL, Tarnai, LD, y Poklis, A. (2002) Una evaluacin de la
OnTrak Testcup-er dispositivo de pruebas de orina de drogas en el lugar de los
medicamentos comnmente encontrado
desde los servicios de urgencias. J. Anal. . Toxicol 26, 500A "503.
45. Walsh, JM, Flegel, R., Crouch, DJ, Cangianelli, L., y Baudy, J. (2003)
Una evaluacin
acin de los dispositivos de anlisis de drogas rpidos en el punto de recogida
de fluido oral. J. Anal. . Toxicol 27,
429A "439.
46. Weiss, A. (1999) Ingeniera Concurrente para el diagnstico de flujo
lateral. IVD Tecnologa 5, 48 bis "57.
47. Klimov, AD, Tsai, Carolina del Sur. J., Towt, J., y Salamone, SJ (1995)
Mejora de la inmunodeficiencia
formato cromatogrfico para ensayos de tipo competitivo. Clin. Chem. 41,
1360.
48. Niedbala, RS, Feindt, H., Kardos, K., et al. (2001) Deteccin de analitos
por inmunoensayo
decir con un mximo de conversin de tecnologa de
fsforo. Anal. Biochem. 293, 22.
49. Reynolds, LA (2001). Lo que usted debe saber acerca de drogas y alcohol
en el lugar de la saliva
la prueba. Occup. Saf Salud. 70, 188 bis "190.
50. Tsai, JSC, Deng, D., Diebold, E., Smith, A., Wentzel, C. y Franzke, S.
(2002) La
ltimo desarrollo en tecnologa de inmunoensayo biosensor para ensayos de
drogas. LABOLife 4 /
02, 17 bis "20.
51. Emergencia del Departamento de Tendencias de Dawn: final Estimates
1995a "2002. ht tp: //
dawninfo.samhsa.gov/pubs_94_02/edpubs/2002final/The Informe
DAWN, principales drogas de
el abuso en las visitas ED, actualizacin de

2002. http://dawninfo.samhsa.gov/pubs_94_02/shortreports/
archivos / DAWN_tdr_MDA.pdf.
52. ndice Diagnostics Pruebas de drogas
Quest. Http://www.questdiagnostics.com/
employersolutions / dti_archives.html.
53. Turner, CE, ElSohly, MA, y Boeren, EG (1980) Constituyentes de
Cannabis sativa
L. XVII. Una revisin de los componentes naturales. J. Nat. Prod 43, 169 bis
"234.
54. Razdan, RK (1987) la relacin estructura-actividad de los cannabinoides:
una visin general. NIDA
Res. . Monogr 79, 3a "14.
55. Adams, IB y Martin, BR (1996) Cannabis: farmacologa y toxicologa en
aniMals y seres humanos. Adiccin 91, 1585 "1614
56. Mechoulam, R. y Hanus, L. (2000) Una visin histrica de la
investigacin qumica en cannabinoids. Chem Phys Lpidos 108, 1a "13.
57. Martin, BR (2002) Identificacin del sistema cannabinoide endgeno a
travs de integrative enfoques farmacolgicos. J. Pharmacol Exp Ther. 301, 790A "796.
58. Martin, BR (1986) los efectos celulares de los cannabinoides. Pharmacol
Rev. 38, 45 bis "74.
59. ElSohly, MA, Ross, SA, Mehmedic, Z., Arafat, R., Yi, B., y Banahan, BF,
tercero
(2000) tendencias potencia de delta9-THC y otros cannabinoides en la
1980 a 1997. J. Sci. Forense 45, 24 bis "30.
, el delta total
9
Contenido de THC de ambas semillas de cannabis y las drogas de tipo
fibra. J. Anal. Toxicol.
24, 715A "717.
61. Prez-Reyes, M., Di Guiseppi, S., Davis, KH, Schindler, VH, y Cook, CE
(1982)
Comparacin de los efectos de los cigarrillos de marihuana a tres potencias
diferentes. Clin.
. Pharmacol Ther 31, 617A "624
62. Chiang, NC y Rapaka, RS (1987) Farmacocintica y disposicin de
cannabinoids. NIDA Res. . Monogr 79, 173A "188.
Pgina 184

173
63. Prez-Reyes, M. (1990) fumar marihuana: factores que influyen en la
biodisponibilidad de
tetrahidrocannabinol. NIDA Res. . Monogr 99, 42 bis "62.
64. Huestis, MA, Henningfield, JE, y Cone, EJ (1992) cannabinoides
sangre. I. Ababsorcin de THC y formacin de 11-OH-THC y THCCOOH durante y
despus del tabaquismo
ing marihuana. J. Anal. . Toxicol 16, 276a "282.
sangre. II. Modbus
els para la prediccin del tiempo de exposicin a la marihuana de las
concentraciones plasmticas de delta
9-tetrahidrocannabinol (THC) y 11-nor-9-carboxi-delta 9-tetrahidrocannabinol
(THCCOOH). J. Anal. Toxicol. 16, 283a "290
66. Cono, EJ, y Huestis, MA (1993) relativas concentraciones sanguneas de
tetrahydrocannabinol y metabolitos a los efectos y el tiempo de uso de la marihuana.
farmacolgicos Ther.
Monit Drogas. 15, 527a "532.
67. Huestis, MA, Mitchell, JM, y Cone, EJ (1996) perfiles de excrecin
urinaria de 11nor-9-carboxi-delta-9 tetrahidrocannabinol en humanos despus de dosis
nicas de ahumados martimo
juana. J. Anal. . Toxicol 20, 441a "452.
68. Huestis, MA y Cone, EJ (1998). La excrecin urinaria media de vida de
11-nor-9-carboxi
delta9-tetrahidrocannabinol en los seres humanos. Ther. Monit
Drogas. 20, 570A "576.
69. Manno, JE, Manno, BR, Kemp, PM, et al. (2001) indicacin temporal de
marihuana
uso puede estimarse a partir de las concentraciones en plasma y orina de
delta9-tetrahydrocannabINOL, 11-hidroxi-delta9-tetrahidrocannabinol, y el 11-nor-delta9tetrahydrocannabinolcido 9-carboxlico. J. Anal. . Toxicol 25, 538a "549.
70. Gustafson, RA, Kim, I., Stout, PR, et al. (2004) farmacocintica urinarios
de 11-nor9-carboxi-delta9-tetrahidrocannabinol despus controlado por va oral delta9tetrahidrocannabinol
la administracin. J. Anal. . Toxicol 28, 160a "167.
71. Smith-Kielland, A., Skuterud, B., y Morland, J. (1999) La excrecin
urinaria de 11-nor-9-
carboxi-delta9-tetrahidrocannabinol y cannabinoides en drogas frecuentes y

poco frecuentes
usuarios. J. Anal. Toxicol. 23, 323a "332
72. ElSohly, MA (2003) desafos prcticos para las pruebas de drogas
positivas para marihuana. Clin.
Chem. 49, 1037A "1038.
73. Harvey, DJ y Brown, NK (1991) metabolismo comparativo in vitro de la
cannabinoids. Pharmacol Biochem. Behav 40, 533A "540.
74. Yamamoto, I., Watanabe, K., Narimatsu, S., y Yoshimura, H. (1995)
Avances recientes
en el metabolismo de los cannabinoides. Int J. Biochem Cell Biol. 27, 741a
"746.
75. Matsunaga, T., Tanaka, H., Higuchi, S., et al. (2001) mecanismo de
oxidacin de 7-hidroxi8 delta-tetrahidrocannabinol y 8-hidroxi-delta 9-tetrahidrocannabinol a la
correcetonas correspon- por CYP3A11. Drug Metab. Dispos 29, 1485A "1491.
76. Watanabe, K., Matsunaga, T., Yamamoto, I., FUNAE, Y., y Yoshimura, H.
(1995) Inimplicacin de CYP2C en el metabolismo de los cannabinoides por
microsomas hepticos humanos
de una vieja mujer. Biol Pharm. Bull 18, 1138A "1 141.
77. Watanabe, K., Narimatsu, S., Yamamoto, I., y Yoshimura, H. (1991)
Oxigenacin
mecanismo en la conversin de aldehdo a cido carboxlico catalizada por el
citocromo P- una
450 isoenzima. J. Biol. Chem 266, 2709 "2711.
78. Alburges, ME y Peat, MA (1986) Perfiles del metabolito delta 9tetrahidrocannabinol
lites en la orina de los consumidores de marihuana: observaciones
preliminares de lquidos de alto rendimiento
cromatografa de radioinmunoensayo. J. Sci. Forense 31, 695 "706.
79. ElSohly, MA y Feng, S. (1998) Delta metabolitos 9-THC en meconio:
identificacin
cin de 11-OH-delta 9-THC, 8 beta, 11-diOH-delta 9-THC, y el 11-nor-delta-9
THC-9COOH como los principales metabolitos del delta 9-THC. J. Anal. .
Toxicol 22, 329A "335.
80. Feng, S., ElSohly, MA, Salamone, S., y Salem, MI (2000) Anlisis
simultneo
de delta9-THC y sus principales metabolitos en la orina, plasma y meconio
por GC-MS
usando un procedimiento de extraccin de inmunoafinidad. J. Anal. .
Toxicol 24, 395A "402.
Pgina 185
174
Tsai
81. Gustafson, RA, Moolchan, ET, Barnes, A., Levine, B., y Huestis, MA
(2003)
Mtodo validado para la determinacin simultnea de Delta 9tetrahidrocannabinol
(THC), 11-hidroxi-THC y 11-nor-9-carboxi-THC en el plasma humano
usando fase slida
espectrometra de extraccin y cromatografa de gases-masas con ionizacin
qumica positiva
cin. J. Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 798, 145A "154.
82. Kemp, PM, Abukhalaf, IK, Manno, JE, Manno, BR, Alford, DD, y
Abusada,
GA (1995) Los cannabinoides en los seres humanos. I. Anlisis de delta-9
tetrahidrocannabinol y
seis metabolitos en plasma y orina utilizando GC-MS. J. Anal. .
Toxicol 19, 285 bis "291.
83. Kemp, PM, Abukhalaf, IK, Manno, JE, et al. (1995) Los cannabinoides en
los seres humanos. II.
La influencia de los tres mtodos de hidrlisis de la concentracin de THC y
dos memetabolitos en la orina. J. Anal. . Toxicol 19, 292a "298.
84. Skopp, G., Potsch, L., Mauden, M., y Richter, B. (2002) Coeficiente de
reparto, la sangre a
relacin de plasma, protena de unin y de corto plazo la estabilidad de 11nor-delta (9) -carboxi tetrahidrocannabinol
glucurnido drocannabinol. Forensic Sci. Int. 126, 17 bis "23.
85. Skopp, G. y Potsch, L. (2004) Una investigacin de la estabilidad de libre
y
glucuronizado 11-nor-delta9-tetrahidrocannabinol-9-carboxlico en la orina
autntica
muestras. J. Anal. Toxicol. 28, 35 bis "40
86. Weinmann, W., Vogt, S., Goerke, R., Muller, C., y Bromberger, A. (2000)
simultneadeterminacin nea de THC-COOH y el THC-COOH-glucurnido en muestras
de orina por
LC / MS / MS. Ciencia Forense. Int. 113, 381A "387.
87. Salamone, SJ, Bender, E., Hui, RA, y Rosen, S. (1998) Una inmunidad no
cannabinoide
NOGEN utilizado para provocar anticuerpos con amplia reactividad cruzada
con metabolitos de cannabinoides. J.
Sci. Forense 43, 821a "826.
88. familias de patentes para cannabinoides inmunoensayos (Abbott

Laboratories). Representativo
Patentes estadounidenses para cada una de las familias de patentes incluyen:
US 5.144.030 (1992); Estados Unidos 5.264.373
(1.993); De Estados Unidos 5.463.027 (1995).
89. Las familias de patentes para cannabinoides inmunoensayos (Hoffman La
Roche / Roche nstico
tics). Patentes estadounidenses representativos para cada una de las familias
de patentes incluyen: US 4438207
(1984); De Estados Unidos 4.833.073 (1989); De Estados Unidos 5.219.747
(1993); De Estados Unidos 5.315.015 (1994); EE.UU. 5,817766
(1998).
90. lineamientos obligatorios para los programas federales de trabajo de
anlisis de drogas (1994) Fed. Reg. 59,
29908 (http://www.health.org/workplace/GDLNS-94.htm) o (http:
//workplace.samhsa.
gov / fedprograms / MandatoryGuidelines / HHS09011994.pdf).
91. Las revisiones propuestas a las Directrices aplicables a la Federal Drug
Testing Pro- lugar de trabajo
gramos (2004) de la Fed. Reg. 69, 19673
"19732. (http://a257.g.akamaitech.net/7/257/2422/
14mar20010800 / edocket.access.gpo.gov / 2004 / pdf / 04-7984.pdf).
92. Lineamientos obligatorios revisadas para el Lugar de Trabajo Federal
Drug Testing programas, la Especificacin
hombres Validez de Pruebas (2004) Fed. Reg. 69, 19644
"19673. Http://a257.g.akamaitech.net/7/
257/2422 / 14mar20010800 / edocket.access.gpo.gov / 2004 / pdf / 047985.pdf.
93. Badia, R., Segura, J., Artola, A., y de la Torre, R. (1998) Encuesta sobre
drogas de abuso
prueba en la Unin Europea. J. Anal. . Toxicol 22, 117 bis "126.
94. Corcione, S., Pichini, S., Badia, R., Segura, J., y de la Torre, R. (1999)
Cuantitativa
aspectos de las drogas de abuso en muestras de orina: Los estudios llevados a
cabo en el intercollaborative
Unin Europea. Ther. Monit Drogas. 21, 653A "660.
95. Wilson, JF y Smith, BL (1999) Evaluacin de las tcnicas de deteccin y
de laboratorio
competencia en las pruebas de drogas de abuso en orina: un esquema de
evaluacin externa de la calidad
usando muestras de orina clnicamente realistas. Comit Directivo para el
Reino Unido NaEsquema cional Externo Evaluacin de la Calidad de las Drogas de Abuso en
la orina. Ann Clin.
Biochem. 36, 592 bis "600.
96. AGSA Grupo de Trabajo Suiza para drogas de abuso lneas directrices de
ensayo. (2003) (ht tp: //
www.consilia-sa.ch/agsa/E/AGSA%20Guidelines_E_rev3.pdf).
Pgina 186

175
97. Verstraete, AG y Pierce, A. (2001) las pruebas de drogas en el trabajo en
Europa. Forensic Sci.
Int. 121, 2 "6.
98. EWDTS (European Workplace prueba de la droga de la Sociedad)
directivas de laboratorio. (2.002)
http://www.ewdts.org/guidelines.html.
99. Ferrara, SD, Tedeschi, L., Frison, G., et al. Prueba (1994) Las drogas de
abuso en orina:
enfoque estadstico y la comparacin experimental de inmunoqumica y
cromatogrfica
tcnicas grficas. J. Anal. . Toxicol 18, 278a "291.
100. Rowland, BJ, Irving, J., y Keith, ES (1994) Aumento de deteccin de
consumo de marihuana
con un 50 microgramos / L de orina de deteccin de
corte. Clin. Chem. 40, 2114 "2115.
101. Huestis, MA, Mitchell, JM, y Cone, EJ (1994) Bajar el mandato federal
cannabinoide corte inmunoensayo aumentos resultados positivos
verdaderos. Clin. Chem. 40, 729a "
733.
102. Wingert, WE (1997) Bajar puntos de corte para la prueba inicial y la
confirmacin de la cocana
y marihuana: estudio a gran escala de los efectos sobre las tasas de resultados
positivos con las drogas. Clin.
Chem. 43, 100 "103.
103. Weaver, ML, Gan, BK, Allen, E., et al. (1991) Las correlaciones en
radioinmunoensayo,
inmunoensayo de polarizacin de fluorescencia, e inmunoensayo enzimtico
de metabo- cannabis
lites con cromatografa de gases anlisis de espectrometra de masas / de 11nor-delta-9 tetrahidrocannabinol
-cannabinol 9-carboxlico en muestras de orina. Forensic Sci. Int. 49, 43 bis
"56.
104. Liu, HR, Edwards, C., Baugh, LD, Weng, JL, Fyfe, MJ, y Walia, AS
(1994)
Seleccin de una concentracin de corte prueba inicial apropiado para urinalydrogas en el trabajo
Sisa "Cannabis ejemplo. J. Anal. . Toxicol 18, 65 bis "70.
105. Brendler, J. y Liu, RH (1997) la seleccin de corte de prueba inicial

basado en el anlisis de regresin
de prueba aparente resultado inicial analito vs GC / MS resultado analito
prueba de & # 8212; la evaluacin de
dos Kitsa datos de prueba radioinmunoensayo. Clin. Chem. 43, 688A
"690.
106. Cono, E. J, Johnson, RE, Darwin, WD, et al. (1987) la inhalacin pasiva
de marihuana
humo:. anlisis de orina y el aire ambiente niveles de delta-9tetrahidrocannabinol J. Anal. Toxicol.
11, 89A "96.
107. Cono, EJ (1990) los efectos de marihuana y anlisis de orina despus de
la inhalacin pasiva e in- orales
gestion. NIDA Res. . Monogr 99, 88 bis "96.
108. ElSohly, MA y Jones, AB (1995) Las pruebas de drogas en el lugar de
trabajo: es posible que un positivo
prueba para uno de los medicamentos encomendadas sea por razones que no
sean el uso ilcito de la droga? J. Anal.
. Toxicol 19, 450 "458.
109. Lyons, TP, Okano, CK, Kuhnle, JA, et al. (2001) Una comparacin de
Roche Kinetic
Interaccin de micropartculas en solucin (KIMS) ensayo para los
cannabinoides y GC-MS anlisis de 11-nor-9-carboxi-delta9-tetrahidrocannabinol. J. Anal. .
Toxicol 25, 559a "564.
110. Gustafson, RA, Levine, B., Stout, PR, et al. (2003) de deteccin de
cannabinoides urinaria
veces despus de la administracin oral de controlarse delta9tetrahidrocannabinol a los seres humanos. Clin.
Chem. 49, 1114a "1124
111. Luzzi, VI, Saunders, AN, Koenig, JW, et al. (2004) el rendimiento
analtico de inmunidad
noassays para drogas de abuso debajo de los valores de corte
establecidos. Clin. Chem. 50, 717A "722.
112. Hattab, EM, Goldberger, BA, Johannsen, LM, et al. (2000) Modificacin
de cribado
ing inmunoensayos para detectar concentraciones por debajo del umbral de la
cocana, cannabinoides, y
opiceos en la orina: utilizan para detectar la exposicin al frmaco materna y
neonatal. Ann. Clin. Lab.
Sci. 30, 85 bis "91
113. Kintz, P., Cirimele, V., y Ludes, B. (2000) Deteccin de cannabis en el
fluido oral (saliva)
y la frente limpia (sudor) de los conductores ebrios. J. Anal. . Toxicol 24, 557
"561.
114. Samyn, N., De Boeck, G., y Verstraete, AG (2002) El uso de la saliva y el

sudor
toallitas para la deteccin de drogas de abuso en los conductores. Forensic
Sci. Int. 47, 1380 "1387.
115. Moore, C. y Lewis, D. (2003) Comentario sobre las pruebas de fluido
oral para las drogas de abuso: posicin
tivas tasas de prevalencia de la deteccin inmunoensayo Intercepcin y GCMS-MS de confirmacin
Pgina 187
176
Tsai
y las concentraciones de corte sugeridas. J. Anal. . Toxicol 27, 169 (autor
respuesta, J. Anal.
. Toxicol 27, 170a "172).
116. Spiehler, V. (2004) Opina sobre Oean evaluacin rpida de los puntos
de recogida de fluido oral
devices. de anlisis de drogas J. Anal. . Toxicol 28, 75A "76 (autor de
respuesta, J. Anal. Toxicol. 28, 76).
117. Sachs, H. (1997) Control de calidad por la Society of Hair
Testing. Forensic Sci. Int. 84,
145A "150.
118. Jurado, C. y Sachs, H. (2003) Prueba de Aptitud para el anlisis de
cabello para los medicamentos de
abuso, organizado por la Sociedad de pelo Pruebas. Forensic Sci. Int. 133, 175
bis "178.
119. Thorspecken, J., Skopp, G., y Potsch, L. (2004) in vitro contaminacin de
pelo por martima
juana humo. Clin. Chem. 50, 596A "602.
120. Wolff, K., Farrell, M., Marsden, J., et al. (1999) Una revisin de los
indicadores biolgicos de
el uso ilcito de drogas, las consideraciones prcticas y de utilidad
clnica. Adiccin 94, 1279 "1298.
121. Cono, EJ (2001) Legal, pruebas de drogas lugar de trabajo, y el
tratamiento con biolgica alternativa
cal matrices en una escala global. Forensic Sci. Int. 121, 7a "15.
122. lan, YH y Goldberger, BA (2001) probetas alternativos para drogas en el
trabajo de Exmenes
ing. J. Anal. Toxicol. 25, 396A "399
123. Armbruster, DA, Tillman, MD, y Hubbs, LM (1994) Lmite de deteccin
(LQD) /
lmite de cuantificacin (LOQ): comparacin de lo emprico y los mtodos
estadsticos ex
emplified con los ensayos de GC-MS de drogas de
abuso. Clin. Chem. 40, 1233 "1238.
124. Goldberger, BA y del Cono, EJ (1994) las pruebas confirmatorias de las

drogas en el lugar de trabajo
por el gas espectrometra de cromatografa-masa. J. Chromatogr. A 674, 73 bis
"86.
125. Wu, AH (1995) Mecanismo de interferencias para cromatografa de gases
/ espectrmetro de masas
anlisis metra de la orina para las drogas de abuso. Ann Clin. Lab.
Sci 25, 319a "329.
126. Underwood, PJ, Kananen, GE, y Armitage, EK (1997) Un enfoque
prctico para
determinacin de lmites de laboratorio GC-MS de deteccin. J. Anal. .
Toxicol 21, 12 bis "16.
127. Lehrer, M. (1998) El papel de cromatografa de gases / espectrometra de
masas. Nologa Instrumental
nicas en las pruebas de orina de drogas forense. Clin. Lab Med. 184, 631A
"649.
128. Haver, VM, Romson, JL y Sadrzadeh, SM (1991) semiquantitation de
cannabinoides
inmunoensayos? Un nuevo examen del ensayo EMIT-20 ng / mL. J. Anal. .
Toxicol 15, 98A "100.
129. Blanc, JA, Manneh, VA, Ernst, R., et al. (1993) las prdidas de adsorcin
de basado orina
calibradores cannabinoides durante el uso rutinario. Clin. Chem. 39, 1705
"1.712.
130. Pablo, BD, McKinley, RM, Walsh, JK Jr, Jamir, TS, y el Pasado, MR
(1993) Efecto
de la congelacin en la concentracin de drogas de abuso en orina. J. Anal. .
Toxicol 17, 378a "380.
131. Romberg, RW y Pasado, MR (1994) Reanlisis de muestras de orina
forenses contencin
ing benzoilecgonina y el THC-COOH. J. Sci. Forense 39, 479a "485.
132. Dugan, S., Bogema, S., Schwartz, RW y Lappas, NT (1994) Estabilidad
de medicamentos de
abuso en muestras de orina se almacena a -20 grados C. J. Anal. .
Toxicol 18, 391a "396.
133. Roth, KD, Siegel, NA, Johnson, RW, Jr., et al. (1996) Investigacin de
los efectos de la
composicin de la solucin y el envase tipo de material sobre la prdida de
11-nor-delta-9 THC-9cido carboxlico. J. Anal. . Toxicol 20, 291a "300.
134. Moody, DE, Monti, KM, y Spanbauer, AC (1999) Estabilidad a largo
plazo de vctimas de abuso
drogas y antiabuse agentes quimioteraputicos almacenadas a -20 grados C. J.
Anal. Toxicol.
23, 535a "540.
135. Skopp, G., Potsch, L., y Mauden, M. (2000) Estabilidad de los

cannabinoides en muestras de cabello
expuesta a la luz solar. Clin. Chem. 46, 1846 "1848.
136. Cono, EJ, Johnson, RE, Pablo, BD, Mell, LD, y Mitchell, J. (1988)
Marijuanabrownies de cordones: efectos de comportamiento, efectos fisiolgicos y
anlisis de orina en los seres humanos siguientes
ingestin. J. Anal. . Toxicol 12, 169 bis "175.
137. Costantino, A., Schwartz, RH, y Kaplan, P. (1997) de la ingestin de
aceite de camo causa posicin
pruebas de orina tivos para delta del cido carboxlico 9tetrahidrocannabinol. J. Anal. . Toxicol 21,
482A "485.
Pgina 188

177
138. Struempler, RE, Nelson, G., y Urry, FM (1997) Un cannabinoides lugar
de trabajo positivo
prueba de drogas despus de la ingestin de aceite de semillas de camo en
el comercio. J. Anal.
. Toxicol 21, 283a "285.
139. Lehmann, T., Sager, F., y Brenneisen, R. (1997) La excrecin de los
despus de la ingestin de aceite de semillas de cannabis. J. Anal. .
Toxicol 21, 373A "375.
140. Fortner, N., Fogerson, R., Lindman, D., Iversen, T., y Armbruster, D.
(1997) Un martimo
resultados de las pruebas de orina de consumo de semillas de camo en
productos alimenticios positivos juana. J.
Anal. . Toxicol 21, 476A "481.
141. Bosy, TZ y Cole, KA (2000) El consumo y la cuantificacin de delta9tetrahidro
cannabinol en productos de aceite de camo disponibles en el
mercado. J. Anal. Toxicol. 24, 562a "
566.
142. Leson, G., Pless, P., Grotenhermen, F., Kalant, H., y ElSohly, MA (2001)
Evaluar
el impacto del consumo de alimentos de camo en las pruebas de drogas en
el trabajo. J. Anal. Toxicol. 25, 691A "
698.
143. ElSohly, MA, Dewit, H., Wachtel, SR, Feng, S., y Murphy, TP (2001)
Delta9tetrahidrocannabivarina como un marcador para la ingestin de marihuana
frente Marinol: resultados
de un estudio clnico. J. Anal. . Toxicol 25, 565A "571.

144. ElSohly, MA, Feng, S., Murphy, TP, et al. (2001) Identificacin y
cuantificacin de
11-nor-delta9-tetrahidrocannabivarina-9-carboxlico, un metabolito principal
de delta9tetrahidrocannabivarina. J. Anal. . Toxicol 25, 476A "480.
145. La interpretacin y aclaracin de la lista de tetrahydrocannabinols
en el Anexo I; expreferente del control de determinados productos industriales y materiales
derivados de la Canplanta nabis; reglas finales y regla rulInterpretive propuesto
(2001) Fed. Reg. 66,
51529 "51544.
146. Huestis, MA y Cone, EJ (1998) Diferenciar nuevo uso de la marihuana
residual
excrecin de drogas en los consumidores de marihuana de vez en
cuando. J. Anal. . Toxicol 22, 445A "454.
147. Lafolie, P., Beck, O., Blennow, G., et al. (1991) Importancia de creatinina
anlisis de
orina cuando la deteccin de drogas de abuso. Clin. Chem. 37, 1927a
"1,931.
148. Fraser, AD y Worth, D. (1999) perfiles de excrecin urinaria de 11-nor-9carboxi-delta9tetrahidrocannabinol:. un delta9-THCCOOH al estudio creatinina J. Anal. .
Toxicol 23,
531a "534
149. Fraser, AD y Worth, D. (2002) Monitoreo de la excrecin urinaria de los
cannabinoides por
fluorescencia de inmunoensayo de polarizacin: un estudio de relacin de
cannabinoide-a creatinina. Ther
150. Fraser, AD y Worth, D. (2003) perfiles de excrecin urinaria de 11-nor-9carboxi-delta9tetrahidrocannabinol: un delta9-THC-COOH de creatinina estudio #
2. Forensic Sci.
Int. 133, 26 bis "31.
151. Fraser, AD y Zamecnik, J. (2003) Impacto de la reduccin de la
deteccin y confirmacin
valores de corte para la prueba de orina de drogas sobre la base de factores de
dilucin. Ther. Drogas Monit. 25, 723A "
727.
152. Cono, EJ, Lange, R., y Darwin, WD (1998) En vivo adulteracin: exceso
de ingestin de lquidos
la causa que los resultados falsos negativos de marihuana y cocana en orina
de prueba. J. Anal. . Toxicol 22,
460A "473.
153. Coleman, DE y Baselt, RC (1997) Eficacia de dos productos comerciales
para alterar
resultados de las pruebas de drogas de orina. J. Toxicol. Clin. .
Toxicol 35, 637 "642.
154. Cook, JD, lan, YH, Lodico, CP, y Bush, DM (2000). La caracterizacin
de
orina humana para la determinacin de la validez de muestras en las pruebas
de drogas en el trabajo:. una revisin J.
Anal. . Toxicol 24, 579a "588.
155. Edgell, K., lan, YH, Cristal, LR, y Cook, JD (2002) La susti- HHS / DOT
definido
criterios de orina tuido validados a travs de un estudio de la hidratacin
controlada. J. Anal. . Toxicol 26,
419A "423.
Pgina 189
178
Tsai
156. Wong, R. (2002) El efecto de adulterantes en la pantalla de orina de
drogas de abuso: la deteccin
por un dispositivo de la varilla de medicin en el lugar. Am. Clin. Lab. 21, 37
bis "39.
157. Pearson, SD, Ash, K. O y Urry, FM (1989) Mecanismo de la orina falsos
negativos
cannabinoides pantallas de inmunoensayo por gotas para los ojos
Visine. Clin. Chem. 35, 636A "638.
158. Tsai, JS, ElSohly, MA, Tsai, SF, Murphy, TP, Twarowska, B., y
Salamone, S.
J. (2000) Investigacin de la adulteracin de nitrito en el inmunoensayo y
anlisis GC-MS
de los cannabinoides en muestras de orina. J. Anal. . Toxicol 24, 708A "714.
159. Cody, JT y Valtier, S. (2001) Efectos de adulterante sigilo sobre las
pruebas de inmunoensayo para
las drogas de abuso. J. Anal. . Toxicol 25, 466A "470.
160. Pablo, BD y Jacobs, A. (2004) Efectos de la oxidacin de adulterantes en
la deteccin de 11-nordelta9-THC-9-carboxlico en la orina. J. Anal. . Toxicol 26, 460A "463.
Pgina 190
MS para la deteccin de cannabinoides

179
179
Captulo 8
Los mtodos de espectrometra de masas
para la determinacin de los cannabinoides
en muestras fisiolgicas
Rodger L. Foltz
1. I
NTRODUCCIN
En este captulo se describe la espectrometra de masas publicado (MS)
mtodos que tienen
demostrado ms eficaces para la medicin cuantitativa de
9
tetrahidrocannabinol (THC)
y sus principales metabolitos en muestras fisiolgicas. Debido a que la
determinacin de 11 nor-9-carboxi
9
tetrahidrocannabinol (THC) en la orina sigue siendo el ms frecuentemente utilizado indicador del consumo de marihuana, la primera parte
del captulo se discutir
mtodos para la medicin de THCA en la orina. Sin embargo, la mayor parte
de la captulo
ter est dedicada a los desarrollos ms recientes para la medicin de THC y
sus metabolitos
en otras muestras biolgicas, incluyendo sangre, plasma, meconio, fluidos
orales, pelo,
y otros tejidos. Tablas1 "7 estn diseados para facilitar la localizacin de
las referencias describiendo
ing mtodos analticos que implican componentes clave para el anlisis de los
cannabinoides en variable
matrices sas.
Anlisis de THC y sus metabolitos en muestras biolgicas se ha revisado
por Lindgren (1), Foltz (2), Bronner y Xu (3), Goldberger y Cono (4), Cody y
Foltz (5), y Staub (6).
La seleccin de los estndares internos es un factor importante en el desarrollo
de
ensayos cuantitativos que implican MS. Debido a la demanda de Stan- interno
efectivo
nor- para el anlisis de MS de THC y sus metabolitos principales, una
variedad de deuterio-etiquetados
anlogos se han convertido en comercialmente disponibles. THC-d
3
, THCA-d
3,
y trideuterated
11-hidroxi-
9
tetrahidrocannabinol (THC-HO-d
3
) A menudo se han utilizado como interna
Pgina 191
180
Foltz
normas. Sin embargo, los anlogos de cannabinoides con ms de tres
deuteriums (THC-d
6
,
THC-d
9
, THCA-d
6
, THCA-d
9
, THCA-d
10
Y HO-THC-d
6
) Son reportados a ser an
ms eficaz como las normas internas (7 "10).
2. D
ETERMINACIN DE
THCA
EN
U
RINE
THCA se excreta principalmente en la orina como el conjugado glucurnido
unido a ster.
En consecuencia, la orina ms a menudo se somete a hidrlisis alcalina suave
para liberar
el THCA (11,12). La hidrlisis enzimtica utilizando I-glucuronidasa tambin
puede liberar el THCA
a partir del conjugado, pero el procedimiento tarda considerablemente ms
larga que la hidrlisis alcalina
(13,14). Despus de la hidrlisis de la orina se acidifica y se extrae por
cualquiera de lquido / lquido o
extraccin en fase slida (SPE). Una mezcla disolvente de hexano y acetato de
etilo, tpicamente
7: 1 (v / v), se ha utilizado ms a menudo para la extraccin de THCA libre en
la orina (11). Un amplio
variedad de sistemas en fase slida tambin estn disponibles para la

extraccin de THC en la orina (10,15 "
24),ydosgruposdeinvestigacinhanextradoselectivamenteTHCAdela
orinapormedio
de anticuerpos inmovilizados (8, 25).
THCA tiene dos grupos funcionales polares que deben ser derivatizados antes
de la crogas
cromatografa (GC) / MS anlisis. El grupo carboxilo y el grupo fenlico
puede tanto
ser derivatizados por trimetilsililacin o por metilacin. Trimetilsililacin es
ms
a menudo se realiza mediante la adicin de bis - (trimetilsilil)
-trifluoroacetamide (BSTFA) con 1%
trimetilclorosilano (TMCS) al extracto seco y calentando a aproximadamente
70 C durante 20
minutos, seguido de inyeccin directa en el sistema de GC / MS (17,18). La
metilacin es
generalmente realizado mediante la adicin de yoduro de metilo en presencia
de tetramethylamhidrxido de monium (TMAH) en sulfxido de dimetilo (16,26). Algunos
investigadores tienen
yoduro de propilo usada cuando se encontraron problemas de interferencia
despus de derivacin
con yoduro de metilo (27); otros han utilizado un anhdrido perfluorado y una
alcohol perfluorado (10, 24,28,29). Este ltimo protocolo puede ofrecer una
mayor sensibilidad
dad, sobre todo cuando los derivados se detectan mediante ionizacin qumica
de iones negativos
espectrometra de la masa (GC / NCI-MS; Ref. 28). Sin embargo, es
importante para eliminar el
perfluorado reactivo anhdrido por evaporacin antes de la reconstitucin y la
inyeccin
en el GC / MS debido a que el anhdrido tiende a degradar la columna
cromatogrfica.
Szirmai y colaboradores compararon cinco mtodos diferentes para la
derivatizacin de
THCA y otros dos metabolitos cidos de THC en la orina (9). Dos de los
mtodos
involucrados esterificacin del grupo cido carboxlico con diazometano
seguido por
trimethylsilyation o trifluoroacetilacin del grupo fenlico; los otros tres met
SAO empleado (1) por s sola BSTFA, (2) yoduro de metilo-TMAH, o (3)
pentafluoropropinico
anhdrido (PFPA) y trifluoroetanol.
Casi todos los ensayos de GC / MS para la determinacin de THCA en la

orina empleo slice fundida
columnas capilares con silicona de metilo o 5% fenilmetilsilicona fases
estacionarias.
Electron ionizacin (EI) contina siendo el mtodo dominante para ionizar
derivado
THCA. Con EI-MS, cada uno de los derivados de THCA reportados produce
al menos tres iones
con altas intensidades relativas, un beneficio importante en el anlisis forense.
La cromatografa lquida primero publicado (LC) de ensayo / MS para la
determinacin de
THCA en la orina empleada ionizacin electrospray in positivo (ESI;
Ref. 30). Bajo
ion seleccionado el control de la molcula de ion protonado (M + H)
+
en m / z 345 fue dominacin
nant y se pudo detectar hasta 2,5 ng / mL. Por adelantado disociacin inducida
por colisin
Pgina 192

181
cin genera iones de calificacin en m / z 327 y 299, pero sus intensidades de
iones eran relacin
relativamente baja y por lo tanto el aumento del lmite inferior de deteccin de
15 ng / ml. Significativa
signi mejor sensibilidad se ha logrado mediante el control de la (M "H)
"
iones para THCA
(M / z 343) y THCA-d
3
(M / z 346) formado por ESI (23).
Weinmann y co-investigadores (21) desarrollaron una muy rpida LC / ensayo
MS / MS
para THCA en la orina usando iones negativos ionizacin qumica a presin
atmosfrica (APCI)
en combinacin con monitoreo de reaccin seleccionada. Cuando se somete a
la colisin inducida
disociacin, la (H "H)
"
in en m / z 343 fragmentada de abundantes iones de m / z 325, 299,
y 245. El tiempo de ejecucin se llev 6 minutos, y el lmite inferior de
cuantificacin fue de 5 ng / ml.
Los investigadores en el mismo laboratorio informaron usando-ion positivo
turboionspray a
determinar THCA y glucurnido THCA en la orina por LC / MS / MS (31).

Skopp y Potsch utilizan LC / MS / MS para estudiar la estabilidad de THCA y
THCAglucurnido en orina y plasma almacenado a temperaturas de "20, 4, 20, y
40 C (32).
Los analitos y sus estndares internos deuterados se ionizan por turboionspray,
y los iones de molculas protonadas colisional disocian en iones de productos
abundantes.
Desafortunadamente, THCA y otros cannabinoides no se ionizan por la
manera ms eficiente
ya sea ESI o APCI como la mayora de otros frmacos. Sin embargo, la
ventaja de no tener que
derivar un analito antes del anlisis es un incentivo para utilizar LC / MS en
lugar de
GC / MS.
Los posibles problemas que pueden ocurrir en la determinacin de THCA en
la orina incluyen
interferencias (27,33), prdidas de adsorcin durante el almacenamiento y
extraccin (12, 29,34"36),
y la degradacin de THCA como resultado de la adulteracin de una muestra
de orina (37).
3. D
ETERMINACIN DE
O
EL R
C
ANNABINOIDS EN
U
RINE
Aunque la deteccin de THCA en la orina sigue siendo el mtodo principal
para
la identificacin de uso reciente de marihuana, Manno y Manno y sus coinvestigadores tienen
muestran que el THC y otros metabolitos de THC tambin se excretan en la
orina en forma de glucuconjugados ronide que no son, sin embargo, tan fcilmente hidroliz como
glucurnido THCA
(38,39). THC y sus metabolitos hidroxilados se excretan en la orina
principalmente como ter
conjugados glucurnido vinculados que no se someten a hidrlisis en
condicin alcalina
ciones. La hidrlisis enzimtica utilizando I-glucuronidasa de Escherichia
coli a un pH de
6.8 es altamente eficaz en la escisin de conjugados glucurnidos unidas por
ter. Manno et al.
han utilizado este mtodo para el anlisis cuantitativo de cannabidiol,

cannabinol, el THC, y
seis metabolitos de THC en plasma y orina. Despus de la hidrlisis
enzimtica, se extraen
los cannabinoides con hexano: acetato de etilo (7: 1), los derivados con
BSTFA, y
analizaron los productos por ionizacin de electrones GC / MS. Anlisis de
muestras de orina por
este mtodo demostr ser til para estimar el tiempo de uso de la
marihuana (14).
Anlisis GC / MS de 11-nor-
9
-tetrahydrocannabivarin-9-carboxlico
(THCVA) se ha utilizado para determinar si la presencia de THCA en un s
subjecta
orina indica el uso de la marihuana o es nicamente el resultado de la
utilizacin de la prescripcin
Marinol drogas
(THC sinttico; Ref. 40). la

9
-Tetrahydrocannabivarin, Un homlogo de THC,
est presente en la mayora marihuana y se metaboliza en el cuerpo para
THCVA (41). Porque
THCVA es un homlogo de THCA, los dos compuestos se comportan de
manera muy similar durante
extraccin y derivacin, pero tienen distintos tiempos de retencin y formar
abundante
iones que difieren en 28 uma (40).
Pgina 193
182
Foltz
4. D
ETERMINACIN DE
C
ANNABINOIDS EN
B
Lood O
P
Lasma
Concentraciones de cannabinoides en la orina no son muy tiles para la
determinacin de deterioro
cin o uso reciente de marihuana. Por lo tanto, en los casos forenses es
importante para medir
concentraciones de cannabinoides seguro en la sangre o plasma, en particular

las concentraciones de
THC y HO-THC, los dos cannabinoides psicoactivos. Sin embargo, el anlisis
de cannabinoids en la sangre o plasma se complica por la dificultad de separar la
cannabinoids de la abundancia de compuestos lipoflicos y proteicos endgenos
en la sangre que no estn generalmente presentes en la orina. Adems, las
concentraciones de THC
y HO-THC en la sangre disminuye rpidamente despus de fumar marihuana
o despus de ingestin oral,
cin de los cannabinoides.
Mtodos ms indicadas para la determinacin de los cannabinoides en la
sangre o plasma
no han incluido la hidrlisis enzimtica de conjugados glucurnidos. Sin
embargo, la reciente
estudios han demostrado que una proporcin significativa pero variables de
THC, HO-THC, y
THCA estn presentes en el plasma como conjugados glucurnidos (42). La
hidrlisis del glucuconjugados ronide es ms eficaz lograr utilizando I-glucuronidasa de E. coli
(14,42).
Extracciones lquido / lquido se han utilizado para separar los cannabinoides
de la sangre o
plasma (38, 43bis"45). Cuando Chu y Drummer evaluaron ocho tampones
diferentes y de diez
diferentes solventes para la extraccin de THC de la sangre entera, se
obtuvieron los mejores resultados
mediante la adicin de 1 ml de 1 M de sulfato de amonio a 1 mL de sangre y
la extraccin con 7 ml
de hexano (45). Sin embargo, debido SPE es capaz de lograr una mejor
selectividad, es
ahora ms ampliamente utilizado para la extraccin de los cannabinoides de
sangre y plasma.
D' Asaro evala un sistema automatizado SPE (Zymark RapidTrace ")
para determining THC y THCA en sangre entera (46). THC-d
3
y THCA-d
3
fueron agregados
a 1 ml de sangre caliente seguido de la adicin de 3 ml de acetonitrilo que
contienen 10%
acetona. Despus de agitacin con vrtex y centrifugacin el sobrenadante se
separ y se con-
trado por evaporacin, a continuacin se acidific con 0,1 M HCl y se someti

a SPE. Variable
Se evaluaron cartuchos SPE sas; el sorbente copolmero de intercambio de
aniones C-8 proporcionado
las mejores recuperaciones globales y los extractos ms limpios. THC y
THCA se eluyeron a
al mismo tiempo y, a continuacin derivatizado con BSTFA y se analizaron
por GC / MS con electron ionizacin y el seguimiento de iones seleccionados. Los lmites inferiores
de cuantificacin (LOQ)
fueron 2,0 ng / mL para THC y 1,0 ng / ml para THCA.
Se emple la combinacin de una extraccin lquido / lquido seguido de un
SPE
por Felgate y Dinan para el anlisis de THC y THCA en sangre
entera (47). Despus
adicin de estndares internos deuterados a 0,5 ml de sangre diluida con 1,0
ml de
agua y 1 ml de tampn fosfato 1,0 (pH 4,0), la sangre diluida se extrajo con
hexano / acetato de etilo (5: 1). El extracto se evapor a sequedad, se
reconstituy con
hexano, y se limpia ms por SPE usando cartuchos Varian Bond Elut
THC. THC
se eluy con hexano que contiene 50% de tolueno, y la THCA se eluy por
separado
con hexano que contiene 40% de acetato de etilo. Los extractos de THC y
THCA fueron analyzed separado despus de cada fue derivado con pentafluoropropanol y
anhdrido pentafluoropropinico. Si los extractos de THC y THCA
derivatizados fueron comcombinado, la sensibilidad se redujo debido a las interferencias. El anlisis
GC / MS, con electron ionizacin y el seguimiento de iones seleccionados, lograron un LOQ de
1 ng / mL para cada
analito.
Pgina 194

183
Un GC / MS ensayo totalmente validado para la determinacin de THC, HOTHC y THCA
en el suero fue reportado recientemente por Steinmeyer et al. (48). Staninterno deuterado
nor- para cada analito se aadieron a 1 ml de suero junto con 0,2 ml de etanol
y
2 ml 0,1 M tampn fosfato (pH 9,0). Las muestras se extrajeron en C18-fase

ligada
cartuchos de adsorcin. Los analitos se eluyeron de los cartuchos con
acetona / metadona
nol (1: 1), y los extractos se evaporaron a sequedad y se derivatizan con
hidrxido de tetrabutilamonio, dimetilsulfxido, y yodometano. El derivado
extractos se acidificaron con 0,1 M HCl, se extrajo en isooctano, y se
analizaron por EIGC / MS en el modo de monitorizacin de iones seleccionados. Los LOQ en
ng / mL fueron 0,62 (THC),
0,68 (HO-THC), y 3,35 (THCA). El mtodo fue cruzada validado para el
anlisis de
preparaciones microsomales de hgado.
Un mtodo para la medicin de THC y THCA en el plasma fue desarrollada
en el
Centro de Toxicologa Humana de la Universidad de Utah, para analizar
muestras de clnica
estudios (49). Despus de la adicin de estndares internos deuterados a 1 ml
de plasma, 1 ml
de acetonitrilo se aadieron y las muestras se agitaron en vrtex y se
centrifugan. La supervisin
sobrenadante se separ y se combin con 4 ml de 0,1 M tampn de acetato
(pH 7,0) y
verti en una columna SPE CleanScreen ZSTHC020 acondicionado. La
columna se
luego se lav con 0,1 M de tampn de acetato y se sec bajo vaco. THC se
eluy con
hexano / acetato de etilo / hidrxido de amoniaco (93: 2: 5) separado, y la
THCA se eluy
separado con hexano / acetato de etilo (70:30). Los eluyentes que contienen
THC y THCA eran
combinado, se evapor hasta sequedad, y derivado con hexafluoroisopropanol
(HFIP)
y anhdrido trifluoroactico (TFAA). Anlisis GC / MS con qumica de iones
negativos
ionizacin dio abundantes aniones moleculares para el THC derivatizado (m /
z 410) y
iones abundante de fragmentos (m / z 422) formadas por la prdida de (CF
3
)
2
CHOH desde el molecular
anin de THCA derivatizado. LOQ fueron 0,5 ng / mL (THC) y 2,5 ng / mL
(THCA).
Huestis et al. desarrollada y plenamente validado a / MS ensayo de GC para la

simultnea
determinacin de THC, HO-THC y THCA en el plasma humano (42). Su
mtodo
incluye la hidrlisis enzimtica de conjugados glucurnidos, SPE simultneo
de todos
tres analitos en un nico eluyente, derivatizacin con BSTFA, y anlisis por
positiva
ion de ionizacin qumica GC / MS. Los iones se monitorizaron para cada
analito e interna
norma: THC, m / z 387; THC-d
3
, M / z 390; HO-THC, m / z 459; HO-THC-d
3
, M / z 462;
THCA, m / z 489; y THCA-d
3
, M / z 492. La hidrlisis enzimtica con E. coli I-glucuronidase dio lugar a concentraciones significativamente ms altas de HO-THC
y THCA en el
eluyentes los que podran obtenerse sin la etapa de hidrlisis. Recuperaciones
de extraccin variaron
a partir de 67,3 a 83,5% para los tres analitos. LOQ fueron de 0,5 ng / ml para
THC y HOTHC y 1,0 ng / ml para THCA.
Otro mtodo desarrollado para el anlisis de muestras clnicas empleadas crogas
cromatografa / espectrometra de masas (GC / MS / MS; Ref. 50). Staninterno deuterado
nor- para THC y HO-THC se aadieron a una parte alcuota de 2 ml de plasma
humano seguido
por 2 ml de acetonitrilo y 2 ml de 0,1 M tampn fosfato (pH 6,0). Despus
vrtex
y la centrifugacin, el sobrenadante se transfiri a un condicionado Bond Elut
Cercolumna tificar-1 de extraccin. Despus de varias etapas de lavado del THC
y HO-THC eran
eluy de la columna con cloruro de metileno, derivatizado por
trimetilsililacin,
y se analizaron por GC / MS / MS usando ionizacin qumica de iones
positivos con amonaco como
el gas reactivo. Los iones de molculas protonadas para trimetilsililado
THC (m / z 387)
Pgina 195
184
Foltz
y HO-THC (m / z 475) se disocia en iones colisional del producto en m / z 293
y
detectada por monitoreo de reaccin seleccionada. LOQ fueron de 50 pg / ml
para THC y 100 pg /
ml para HO-THC.
Varios esfuerzos preliminares para medir los cannabinoides en la sangre o
plasma por LC /
Se han reportado MS. Hughes et al. en comparacin ESI, APCI, y presin
atmosfrica
fotoionizacin (APPI) para el anlisis de THC, THCA, y HO-THC en la
sangre. APCI
fue ms sensible que la ESI. THCA y HO-THC tuvieron una mejor
sensibilidad en el negativo
modo de ionizacin tiva, mientras que el THC mostr mejor sensibilidad en la
ionizacin positiva
modo. APPI fue de tres a cinco veces ms sensible para los tres
cannabinoides (51).
Despus de SPE de THC, HO-THC y THCA en la sangre, Mireault analizaron
los extractos
LC utilizando una trampa de iones / MS (Finnigan LCQ) operado en el modo
APCI. THC se detect
usando MS / MS, pero HO-THC y THCA requerido MS / MS / MS para
lograr una adecuada
selectividad (52).
5. D
ETERMINACIN DE
C
ANNABINOIDS EN
LA
DIPOSE
T
ASUNTO
Y
O
EL R
T
CUESTIONES
La determinacin cuantitativa de los cannabinoides en el tejido adiposo es an
ms desafos
lenging que el anlisis de los cannabinoides en la sangre. Johansson et
al. desarrollado un largo
ensayo para la medicin de THC en el tejido graso humano (53). El
procedimiento incluye
homogeneizacin de las muestras de grasa con hexano: isopropanol (3: 2) y

SPEs secuenciales
con Lipidex 5000 gel y una resina C18. El THC extrado se derivatiza con N metil- N - (t-butildimetilsililo) trifluoroacetamida (MTBSTFA), y el
derivatizarse
THC se purific por HPLC preparativa usando una columna C18. Por ltimo,
el purificado y
derivatizado THC se analiz por medio de GC y MS de alta resolucin.
Los investigadores del Departamento de Medicina Forense de la Universidad
de Kyushu, Japn,
desarrollado un mtodo relativamente simple para la determinacin de THC
en los tejidos humanos inINCLUYENDO cerebro, pulmn, rin, msculo, hgado, bazo, y el tejido
adiposo (54). Tejido
muestras (0,1 g de grasa o 0,5 g de los otros tejidos) se homogeneizaron con 3
ml de
acetonitrilo. Despus de la centrifugacin, el sobrenadante se concentr por
evaporacin
y se mezcla con 2 ml de 0,2 M de hidrxido de sodio. La solucin acuosa se
extrajo
con 3 ml de hexano: acetato de etilo (9: 1); El extracto orgnico se lav con 2
ml de
0,1 M HCl para eliminar los compuestos bsicos y luego se evapor a
sequedad para la derivatizacin
en una solucin de yodometano, hidrxido de tetrabutilamonio, y dimetilsulfoxide. Derivatizadas extractos se analizaron por GC / MS usando ionizacin de
electrones y
monitoreo-ion seleccionado. El lmite inferior de deteccin de THC en cada
uno de los tejidos
examinada fue de 1 ng / g.
6. D
ETERMINACIN DE
C
ANNABINOIDS EN
M
ECONIUM
Los mdicos estn cada vez ms interesados en determinar si un recin nacido
tiene
sido prenatalmente expuestos a la marihuana u otras drogas de abuso. El
meconio es la prepreferidos matriz para el anlisis en estos casos, ya que conserva las drogas y
metabolitos de drogas
durante un tiempo ms largo que hace la sangre de un Infanta s u
orina (55).
GC / MS confirmacin de THCA en meconio fue reportado por primera vez

por Moore et al.
(56). El meconio se proyect inicialmente por polarizacin de fluorescencia
inmunoensayo
Pgina 196

185
(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Positivos fueron analizados por GC /
MS. Despus
homogeneizacin en metanol, THCA-d
3
se aadi junto con 11,8 M de potasio
hidrxido, y la mezcla se dej en reposo durante 15 minutos. Despus de la
centrifugacin
el sobrenadante acuoso se diluy con agua desionizada y se extrajo con
hexano: acetato de etilo (9: 1) para eliminar los compuestos no cidos
lipfilos; la acuosa
capa se acidific con 0,1 N HCl y se extrajo con hexano: acetato de etilo (9:
1). los
capa orgnica resultante se evapor a sequedad y se derivatiza con
MTBSTFA.
EI-GC / MS anlisis supervisado iones a m / z 572, 515, y 413 para THCA
y m / z 575,
518, y 416 para THCA-d
3
. El lmite inferior de deteccin (LOD) para THCA fue de 2 ng / g.
ElSohly y co-investigadores ampliamente investigados mtodos de medicin
de THC
y sus metabolitos en el meconio (8, 55). Encontraron que HO-THC y 8, 11diHOTHC estaban presentes en cantidades significativas en el meconio de los
recin nacidos cuyas madres
res haban consumido marihuana y que esos metabolitos fueron
principalmente en la forma de
conjugados glucurnidos. Los investigadores desarrollaron dos ensayos de GC
/ MS para diferentes
determinacin de los cannabinoides en el meconio; ambos incluidos hidrlisis
enzimtica, pero
la extraccin de un lquido empleado / lquido (55) y el otro una extraccin de
inmunoafinidad
procedimiento (8). El mtodo de extraccin lquido / lquido incluye los
siguientes procedimientos:
despus de la adicin de THC-d
9
y THCA-d
6
el meconio se homogeneiz en metanol
y se centrifug, y el sobrenadante se evapor hasta sequedad. El residuo se
recogi
en fosfato de potasio monobsico saturado y se extrajo con cloroformo. los
extracto de cloroformo se evapor a sequedad y el residuo se disolvi en
0,1 M fosfato
tampn de fosfato (pH 6,8) que contiene I-glucuronidasa (E. coli, Tipo IXA). Despus de 16 horas
a 37 C, la muestra se enfri, se acidific con 1 N HCl, y se extrajo con
hexano: acetato de
de etilo (9: 1). Cannabinoides cidos se eliminaron de la solucin orgnica por
extraccin
cin en 1 N hidrxido de sodio, reacidific, y se extrajo de nuevo en hexano:
acetato de etilo
antes de la derivatizacin con BSTFA. Cannabinoides neutros restantes en el
original
hexano: acetato de etilo solucin se sometieron a una mayor limpieza antes de
la derivatizacin
con piridina y anhdrido actico. Los cannabinoides neutros y cidos fueron
analisaron por separado por GC / MS. Los LD para los metabolitos de THC
variaban de 2 a 15 ng / g.
Sorprendentemente, 8, 11-diOH-THC se encontr en la fraccin cida, junto
con THCA.
El segundo mtodo, que emplea una extraccin de inmunoafinidad,
demostrado ser mucho
ms rpido y ms selectivo que el mtodo de extraccin lquido / lquido. La
inmunoafinidad
resina fue preparado por inmovilizacin del anticuerpo THC (Roche
Diagnostic Systems,
Somerville, NJ) en bromuro de ciangeno activado Sepharose 4B, y se
almacena en 1 M
Solucin de NaCl que contiene 0,05% NaN
3
. Tras la adicin de estndares internos deuterados
y 3 ml de metanol, el meconio (0,5 g) se homogeneiz y se centrifug y
el sobrenadante se evapor hasta sequedad. El residuo seco se extrajo con 2
ml
de isopropanol: agua (95: 5), y despus de la centrifugacin, el sobrenadante
fue separado de nuevo
puntuacin y se evapor hasta sequedad. El residuo se recogi en 2 ml de
0,1 M de fosfato
tampn (pH 6,8) y se hidroliza con I-glucuronidasa (E. coli, tipo IX-A). los
suspensin de inmunoafinidad-resina se aadi a la muestra hidrolizada y se

verti en una frita
cartucho de filtro y el lquido se deja pasar por debajo de un ligero vaco. La
resina
se lav una vez con tampn fosfato salino (pH 7,0) y tres veces con deionagua zado. Despus de que los analitos se eluyeron con acetona y el extracto
se evaporaron hasta
sequedad, se les trimetilsililado usando BSTFA y 1% TMCS y se analiz por
Pgina 197
186
Foltz
EI-GC / MS con monitorizacin de iones seleccionados. Los LD fueron 1,0 ng
/ g para THCA y HOTHC y 2,5 ng / g para 8, 11-Diho-THC.
Autores del procedimiento de inmunoafinidad anterior inform que del 24
presuntiva
muestras de meconio positivos analizados, 15 fueron confirmados positivos
para THCA y 18
fueron positivos para HO-THC. Slo tres muestras fueron positivas para 8AY,
11-Diho-THC.
7. D
ETERMINACIN DE
C
ANNABINOIDS EN
O
RAL
F
LUID
Anlisis de fluidos orales para detectar el uso reciente de drogas de abuso es
de aumentar
inters porque muestreo es menos invasiva que la coleccin de orina o
sangre. Sin embargo,
a diferencia de la mayora de las otras drogas, el THC se mete en los fluidos
orales principalmente por deposicin directa en
la mucosa oral durante el ahumado o ingestin oral, en lugar de ser transferido
desde
sangre a la saliva. En consecuencia, las concentraciones de metabolitos de
THC son muy bajos y
difcil de detectar en esta matriz.
Niedbala et al. compararon los resultados de los anlisis de orina y fluidos
orales de subproyectos que fumaron marihuana o material de planta de marihuana
ingerida (24). El fluido oral era
recogido utilizando una almohadilla de fibra de algodn absorbente tratado

colocada en un palo de nylon (OraSure
Tecnologas, Bethlehem, PA). Despus de la absorcin de lquidos en la boca,
la almohadilla se coloc
en una solucin conservante que se analiz posteriormente para THC. THC-d
3
fue aadido
a 200 L de fluido oral diluido, y la muestra se trat con 2 ml de 0,2 M
hidrxido de sodio y se extrajo con 3 ml de hexano: acetato de etilo (9: 1). La
orgnica
capa se lav con 3 ml de 0,1 M HCl para eliminar compuestos bsicos y la
orgnica
capa se separ y se evapor a sequedad. El extracto seco se derivatiz con
30 L de BSTFA y 30 L de acetato de etilo a 70 C durante 30 minutos
antes del anlisis mediante
GC / MS / MS usando ionizacin de electrones y la supervisin-reaccin
seleccionada. El lmite de cuantificacin para
THC en los fluidos orales fue 0,5 ng / mL.
Cuando la deteccin de THC en los fluidos orales se compar con la deteccin
de THC en la orina,
la probabilidad de una prueba positiva en los fluidos orales fue mayor en las
muestras recogidas a lo largo
las primeras 6 horas despus de la exposicin. Posteriormente, la positividad
en las muestras de orina
aumento y, en general super al de fluido oral en las muestras recogidas
despus de 16
hora (24).
En un estudio anterior de Menkes et al. fluidos orales recogidos de 13 usuarios
con experiencia
despus de cada uno de ellos haba fumado un cigarrillo de marihuana. Cada
muestra de saliva (20 "200 L)
se aadi a 200 L de 8 M urea y se extrajo con 4 ml de pentano. La
orgnica
extracto se evapor hasta sequedad, derivatizado con anhdrido
pentafluoropropinico
y se analizaron por GC / MS usando ionizacin de electrones y de iones de
monitorizacin seleccionado. Conconcentraciones de THC se compararon con las mediciones de la frecuencia
cardaca y la intoxicacin
durante un perodo de 4 horas despus de fumar. Los resultados indicaron que
los niveles de THC salivales
puede ser un ndice sensible de reciente fumar cannabis, y parecen ms
estrechamente vinculados
con los efectos de la intoxicacin que hacer ya sea de sangre o los niveles de
cannabinoides orina (57).
Brodbelt y co-investigadores utilizan comercialmente disponible de 30 m

poli (dimetilsiloxano) microextraccin en fase slida fibras para absorber el
THC, el cannabidiol,
y cannabinol de la saliva especmenes recolectados despus de fumar (58). Un
ml de saliva
se diluy con 1 ml de agua desionizada y 0,5 ml de cido actico. THC-d
3
era
aadi, y la solucin se transfiri a un vial que contiene la fase slida
fibras microextraccin. Las fibras se transfirieron posteriormente a una
climatizada (270A C)
Pgina 198

187
puerto de inyeccin, lo que caus la desorcin trmica de los cannabinoides
en el GC / MS.
El espectrmetro de masas fue operado en el modo de barrido completo entre
120 y 350 uma.
Los iones utilizados para la cuantificacin fueron THC (m / z 314, 299, y
231), cannabidiol (m / z
314 y 231), y cannabinol (m / z 310, 295, y 238). La gama de cuantificacin
para
cada cannabinoide era 5 "500 ng / mL.
8. D
ETERMINACIN DE
C
ANNABINOIDS EN
H
AIRE
Determinacin de las drogas en el cabello ha seguido creciendo en
importancia; su taja
tages ms de anlisis de otras matrices son que es relativamente no invasiva, y
las drogas
puede ser detectado en el cabello durante un perodo de tiempo mucho ms
largo. Sin embargo, los cannabinoides en la sangre
no se tienen en el pelo casi tan eficientemente como la mayora de las otras
drogas son. Como resultado,
Las concentraciones de los cannabinoides en el cabello despus de fumar o
ingerir marihuana son
muy bajo y slo puede ser detectada con los mtodos analticos muy
sensibles. PelajeAde-, metabolitos de cannabinoides como el THC estn normalmente
presentes en el cabello al anochecer
concentraciones ms bajas que los cannabinoides matrices tales como THC,

cannabinol, y cannabidiol. Este es un problema en los casos forenses, porque la exposicin pasiva
al humo de la marihuana
puede resultar en la adsorcin externa de los cannabinoides a los folculos
pilosos. En consecuencia, un pelo
anlisis que detecta THCA proporciona evidencia ms convincente de
tabaquismo intencional
cin o la ingestin de marihuana que un anlisis de cabello que detecta THC,
cannabinol, o
cannabidiol. Sin embargo, un caso fuerte se puede hacer para el consumo de
marihuana con base intencional
en la deteccin de THC, cannabinol, cannabidiol o si se demuestra que el
mtodo de
descontaminacin elimina adsorbe todos los cannabinoides externamente
desde el pelo antes de la
anlisis del pelo.
La mayora publicado revisiones en las pruebas de drogas en el pelo discutir
principalmente mtodos
para el anlisis de los medicamentos bsicos, como la cocana, opiceos y
anfetaminas. Los autores que
anlisis han revisado de los cannabinoides en el cabello incluyen
Staub (6), Sachs y Kintz
(59), y Baptista et al. (60).
Los mtodos para la determinacin de los cannabinoides en el cabello
generalmente incluyen la guiente
Lowing pasos bsicos: (1) descontaminacin de cabello por lavado con un
disolvente para eliminar
cualquier cannabinoides adsorbidos a las superficies externas del cabello; (2)
enzimtica o alcalina
hidrlisis del cabello para facilitar la extraccin de los cannabinoides; (3)
extraccin de la
pelo digerido; (4) la derivacin de los cannabinoides extrados; y (5) anlisis
utilizando
GC y MS. Los cannabinoides que parecen tener la mayor concentracin en el
pelo
son el THC, el cannabinol y el cannabidiol. Sin embargo, algunos de los
mtodos publicados son
diseado para detectar solamente THCA, por las razones expuestas
anteriormente.
El cloruro de metileno se ha utilizado ms a menudo para la descontaminacin
de pelo antes de la
digestin (61a "64); sin embargo, Strano-Rossi y Chiarotti informaron de
que el lavado con
ter de petrleo fue ms eficiente que el cloruro de metileno para luego

eliminacin de cannabinoids adsorbidos sobre el cabello (65). Wilkins et al. compar cuatro
disolventes de lavado diferentes
(cloruro de metileno, metanol, isopropanol, y tampn de fosfato) para el
anlisis de THC
en el cabello humano de los consumidores de cannabis conocidas. Las
concentraciones de THC eran significativamente
cativamente menor cuando se utiliz cloruro de metileno (66).
Para extraer los cannabinoides de manera eficiente, el cabello se disuelve
primero por hidrlisis alcalina
o por hidrlisis enzimtica. La hidrlisis alcalina es generalmente favorecida
porque puede ser
realizado con gran rapidez. Despus de la adicin de patrn interno (s) el
cabello se somete a
Pgina 199
188
Foltz
NaOH (1a "2 N) en la 80a " 95 bis C durante 10 "30 minutos (61a
" 65,67) o mantenido a 37 C excesivo
noche (66). Si el ensayo incluye la determinacin de los frmacos que se
degradan en la presin
cia de lcali fuerte, I-glucuronidasa / arilsulfatasa se puede utilizar para
digerir el cabello antes
a extraccin (60).
Los primeros mtodos para la determinacin de los cannabinoides en el
cabello utilizados lquido / lquido
extraccin para eliminar los cannabinoides desde el cabello hidrolizada (61A
"63,66,68); por ejemplo,
despus de la acidificacin, el pelo homogeneizada puede ser extrado con
hexano: acetato de etilo (9: 1
v / v; Ref. 61). Un mtodo ms publicado recientemente el empleo de
hidrlisis enzimtica utilizado
un procedimiento de extraccin lquido / lquido de dos pasos (60). Despus
del ajuste del pH a 8,5,
la muestra de cabello hidrolizada se extrajo con cloroformo: isopropanol (97:
3 v / v).
La capa acuosa se separ, se acidific con cido actico, y re-extrajo con
hexano: acetato de etilo (9: 1 v / v). Los dos extractos orgnicos se
combinaron y precomparacin de anlisis GC / MS.
Sachs y Dressler desarrollaron un ensayo muy sensible, pero muy largo para la
deteccin
de THCA en el cabello. El procedimiento consisti en extraer inicialmente el

cabello hidrolizada en
hexano: acetato de etilo, lavar el extracto orgnico con 0,5 M NaOH y luego
con 0,1 M
HCl, e inyectando el extracto orgnico se concentr en un lquido de alto
rendimiento crocolumna de cromatografa. La fraccin que contiene THCA se recogi, se
acidific con 0,05
M cido fosfrico, y se extrajo con hexano: acetato de etilo. Esta extensa
limpieza
permitido la deteccin de THCA derivatizado a concentraciones tan bajas
como 0,3 pg / ml (67).
Otros mtodos recientemente publicados han utilizado en general los
procedimientos de SPE, incluyendo
microextraccin en fase slida (SPME). Moore et al. usado hidrfoba de
modo mixto / ancartuchos de intercambio de iones de SPE para extraer THCA de pelo
digerido (64). Despus de acondicionamiento
ing el cartucho de SPE, se aadi la muestra de cabello hidrolizada al
cartucho; la columna
se lav con agua desionizada (2 ml) y 0,1 M HCl: acetonitrilo (70:30 v / v; 2
ml)
y se sec, despus de lo cual THCA se eluy con 3 ml de hexano: acetato de
etilo (75:25 v / v).
Existen diversas variaciones de microextractions en fase slida se han
utilizado recientemente para
extraer los cannabinoides a partir de muestras de cabello hidrolizados. StranoRossi y Chiarotti rrollo
llado un mtodo relativamente simple y rpido para la deteccin de THC,
cannabinol, y cannabidiol en el cabello basado en microextraccin en fase slida y GC / MS
anlisis (65). LA
comercialmente disponible de fibra polidimetilsiloxano 30 m se sumergi
en el neupelo tralizada digerir durante 15 minutos y luego se inserta directamente en el
puerto de inyeccin de
el GC / MS, donde se vaporizan los cannabinoides no derivados
adsorbidos. los
temperatura del puerto de inyeccin fue 260a C; columna capilar de
fenilmetilsilicona el 5%
se mantuvo a 100 C durante 2 minutos y luego programado temperatura
para 270A C.
Los LD para el anlisis de 50 mg de cabellos eran 0,1 ng / mg de THC y
cannabinol y
0,2 ng / mg de cannabidiol.
Musshoff et al. utilizados dos variaciones de un espacio de cabeza

microextraccin en fase slida
Mtodo (HS-SPME) para la determinacin de los cannabinoides en el
cabello. Con un mtodo de una
Fibra polidimetilsiloxano 100 m se insert durante 25 minutos en el
espacio de cabeza de
a (90 C) que contiene el vial se calienta el pelo digerido (69). La fibra se
expone a
el espacio de cabeza en un segundo vial que contiene 25 L de MSTFA
durante 8 minutos a 90 C,
resultando en trimetilsililacin de los cannabinoides adsorbidas. Por ltimo, la
fibra era
insertado en el calentado (250a C) de un puerto de inyeccin de GC / MS,
permitiendo que el derivatizado
cannabinoides a ser vaporizado y analizados. Los LD reportadas oscilaron
entre 0,05 y
0,14 ng / mg de THC, el cannabidiol y el cannabinol. THCA no se detect.
Pgina 200

189
189
Mesa 1
Mtodos Publicado por espectrometra de masas Anlisis de
LOQ
LOD
Ref.
Analito
Extraccin
La derivatizacin
Instrumentacin
Ionizacin
(ng / mL)
(ng / mL)
Notas
29
THCA
Liq / Liq
PFPA y PFPOH
GC / MS
IE
"
"
Superficie Discute
problemas de adsorcin
73
THCA
Liq / Liq
BSTFA
GC / MS
IE
"
"
Compara extraccin y
derivatizacin
procedimientos
11
THCA
Liq / Liq
MTBSTFA
GC / MS
IE
"
0.9
Derivado es ms estable
que derivado TMS
74
THCA
Liq / Liq
Yoduro de trimetilsililo
GC / MS
IE
10
1.0
Analizado orina recolectada
para el anlisis de dopaje
17
THCA
SPE
BSTFA
GC / MS
IE
2.0
"
Reduccin del volumen de disolvente
para SPE
16
THCA
SPE
El yoduro de metilo
GC / MS
IE
5
"
Deteccin de barrido completo en una
trampa de iones MS
26
THCA
SPE
El yoduro de metilo
GC / MS
IE
"
2
Extraccin utiliza una fuerte
resina de intercambio aninico
18
THCA
SPE
BSTFA
GC / MS
IE
"
"
Extraccin utiliza 3 M
Disco Empore
cartuchos
20
THCA
SPE
MSTFA
GC / MS
IE
2.5
"
Compara 2 SPE y
derivatizacin
procedimientos
22
THCA
SPE
MSTFA
GC / MS
IE
2.0
2.0
Alto rendimiento con
Cerex PolyCrom-THC
SPE
9
THCA y 2
Liq / Liq
Cinco procedimientos
GC / MS
IE
"
"
En comparacin THCA-d
3
, -d
6
,
otra cida
comparado
-d
9
Y -d
10
como internos
metabolitos
normas
(continuacin)
Pgina 201
190
Foltz
LOQ
LOD
Ref.
Analito
ExtractionDerivatization
Instrumentacin de ionizacin
(ng / mL)
(ng / mL)
Notas
28
THCA
Liq / Liq
PFPA y PFPOH
GC / MS
NCI
"
0.7
Compara El, PCL y
NCl espectros de masas
25
THCA
Ver nota yoduro de metilo
GC / MS
IE
"
0.5
Mediada por anticuerpos
extraccin
75
THCA
Ver nota yoduro de metilo
GC / MS
IE
20
0.25
Extractivas-alquilacin
procedimiento
27
THCA
Liq / Liq
Yoduro de propilo
GC / MS
IE
0.64
0.32
La derivatizacin con
proply preferido
metilo
8
THC y
Ver nota BSTFA
GC / MS
IE
"
0.5 a 2,5 hidroliza con
mayor
I-glucuronidasa.
metabolitos
Se extrajo con una
resina de inmunoafinidad.
15
THCA
Ver nota MSTFA
GC / MS
IE
"
"
Compara 2 SPE y 2
Liq / Liq extracciones
12
THCA
SPE
BSTFA
GC / MS
IE
5
"
Automatizado SPE
procedimiento
14
THC y
Liq / Liq
BSTFA
GC / MS
IE
"
"
Las muestras se hidroliz con
THCA
I-glucuronidasa
10
THCA
SPE
PFPA y PFPOH
GC / MS
IE
1.8
0.9
Automatizado SPE
procedimiento
24
THCA
SPE
PFPA y PFPOH
GC / MS
IE
5.0
"
Fluido oral comparacin
pruebas para las pruebas de orina
71
THCA
Liq / Liq
BSTFA
GC / MS / MS
IE
5
"
Varian Saturn Ion 2000
trampa
19
THCA
SPE
BSTFA
GC / MS / MS
IE
"
"
Descripcin detallada de
parmetros de funcionamiento
190
Pgina 202

191
30
THCA
SPE
No derivatizacin
LC / MS
Pos.-ESI
2.5
"
Tambin probamos iones negativos
ESI-MS
23
THCA
SPE
No derivatizacin
LC / MS
Neg.-ESI
"
"
Zorbax Eclipse XDBColumna C18 LC
21
THCA
SPE
No derivatizacin
LC / MS / MS
Neg.-APCI
5
"
Prep Short. y anlisis
hora. Retirado hora,
2.4 min
31
THCA y
Liq / Liq
No derivatizacin
LC / MS / MS
Pos.-ESI
"
10
30 minutos.tiempo de ejecucin
THCA-glucurnido
10
THCA y
SPE
No derivatizacin
LC / MS / MS
Pos.-ESI
6.0
1.4
Ensayo utilizado para determinar
THCA-glucurnido
estabilidad de THCA y
THCA-glucurnido en
plasma y en la orina
THCA, 11-nor-9-carboxi-
9
tetrahidrocannabinol; THC,
9
tetrahidrocannabinol; Liq / Liq, extraccin lquido / lquido; PFPA, anhdrido
pentafluoropropinico;
PFPOH, pentafluoropropanol; GC / MS, cromatografa de gases /
espectrometra de masas; La IE, la ionizacin de electrones; BSTFA, bis-trifluoroacetamide (trimetilsilil);
MTBSTFA, N-metil-N- (t-butildimetilsilil) -trifluoroacetamide; SPE,
extraccin en fase slida; MSTFA, N-metil-N- (trimetilsilil)
-trifluoroacetamide; NCI,
ionizacin qumica de iones negativos; PCI, ionizacin qumica de iones
positivos; ESI, ionizacin por electrospray; APCI, ionizacin qumica a
presin atmosfrica;
LOQ, lmite de cuantificacin; LOD, lmite inferior de deteccin.
191
Pgina 203
192
Foltz
Tabla 2
cannabinoides en plasma o suero
LOQ
LOD
Ref. Analito
Extraccin Derivatizacin
(ng / mL)
(ng / mL)
Notas
38
Mltiples analitos
Liq / Liq
BSTFA
GC / MS
IE
"
0.6
THC, CBD, DBN, y 5
metabolitos de THC
76
THC y HO-THC
Liq / Liq
TFAA
GC / MS
NCI
0,2 / 0,5
"
THCA analiz utilizando
diferente
derivatizacin
THCA
1. BF
3
/ MeOH
0.2
"
El uso temprano de iones negativos
2. TFAA
ionizacin qumica
48
THC, HO-THC,
SPE
El yoduro de metilo
GC / MS
IE
0,6 / 0,7 3,4
"
Versin mejorada de un
y THCA
ensayo anterior
82
THC, THCA, y
SPE
PFBBr
GC / MS
NCI
0,3 / 0,3
"
Alquilacin Extractivas
HO-THC
BSTFA
1.0
utilizando resina XAD-2
49
THC y THCA
SPE
TFAA y HFIP
GC / MS
NCL
0,5 / 2,5
"
Ensayo totalmente validado
8
THC y gran
Ver notas
BSTFA
GC / MS
IE
"
0.5A "2,5
La hidrlisis con
metabolitos
I-glucuronidasa;
extraccin con un
resina de inmunoafinidad;
Tambin analiz
meconio
77
THC, HO-THC,
SPE
MSTFA
GC / MS / MS
IE
2/5/8
"
Sangre diluida 6: 1
y THCA
antes de la extraccin
42
THC, HO-THC,
SPE
BSTFA
GC / MS
PCl
0,5 / 0,5 1,0
"
Plasma hidroliza con
y THCA
I-glucuronidasa.
Compara
concentraciones con
y sin
hidrlisis
50
THC y HO-THC
SPE
Tri-Sil OTC
la
GC / MS / MS
PCl
0,05 / 0,1
0,01 / 0,2
El tiempo de ejecucin, 7 min
LOQ, lmite de cuantificacin; LOD, lmite inferior de deteccin; / Liq,
extraccin Liq lquido / lquido; BSTFA, bis- -trifluoroacetamide
(trimetilsilil); GC / MS, el gas
cromatografa / espectrometra de masas; La IE, la ionizacin de
electrones; THC,
9
tetrahidrocannabinol; HO-THC, 11-hidroxi-
9
tetrahidrocannabinol; TFAA,
anhdrido trifluoroactico; NCI, negativo ionizacin qumica de iones; THCA,
11-nor-9-carboxi-
9
tetrahidrocannabinol; SPE, extraccin en fase slida; HFIP,
hexafluoroisopropanol; MSTFA, N-metil-N- (trimetilsilil)
-trifluoroacetamide; PCI, ionizacin qumica de iones positivos.
la
Tri-Sil OTC de Pierce Chemical Co., Rockford, IL.
192
Pgina 204

193
Tabla 3
Mtodos Publicado por espectrometra de masas Anlisis de Cannbinoids
en sangre entera
LOQ
LOD
Ref. Analito
Instrumentacin
Ionizacin
(ng / mL) (ng / mL)
Notas
78
THC
SPE
TFAA
GC / MS
NCI
1.0
"
Precipitacin inicial con
acetonitrilo
46
THC y THCA
SPE
BSTFA
GC / MS
IE
2,0 / 1,0
1,6 / 0,8
Zymark RapidTrace SPE
estacion de trabajo
43
THC y THCA
Liq / Liq
El yoduro de metilo
GC / MS
IE
1,0 / 0,5
"
Extraer 2 ml de sangre
con hexano: EtOAc
(9: 1)
47
THC y THCA
Liq / Liq
PFPA y PFPOH
GC / MS
IE
1.0
"
Extractos de THC y THCA
y SPE
analizada en separada
carreras
45
THC
Liq / Liq
PFPA y PFPOH
GC / MS
IE
1.0
"
Mtodo plenamente validada;
extraccin de comparacin
disolventes
79
THC y THCA
Liq / Liq
BSTFA
GC / MS / MS
IE
"
1.0
Extraccin Multistep
procedimiento
44
THC, HO-THC,
Liq / Liq
BSTFA
GC / MS
IE
"
0,2 / 0,2
Evalu varias
y THCA
diferente extraccin
y derivacin
procedimientos
LOQ, lmite de cuantificacin; LOD, lmite inferior de deteccin; THC,
9
tetrahidrocannabinol; SPE, extraccin en fase slida; TFAA, anhdrido
trifluoroactico;
GC / MS, cromatografa de gases / espectrometra de masas; THCA, 11-nor-9carboxi-
9
tetrahidrocannabinol; PFPA, anhdrido pentafluoropropinico; PFPOH,
pentafluoropropanol; / Liq, extraccin Liq lquido / lquido; BSTFA, bis-trifluoroacetamide (trimetilsilil); HO-THC, 11-hidroxi-
9
tetrahidrocannabinol; NCI,
ionizacin qumica de iones negativos; La IE, la ionizacin de electrones.
193
Pgina 205
194
Foltz
194
Tabla 4
Publicado Mtodo de espectrometra de masas Anlisis de cannabinoides
en los tejidos
LOQ
LOD
Ref.
Analito
Extraccin
La derivatizacin
(ng / g)
(ng / g)
Notas
53
THC
Liq / Liq
t -Butyldimethyl GC / MS
IE
0.4
"
Muy largo procedimiento;
y SPE
sililacin
utiliza una alta resolucin
espectrmetro de masas
54
THC
Liq / Liq
La metilacin
GC / MS
IE
"
1.0
Tejido homogeneizado
con acetonitrilo
9
tetrahidrocannabinol; / Liq, extraccin Liq lquido / lquido; SPE, en fase
slida
extraccin; GC / MS, cromatografa de gases / espectrometra de masas; La
IE, la ionizacin de electrones.
Pgina 206

195
Tabla 5
cannabinoides en meconio
LOQ
LOD
Ref. Analito
Extraccin Derivatizacin Instrumentacin ionizacin
(ng / g)
(ng / g)
Notas
56
THCA
Liq / Liq
MTBSTFA
GC / MS
IE
"
2.0
Analizados 100 meconio
muestras;16 confirmados
positivo
55
THC y gran
Liq / Liq
BSTFA
GC / MS
IE
2.0a "15
Incluye enzimtica
metabolitos
hidrlisis; mayor
cannabinoides en
meconio son HOTHC
y 8, 11-Diho-THC
8
THC y gran
Ver notas
BSTFA
GC / MS
IE
"
1.0a "2,5
Hidroliz con
metabolitos
I-glucuronidasa;
se extrae con un
inmunoafinidad
LOQ, lmite de cuantificacin; LOD, lmite inferior de deteccin; THCA, 11nor-9-carboxi-
9
tetrahidrocannabinol; / Liq, extraccin Liq lquido / lquido;
THC,
9
tetrahidrocannabinol; MTBSTFA, N-metil-N- (t-butildimetilsilil)
-trifluoroacetamide; GC / MS, cromatografa de gases / espectrometra de
masas;
La IE, la ionizacin de electrones; THC,
9
tetrahidrocannabinol; BSTFA, bis- -trifluoroacetamide (trimetilsilil); HOTHC, 11-hidroxi-
9
-tetrahydrocannabINOL.
195
Pgina 207
196
Foltz
Tabla 6
cannabinoides en los fluidos orales
LOQ
LOD
Ref.
Analito
Extraccin
La derivatizacin
Instrumentacin
Ionizacin
(ng / mL)
(ng / mL)
Notas
58
THC
SPME
Ninguno
GC / MS
IE
10
1.0
Tambin analiz
cannabidiol y
cannabinol
24
THC
Liq / Liq
BSTFA
GC / MS / MS
IE
0.5
0.2
Descripcin detallada
de un estudio clnico
57
THC
Liq / Liq
PFPA
GC / MS
IE
"
"
La goma de mascar usada para
estimular la saliva
9
tetrahidrocannabinol; SPME, microextraccin en fase slida; GC / MS, el gas
cromatografa / espectrometra de masas; La IE, la ionizacin de electrones; /
Liq, extraccin Liq lquido / lquido; PFPA, anhdrido pentafluoropropinico.
196
Pgina 208

197
Tabla 7
cannabinoides en el cabello
LOQ
LOD
Ref. Analito
Instrumentacin
Ionizacin
(ng / mg)
(ng / mg)
Notas
67
THCA
Liq / Liq
PFPA / HFIP
GC / MS
NCI
0,001
0.0003
HPLC limpieza para
mejorar la sensibilidad
80
THCA
SPE
PFPA / HFIP
GC / MS / MS
NCI
"
"
MS / MS ms sensibilidad
de GC / MS
61
THC y THCA Liq / Liq
PFPA / PFPOH
GC / MS
IE
"
0.1
Pelo analizado desde 43
sobredosis de herona fatales
casos
68
THC y THCA Liq / Liq
HFBA / HFIP
GC / MS
IE
0.05
0.01
Pelo hidrolizado con
11.8 N de KOH a TA durante
10 minutos
72
THC y THCA "
HFBA / HFIP
GC / MS / MS
NCI
0.00005
0.00002
Las muestras analizadas por
Psychemedics Corp .;
No mtodo de extraccin
divulgada
sesenta y cinco
THC, CBD,
SPME
No derivatizacin GC / MS
IE
0.1
El ter de petrleo utilizado para
y CBN
descontaminar el pelo
antes de la digestin
69
THC, CBD,
HS-SPME MSTFA
GC / MS
IE
0.3
0.05
Pelo analizado desde 25
y CBN
los consumidores de marihuana;THC
concentracin 0.3A "2,2
ng / mg
70
THC, CBD,
HS-SPDE MSTFA
GC / MS
IE
0.4
0.1
Relativamente rpida
y CBN
procedimiento utilizando
HS-SPDE
(continuacin)
197
Pgina 209
198
Foltz
Cuadro 7 (continuacin)
LOQ
LOD
Ref. Analito
Instrumentacin
Ionizacin
(pg / mg)
(pg / mg)
Notas
60
THC, CBD,
Liq / Liq
IE
0.1
0.02
La ketamina y
y CBN
Ketoprofeno utilizado como
THCA
PFPA / PFPOH
NCI
0.01
0,005
stds internos; cabello
hidrolizado con glucuronidasa /
arilsulfatasa
62
THCA
Liq / Liq
PFPA / PFPOH
GC / MS
NCI
0.01
0,005
Supervisado iones de m / z
622, 602, 605, y
474
64
THCA
SPE
TFAA / HFIP
GC / MS
NCI
0.0005
"
Alto volumen de inyeccin
dio mejorado
sensibilidad
66
THC, HO-THC, Liq / Liq
TFAA
GC / MS
NCI
0.050 /
0.010 /
THCA extrada
y THCA
(Ver notas)
0.500 /
0.250 /
por separado de THC
0,050
0,010
y HO-THC y
derivatizado por
metilacin seguido
por TFAA
63
THC, CBD,
Liq / Liq
IE
"
0,1 /
Alcalina resumen extrado
y CBN
0.02 /
con hexano: acetato de
0.0
de etilo (9: 1)
71
THCA
Liq / Liq
BSTFA
GC / MS / MS
IE
5.0
"
Se utiliza una masa de trampa de iones
espectrmetro
81
THC, CBD,
Supercritial No derivatizacin GC / MS
IE
"
"
Principalmente
y CBN
fluido
preocupado con
extraccin
anlisis de cocana
y los opiceos en el cabello
LOQ, lmite de cuantificacin; LOD, lmite inferior de deteccin; THCA, 11nor-9-carboxi-
9
tetrahidrocannabinol; / Liq, extraccin Liq lquido / lquido; PFPA,
anhdrido pentafluoropropinico; HFIP, hexafluoroisopropanol; GC / MS,
cromatografa de gases / espectrometra de masas; NCI, negativo ionizacin
qumica de iones; HPLC,
de alto rendimiento de cromatografa lquida; SPE, extraccin en fase
slida; THC,
9
tetrahidrocannabinol; PFPOH, pentafluoropropanol; La IE, la ionizacin de
electrones; HFBA,
anhdrido heptafluorobutrico; CDB, el cannabidiol; CBN, cannabinol; HSSPME, espacio de cabeza microextraccin en fase slida; MSTFA, N-metilN- (trimetilsilil) trifluoroacetamida; HS-SPDE, espacio de cabeza en fase slida extraccin
dinmica; TFAA, anhdrido trifluoroactico; BSTFA, bis- (trimetilsilil)
-trifluoroacetamide.
198
Pgina 210

199
El segundo mtodo (70), el espacio de cabeza en fase slida extraccin
dinmica (HS-SPDE),
utilizado una jeringa hermtica a los gases unido a una aguja recubierta
internamente con una pelcula de 50-m de
polidimetilsiloxano que contiene 10% de carbn activado (disponible
comercialmente
desde Chromtech, Idstein, Alemania). La hidrlisis del cabello (10 mg) se
llev a cabo en un
10 ml vial de espacio de cabeza que contiene 1 ml de 1 M NaOH, 0,5 g de
carbonato de sodio, y
el THC-d
3
patrn interno. La solucin de muestra se calent a 90 C durante 5 minutos
y se agit con una barra de agitador magntico. La aguja SPDE se insert en
la muestra
vial a travs de un septo y el mbolo de la jeringa se mueve hacia arriba y
hacia abajo lentamente 30
tiempos de aspiracin y dispensacin de un volumen de vapor de 1 ml para
extraer los analitos desde
el espacio de cabeza de forma dinmica. De la misma manera como el mtodo
de HS-SPME, la aguja
fue retirado y se inserta en un segundo vial que contiene el reactivo de
derivatizacin.
La exposicin al vapor de reactivo de derivacin se produjo moviendo el
mbolo de la jeringa hasta
y abajo seis veces en un perodo de 4 minutos. La jeringa se retira entonces
del
vial, la aguja se inserta en el puerto de inyeccin en caliente de la GC / MS, y
el mbolo
lentamente bajado, el lavado de ese modo los analitos en la columna de la GC.
Los mtodos HS-SPME y HS-SPDE dieron resultados muy similares en
cuanto a menor
lmites de deteccin y cuantificacin, precisin y exactitud, y las
recuperaciones de extraccin.
Sin embargo, la aguja SPDE con el revestimiento interno es mucho ms
robusto que el SPMEfibra recubierta, tiene una mayor capacidad, y es utilizable para ms de 350
muestras (70).
Algunos de los ensayos publicados para la determinacin de los cannabinoides
en el pelo no lo hacen
derivar previo al anlisis mediante GC / MS (61,63,65). Trimetilsililacin con
BSTFA o
MSTFA se ha utilizado para el anlisis de los cannabinoides en el
pelo (65,70,71), pero hasta ahora tiene
No siempre que la sensibilidad necesaria para detectar THC en el pelo de los
consumidores de cannabis. los
mejores sensibilidades se han logrado mediante derivatizacin con una

combinacin de una
anhdrido perfluorado (TFAA, PFPA, o HFBA) y un alcohol de alquilo
perfluorado
(HFIP o PFPOH). La derivatizacin con estos reactivos aumenta los pesos
moleculares
de los analitos de cannabinoides, a menudo resulta en una mejor
cromatografa y seleccin
tividad. Un beneficio an mayor es el hecho de que los derivados perfluorados
son mucho
ionizado de manera ms eficiente por el NCI que por ionizacin de electrones,
resultando a menudo en draticamente sensibilidad mejorada (60,62,64,67,72).
R
EFERENCIAS
1. Lindgren, J.-E. (1983) La cuantificacin de 1-tetrahidrocannabinol en
tejidos y flu- cuerpo
ids. Arch. Toxicol. 6 (Suppl.), 74a "80.
2. Foltz, RL (1984) Anlisis de los cannabinoides en muestras fisiolgicas por
cromatografa de gases
tografa / espectrometra de masas, en Avances en Toxicologa
Analtica (Baselt, RC, ed.),
Biomdica Publ., Davis, CA, pp. 125 "157.
3. Bronner, WE y Xu, AS (1992) GC / MS mtodos de anlisis para la
deteccin de 11-nor- 9tetrahidrocannabinol-9-carboxlico en matrices biolgicas. J. .
Chromatogr 580, 63 bis "75.
4. Goldberger, BA y Cone, EJ (1994) las pruebas confirmatorias de las drogas
en el lugar de trabajo por
GC / MS. J. Chromatogr. A 674, 73 bis "86.
5. Cody, JT y Foltz, RL (1995) GC / MS anlisis de los fluidos corporales de
los medicamentos de
abuso, en Aplicaciones Forenses de Espectrometra de Masas (Yinon, J., ed.),
CRC Press, Boca
Raton, FL, pp. 1 bis "59.
6. Staub, C. (1999) procedimientos cromatogrficos para la determinacin de
los cannabinoides en biotecnologa
muestras lgicas, con especial atencin a la sangre y alternativas matrices
como el pelo, la saliva,
sudar y meconio. J. Chromatogr., Biomed. Appl. 733, 119 bis "126.
Pgina 211
200
Foltz
7. ElSohly, MA, Little, TL, y Stanford, DF (1992) hexadeutero-11-nor- 9tetrahidrocannabinol

cannabinol-9-carboxlico: Un patrn interno superior para el GC / MS anlisis
de 9Metabolito cido THC en muestras biolgicas. J. Anal. . Toxicol 16, 188 bis
"191.
8. Feng, S., ElSohly, MA, Salamone, S., y Salem, MI (2000) Anlisis
simultneo de
9-THC y sus principales metabolitos en la orina, plasma y meconio por
GC / MS utilizando una
procedimiento de extraccin de inmunoafinidad. J. Anal. . Toxicol 24, 395A
"402.
9. Szirmai, M., Beck, O., Stephansson, N., y Halidin, MM (1996) Un estudio
GC / MS de
tres principales metabolitos cidos de
9
tetrahidrocannabinol. J. Anal. . Toxicol 20, 573 "578.
10. Stout, PR, Cuerno, CK y Klette, KL (2001) la extraccin en fase slida y
GC / MS
anlisis del mtodo de optimizacin THC-COOH para un alto rendimiento
forense de drogas pruebas
laboratorio. J. Anal. . Toxicol 25, 550a "554.
11. Clouette, R., Jacob, M., Koteel, P., y Espaa, M. (1993) La confirmacin
de 11-nor- 9-tetrahydrocannabinol en la orina como su derivado de t-butildimetilsililo usando
GC / MS. J. Anal.
. Toxicol 17, 1a "4.
12. Langen, MCJ, de Bijl, GA, y Egberts, ACG (2000) la extraccin
automatizada de 11ni-un cido carboxlico 9-tetrahidrocannabinol a partir de muestras de orina
utilizando el ASPE-XL
sistema de extraccin en fase slida. J. Anal. . Toxicol 24, 433A "437.
13. McBurney, LJ, Bobbie, BA, y Sepp, LA (1986) CG / EM y emiten anlisis
de 9tetrahidrocannabinol metabolitos en el plasma y la orina de sujetos
humanos. J. Anal. Toxicol.
10, 56 bis "64.
14. Manno, JE, Manno, BR, Kemp, PM, et al. (2001) indicacin temporal de
marihuana
uso puede estimarse a partir de las concentraciones en plasma y orina de 9tetrahidrocannabinol,
11-hidroxi- 9-tetrahidrocannabinol, y el 11-nor- 9-tetrahidrocannabinol9-carboxlico
cido. J. Anal. . Toxicol 75, 538a "549.
15. Congost, M., De la Torre, R., y Segura, J. (1988) Optimizacin de la lisis

cuantitativo
sis del metabolito cannabis importante en la orina por GC /
MS. Biomed. Environ. Spectrom Misa.
16, 367A "372.
16. Wimbish, GH y Johnson, KG (1990) GC identificacin / MS espectro
completo de 9carboxi-tetrahidrocannabinol en la orina con los ITS40
Finnigan. J. Anal. Toxicol. 14, 292a "
295.
17. O de Dell, L., Rymut, K., Chaney, G., Darpino, T., y Telepchak, M.
(1997) Evaluacin de
volumen de disolvente columnas de extraccin en fase slida reducidos con el
anlisis por GC / MS para la determinacin
minacin de 11-nor-9-carboxi- 9-THC en la orina. J. Anal. . Toxicol 21,
433A "437.
18. Singh, J. y Johnson, L. (1997) de extraccin en fase slida de THC
metabolito de la orina usando
el cartucho de disco Empore antes del anlisis por GC-MS. J. Anal. .
Toxicol 21, 384a "387.
19. Phinney, CS y Anlisis por una combinacin de cromatografa de gases
Welch, MJ (1995)
y la espectrometra de masas en tndem: Desarrollo de la masa cuantitativa de
iones trampa tndem-in-time
espectrometra: Istopos cuantificacin dilucin de 11-nor- 9tetrahidrocannabinol-9-carcido carboxlico. Rpido Commun. . Spectrom Misa 9, 1056A "1060.
20. Wu, AHB, Liu, N., Cho, Y.-J., Johnson, KG, y Wong, SS (1993)
Extraccin y
elucin y derivacin de 11-nor-9-carboxi- nosotros- 9-tetrahidrocannabinol
simultnea
SPEC ing detector Toxi-Lab antes de GC / MS anlisis de orina. J. Anal. .
Toxicol 17, 215a "217.
21. Weinmann, W., Goerner, M., Vogt, S., Goerke, R., y Pollak, S. (2001)
Confirmacin rpida
de 11-nor-9-carboxi- 9-tetrahidrocannabinol en la orina por LC / MS / MS
utilizando AT- negativo
ionizacin qumica a presin atmosfrica. Forensic Sci. Int. 121, 103 bis
"107.
22. Crockett, DK, Nelson, G., Dimson, P., y Urry, FM de extraccin (2000) en
fase slida de
11-nor- 9-tetrahidrocannabinol-9-carboxlico a partir de muestras de
anlisis de drogas de orina con
la Cerex PolyCrom-THC columna. J. Anal. . Toxicol 24, 245 bis "249.
23. Tai, SS-C. y Welch, MJ (2000) Determinacin de la 11-nor- 9tetrahydrocannabinolcido 9-carboxlico en material de referencia estndar basado en la orina por
dilucin de istopos LC / MS
con ionizacin por electrospray. J. Anal. . Toxicol 24, 385a "389.
Pgina 212

201
24. Niedbala, RS, Kardos, KW, Fritch, DF, et al. (2001) La deteccin de
de la martima ahumado y orales
juana. J. Anal. . Toxicol 25, 289 bis "303.
25. Lemm, U., Tenczer, J., y Baudisch, H. (1985) de extraccin mediada por
anticuerpos de los principales
tetrahidrocannabinol metabolito de la orina humana y su identificacin por
GC / MS en el
sub-nanogramos gama. J. . Chromatogr 342, 393A "398.
26. Pablo, BD, Mell, LD, Jr., Mitchell, JM, y McKinley, RM (1987) Deteccin
y
cuantificacin de cido 9-tetrahidrocannabinol-9-carboxlico urinaria 11nor-A, un metabolito de
tetrahidrocannabinol, mediante cromatografa de gases capilar y de masas de
impacto electrnico
fragmentografa. J. Anal. . Toxicol 11, 1a "5.
27. Joern, WA (1992) GC / MS ensayo del metabolito carboxi marihuana: la
interferencia de orina
con el derivado de dimetilo. J. Anal. . Toxicol 16, 207.
28. Karlsson, L., Jonsson, J., Aberg, K., y Roos, C. (1983) Determinacin de
9-tetrahydrocancido nabinol-11-oico en la orina como su derivado pentafluoropropilopentafluoropropionilo por GC /
MS utilizando ionizacin qumica negativa de iones. J. Anal. . Toxicol 7, 198
"202.
29. Joern, WA (1987) Deteccin del consumo de marihuana pasado y
recurrente por un GC modificado / MS
procedimiento. J. Anal. . Toxicol 11, 49 bis "52.
30. Breindahl, T. y Andreasen, K. (1999) Determinacin de la 11-nor- (9)
-tetrahydrocannabcido INOL-9-carboxlico en la orina mediante cromatografa lquida de alta
resolucin y
ionizacin electrospray espectrometra de masas. J. Chromatogr. B 732, 155
"164.
31. Weinmann, W., Vogt, S., Goerke, R., Muller, C., y Bromberger, A. (2000)
simultnea
determinacin de THC-COOH y el THC-COOH-glucurnido en muestras de
orina por LC / MS /
MS. Ciencia Forense. Int. 113, 381A "387.
32. Skopp, G. y Potsch, L. (2002) La estabilidad de 11-nor- Glu- -9carboxi-tetrahidrocannabinol
curonide en plasma y orina evalu por cromatografa de masas en tndem
lquido espectrmetro
metra. Clin. Chem. 48, 301 bis "306.
33. Brunk, Dakota del Sur (1988) ensayo de GC / MS de falsos negativos para
carboxi THC debido a la interaccin ibuprofeno
Conferencia. J. Anal. . Toxicol 12, 290 bis "291.
34. Stout, PR, Cuerno, CK, y Menor, DR (2000) Prdida de THCCOOH desde
especificado orina
mens almacenado en recipientes de polipropileno y polietileno a diferentes
temperaturas. J.
Anal. . Toxicol 24, 567A "571.
35. Blanc, JA, Manneh, VA, Ernst, R., et al. (1993) las prdidas de adsorcin
de basado orina
calibradores cannabinoides durante el uso rutinario. Clin. Chem. 39, 1705
"1.712.
36. Joern, W .A. (1.992) la adsorcin superficial de la marihuana urinaria
metabolito carboxi: La
problema y una solucin parcial. J. Anal. . Toxicol 16, 401.
37. Tsai, JSC, ElSohly, MA, Tsai, SF, Murphy, TP, Twarowska, B., y
Salamone, S.
J. (2000) Investigacin de la adulteracin de nitrito en el inmunoensayo y GCMS anlisis de
cannabinoides en muestras de orina. J. Anal. . Toxicol 24, 708A "714.
38. Kemp, PM, Abukhalaf, IK, Manno, JE, Manno, BR, Alford, DD, y
Abusada, G.
A. (1995) Los cannabinoides en los seres humanos. I. Anlisis de 9tetrahidrocannabinol y seis memetabolitos en plasma y orina usando GC / MS. J. Anal. . Toxicol 19, 285 bis
"291.
los seres humanos. II. los
influencia de tres mtodos de hidrlisis de la concentracin de THC y dos
metabolitos
en orina. J. Anal. . Toxicol 19, 292a "298.
40. ElSohly, MA, Feng, S., Murphy, TP, Ross, SA, Nimrod, A., Mehmedic, Z.,
y
Fortner, N. (1999) A 9-tetrahidrocannabivarina ( 9-THCV) como un
marcador para la ingestin
de cannabis frente Marinol
. J. Anal. . Toxicol 23, 222a "224.

41. ElSohly, MA, Feng, S., Murphy, TP, et al. (2001) Identificacin y
cuantificacin de 11ni- 9-tetrahidrocannabivarina-9-carboxlico, un metabolito principal de
9tetrahidrocannabivarina. J. Anal. . Toxicol 25, 476A "480.
Pgina 213
202
Foltz
42. Gustafson, RA, Moolchan, ET, Barnes, A., Levine, B., y Huestis, MA
(2003)
Mtodo validado para la determinacin simultnea de 9tetrahidrocannabinol (THC),
11-hidroxi-THC y 11-nor-9-carboxi-THC en el plasma humano usando
extraccin en fase slida
espectrometra y la cromatografa de gases-masas con ionizacin qumica
positiva. J.
Chromatogr. B 798, 145A "154.
43. Kintz, P. y Cirimele, V. (1997) Pruebas de sangre humana para el cannabis
por GC-MS. Biomed.
. Chromatogr 11, 371a "373.
44. Goodall, CR y Basteyns, BJ (1995) Un mtodo fiable para la deteccin,
confirmacin
cin, y la cuantificacin de los cannabinoides en la sangre. J. Anal. .
Toxicol 19, 419A "426.
45. Chu, MHC y baterista, OH (2002) Determinacin de 9-THC en la
sangre entera usando
cromatografa de gases acoplada a espectrometra de masas. J. Anal. .
Toxicol 26, 575 "581.
46. D' Asaro, JA (2000) una extraccin en fase slida automatizada y
simultnea de 9-tetrahydrocannabinol y 11-nor-9-carboxi 9-tetrahidrocannabinol de todo
nosotros- sangre
ing la Zymakr RapidTrace con la confirmacin y cuantificacin por GC-EIMS. J. Anal.
. Toxicol 24, 289 bis "295.
47. Felgate, PD y Dinan, AC (2000) La determinacin de 9tetrahidrocannabinol y
11-nor-9-carboxi- 9-tetrahidrocannabinol en sangre entera usando comextraccin con disolventes
combinada con extraccin en fase slida polar. J. Anal. . Toxicol 24, 127 bis
"132.
48. Steinmeyer, S., Bregel, D., Warth, S., Kraemer, T., y Moeller, MR (2002)
Mejora
y el mtodo validado para la determinacin de 9-tetrahidrocannabinol
(THC), 11-hidroxy-THC y 11-nor-9-carboxi-THC en el suero y en la preparacin
microsomal de hgado humano
las que utilizan gas de espectrometra de cromatografamasa. J. Chromatogr. B 772, 239a "248.
49. Huang, W., Moody, DE, Andrenyak, DM, et al. (2001) Determinacin
simultnea de
9-tetrahidrocannabinol y 11-nor-9-carboxi 9-tetrahidrocannabinol en el
plasma humano
por masas de ionizacin qumica de iones cromatografa negativo extraccin y
gas en fase slida
espectrometra. J. Anal. . Toxicol 25, 531a "537.
50. Nelson, CC, Fraser, MD, Wilfahrt, JK y Foltz, RL (1993) Cromatografa
de gases
tndem medicin de espectrometra de masas de (9) tetrahidrocannabinol,
la naltrexona, y
sus metabolitos activos en el plasma. Ther. Monit Drogas. 15, 557 "562.
51. Hughes, JM, Andrenyak, DM, Crouch, DJ, y Slawson, M. (2003)
Comparacin de LC /
MS tcnicas de ionizacin de los cannabinoides en la sangre
(Resumen). J. Anal. . Toxicol 27, 191.
52. Mireault, P. (1998) Anlisis de 9-THC y sus dos metabolitos por APCILC / MS. ASMS
Conferencia, Orlando, CA, (Resumen).
53. Johansson, E., Noren, K., Sjoevall, J., y Halldin, MM (1989)
Determinacin de 1tetrahidrocannabinol en biopsias de grasa humanos de los consumidores de
marihuana por GC / MS. Biomed.
. Chromatogr 3, 35 bis "38.
54. Kudo, K., Nagata, T., Kimura, K., Imamura, T., y Jitsufuchi, N. (1995)
determinacin Sensitive
nacin de 9-tetrahidrocannabinol en el tejido humano por GC /
MS. J. Anal. . Toxicol 19, 87 bis "90.
55. ElSohly, MA y Feng, S. (1998) metabolitos 9-THC en meconio:
Identificacin de
11-OH- 9-THC, 8, 11-diOH- 9-THC, y el 11-nor- 9-THC-9-COOH
como principal metabolito
lites de 9-THC. J. Anal. . Toxicol 22, 329A "335.
56. Moore, C., Lewis, D., Becker, J., y Leikin, J. (1996) La determinacin de
los 11 ni- 9cido tetrahidrocannabinol-9-carboxlico en meconio. J. Anal. . Toxicol 20, 50
bis "54.
57. Menkes, DB, Howard, RC, Spears, GFS y Cairns, ER (1991) salival THC
tras fumar cannabis se correlaciona con la intoxicacin subjetiva y la
frecuencia cardaca. Psichopharmacology 103, 277A "279.
58. Hall, BJ, Satterfield-Dover, M., Parikh, AR, y Brodbelt, JS (1998)
Determinacin
de los cannabinoides en el agua y la saliva humana por microextraccin en
fase slida y cuadrupolo
trampa de iones GC / MS. Anal. Chem. 70, 1788 "1796.
59. Sachs, H. y Kintz, P. (1998) Las pruebas de drogas en Haira "revisin
crtica de cromatogrfico
procedimientos grficos desde 1992a crtica ". J. Chromatogr. B 713, 147
bis "161.
Pgina 214

203
60. Baptista, MJ, Monsanto, PV, Pinho Marques, EG, et al. (2002) El anlisis
del cabello para 9THC, 9-THC-COOH, CBN y el CDB, por GC / EI-MS Comparacin con
GC / MS-NCI
9-THC-COOH. Ciencia Forense. Int. 128, 66 bis "78.
61. Cirimele, V., Kintz, P., y Mangin, P. (1995) Ensayo de cabello humano
para el cannabis. Forensic Sci. Int. 70, 175a "182.
62. Kintz, P., Cirimele, V., y Mangin, P. (1995) Prueba de cabello humano
para el cannabis. II. Identificacin
ficacin de THC-COOH por GC / NCI-MS como prueba nica. J. Sci.
Forense 40, 619 "622.
63. Cirimele, V., Sachs, H., Kintz, P., y Mangin, P. (1996) Prueba de cabello
humano para el cannabis.
III. Procedimiento de diagnstico rpido para la identificacin simultnea de
9-tetrahydrocannabINOL, cannabinol y el cannabidiol. J. Anal. . Toxicol 20, 13 bis "16.
64. Moore, C., Guzaldo, F., y Donahue, T. (2001) La determinacin de 11-nor 9-tetrahidrocannabinol
drocannabinol-9-carboxlico (THC-COOH) en cabello con iones negativos
GC / MS y
alto volumen de inyeccin. J. Anal. . Toxicol 25, 555A "558.
65. Strano-Rossi, S. y Chiarotti, M. (1999) microextraccin en fase slida de
los cannabinoides
el anlisis en el cabello y su posible aplicacin a otras drogas. J. Anal. .
Toxicol 23, 7a "10.
66. Wilkins, DG, Haughey, H., Cono, EJ, Huestis, MA, Foltz, RL, y Rollins,
DE
(1995) Anlisis cuantitativo de THC, 11-OH-THC y THCCOOH en el cabello

humano por negativa
ionizacin qumica de iones tiva espectrometra de masas. J. Anal. .
Toxicol 19, 483A "491.
67. Sachs, H. y Dressler, U. (2000) Deteccin de THC-COOH en el cabello
por MSD-NCI despus
HPLC limpieza. Forensic Sci. Int. 107, 239a "247.
68. Jurado, C., Gimnez, MP, Menndez, M., y Repetto, M. (1995)
cuantificacin simultnea
ficacin de los opiceos, la cocana y los cannabinoides en el
cabello. Forensic Sci. Int. 70, 165 bis "174.
69. Musshoff, F., Junker, HP, Lachenmeier, DW, Kroener, L., y Madea, B.
(2002) Completamente
determinacin automtica de los cannabinoides en muestras de cabello
utilizando espacio de cabeza en fase slida
microextraccin y cromatografa de gases-espectrometra de masas. J. Anal. .
Toxicol 26, 554a "560.
70. Musshoff, F., Lachenmeier, DW, Kroener, L., y Madea, B. (2003)
Automatizado
espacio de cabeza en fase slida extraccin dinmica para la determinacin de
los cannabinoides en el cabello
muestras. Forensic Sci. Int. 133, 32 bis "38.
71. Chiarotti, M. y Costamagna, L. (2000) Anlisis de 11-nor-9-carboxi- 9tetrahydrocannabinol en muestras biolgicas mediante GC / MS / MS. Forensic
Sci. Int. 114, 1a "6.
72. Mieczkowski, T. (1995) Una nota de investigacin: El resultado de GC /
MS / MS confirmacin de pelo
ensayos sobre 93 casos de cannabinoides-positivo. Forensic Sci. Int. 70, 83
bis "91.
73. Baker, TS, Harry, JV, Russell, JW, y Myers, R .L. (1984) Mtodo rpido
para el GC / MS
confirmacin de 11-nor-9-carboxi- 9-tetrahidrocannabinol en la
orina. J. Anal. . Toxicol 8, 255a "259.
74. De Cock, KJS, Delbeke, FT, De Boer, D., Van Eenoo, P., y Roels, K.
(2003)
La cuantificacin de cido 11-nor- 9-tetrahidrocannabinol-9-carboxlico
con GC / MS en la orina
recogidos para el anlisis de dopaje. J. Anal. . Toxicol 27, 106 bis "109.
75. Lisi, AM, Kazlauskas, R., y Trout, GJ espectrometra (1993) de gas
cromatogrfico masa
cuantificacin mtrica de cido 11-nor- 9-tetrahidrocannabinol-9carboxlico urinaria despus
derivatizacin mediante alquilacin extractiva. J. . Chromatogr 617, 265 bis
"270.
76. Foltz, RL, McGinnis, KM, y Chinn, DM (1983) La medicin cuantitativa

de 9tetrahidrocannabinol y dos principales metabolitos en muestras fisiolgicas
utilizando capilcromatografa de gases con columna lary / negativo espectrometra de masas
de ionizacin qumica de iones.
Biomed. . Spectrom Misa 10, 316a "323.
77. Weller, JP, Wolf, M., y Szidat, S. (2000) Mayor sensibilidad en la
determinacin de
9-tetrahidrocannabinol y dos principales metabolitos en suero utilizando
ion-trampa de GC / MS / MS.
J. Anal. . Toxicol 24, 359A "364.
78. Stonebraker, WE, Lamoreaux, TC, Bebault, M., Rasmussen, SA, Jepson,
BR, y
Beck, BK (1998) la extraccin en fase slida robtica y el anlisis GC / MS de
THC en sangre.
Am. Clin. Lab. 17, 18 bis "19.
Pgina 215
204
Foltz
79. Collins, M., Easson, J., Hansen, G., Hodda, A., y Lewis, K. (1997) GC /
MS / MS confirmacin
macin de niveles inusualmente altos 9-tetrahidrocannabinol en dos, la
sangre post mortem
muestras. J. Anal. . Toxicol 21, 538a "542.
80. Uhl, M. (1997) Determinacin de las drogas en el cabello utilizando GC /
MS / MS. Forensic Sci. Int. 84,
281a "294.
81. Cirimele, V., Kintz, P., Majdalani, R., y Mangin, P. (1995) de extraccin de
fluido supercrtico
de las drogas en el pelo drogadicto. J. Chromatogr. B Biomed. Appl. 673, 173
bis "181.
82. Rosenfeld, JM, McLeod, RA, y Foltz, RL (1986) reactivos slidos
apoyados en la
determinacin de los cannabinoides en el plasma. Anal. Chem. 58, 716A
"721.
Pgina 216
Humano Cannabinoides Farmacocintica

205
205
Captulo 9
Cannabinoides Humano
Farmacocintica y Interpretacin
Las concentraciones de los cannabinoides
en fluidos y tejidos biolgicos
Marilyn A. Huestis y Michael L. Smith
1. I
NTRODUCCIN
Farmacocintica es el estudio de la absorcin, distribucin, metabolismo y
eliminacin de un medicamento en el cuerpo y cmo estos procesos cambian
con el tiempo. Siguiente
ing administracin controlada de frmacos, los cientficos monitorear el
frmaco y sus metabolitos en
lquidos y tejidos corporales para desarrollar un perfil farmacocintico para el
animal o humano
se est estudiando. Despus de aos de investigacin, los cientficos han
aprendido algn general importante
principios sobre los perfiles farmacocinticos. Una de ellas es que, en general,
farmacocintico
perfiles son similares para la mayora de animales y seres humanos, pero los
elementos especficos de la disposicin de un frmaco en el cuerpo puede diferir mucho entre las especies y entre
los sujetos
dentro de una especie. Otro principio es que los modelos de votos puede ser
desarrollado que caracacterize farmacocintica un s Druga y definir parmetros para describir
los procesos de este tipo
como tiempo hasta el pico y las concentraciones mximas, vidas medias,
volmenes de distribucin, y
En Poco Tiempo. La medicin de estos parmetros farmacocinticos facilita la
comparacin entre
y dentro de los sujetos humanos que se examinan en diferentes momentos
siguientes administracin
cin de un medicamento. Como ejemplos especficos de este captulo se
transmitir, es importante
realizar estudios cuidadosamente controlados y astutamente en cuenta inter e
intraindividual similitudes
los lazos y las diferencias en los parmetros farmacocinticos para construir
bases de datos que se pueden utilizar
para responder a preguntas de la vida real. El tercer principio que vamos a
considerar es que cutica
perfiles cokinetic cambian con la va de administracin del frmaco.
Pgina 217
206
Huestis y Smith
En este captulo, se describe lo que se sabe actualmente sobre la

farmacocintica
de un
9
tetrahidrocannabinol (THC), el componente psicoactivo principal de la
marihuana
(1,2). Nuestro enfoque es el THC, porque la mayora de los estudios
cientficos han apuntado este
drogas y sus metabolitos, aunque 64 diferentes cannabinoides han sido
identificados en
el cannabis planta (3 "9). Las vas de administracin y comparaciones de
farmacocintica
parmetros nticas entre los sujetos humanos se han publicado y se examin a
desarrollar una relacin con los efectos farmacodinmicos de un Druga
s. En la interpretacin de los
Fluidos corporales y la seccin de concentraciones del pelo de este captulo,
se discute cmo uno usos
la relacin entre la farmacocintica de THC y sus efectos farmacodinmicos
para interpretar concentraciones de cannabinoides en fluidos biolgicos y
tejidos con la
objetivo final de responder a importantes cuestiones sociales y
cientficos. Algunos tpica
preguntas podran incluir las siguientes reas:
1. Los escenarios sociales: Si un hombre es arrestado por conducir de forma
errtica y juzgadores de hecho en un tribunal
de la ley posteriormente escuchar el testimonio de que su concentracin
plasmtica de THC es 2 ng / mL,
pueden inferir que la marihuana se fum anteriormente contribuy a su
deterioro
la conduccin? En caso de que el laboratorio que analiz las muestras de
plasma han medido
metabolitos de THC para responder mejor a esta pregunta? Podra ser la
misma informacin
obtenido mediante el anlisis de fluido oral, un espcimen que se puede
obtener menos invasiva?
Sera anlisis del pelo del s man de THC ayudar a los miembros del
jurado determinar si era una enfermedad crnica
consumidor de cannabis? Estas preguntas indican algunos problemas tpicos
encontrados por indicacin
per- quien debe evaluar el desempeo humano. Surgen preguntas similares en
el lugar de trabajo
pruebas de drogas y las investigaciones de la muerte.
2. Los escenarios cientficos: Los cientficos que investigan los mecanismos
de accin son cannabinoides
tambin interesado en su farmacocintica (2). Sitios de accin son a menudo

dentro del cerebro
o en los tejidos nerviosos perifricos, y es importante para entender los
procesos y tiempo
marcos para los medicamentos lleguen y salgan de estos
sitios (10,11). Tecnologa de imgenes medifunciones fisiolgicas Suring tales como el flujo sanguneo cerebral (CBF) u
otro oxi- sangre
funcin dependiente del nivel de generacin ha permitido a los estudios ms
sofisticados de la absorcin de drogas
y distribucin a los cannabinoides sitios receptores. Es importante relacionar
estos fsica
funciones meto- al perfil farmacocintico un Druga s en plasma y otros
fluidos
(12,13). Preguntas de estos cientficos podran ser: Las concentraciones de
THC en
plasma correlacionan con cambios en la CBF despus del uso de
cannabis? Puede medicin de
Concentraciones de THC nos ayudan a comprender las variaciones
individuales en la CBF y los efectos de
cannabis?
Un investigador clnico representante podra preguntar, podemos utilizar
cannabinoide plasma
concentraciones de manejar pacientes prescriben una preparacin de cannabis
para tratar la neurociencia
dolor ptico, prdida de apetito con SIDA tisis, nuseas y vmitos despus
quimioterapia, o sntomas de la esclerosis mltiple? Los investigadores
cientficos y mdicos
los profesionales han comenzado a utilizar los cannabinoides para el
tratamiento de estas enfermedades y similares (14 bis "
17).Comosucedeconcualquierfrmacoteraputico,lacomprensindesu
farmacocinticaesimportanteen
la gestin de los pacientes para maximizar la efectividad clnica y reducir la
toxicidad. Tambien es
importante para determinar el riesgo de abuso de una preparacin de
drogas. Estos y Adems
preguntas cionales se abordarn en este captulo.
Pgina 218

207
2. C
Annabis
P
OTENCY
Dosis, estructura qumica de los precursores, la unin del THC a

macromolculas en
material de planta de cannabis, y la va de administracin afectan la cantidad
de THC absorbida.
Las concentraciones de THC en diferentes productos del cannabis se han
determinado (18,19).
El informe ms completo, por ElSohly et al., Examin la marihuana, el hachs,
y
muestras de aceite de hachs incautados en los Estados Unidos por la
ejecucin tracin de Drogas
tracin durante un perodo de 18 aos (20). Contenido de THC aument de un
promedio de 1,5%
en 1980 a 4,2% en 1997. Curiosamente, el contenido de THC de hachs y
aceite de hachs averaging 12,9% y 17,4%, respectivamente, no mostraron un aumento en el
tiempo. Gobierno
laboratorios en los Estados Unidos han confirmado esta tendencia hacia una
mayor potencia martima
juana (21).
La estructura qumica de los cannabinoides en la marihuana tambin es
importante. Acerca de
95% de THC presente en el material vegetal marihuana es en forma de dos
cidos carboxlicos
que se convierten al THC durante el ahumado (3,22). Los cientficos crean
inicialmente que si
una persona por va oral ingiere marihuana sin calefaccin, muy poco THC
sera absorbida.
Tenan evidencia de que si uno marihuana calienta antes de la ingestin, como
ocurre con la martima
brownies de juana, se absorbieron grandes cantidades de THC. Estudios
posteriores demostrado que un individuo tambin puede absorber THC de plantas de marihuana
que se secaron
en el sol, ya que cantidades variables de THC liberados por
descarboxilacin. El hachs
y el aceite de hachs retener gran parte del THC padres en una forma que
pueda ser ms fcilmente
absorbida, ya sea fumado o ingerido por va oral.
3. Un
BSORPTION
Fumar, la principal va de administracin de cannabis en los Estados Unidos,
proporciona un mtodo rpido y altamente eficiente de administracin de
frmacos. Aproximadamente 30% de
THC en los cigarrillos de marihuana o hachs es destruido por pirlisis al
fumar
(23,24). Drogas fumadas son muy maltratados en parte debido a la eficiencia y

la velocidad
de suministro del frmaco desde los pulmones hasta el cerebro. Intensamente
placentera y fuertemente
efectos de refuerzo se pueden producir debido a la exposicin casi inmediata
de drogas
en el sistema nervioso central. Administracin de frmacos al fumar cannabis
se caracteriza
por la rpida absorcin de THC, con concentraciones mximas ligeramente
ms bajas que las que se encuentran
despus de la administracin intravenosa (25). La biodisponibilidad del THC
fumado se informa
ser 18A "50% en parte como resultado de la variabilidad intra e
interindividual en el tabaquismo
dinmicas que contribuyen a la incertidumbre en la administracin de la
dosis (26). El nmero, la duracin,
y el espaciamiento de bocanadas, mantenga el tiempo, y el volumen de
inhalacin gran influencia en el grado de
la exposicin al frmaco (27 bis "29). THC se puede medir en el plasma
dentro de segundos despus de
la inhalacin de la primera bocanada de humo de la marihuana (ver la
Fig.1; Ref. 30). Mean DE THC
concentraciones de 7,0 8,1 y 18,1 12,0 ng / mL se observaron despus
de la primera
inhalacin de una baja (1,75% de THC, aproximadamente 16 mg) o dosis alta
(3,55% de THC, aprox
30 mg) de cigarrillos, respectivamente (30). Las concentraciones aumentaron
rpidamente y alcanzaron un mximo de
9.0 minutos, la iniciacin berfore de la ltima secuencia de hojaldre en 9,8
minutos. Figura2 disPgina 219
208
Huestis y Smith
Fig. 1. Media (N = 6) las concentraciones plasmticas de
9
tetrahidrocannabinol (THC), 11hidroxi-
9
THC (11-OH-THC) y 11-nor-9-carboxi-
9
THC (THCCOOH) por el gas
cromatografa / espectrometra de masas durante el ahumado de un solo 3,55%
cigarrillo THC.
Cada flecha representa una inhalacin o calada al cigarrillo de cannabis. (A

partir de ref. 1
con permiso.)
Fig. 2. La media (N = 6) las concentraciones plasmticas de
9
tetrahidrocannabinol (THC), 11hidroxi-
9
THC (11-OH-THC) y 11-nor-9-carboxi-
9
THC (THCCOOH) por el gas
cromatografa / espectrometra de masas despus de fumar de un solo 3,55%
de THC
cigarrillo. (A partir de ref. 30 con permiso.)
Pgina 220

209
juega datos medios para un grupo de seis sujetos despus de fumar ritmo de
un solo 3,55%
Cigarrillo THC. El nmero de inhalaciones, duracin de la inhalacin y
retencin tiempo, tiempo entre
bocanadas, y la potencia del cigarrillo fueron controlados. LaFigura
3 muestra THC individuo
Perfiles de tiempo de concentracin durante seis temas y demuestra la gran
interindividual
variabilidad de la ruta ahumado de administracin del frmaco. Muchas
personas prefieren el
ruta ahumado, no slo por su rpida administracin de frmacos, sino tambin
para la capacidad para titular
su dosis.
En algunos estudios THC se midi en la sangre, y los valores esperados
resultaron
ser aproximadamente la mitad los de plasma (31). La albmina y otras
protenas que se unen THC y el
pobre penetracin de THC en las clulas rojas de la sangre contribuyen a stos
mayor concentracin plasmtica
concentraciones. Sangre post mortem es un ejemplo comn, donde las
concentraciones en sangre son
reportado rutinariamente debido a la dificultad de obtener muestras de plasma
aceptables. Significativa
diferencias signifi en las concentraciones de THC entre los dos fluidos que sea
importante
Siempre se le informe sobre el que se informa.
Si el cannabis se ingiere por va oral, la absorcin es ms lenta y pico de

concentracin de THC en plasma
concentraciones son bajas (25,32 "34). Wall et al. concentraciones
mximas de THC encontrado aprox
4 "6 horas despus de la ingestin de los 15 " 20 mg de THC en aceite de
ssamo (34). Concentracin de THC Pico
traciones que van desde 4,4 hasta 11 ng / ml se observaron 1A "5 horas
despus de la ingestin de
20 mg de THC en una galleta de chocolate (25). La biodisponibilidad oral se
ha informado de que se
4 "20% (25,34), en parte como resultado de la degradacin del frmaco en
el estmago (35). Tambin,
existe el metabolismo de primer paso significativo al 11-hidroxi- activo
9
-tetrahydrocannabINOL (11-OH-THC) y metabolitos inactivos. Varan las concentraciones de
plasma de 11-OH-THC
de 50 a 100% de las concentraciones de THC siguiendo la ruta oral de
administracin de cannabis
Fig. 3. Particular Un plasma
9
tetrahidrocannabinol (THC) curso temporal por cromatografa de gases
tografa / espectrometra de masas por seis sujetos despus de fumar de un
solo 3,55%
Cigarrillo THC. (A partir de ref. 30 con permiso)
Pgina 221
210
Huestis y Smith
tracin en comparacin con slo el 10% despus de fumar (34). 11-OH-THC
es equipotente a
THC, lo que explica el hecho de que los efectos farmacodinmicos tras
administracin oral de cannabis
tracin parece ser mayor que aquellos despus de fumar THC a las mismas
concentraciones
(25).
4. D
ISTRIBUCIN
THC tiene un gran volumen de distribucin, 10 L / kg, y es 97A "99%
protena unida
en el plasma, principalmente a las lipoprotenas (36,37). rganos altamente
perfundidos, incluyendo el
cerebro, estn expuestos rpidamente a las drogas. Menos altamente tejidos
perfundidos acumulan drogas ms
lentamente porque el THC redistribuye desde el compartimiento vascular al

tejido (38). THCA s
alta solubilidad en lpidos se concentra y prolonga la retencin del frmaco en
grasa (39,40).
La liberacin lenta del frmaco a partir de grasas y significativo circulacin
enteroheptica contribuyen
a la eliminacin terminal larga vida media de s THCA en el plasma,
reportado como superior a 4,1
das en los usuarios crnicos de marihuana (41). THC marcados con istopos
y analtico sensible
Se utilizaron procedimientos cal para obtener esta estimacin de la vida media
de la droga. El uso de menos sensible
ensayos y estimaciones un rendimiento ms corto tiempo de vigilancia mucho
ms bajos de eliminacin terminal de
la vida media de la.
5. M
ETABOLISM
Hidroxilacin de THC por el sistema enzimtico citocromo P450 heptico
conduce a
la produccin del metabolito activo 11-OH-THC (42,43),quesecreepor
investigatemprana
res a ser el verdadero analito activa (44). Cuando se fuma la marihuana en
lugar de tomada
por va oral, las concentraciones de 11-OH-THC son mucho ms bajos (aprox
10% de la con- THC
centracin; Ref. 30). Otros tejidos, incluyendo cerebro, intestino y pulmn,
pueden contribuir
con el metabolismo de THC, y, en estos tejidos, vas de hidroxilacin
alternativo
puede ser ms prominente (45a "49). En relacin con el metabolismo de
compuestos di- y tri-hidroxi,
cetonas, aldehdos y cidos carboxlicos se ha documentado (38,50). La
oxidacin de
activo 11-OH-THC produce el metabolito inactivo, 11-nor-9-carboxi-
9
tetrahidrocannabinol (THCCOOH) (44,51). En un estudio de la farmacocintica de una
sola va oral
Dosis de 10 mg de Marinol
, La concentracin de metabolito inactivo THCCOOH predominada desde tan temprano como 1 hora despus de la dosificacin, con
mucho menor THC y 11-OH
Concentraciones de THC (52). El metabolito THCCOOH inactivo y su
glucurnido
conjugado se han identificado como los principales productos finales de la

biotransformacin en la mayora
especies, incluidos los seres humanos (50,53). El aclaramiento renal de estos
metabolitos polares es baja
como resultado de la extensa protena de unin (36). Las concentraciones
plasmticas de THCCOOH graduados
aliado aumentar y son mayores que las concentraciones de THC, poco despus
de fumar (Fig.2),
mientras que las concentraciones de THC disminuyen rpidamente despus de
dejar de fumar (30). El tiempo
curso de la deteccin de THCCOOH en el plasma es mucho ms larga que la
de THC o 11OH-THC.
6. E
ELIMINACIN
Despus de la fase de distribucin inicial, el paso limitante de la velocidad en
la eliminacin de
THC es su redistribucin de los depsitos de lpidos a la sangre (54). Los
primeros estudios mostraron que
Pgina 222

211
15 "20% de una dosis de THC ahumado fue eliminado en forma de
metabolitos urinarios cidas, mientras
25 "30% se excreta en las heces como 11-OH-THC y THC-COOH
siguiente intra
administracin venosa y 48 bis "53% tras la administracin
oral (34,38). Aproximadamente el 80% de los metabolitos urinarios cidas se estima que
conjugarse y
THC-COOH no conjugado. No parece haber ninguna diferencia significativa
en metabolismo entre hombres y mujeres (34). Un total de 80 "90% del frmaco se
excreta dentro de
5 das, principalmente como metabolitos hidroxilados y
carboxilados (38). Halldin et al. identificado 18 metabolitos cidos de THC en la orina, la mayora de las cuales
estn hidroxilados o anlogos oxidados de THC (53). Muchos de estos metabolitos se conjugan
con
cido glucurnico, el aumento de la solubilidad en agua compounds . La
orina primaria
metabolito es el conjugado glucurnido THCCOOH-cido
vinculados (55), mientras que 11-
OH-THC predomina en las heces (38). La media de las concentraciones

urinarias de pico de THCCOOH fueron 89,8 31,9 ng / mL y 153,4 49,2 ng / ml aproximadamente
8 y 14 horas despus
fumar un solo cigarrillo THC 1,75 o 3,55% (ver la
figura4.;. refs 56 y 57). THCCOOH se detect en la orina a una concentracin mayor que o igual a 15 ng /
mL para
33,7 9,2 horas y 88,6 9,5 horas despus de estas dosis (15 ng ml fue
seleccionado / a
evaluacin porque los programas de pruebas de drogas federal
administrativamente designan especificado
hombre con concentraciones THCCOOH debajo de este nivel como
negativos). Cuando sensibles
se emplean procedimientos analticos y perodos de muestreo suficientes, la
terminal de urinario vida media de excrecin de THCCOOH en los seres humanos ha sido
estimada en 3 "4 das
(58). Cuando THC se ingiere por va oral, el perfil de excrecin es similar a la
siguiente
fumar (32,59). Gustafson et al. estudiados siete sujetos que recibieron dosis
orales de 0,
0.39, 0.47, 7.5 (Marinol), y 14,8 mg de THC al da en una, controlado con
placebo, doble ciego
Fig. 4. perfil excrecin urinaria de 11-nor-9-carboxi-
9
THC (THCCOOH) como mediSured por cromatografa de gases / espectrometra de masas (GC / MS) en un
tema siguiente
fumar un solo cigarrillo 3,55% de THC. La lnea horizontal a 15 ng / ml
representa
la corriente de GC / MS de corte utilizado en la mayora de los programas de
pruebas. El THC-COOH urinaria
concentraciones (ng / ml) a las concentraciones normalizadas de creatinina en
orina (mg / mL)
ilustrado con tringulos cerrados. (A partir de ref. 89 con permiso.)
Pgina 223
212
Huestis y Smith
controlado, aleatorizado (60). THC en el aceite de camo o Marinol se
administr cada tres
dividida dosis diarias en las comidas durante 5 das. Todas las muestras de
orina se recogieron durante el
10 semanas de perodo de estudio y analizados por varios inmunoensayos y

chromatogra- gas
phy / espectrometra de masas (GC / MS). Las concentraciones mximas de
THC-COOH fueron 5.4a "
38,2 ng / mL y 19.0 "436 ng / mL para los dos inferiores y dos dosis ms
altas, respectivamente.
Un estudio analtico importante fue publicado por Kemp et al. mostrando que
seal
se encontraron concentraciones significativamente ms altas de THC y 11OH-THC en la orina cuando
Escherichia coli I-glucuronidasa fue empleado en el mtodo de hidrlisis
compar
con cualquiera de los mtodos de hidrlisis comunes usando Helix
pomatia glucuronidasa o
la base (61). Concentracin de THC en las muestras de orina media de siete
temas recogidos
despus de cada uno haba fumado un solo 3,58% cigarrillo de marihuana fue
de 22 ng / ml utilizando el E.
coli mtodo de hidrlisis glucuronidasa, mientras que las concentraciones de
THC utilizando ya sea H.
pomatia mtodos glucuronidasa o hidrlisis de base estaban cerca de
cero. Diferencia similares
Se encontraron cias de 11-OH-THC con una concentracin media de 72 ng /
mL de la E.
coli mtodo y las concentraciones de menos de 10 ng / ml de los otros
mtodos. Se espera
que el hallazgo de THC en la orina puede proporcionar un marcador fiable de
consumo reciente de cannabis;
sin embargo, datos suficientes estudios de administracin controlada de
frmacos an no estn disponibles
poder.
7.
NTERPRETACIN DE
B
ODY
F
LUID Y
H
AIRE
C
ONCENTRATIONS
Interpretacin de las concentraciones de fluidos corporales por necesidad
depende de la naturaleza de la
preguntas que requieren una respuesta basada en la ciencia; sin embargo, la
cuestin social ms comn
ciones en general se puede resumir como: Es la concentracin del frmaco en

un individual s
lquido corporal suficientemente alto para indicar deterioro o colocarlos en
violacin de un
que rige la poltica?
Los cientficos de investigacin que se estn llevando a cabo estudios para
determinar nismo cannabinoide
nismos de accin o examinar cmo se pueden utilizar los cannabinoides en el
tratamiento clnico tambin
tener un inters en la interpretacin de las concentraciones de cannabinoides
en los fluidos y tejidos del cuerpo.
La pregunta genrica que podra pedir sera: Cmo las concentraciones de
fluidos o tejidos
en el ser humano se correlaciona con las concentraciones cerebrales o con el
resultado del tratamiento? Para proveer
respuestas a estas importantes cuestiones sociales y cientficos, debemos
examinar ms
de cerca la cintica del frmaco en los fluidos y tejidos corporales y cmo se
relacionan con
efectos en el individuo.
7.1. Plasma
Consideremos el ejemplo especfico de un hombre que est detenido por un
oficial de polica
para una conduccin errtica. El conductor no una prueba de sobriedad que
indica que se ha deteriorado,
y pruebas de laboratorio subsiguiente determina que su concentracin
plasmtica es de THC
2 ng / mL. El THC contribuyen a su deterioro de la conduccin?
Las concentraciones plasmticas de frmaco se miden con frecuencia en un
intento de responder
esta pregunta porque, en general, las concentraciones plasmticas de la
mayora de los frmacos se correlacionan con
efectos de drogas mejor que las concentraciones en otros fluidos
corporales. Mason y McBay
inform en 1985 que no se poda predecir los efectos del cannabis de THC en
plasma
concentraciones (62). Citaron su propio estudio de 600 conductores muertos
en un solo vehculo
Pgina 224

213
accidentes que encuentran el alcohol para ser el nico frmaco con efectos
adversos significativos sobre DRI-
ING (31). Moskowitz, informando durante el mismo perodo de tiempo, no

tratar especficamente
las concentraciones plasmticas de THC, pero citaron muchos estudios que
encontraron una relacin entre
dosis de cannabis y el deterioro de rendimiento incluyendo la coordinacin
deteriorada, Trackcin, la percepcin y la vigilancia en simuladores de conduccin y las pruebas
sobre el terreno (63). Ms
estudios recientes con variables cuidadosamente controladas y medidas de
desempeo ms recientes
documentado que fumar cannabis en dosis de 300 g THC / kg o 20 mg para
el
Hombre de 70 kg, en nuestro ejemplo, el deterioro de la velocidad del motor
perceptual, precisin y multitareas, todos los requisitos importantes para la seguridad de conduccin (64a
"66). Los efectos deteriorantes de
la dosis g 300 / kg de THC fueron similares a los de las personas con
alcohol en la sangre
concentraciones de 0,05 g / dL o ms, el lmite legal para conducir en la
mayora pas europeo
intentos. Cuando se combina con el alcohol, los efectos deteriorantes de THC
fueron an mayores
(66a "68). Sin embargo, la mayora de estos estudios no intentaron
correlacionar plasma o sangre
Concentraciones de THC con efectos observados, pero demostraron que el
deterioro dependa
en el tiempo despus de su uso, con la mayora de los sujetos que no muestran
deterioro de 24 horas despus de la dosis.
Huestis et al. estudios de administracin controlados realizados que midieron
THC en plasma
concentraciones en seis personas que haban fumado 15.8- y las dosis de 33
mg de THC en
marihuana (69). Las concentraciones de plasma recogidos despus de fumar
marihuana fuera
utilizado para construir modelos para predecir el momento de la ltima
utilizacin de THC en 95% confiintervalos de confianza (ver Fig.5;. refs 30,70, y 71). Tanto Modelo I, que
utiliza el plasma
THC concentraciones y Modelo II, que utiliza la relacin de THCCOOH /
THC conconcentraciones, se encontraron para predecir el momento de la ltima
utilizacin en aproximadamente 90% de los casos de todo
previamente publicado datos de concentracin de plasma, si el anlisis fue por
radioimmuno-
Fig. 5. modelos matemticos predictivos para estimar el tiempo transcurrido

en horas de la ltima
el consumo de cannabis sobre la base de un plasma
9
tetrahidrocannabinol (THC) y 11-nor-9-carboxi
la
9
THC (THCCOOH) las concentraciones de GC / MS. (A partir de ref. 70 con
permiso.)
Pgina 225
214
Huestis y Smith
ensayo (RIA), GC o GC / MS. Estos modelos matemticos fueron evaluados
en
otro estudio la administracin controlada de frmacos de 38 temas, cada uno
fumando un 2,64%
Cigarrillo THC. De estos sujetos, 29 fumaban un segundo cigarrillo 4 horas
ms tarde (72). Plasma
se recogi inmediatamente despus de la primera cigarrillo y hasta 6 horas
despus de fumar para
el anlisis de las concentraciones de THC-COOH (THC y N = 717). Precisin,
al aplicar
la combinacin de Modelo I y los intervalos de confianza Modelo s II
95%, despus de la primera
cigarrillos fue del 99,5% (413 de 415 especmenes tenan una concentracin
de THC o THC-COOH /
Relacin de THC que predijo la hora correcta de su uso dentro de este
intervalo), sin subestimar
maciones de tiempo de uso y mxima sobreestimacin de 4
minutos. Actualidad al
la aplicacin de los models 95% intervalos de confianza combinados
despus de la segunda CIrette fue del 98,6% (285 de 289 especmenes) sin subestimaciones y el mismo
maxisobreestimacin madre. Cuando las concentraciones plasmticas de THC
fueron entre 0,5 y 2 ng /
ml, Modelo solo yo era 80,5% exacto, y Modelo II solo fue 77,6%
exacto. Cmonunca, Modelo no tuve subestimaciones y Modelo II tenido tiempo de uso
para 17 de 76 especificado
mens subestimado con errores mximos de hasta 1,5 horas, lo que indica que
el modelo II
solo es menos fiable cuando las concentraciones de THC son entre 0,5 y 2 ng /
mL. Si el
Se utilizaron modelos en combinacin, predijeron tiempos de uso eran exactos

para todos los casos.
Ambos modelos se utilizan con frecuencia en los tribunales de justicia en
muchos pases para estimar
el tiempo transcurrido desde el ltimo consumo de cannabis en accidentes y
las investigaciones criminales. Ellos
permiten a los tomadores de decisiones para responder a una pregunta
corolario: Con qu precisin se puede estimar
aparearse el momento del ltimo consumo de cannabis? Los funcionarios
pueden utilizar esta informacin para corroborar
o descontar historia el personaje acusado s. Despus de estimar el tiempo
del ltimo uso, el tiempo de
curso de datos de rendimiento deterioro reportados en la literatura se hace
referencia para apoyar
puerto a una conclusin acerca de posibles alteraciones o falta de
deterioro. Hay muchas torio
estudios de labo-, simulador, y sobre el terreno que han mostrado deterioro en
las tareas requeridas
para una conduccin segura cuando los individuos han estado bajo la
influencia del cannabis (66,68),
especialmente cuando cannabis se combina con etanol (73).
El inicio de los efectos del THC menoscabar va a la zaga del aumento en el
plasma concentracin durante la absorcin; a continuacin, los efectos se mantienen
relativamente constantes como la concentracin
cin disminuye drsticamente debido a la distribucin y el metabolismo de
THC (1). Esta
concentration "relacin efecto, representada en lafigura.6,sedescribe
comounsentidocontrario
histresis sabio. Como ejemplo, se puede observar dos intensidades diferentes
de efectos para
taquicardia y la escala analgica visual para feel Druga a 50 ng / ml en
funcin de
si el individuo se encuentra en la fase de absorcin o distribucin. Plasma
THC concentracin
traciones parecen estar linealmente relacionada con la intensidad de los
efectos durante la absorcin y
eliminacin, pero no existe una relacin entre la concentracin y efectos
durante la discontribucin. En el caso de los conductores, sera raro que las autoridades para
recoger un plasma
muestra antes de la fase de distribucin inicial de THC. Despus de fumar
cannabis,
absorcin y distribucin son completos en 45a "60 minutos. Normalmente
se tarda ms tiempo
que esto para detener el controlador, realice una prueba de sobriedad, y

transportar al conductor a un
sitio para la extraccin de sangre. En el escenario que estamos considerando,
sera importante
determinar la secuencia temporal de los acontecimientos de la conduccin a
travs de la extraccin de sangre para garantizar
que el conductor se encontraba en la fase de eliminacin. Para fines
instructivos, consideraremos
que el oficial de la polica declar que el momento de la recogida de sangre
era ms de 1 hora
despus de que el conductor se detuvo y que el conductor estaba bajo
observacin durante este
periodo, lo que impide an ms el consumo de drogas.
Pgina 226

215
Los primeros enfoques epidemiolgicos relativos concentraciones plasmticas
cannabinoide
con el riesgo de accidente arroj resultados inconsistentes y fueron criticados
por no incluir una
grupo de control adecuado de los conductores que se encontraban en las
mismas carreteras en momentos similares y
que no tuvieron accidentes de trfico (1). Un mejor enfoque, anliresponsabilidad
sis, asigna de forma independiente la culpabilidad del accidente y luego
compara estadsticamente
la razn de probabilidad o riesgo de que un accidente podra ocurrir por
individuos que tenan cannabinoids en su sistema y para los que no lo hicieron. Anlisis de la culpabilidad
demostrado su eficacia
para demostrar la disminucin de su rendimiento con el alcohol, pero fue
menos exitoso para
cannabinoides por varias razones importantes. En muchos casos la sangre no
se ha elaborado para
anlisis cannabinoide hasta muchas horas despus de un accidente o incidente
con discapacidad motriz.
Durante este tiempo la concentracin de THC en el plasma disminuy
rpidamente, a menudo
cayendo por debajo de los lmites de cuantificacin (LOQ) de los mtodos
utilizados para el anlisis. En
muchos casos, el nico analito identificado en plasma fue THCCOOH, los
inactivos
metabolito con una ventana ms amplia de deteccin de drogas de los padres
de THC. Algo de
los primeros estudios slo inform si los cannabinoides estaban presentes en

la sangre o la orina,
no especifica si se encontr THC mensurable. Utilizaron mtodos analticos
con altos LOQ, es decir, pequeas ventanas de deteccin, y fueron el poder
suficiente para identificar
mayor riesgo debido a la insuficiente tamao de la muestra. Drummer et
al. exitosamente
empleado el enfoque emprico de anlisis de la culpabilidad y se encontr que
el grupo de
conductores que tuvo presente el THC en la sangre eran de tres a siete veces
ms probabilidades de ser
responsables de su accidente que los conductores cuyas muestras de sangre
fueron negativos para
THC (65,74). Las personas con concentraciones en sangre de THC de 5 ng /
ml tenan la ms alta probabilidad
la capacidad de causar el accidente, con una odds ratio media de 6,8.
Con este cuerpo de informacin cientfica, ahora podemos responder a la
pregunta de
si o no la marihuana contribuy al deterioro de conduccin del individuo en
Fig. 6. escala analgica visual para How do fuertemente se siente la
droga ahora? y el corazn
tasa (BPM, latidos por minuto) medidas para un sujeto despus de fumar un
THC 3,55%
cigarrillo demostrando una histresis en sentido antihorario para el efecto
concentration "
curvas.
Pgina 227
216
Huestis y Smith
nuestro ejemplo. Este individuo fallado la prueba de sobriedad y tena 2 ng /
ml de THC en
su plasma de ms de una hora despus de haber sido detenido por la
polica. En este caso, la marihuana
muy probablemente contribuy a la disminucin de su rendimiento. La
cuestin de si es o no una
resultado de la prueba biolgica por s solo se puede utilizar para documentar
deterioro es mucho ms controversial. En muchos estados y pases, s por leyes han establecido que ese
estado
un individuo se supone que es bajo la influencia de cannabis si THC o, en
algunos
casos, THCCOOH se encuentran en la sangre, plasma, o, a veces, la orina. El
problema de la
conducir drogado es un problema de salud pblica grave que requiere

investigacin adicional para enlazar
las concentraciones de frmaco a deterioro en curso, para determinar el mejor
analito y mejor
fluido biolgico para controlar y decidir si concentracin corte administrativa
Se necesitan las.
Qu pasa si el conductor acusado afirm que l podra haber ingerido sin
saberlo
alimento que contena cannabis? Si esto fuera cierto, podra ser menos
culpable y recibir
menos castigo. Como se ha mencionado, las proporciones de 11-OH-THC a
concentraciones de THC diferencias
fer siguiendo las rutas ahumados y orales de administracin; concentraciones
mximas de 11OH-THC despus de fumar son alrededor del 10% de la de THC y
aproximadamente igual despus orales
la administracin (1). Si 11-OH-THC tambin se midi en el plasma desde el
controlador en
nuestro ejemplo y su relacin con el THC era aproximadamente 1: 1, esto
proporcionara alguna evidencia
para apoyar su historia.
Si ahora cambiamos lugares de la sala del centro de investigacin, podemos
examinan cmo los cientficos usan concentraciones plasmticas para ayudar
a comprender los mecanismos
por el cual los cannabinoides afectan la funcin cerebral. Los avances en
imgenes del cerebro utilizando positrones
La tomografa por emisin y la resonancia magntica han permitido a los
investigadores
observar los cambios en CBF como resultado de la administracin de
THC (12,75 "77). Una pregunta
relevante para esta rea de investigacin podra ser: Cmo las
concentraciones plasmticas de THC
tras la administracin de cannabis se correlacionan con los cambios
observados en el cerebro usando
tcnicas de imagen? Mathew et al., Que estudiaron 47 sujetos que recibieron
de dos diferente
rentes dosis intravenosas de THC o placebo, encontr que el THC tiene
efectos significativos sobre el
CBF mundial y regional (13). Adems, la sensacin intoxicado represent
cambios en
CBF regional mejor que los niveles plasmticos de THC. Este hallazgo no es
sorprendente que en
Sera de esperar que los efectos sobre el cerebro para tener una relacin ms
contempornea
nave con los procesos fisiolgicos relacionados en el cerebro. Sin embargo,

concentracin plasmtica
nes proporcionan informacin acerca de las diferencias individuales en el
procesamiento de la misma dosis de
cannabis y ofrecen informacin adicional sobre los metabolitos del THC, tales
como 11OH-THC, que es fisiolgicamente activo. Tambin sera interesante examinar
sangre arterial porque se ha informado de que las concentraciones de frmaco
pueden ser arteriales
ms estrechamente relacionados con la funcin cerebral que las
concentraciones venosas (78). Combinando
medidas farmacocinticas con imgenes del cerebro despus de la
administracin controlada de
el cannabis es una nueva rea de investigacin que se compromete a
proporcionar informacin cientfica interesante
macin mediante el examen del proceso de accin de los frmacos a travs de
la ingestin fsica directa
cambios meto- en regiones del cerebro.
Una pregunta relacionada puede ser: Qu informacin puede concentraciones
plasmticas de THC
darnos sobre la funcin del receptor? Recientemente, los receptores
cannabinoides, CB
1
y CB
2
Y
neurotransmisores endgenos de cannabinoides se han caracterizado,
principalmente de
los estudios in vitro y en animales (79 bis "82). En esta lnea de
investigacin, los cannabinoides con potenPgina 228

217
cial como tratamientos farmacolgicos a menudo se evalu mediante el
estudio de sus interacciones con los primero
receptores cannabinoides en animales o in vitro y luego examinados en
ensayos humanos.
SR141716 (llamado rimonabant), la primera CB
1
antagonismo selectivo de los receptores cannabinoides
NIST, fue demostrado para bloquear muchos de los efectos del THC en
animales (83,84). En un conestudio clnico controlado de los efectos cardiovasculares y subjetivos s
THCA en los seres humanos, Huestis
et al. encontr que una sola dosis oral de 90 mg de rimonabant antagoniza los
aumentos en el corazn
tasa y efectos subjetivos siguientes cannabis fumado (85). Era importante para
determinar
mina si las reducciones observadas en los efectos eran un resultado de un
mediada por receptorcambio farmacodinmico o simplemente una interaccin farmacocintica
reduciendo la disponibilidad
THC poder. Los investigadores encontraron que no hubo diferencia
estadsticamente significativa
cias entre las concentraciones plasmticas mximas y el rea bajo la curva de
THC en el
grupos de placebo y rimonabant activos. Por lo tanto, el bloqueo de la
taquicardia y subefectos subjetivos de rimonabant siguientes marihuana fumada no fue
resultado de una alternativa
acin en la farmacocintica de THC. Adems de su papel como una
herramienta farmacolgica para
investigar el sistema cannabinoide endgeno, el antagonista parece tener cial
eficacia cial en los seres humanos para dejar de fumar (86) y prdida de
peso (87); fase III
ensayos estn en curso para estas indicaciones mdicas. Otros papeles
teraputicos potenciales para
este antagonista se estn investigando activamente tambin.
Los ensayos clnicos estn evaluando la eficacia del THC, el cannabidiol, y
otra cannabinoids en el tratamiento de las nuseas despus de la quimioterapia del cncer,
prdida de apetito, mltiple
esclerosis, y el dolor neuroptico (16). Una pregunta clnica comn podra ser:
De qu manera
concentraciones plasmticas de cannabinoides monitoreo ayudan manejo
clnico de estos
pacientes? Como con cualquier nueva preparacin farmacutica, es necesario
estudiar la
farmacocintica s Druga a ms claramente entienden dosis requeridas,
frecuencia de dosificacin
ing, las contribuciones de los metabolitos de efectos o toxicidad, perfiles de
eliminacin y metabolismo y excrecin en diferentes poblaciones, incluidos los recin nacidos,
nios, grupos tnicos,
individuos enfermos y ancianos. Por ejemplo, se debe determinar la mediana
dosis efectiva, ED
50
, Para estas poblaciones para ayudar a los clnicos que debe prescribir dosis
que ser eficaz, pero evitar la toxicidad.
Otra preocupacin de los mdicos que prescriben medicamentos es

responsabilidad abuso. Tiene
Se ha demostrado que la va de administracin afecta el riesgo de abuso de
una droga (88).
Como se discuti anteriormente, la inhalacin de cannabis ahumado, lo que
resulta en un rpido incremento
en concentraciones de THC, puede ser una forma efectiva para los individuos
para titular su THC
dosis, pero puede aumentar su riesgo de abuso. La mayora de los ensayos
clnicos estn evaluando oral, sublingual, o formulaciones de inhaladores de dosis a un mejor control y reducir
los efectos secundarios txicos
de fumar. Con ello se espera reducir el riesgo de abuso tambin. Bien
diseados
ensayos clnicos que incluyen anlisis farmacocintico en tndem con
evaluacin clnica
cin de los pacientes son necesarios para establecer la eficacia y
farmacocintica de stos
nuevas preparaciones y nuevas rutas de entrega.
7.2. Orina
Muchas organizaciones gubernamentales y privadas en los Estados Unidos
emplean drogas
prueba como parte de sus programas de prevencin del uso de drogas. La
orina es la matriz biolgica
ms comnmente probado para identificar a las personas que usan drogas. En
2003 se estimaba
que ms de 20 millones de muestras de orina se recogieron de las pruebas de
drogas en los Estados
Pgina 229
218
Huestis y Smith
Programas de los Estados. Las pruebas de drogas es tambin una importante
medida de resultado objetivo de frmaco
el tratamiento, la investigacin de frmacos que investiga la eficacia de las
nuevas terapias de comportamiento, penal
la justicia, los programas militares y de emergencia, pediatra y geriatra. Un
comlun ejemplo son los programas judiciales que recogen rutinariamente la orina
de las personas en
libertad condicional. Los individuos cometer crmenes y tener una prueba de
drogas de orina positivo puede ser
colocado en el tratamiento, mientras que en libertad condicional si el juez
considera que el consumo de drogas ha contribuido a
el crimen. Libertad condicional estn ordenados a asistir a un programa de

rehabilitacin, se les da una breve
perodo de tiempo para eliminar los medicamentos previamente
autoadministrados de sus cuerpos, y,
como condicin de la continuacin de la libertad condicional, debe suspender
el uso de drogas prohibidas. Para ESSeguro cumplimiento, gerentes de tratamiento tienen habitualmente la libertad
condicional donar especificado orina
para hombre, y si hay un anlisis de orina positivo que indica nuevo uso de la
droga, el donante puede ser
enviado a prision. En este ejemplo se establece el escenario para una
importante cuestin social. Si un parolee que era un usuario crnico de marihuana tena un conjunto secuencial de
pruebas de orina durante su
primera semana de la rehabilitacin con concentraciones decrecientes de
THCCOOH desde 1.000
ng / ml hasta 100 ng / mL por el final de la semana y, a continuacin, don
una muestra de orina
con una concentracin de 150 ng / ml, hace este aumento en la concentracin
de la orina indican
nuevo uso en violacin de su libertad condicional?
La Figura 4 muestra un perfil tpico para la excrecin urinaria THCCOOH en
un infreposte- usuario de marihuana despus de fumar un solo cigarrillo de
marihuana. Como se mencion
anteriormente, existe una gran variabilidad inter e intraindividual en la
excrecin urinaria de
cannabinoides. Muchos investigadores han publicado estudios que muestran
que en una secuencia
serie de muestras de orina de los individuos que se abstuvieron de fumar
cannabis,
all ocasionalmente puede haber muestras de orina que tienen concentraciones
ms altas de THCCOOH que las muestras anteriores (89a "91). Esto podra ser el resultado de
la excrecin residual de
frmaco que ha sido almacenada en el cuerpo tras el uso de cannabinoides
crnica. La mayora de
estos aumentos en la concentracin parecen estar relacionados con
individuals estados de hidratacin
que son determinados por la ingesta de lquidos, la temperatura ambiental,
niveles de actividad, disaliviar estados, y una multitud de otras variables. La orina puede diluirse y
concentracin de drogas
traciones reducidas como consecuencia de las variaciones normales en la
actividad diaria o intentos intencionales
para adulterar la muestra por dilucin de la muestra, logrado simplemente

bebiendo gran cantidades de lquido. En estudios controlados de la cocana y la administracin
de cannabinoides guiente
guido por el consumo de diferentes cantidades de lquidos, los investigadores
fueron capaces de
demostrar grandes reducciones en las concentraciones de drogas en orina. En
muchos casos, los resultados cayeron
debajo de las concentraciones de corte para un resultado positivo (92).
Manno et al. primero sugiri que THCCOOH urinaria podra normalizarse a
concentracin urinaria de creatinina para dar cuenta de la dilucin de
muestras (91). Ellos recoreparado una ley de corte de 1,5 cociente para identificar nuevas
drogas. Huestis y Cono dirigidas
este problema mediante el examen de ms de 1800 muestras de orina
recogidas tras conTHC administracin controlada (89). Ellos encontraron que la mayor
exactitud (85,4%) en
la prediccin de nuevo el consumo de cannabis se produjo cuando las
muestras pareadas recogieron al menos 24
horas de diferencia tenan un cociente de 0,5 para el [THCCOOH] /
[creatinina] en la muestra 2
dividido por [THCCOOH] para la muestra 1. Si se utiliz la relacin de la
1,5 / [creatinina], como se
propuesto por Manno, casi el 30% de los casos de nueva exposicin al
frmaco se perdi.
La Figura 4 muestra que la normalizacin de la concentracin THCCOOH a
concentracin de creatinina
traciones hace que el patrn de excrecin ms predecible, es decir, que tiene
menos cambios bruscos
en la disminucin exponencial.
Pgina 230

219
El estudio Huestis y Cono examin los consumidores de cannabis poco
frecuentes y no lo hizo
abordar los patrones de excrecin que uno esperara de uso crnico. Como se
mencion,
consumidores crnicos llevan ms tiempo que los usuarios poco frecuentes
para eliminar los metabolitos de marihuana.
Este es un resultado de la disposicin de THC en los tejidos pobremente
perfundidos, tales como grasa. Con
el consumo de cannabis crnica, las concentraciones de THC en estos
compartimentos mal perfundidos
aumentar, formando depsitos de menos accesibles de THC en el

cuerpo. Hunt y Jones demuestra
trado que el lento retorno de THC a partir de estos depsitos en el plasma fue
el RATE
limitacin de paso en la eliminacin terminal de THC del cuerpo (36). Fraser
y Worth
estudi un grupo de 26 usuarios crnicos de marihuana, poniendo a prueba
tanto la Manno y Huestis
criterios para nuevo uso y tuvieron una tasa de falsos negativos del 7,4% con
la directriz Huestis
y el 24% con la regla Manno (93). Extendieron el estudio para incluir 37
crnica
los consumidores de marihuana con un mnimo de 48 horas entre las
muestras; con la> 0,5 de corte, nuevo
el consumo de drogas fue identificado en 80 "85% de los casos (94). Por
supuesto, cuanto menor es la proporcin utilizada,
mayor ser la posibilidad de resultados falsos positivos. Las razones para la
realizacin de la orina
prueba, es decir, el tratamiento o la libertad condicional, y el impacto de los
resultados sobre el donante guan al
eleccin de la relacin de aplicar.
Sobre la base de esta informacin cientfica valiosa, podemos responder a la
pregunta acerca de
si la persona en libertad condicional en nuestro ejemplo haba fumado
marihuana entre
la donacin de la muestra que contienen 100 ng / mL THCCOOH y la muestra
con
150 ng / mL THCCOOH. La respuesta es que no podemos decir si usaba
cannabis en violencia
cin de sus condiciones de libertad condicional. Se necesita informacin
adicional para diferenciar
entre el nuevo consumo de cannabis y la excrecin de frmaco residual. Este
aumento en la concentracin de la orina
cin no sera raro que un individuo que haba cumplido con su tratamiento
protocolo. Si el centro de tratamiento haba recogido las muestras de al menos
24 horas de diferencia
y se haba medido las concentraciones de creatinina, tendramos informacin
adicional para
proporcionar una respuesta ms definitiva. Si el resultado de la evaluacin
podra ser utilizada para
colocar al individuo, que era un ex consumidor crnico de cannabis, en la
crcel para continuar
utilizar despus de entrar en su programa de rehabilitacin, la mayor
proporcin de 1,5 podra ser una mejor
opcin para la evaluacin de sus pruebas de orina. Esto sera lograr una mejor
especificidad, en lugar de
sensibilidad. Adems, un control ms frecuente puede ser til si las muestras
de orina
estn siendo recogido ms de 48 horas de diferencia.
7.3. Lquido Oral
El fluido oral se compone de saliva y secreciones de la zona nasofarngea
y la boca. Mecanismos de entrada del frmaco en el fluido oral no se
entienden completamente. Ciencien- han determinado que la difusin pasiva de sangre y tejidos depsitos y
directa
entrada en fluido oral siguientes fumaba, oral, sublingual, o rutas de la droga
resopl
la administracin son las fuentes primarias. En casos raros (por ejemplo, litio),
transporte activo
mecanismos tambin pueden contribuir. Algunos de los factores que afectan a
la forma entra mucha droga
fluido oral de la sangre son la lipofilia del frmaco, el grado de protenas
plasmticas
vinculante, pK el s Druga
la
, Y las diferencias de pH entre la sangre y el fluido oral. En general,
si el frmaco no se une ampliamente a las protenas plasmticas, es lipoflica,
y est presente en
un estado sindicalizada, difusin pasiva es el mecanismo principal para la
entrada de droga en va oral
fluido. El pH ms bajo en fluido oral en comparacin con la sangre puede dar
lugar a la captura de iones de
frmacos con un pK superior
la
(por ejemplo, codena), que tiene concentraciones de tres a cuatro veces
Pgina 231
220
Huestis y Smith
ms alta en el fluido oral (95). En general, los tiempos de deteccin de drogas
en el rango de fluido oral desde
unas pocas horas hasta 1 o 2 das despus de su uso (ver Fig.7).
Hay pocos datos sobre la disposicin de los cannabinoides en fluido oral
siguientes
la administracin de cannabis controlada. Los cientficos han sabido que el
THC est presente en forma oral
fluido desde la dcada de 1970 (96,97), y en la dcada de 1980 Gross et
al. encontraron que podan detectar
THC en la saliva con RIA para 2 "5 horas en 35 sujetos que fumaban un
solo marihuana
cigarrillo que contiene 27 mg de THC (98). Sin embargo, la especificidad de
este ensayo fue baja,
con resultados falsos positivos frecuentes. Uno de los primeros estudios para
examinar cannabinoide
concentraciones en fluido oral despus de la administracin intravenosa de
THC radiomarcado encontr
hay radiactividad en el fluido oral, lo que indica que el THC en fluido oral
despus de fumar era un
resultado de la contaminacin directa de la mucosa oral y fluido oral en la
boca, y no
de difusin pasiva a partir de plasma (99). Otra seguimiento fluido oral
estudio examin
ing el fumar de 1,75 y 3,55% los cigarrillos de marihuana por los seis
participantes (100).
Las muestras fueron recogidas por la expectoracin antes y peridicamente
hasta 72 horas
despus de fumar. Se analizaron todas las muestras de los cannabinoides
utilizando RIA especficas para
THC y THCCOOH, con concentraciones de corte de 1,0 y 2,5 ng / ml,
respectivamente.
THC se detect en fluido oral durante hasta 24 horas despus de la dosis ms
alta. No hay muestras
fueron positivos para THCCOOH por RIA. Adems, conjunto de muestras se
participant s era
analizado por GC / MS para el THC, 11-OH-THC, y THCCOOH con LOQ de
0,5 ng /
mL. Este anlisis confirm que no medible 11-OH-THC o THCCOOH era
presente en todo el curso de tiempo en ninguna de las muestras de fluidos
orales. Niedbala et al.
estudiado 18 sujetos que se les administr dosis nicas de marihuana por los
ahumados (20a "
25 mg) o por va oral (20 bis "25 mg) rutas (101). La orina y muestras de
fluido oral (Intercepcin
dispositivo de recoleccin, OraSure Technologies, Inc., Bethlehem, PA) se
recogieron en inintervalos de hasta 72 horas. El fluido oral se proyect con una enzima
cannabinoide inmunoensayo
Fig. 7. efectos de los medicamentos generales y rangos de tiempo de
deteccin en diversas matrices siguientes
el uso de cannabinoides ocasional. (Comunicacin personal de Edward J.
Cone, PhD.)
Pgina 232

221
decir (Intercepcin Micro-Plate EIA, OraSure Technologies, Inc.) con una
concentracin de corte
cin de 1,0 ng / mL y confirmada para THC por GC MS tndem, la
concentracin de punto de corte de
0.5 ng / mL. La orina se proyect por inmunoensayo cannabinoide (Abuscreen
lnea, Roche
Diagnostics, Inc., Indianapolis, IN) y GC-MS para el THC-COOH,
concentracin de corte
las de 50 y 15 ng / ml, respectivamente. Muestras de fluidos orales probados
siguiente positivo
marihuana fumada en forma consecutiva por perodos promedio de 13
horas. El tiempo medio de
la ltima prueba positiva fue de 31 horas. Hubo una gran variacin individual,
con una sola
sujeto que tiene el ltimo espcimen positivas en 2 horas y otra a las 72
horas. los
disminucin en las concentraciones de THC fluido oral durante las primeras 2
horas apareci a paralelo
los publicados por otros para el THC en plasma, pero ningn plasma se recoge
en este estudio
para la comparacin directa. Las muestras de orina fueron consecutivamente
positivo tras tabaquismo
ing durante un promedio de 26 horas. El tiempo promedio para la ltima
lectura positiva fue de 42
horas con rangos de hasta 72 horas, la ltima coleccin. En el estudio de la
ingestin oral, cada
de tres sujetos comimos una brownie que haba sido cocinado con material
vegetal que contiene
20 "25 mg de THC. THC estaba presente en el fluido oral siguiendo este
mtodo de ingestin por va oral
cin, pero las concentraciones alcanzaron un mximo de 1A "2 horas, eran
bajos, 3a " 5 ng / mL, y disminuyeron rpidade brazos cruzados a negativo, por lo general a las 4 horas.
En estudios recientes fluido oral se ha recogido en una amplia variedad de
dispositivos diseados
por diferentes fabricantes. Por desgracia, la recuperacin de los cannabinoides
a partir de estos
dispositivos es con frecuencia desconocido, un hecho que afecta
significativamente la sensibilidad devices
en la deteccin de uso de cannabinoides. Otro problema es el reactivo de
inmunoensayo usado
para detectar muestras de fluido oral de los cannabinoides. Muchos de los
reactivos del s Manufacturera
orientar THC-COOH en sus reacciones antgeno-anticuerpo, por lo que la

sensibilidad de estas
pruebas para la exposicin cannabinoide inaceptablemente bajo. Kintz et
al. fluido oral examinado
(Salivette), la sangre, la frente limpia, y la orina de 198 conductores
lesionados y encontr 22
positiva por pruebas de orina para el THC-COOH (102). Catorce de estos
pacientes eran tambin
positivos para el THC en el lquido oral, sin muestras positivas para el 11-OHTHC o THCCOOH en los lmites de deteccin para su mtodo. Samyn et al. orina
recogida desde
conductores que reprobaron las pruebas de sobriedad en los retenes
policiales (103). Para los conductores que tenan
una prueba de orina positiva, se recogieron muestras de sangre y, tras
consentimiento informado
enviado, se recogieron fluido oral (Salivette) y las muestras de
sudor. Muestras de fluidos orales
y el plasma se obtuvieron de los conductores 180 y se analiz mediante GCMS con corte conconcentraciones de 5,0 y 1,0 ng / ml, respectivamente. El valor predictivo de
com- fluido oral
en comparacin con el plasma fue 90%. En un enfoque diferente, Cone et
al. examinado 77.218 orales
muestras de fluidos sometidos a un gran laboratorio de drogas de
pruebas (104). El uso de un fluido oral
concentracin lmite de deteccin de cannabinoides de 3 ng / ml y un THC de
confirmacin
concentracin de corte de 1,5 ng / ml, se encontr una tasa positiva de
cannabis de 3,22%, lo que
fue similar a la tasa positiva de 3,17% para los laboratorios de anlisis de
drogas de gran orina usando
mandato federal concentraciones de corte. Estos estudios han demostrado que
la medicin
cin de THC en fluido oral se compara favorablemente con el sudor y la orina
de pruebas para detectable
ing consumo de cannabis. Otros no han encontrado una buena correlacin
entre las pruebas de cannabinoides
de fluido oral y otros fluidos corporales (105a "109). Parte de esta
variabilidad en el rendimiento
pueden estar relacionados con diferencias en las concentraciones de corte,
diferentes especificidades de cribado
corbatas, la unin del THC por los dispositivos de captacin, y grandes
diferencias inter sujetos de
concentraciones de cannabinoides en fluidos biolgicos. El Abuso de

Sustancias de la Salud Mental
Pgina 233
222
Huestis y Smith
Administracin de Servicios del Departamento de Salud y Servicios Humanos
(SAMHSA), que
regula las pruebas de drogas lugar de trabajo federal en los Estados Unidos,
actualmente est proponiendo un
corte proyeccin de 4 ng / mL para los cannabinoides y un punto de corte de
confirmacin de 2 ng / mL
THC para fluido oral (110).
Menkes et al. inform de que el logaritmo de las concentraciones salivales de
THC corresRELAClONADAS con efectos subjetivos y la frecuencia
cardaca (111). Sobre la base de todos los datos disponibles
y la facilidad de recogida de fluido oral, muchos estados y pases estn
considerando la
uso de las pruebas de fluido oral para la identificacin de los conductores
drogados. Un borde de la carretera a gran escala
afectada por frmacos evaluacin de la eficacia de la vigilancia fluido oral
para identificar
los conductores se estn llevando a cabo actualmente en Europa y los Estados
Unidos (112.113).
Algunas organizaciones estn interesadas en las pruebas de fluido oral de
empleados antes de BEque tengan en cuenta la seguridad de desmotado trabajo, porque la coleccin
es fcil y dispositivos puede dar una rpida
resultado de deteccin in situ. Tomaremos esta configuracin para una
pregunta con respecto fluido oral
la prueba. Si una mujer informa a un lugar de trabajo para operar el reactor en
una potencia nuclear
estacin y sus pantallas de fluidos orales positivos para el THC, es el gerente
justificado en asignacin
ing sus deberes menos sensibles hasta que la prueba puede ser confirmada por
un mtodo ms especfico?
Si la mujer se haba firmado un acuerdo de pre-empleo no utilizar menoscabar
drogas
dentro de las 24 horas de la presentacin de informes al trabajo, verdad viola
su acuerdo, un acto que pudiera
resultar en la terminacin de su empleo? La respuesta fcil es que no podemos
probar que
ella utiliz cannabis sobre la base de una prueba de deteccin. El resultado
debe ser confirmado por un segundo
mtodo basado en un principio cientfico diferente de identificacin; sin

embargo, es inconstructivo para examinar la fiabilidad del resultado, porque muchas
organizaciones hara
Eliminar a esta persona de los derechos de sensibles a la seguridad sobre la
base de una prueba de deteccin positiva. los
empleado sospechoso sera devuelto a los deberes normales si la prueba
presuntamente positivo
no fue confirmado por otras pruebas de laboratorio. Si la instalacin de
energa nuclear tena una
la poltica de drogas que establece los trminos y condiciones para las pruebas
de drogas y ramificaciones de una
deteccin positiva y prueba de confirmacin y la mujer haban sido
informados de estos
reglamentos, a continuacin, la eliminacin de una posicin sensible a la
seguridad es una accin prudente tomar.
Podemos determinar cuando ocurri la exposicin cannabinoide responder a
la segunda parte
de la cuestin? Como se ha mencionado anteriormente, con un dispositivo de
recogida oral y cribado y
puntos de corte de confirmacin de 1 y 0,5 ng / mL, respectivamente,
Niedbala et al. encontrado tpica
tiempos de deteccin de menos de 24 horas, pero algunos sujetos produjeron
un fluido oral positivo
espcimen de 72 horas despus de fumar (101). Si la prueba de confirmacin
es positivo y el
concentraciones y la metodologa de corte son los mismos que los utilizados
en el controlada
estudio clnico, que puede ser capaz de limitar la ventana de la exposicin al
frmaco a en el ltimo
Pocos dis. Sera importante conocer el dispositivo de recogida y la
laboratory s
procedimientos, en particular, las concentraciones de corte
utilizado. Desafortunadamente, los datos de bienestar
Los estudios clnicos controlados para ayudar a nuestra interpretacin son
limitadas. Acumulacin de lquido oral
dispositivos y metodologas de pruebas diferentes, y su rendimiento no
pueden haber sido
evaluada en estudios controlados. No podemos afirmar definitivamente que
ella viol su acuerdo
cin y se utiliza cannabis dentro de las 24 horas antes de la presentacin de
informes para el trabajo.
Hay otro punto interesante a tener en cuenta en la interpretacin de fluido oral
resultados. Tal vez la mujer afirma que ella no hizo uso de las drogas ilegales,
pero que era
expuesto pasivamente al humo de la marihuana cuando su novio y dos de sus

amigos
cannabis fumado en su pequea cocina. Podra esto explicar la prueba de
fluido oral positivo?
Pgina 234

223
Aunque hay pocos datos en la literatura, Niedbala et al. informaron de que dos
subproyectos que no fumaban cannabis, pero estaban en la habitacin cuando
otros fumaban tenan alguna
deteccin positiva, pero no hay pruebas de cannabinoides de fluidos orales
confirmados (101). Subsecuente
estudios que an no se publican, pero se presentaron en la Asociacin
Internacional
de reunin toxiclogos forenses en 2003 en Melbourne, Australia, y en una
conferencia
cia para la revisin mdica Oficiales (comunicacin personal de S. Niedbala
de
OraSure Technologies, Inc.) transmiti el potencial de exposicin pasiva a la
marihuana
fumar resulta en las pruebas de deteccin y confirmacin positivas. Estos
resultados se produjeron
cuando el humo considerable estuvo presente en espacios pequeos, y las
muestras de fluido oral eran
negativo dentro de los 45 minutos de la final de la exposicin. Esta situacin
puede ser anloga a
investigacin que documenta la posibilidad de una prueba positiva de drogas
en orina tras prolongacin
sive la exposicin pasiva al humo de la marihuana en una habitacin sellada
experimental (114). Alaunque una prueba positiva fue producido en esta configuracin experimental,
los participantes se quejaron
de humo nocivo y la irritacin de los ojos. Otra investigacin realizada bajo
ms
condiciones de humo pasivo realistas indican que la produccin de una prueba
de orina positiva
con puntos de corte orientativos federales Actualmente mandato es muy poco
probable (115.116). Un pasaje
defensa inhalacin sive rara vez ha sido aceptado para una prueba
cannabinoide orina positivo.
Se necesita investigacin adicional para caracterizar el potencial de canfluido oral positivo
prueba de cannabinoides de la exposicin pasiva. Tal vez la seleccin de

fluido oral adecuada
deteccin y concentraciones de corte de confirmacin pueden eliminar un
fluido oral positivo
prueba de la exposicin pasiva. Carecemos de datos apropiados para
responder a la pregunta de pasivo
la exposicin de fluido oral en este momento y tengo que admitir que addroga controlada adicional
Se necesitan ministracin y naturalistas estudios de drogas en saliva antes de
que podamos
definitivamente examinar la alegacin de la exposicin pasiva al s
woman.
7.4. Sudor
La sustancia recogida para las pruebas de sudor es en realidad una
combinacin de las secreciones
sobre la piel. Los cannabinoides y otros frmacos son transportados en sudor
por difusin
de la sangre y otros depsitos. El sudor de las glndulas ecrinas y apocrinas de
sebo
glndulas sudorparas y las glndulas sebceas son los principales
constituyentes. Las glndulas ecrinas son locado por todo el cuerpo cerca de la superficie de la piel, y el sudor que
producen es
acuosa, contiene sales, es por lo general en el intervalo de pH de 4.0A "6,0,
y se produce en variabilidad
tasas capaces con un promedio de aproximadamente 20 ml por
hora. Glndulas sudorparas apocrinas son
situado en el eje del folculo piloso y excretar una sustancia que es viscoso,
nublado,
y rica en cidos colesterol, triglicridos y cidos grasos. Esta secrecin se
mezcla con el sebo,
un lquido viscoso similares ricos en triglicridos y steres de cadena larga, a
partir de glndulas sebceas
en la regin bulbo piloso. El sudor y el sebo mezcla para formar una emulsin
en la superficie de la piel.
Cuando se recoge el sudor para la prueba, esta mezcla es la sustancia
absorbida en parches.
Una vez que los medicamentos se difunden en las glndulas, se cree que el
sudor ecrino transporta los medicamentos
a la superficie de la piel en cuestin de horas, el marco de tiempo conocido
para la excrecin de sudor.
Dos dispositivos de recoleccin comerciales son las ms utilizadas, la
PharmChek
parche (Pharmchem laboratorios, Dallas, TX), y DrugWipe

(SECURETEC, Ottobrunn,
Alemania). Algunos investigadores tambin han utilizado almohadillas
absorbentes y se limpi la frente
u otras regiones del cuerpo, y despus se extrajo absorbidas sustancias a partir
de la almohadilla.
PharmChek, el nico dispositivo de recogida autorizado por la Administracin
de Alimentos y Medicamentos
Pgina 235
224
Huestis y Smith
para los medicamentos de las pruebas de abuso, tiene una almohadilla
absorbente cubierto por una adherencia a prueba de manipulaciones
sive que es lo suficientemente poroso para permitir que la piel respire, pero
protege contra externa
contaminacin. Algunos investigadores creen que es posible contaminar el
sudor
almohadilla de recogida a travs de la cubierta de adhesivo o mediante una
limpieza insuficiente de la superficie de la piel
enfrentar antes de la colocacin del parche (117.118). Estos dispositivos
proporcionan un acumulado
registro del uso de drogas durante el tiempo de uso para el parche, por lo
general 7 das, en muchos casos
el aumento de la sensibilidad de la deteccin de drogas sobre otras tcnicas de
monitoreo. los
Dispositivo DrugWipe, que emplea un material absorbente para limpiar la piel
y una inmunidad
nochemical tira de prueba para la deteccin de drogas, se ha evaluado en
algunos estudios
(102,107,119).
Hay pocos informes publicados de las concentraciones de cannabinoides en
seguimiento sudor
cin del consumo de drogas. Un problema es que el dispositivo de recogida no
mide con precisin la
volumen de sudor recogido, de forma anloga al caso con recogida de fluido
oral con una
dispositivo en lugar de por la expectoracin. Por lo tanto, los cientficos
informan de la cantidad de droga
recogido por parche, no como una concentracin de frmaco en el sudor. Otra
cuestin es que el
cantidad de sudor excretado y recogidos vara en funcin de la cantidad de
ejercicio y
temperatura ambiente. Tambin hay datos suficientes para evaluar la
recuperacin de cannab-
inoids desde el parche durante la preparacin de la muestra. Kintz et al. orina

recogida, oral
fluidos, y el sudor (DrugWipe) muestras de conductores lesionados, y luego
probaron cada uno por
inmunoensayo y GC / MS. De los 22 pacientes que tenan una prueba de orina
positivos, 16 tenan tambin una
prueba del sudor positiva (102). Las cantidades de THC en el sudor oscilaron
4-152 ng por
pad, sin deteccin de 11-OH-THC o THC-COOH en cualquier espcimen en
el lmite de
deteccin del mtodo. Samyn et al. sangre recolectada, orina, saliva y el sudor
(por
secndose la frente con un pao grueso y suave humedecido con isopropanol)
a partir de 180 conductores que
fallado una prueba de sobriedad (103). Se inform de un valor predictivo
positivo en comparacin
a las pruebas de plasma de 80% para la prueba del sudor cannabinoide usando
GC prueba / MS en corte
concentraciones de 5 y 1 ng / ml, respectivamente. En un estudio anterior,
Samyn y Haeren
encontrado un alto nmero de falsos negativos y algunas pruebas de sudor
cannabinoide falsos positivos
resultados utilizando un dispositivo DrugWipe (107). SAMHSA ha propuesto
directrices para el sudor
prueba cannabinoide usar el parche PharmChek y un perodo de desgaste de 7
das con un
corte proyeccin de 4 ng THC por parche y un corte de confirmacin de 1 ng
THC por
parche (110).
Una aplicacin de la prueba del sudor es el uso de drogas de vigilancia en las
personas en las drogas
programas de rehabilitacin. Un parche a prueba de manipulaciones a menudo
se coloca en la parte superior del brazo o
de nuevo durante 7 das, se retira la almohadilla de recogida, las drogas se
eluyen de la almohadilla, y el
extracto se ensaya para la presencia de drogas. Supongamos que un parche de
sudor se aplicaron a
un individuo que entr en un programa de rehabilitacin de drogas despus de
proporcionar un negativo
se elimin prueba de orina y el parche de 7 das ms tarde para la prueba. Si
una concentracin THC
de 4 ng / se obtuvo parche, esto indica que haba consumido cannabis
despus de la entrada
en el programa en violacin de su contrato de tratamiento?
Basndose en la informacin publicada disponible, lo ms probable es que el

THC detecta
en el parche indica el consumo de cannabis despus de que entr en el
programa, en el supuesto de que el
la piel se limpia adecuadamente antes de aplicar el parche y que los
procedimientos de manipulacin
contaminacin evitada durante la extraccin y almacenamiento de
parches. Sin embargo, no publicada BORNE
ies han relacionado orina concentraciones de THC-COOH a sudar resultados
parche THC, MAKPgina 236

225
ing difcil afirmar con certeza que los resultados fueron resultado de nueva
consumo de cannabis.
Se espera que si el THC en el parche de sudor se indica el uso de drogas justo
antes de parche
aplicacin, la prueba de orina de drogas tambin han sido positivos. Puede ser
que las drogas
depsitos en la piel de los consumidores de cannabis pesados, crnicos
podran continuar para excretar THC en
sudar despus de los abstiene individuales de mayor consumo de drogas,
aunque esta hiptesis tiene
nunca se ha probado. Tambin es posible que los cannabinoides podran
permanecer en el sebo ya
que en la orina desde las glndulas sebceas menudo liberan sebo cuando se
lisan, un proceso
que puede tardar hasta 2 semanas. Por lo tanto, es posible que el THC se
encontr en el parche
el consumo de drogas representado antes de entrar en el programa. Tracin
controlada de frmacos adicional
nistracin y los estudios naturalistas de la excrecin de la droga en el sudor se
necesitan para mejorar la
interpretacin de pruebas de sudor cannabinoides.
7.5. Cabello
Las drogas entran cabello a travs de varios mecanismos de difusin; desde la
sangre hacia el
altamente perfundidos bulbo del eje del pelo, a partir de sebo y sudor a lo
largo de la raz del pelo y
eje, y del contacto directo con el frmaco en el entorno (120). Drogas ms
bsicos
estn unidos principalmente a la eumelanina a travs de interacciones
inicas; poco frmaco se une a
feomelanina (121). Esta diferencia en las propiedades de unin es una

explicacin de mayor
concentraciones de frmacos bsicos en el pelo de color oscuro, que tiene
mayor concentracin de eumelanina
tienda, que en el pelo de color claro, que puede tener principalmente
feomelanina o menos total de
melanina (122123).
En general, despus de una sola dosis, frmacos bsicos que entran en el
cabello pueden ser detectados por
las tcnicas ms utilizadas 3 "7 das despus de la administracin de
drogas, pico en 1a " 2
semanas, y disminuyen a partir de entonces (124a "126). El cabello crece a
un ritmo de alrededor de 1 cm por
meses, proporcionando una oportunidad para el pelo segmento para
determinar los perodos de uso de drogas
a travs del tiempo. Estudios relacionados con el tiempo de consumo de
drogas, con presencia en segmentos especficos del pelo
han tenido resultados contradictorios. Kintz et al. han utilizado el anlisis del
cabello segmentaria a
indicar el tiempo de exposicin al frmaco en el asalto sexual facilitado por
drogas (127), y otros
han utilizado la medicin de los antibiticos en el pelo para controlar el
crecimiento del cabello y atar la presin
cia de estos medicamentos a veces conocidas de administracin de la
droga (128). Otros investigadores
administrada deuterado cocana y mostr que la presencia de este frmaco no
era
restringido a los segmentos apropiados del pelo, pero se encontr a lo largo
del eje del pelo
(124). Estos datos son consistentes con la teora de que la droga en el sudor
puede baar el cabello
eje y depsito de frmaco a lo largo de la longitud del folculo piloso. Muchos
frmacos son bien proprotegido por el cabello y se puede detectar cientos de aos despus de la
muerte de un individuo
(129.130). Aunque sigue habiendo dudas sobre los diferentes mecanismos de
drogas incorporacin, en general, las concentraciones de frmaco en el cabello parece ser
algo dosis relacionadas,
a pesar de que la correlacin no est bien definida (131); es decir, mayor y
ms frecuente
el consumo de drogas se refleja generalmente en concentraciones ms altas de
pelo (126,132). Sin embargo, la mayora
de nuestro conocimiento sobre las concentraciones de drogas en el pelo se
deriva de estudios de bsica
drogas como la cocana, anfetaminas, opiceos y. Casi no hay datos de

estudios de administracin de cannabinoides controlados para ayudarnos en
nuestra interpretacin de canpruebas de pelo cannabinoides. Esto es especialmente importante porque el
THC es una composicin ms neutral
libras y no se cree que se unen al cabello a travs de los mecanismos inicos
que son importantes
componentes de la incorporacin de medicamentos bsicos.
Pgina 237
226
Huestis y Smith
Por otra parte, el THC est presente en el humo del cannabis, y contaminacin
externa de
cabello a travs de este mecanismo es una preocupacin. Thorspecken et
al. pelo contaminado con
el humo del cannabis, y luego trat de dos tcnicas diferentes de lavado para
eliminar el THC (133).
Su mtodo de metanol y cloruro de metileno de lavado elimina la mayor parte
del THC de
pelo que fue el resultado de la contaminacin. Una concentracin externa de
lavado dodecilsulfato eliminado
contaminacin de todas las muestras de cabello probadas. Los cientficos han
recomendado las pruebas de THCCOOH en el pelo como otra manera de abordar el problema de la
contaminacin externa con
THC; sin embargo, las concentraciones de THC-COOH en el cabello estn en
el rango de baja pg / mg,
por lo general requieren tcnicas analticas tndem MS o ionizacin qumica
especial con EM
(134). Estos instrumentos pueden no estar disponibles para muchos
laboratorios analticos PORQUE
Dado el elevado coste del equipo, sin embargo, la validez de la prueba slo
para THC es un altamente
cuestin controvertida en toxicologa forense. La preocupacin por la
reduccin de la posibilidad de
contaminacin externa ha motivado SAMHSA proponer directrices que
marcan la
concentraciones de corte para los cannabinoides en el pelo en 1 pg / mg de
cannabinoides para cribado
ing y 0,05 pg / mg de THC-COOH para las pruebas de
confirmacin. Resultados de la prueba debe ser igual
o superar estos lmites antes de que uno puede reportar una muestra de pelo
positivo cuando se cobran
en un programa de trabajo (110).
Otra complicacin en la determinacin de la disposicin de un s Druga

en el cabello y se espera
valores despus de su uso es la variabilidad en los procedimientos analticos
entre los laboratorios. Diferencia
procedimientos de lavado ent se utilizan para eliminar la contaminacin
externa, la digestin diferente
se emplean procedimientos para facilitar la extraccin de la droga, y diferente
analtica
se utilizan procedimientos e instrumentos para identificar y cuantificar las
drogas. Nuestra comprensin
pie de la recuperacin de los cannabinoides incorporados en autntica users
pelo es pobre.
Los cientficos pueden medir la eficiencia de los mtodos de extraccin
cuando los cannabinoides son
se dispar en el pelo, pero esta tcnica probablemente no refleja
adecuadamente la extraccin
del frmaco incorporado en el cabello tras el consumo de
cannabis. Mediciones cannabinoides son
an ms complicado por las muy bajas concentraciones de drogas en el
pelo. Jurado et al. encontrado
Concentraciones de THC y THC-COOH en el cabello de los consumidores de
cannabis y hachs que iban
0,06 a 7,63 ng / mg y 0,05 a 3,87 ng / mg, respectivamente (135). Cirimele et
al.
encontrado concentraciones ms bajas de THC y THC-COOH de 0.26
"2.17 y 0.07 " 0.33 ng / mg
de pelo, respectivamente, en 43 sujetos que haba muerto de sobredosis de
herona fatales (134,136).
Otros investigadores han encontrado rangos de concentracin mucho ms
baja, a menudo en pg / mg
rango (137). Prueba de diferencias y dificultades en el anlisis de
concentraciones muy bajas
a menudo resultan en una amplia gama de concentraciones analizadas, tal
como se documenta por Jurado et al.
en un estudio de control de calidad que tena 18 laboratorios analizan el
mismo lote de muestras de cabello
y se encontr un coeficiente de 93% de la variacin (138).
Consideremos la pregunta sobre el individuo acusado de usar cannabis
antes de conducir que dio lugar a una concentracin de THC de plasma de 2
ng / ml. Supongamos que esta
hombre afirm que alguien puso las cannabis en su comida justo antes de
conducir y que l
no se haba utilizado a sabiendas de cannabis en el ltimo ao. Si se
presentaron una muestra de pelo
Para las pruebas para apoyar su argumento y el anlisis de los cannabinoides

fueron negativos,
podra el hombre legtimamente utilizar esta informacin para apoyar su
afirmacin de que l no lo hizo
fumar cannabis durante el ltimo ao? Para responder a esta pregunta,
debemos primero entender
soportar la farmacocintica de la disposicin de cannabinoides en el
cabello. Qu tan extenso era
procedimiento de lavado del laboratory s, lo analitos fueron blanco, lo
dimiento de laboratorio
Pgina 238

227
mientos fueron utilizados, y cules fueron las concentraciones de corte? Las
concentraciones de corte
para el procedimiento de laboratorio son fundamentales porque para muchos
laboratorios cannabinoides
concentraciones de corte estn cerca de del lmite de deteccin. Si nos
encontramos con que el laboratorio
procedimientos eran concentraciones vlidos y de corte similares a los
recomendados por
SAMHSA, podemos hacer algunas evaluaciones. Por ejemplo, el conductor no
puede tener
sido un usuario crnico de cannabis. Sin embargo, no podemos decir que la
prueba de cabello negativo
apoya su afirmacin de que l nunca utiliza cannabis durante el ltimo ao,
excepto
sin saberlo, cuando alguien puso cannabis en su comida del da en que fue
arrestado. El bajo
concentraciones de THC y sus metabolitos en el pelo y la falta de publicacin
dose respuesta "
despus de la administracin de datos controlada de cannabis no nos permitir
responder a la
cuestin. La mejor respuesta a la pregunta inicial es que el resultado negativo
es el pelo
elementos de prueba de que no es un consumidor crnico de cannabis.
Supongamos que la prueba haba sido positiva. Podra la fiscala utilizar este
informacin para apoyar su afirmacin de que el hombre haba consumido
cannabis antes de esto ms
incidente reciente, lo que indica una mentira que reflejara mal en su
integridad y que su
historia sobre la ingestin desconocimiento menos creble? Una vez ms los
procedimientos y de corte
concentraciones son importantes, pero para fines instructivos vamos a asumir

que son
fiable y similar a las directrices propuestas. Como se ha mencionado, no
tenemos datos
a partir de estudios despus de la administracin controlada de cannabis para
ayudar en la interpretacin
el resultado positivo en la prueba del pelo. Sin embargo, los estudios sobre la
cocana, codena, y otra bsica
drogas muestran que las drogas o metabolitos no aparecen por lo menos 3
"7 das en que el pelo
se corta, no arranc, y suelen aparecer ms tarde si el mtodo de la prueba del
pelo ha eliminado
contaminacin externa del sudor. Si THC sigue una cintica similar, su
presencia, junto
con la presencia de otros cannabinoides tales como cannabinol, cannabidiol, y
THCCOOH, apoyara la tesis de que el hombre haba consumido cannabis, pero no
especficamente
camente en el da de su detencin. Qu pasa con la posibilidad de
contaminacin externa?
La presencia de THC-COOH hace contaminacin externa menos probable, ya
que
indica que el frmaco se metaboliza en realidad por el cuerpo. No existen
datos a
indican que el THC-COOH presente en el humo del cannabis. Adems, si de
lavado apropiado
Se utilizaron procedimientos, la contaminacin THC externa sera menos
probable y la evidencia
dencia del uso de drogas ms fuertes (133). La respuesta a la pregunta original
sera que
la presencia de los cannabinoides y, especficamente, el THC-COOH en el
man pelo s es apoyo
portar evidencia de que l usa el cannabis antes del da en que fue detenido
por conducir
errticamente; esta evidencia no se prestara apoyo a un caso de deterioro en
el momento de
arrestar.
8. F
INAL
T
HOUGHTS
La informacin de este captulo demuestra que el supuesto disposicin y
tiempo
de analitos cannabinoides en diferentes fluidos y tejidos biolgicos es
fundamental para inter-
pretacin concentraciones de ensayo de drogas y responder a las preguntas

cientficas y sociales relacionados.
Cada matriz tiene ventajas y limitaciones. La sangre o plasma interacta con
las clulas
todo el cuerpo, incluyendo el sistema nervioso central; concentracin de
cannabinoides
ciones en estos biofluidos relacionan ms estrechamente a los efectos de la
droga, pero la ventana de drogas
la deteccin se limita generalmente a horas. Orina, un depsito para residuos,
tiene un tiempo de anlisis
Pgina 239
228
Huestis y Smith
marco del da para detectar el consumo de drogas y proporciona informacin
importante acerca de las drogas
metabolismo, pero las concentraciones de los cannabinoides en orina son
difciles de relacionar con efectos
del frmaco. Fluido oral parece absorber THC directamente desde el contacto
con el cannabis y
es un lquido conveniente para la deteccin de cannabis recientemente
ahumados. Las concentraciones de frmacos
en el sudor son difciles de determinar, como resultado de los problemas de la
obtencin de un volu- exacta
ume de sudor excretado, pero las drogas deteccin de manchas de sudor o
toallitas tiene importancia
aplicaciones para detectar el consumo de drogas se producen ms de 1? "2
semanas. Medicamentos parecen ser
ms estable en el cabello y tienen ventanas ms grandes de deteccin, de
semanas a aos. Anlisis de cada una de estas matrices ofrece informacin cientfica nica. El
conocimiento de la
disposicin de las drogas y metabolitos en estos fluidos y tejidos de drogas
despus de controlado
administracin proporciona una base de datos farmacocinticos de gran
alcance para los cientficos que estn
llamados a dar respuestas basadas en la ciencia a las preguntas importantes
que tienen un importante
impacto en nuestra sociedad.
LA
CKNOWLEDGMENTS
Los autores desean agradecer a Beverly CEPL, Karen Schaeffer, David
Darwin, Deborah
Precio y Insook Kim, Ph.D., para la prestacin de asistencia con el material de
referencia para
el manuscrito.
R
EFERENCIAS
1. Huestis, MA (2002) Cannabis (marihuana) "efectos sobre el
comportamiento humano y Performiento, en los efectos de drogas sobre el rendimiento y el comportamiento
humano (Farrell, LJ,
Logan, BK y Dubowski, KM, eds.), Central de Polica University Press,
Taipei, pp.
15 "60.
2. Grotenhermen, F. (2003) Farmacocintica y farmacodinamia de los
cannabinoides.
Clin. . Pharmacokinet 42, 327A "360.
3. Turner, CE, ElSohly, MA, y Boeren, EG (1980) Constituyentes de cannabis
sativa
L. XVII. una revisin de los componentes naturales. J. Nat. Productos 43, 169
bis "234.
4. Turner, C .E., Hadley, KW, Fetterman, PS, Doorenbos, NJ, Quimby, MW, y
Waller, C. (1973) Constituyentes de Cannabis sativa L. IV: Estabilidad de los
cannabinoides en
material vegetal almacenado. J. Pharm. Sci. 62, 1601A "1.605.
5. Turner, CE, Bouwsma, DO, palanquillas, S., y ElSohly, MA (1980)
Constituyentes de
cannabis sativa L. tensin XVIII-electrones seleccionado estudio de
monitoreo de iones de los cannabinoides.
Biomed. . Spectrom Misa 7, 247 bis "256.
6. Turner, CE (1983) El cannabis: la planta, sus drogas y sus
efectos. Aviat. Environ Espacio.
Med. 54, 363A "368.
7. ElSohly, HN, Boeren, EG, Turner, CE y ElSohly, MA (1984)
Constituyentes de
cannabis sativa L. XXIIII: Cannabitetrol, un nuevo cannabinoide
polihidroxilados, en El
Cannabinoides: qumicos, farmacolgicos y teraputicos (Agurell, S., Dewey,
WL y Willette, RE, eds.), Academic Press, Inc., Orlando, FL, pp. 89a "96.
8. Turner, CE, Hadley, K., y Fetterman, PS (1973) Constituyentes de cannabis
sativa L.
VI. Homlogos de propilo en muestras de origen geogrfico
conocido J. Pharm. Sci. 62, 1739 "
1741.
9. Hemphill, JK, Turner, JC, y Mahlberg, PG (1980) Cannabinoid de
indicacin
rganos de la planta indivi- de diferentes cepas geogrficas de cannabis sativa
L. J. Nat. Ducto
UCTS 43 (1), 112 bis "122.
Pgina 240

229
11. Roth, MD, Baldwin, GC, y Tashkin, DP (2002) Efectos de delta-9tetrahydrocannabinol sobre la funcin inmune humana y la defensa del husped. CPL 121,
229 "239.
12. Salmern, BJ y Stein, EA (2002) aplicaciones farmacolgicas de
resonancia magntica
miento de imgenes. Psychopharmacol. Bol. 36, 102 bis "129.
13. Mathew, RJ, Wilson, WH, Turkington, TG, et al. (2002) Evolucin
temporal de tetrahidro
Los cambios inducidos por cannabinol-en el flujo sanguneo cerebral regional
emisin de positrones con midieron
Tomografa sin. Psiquiatra Res. Neuroimagen 116, 173A "185.
14. Kumar, RN, Cmaras, WA, y Pertwee, RG (2001) Acciones
farmacolgicas y
usos teraputicos del cannabis y los cannabinoides. Anestesia 56, 1059
"1068.
15. Pertwee, RG (2002) Los cannabinoides y la esclerosis
mltiple. Pharmacol. Ther. 95, 165 bis "174.
16. Mechoulam, R. y Hanu, L. (2001) Los cannabinoides: una visin
general. Implica- Teraputico
cationes en vmitos y nuseas despus de la quimioterapia del cncer, en la
promocin de apetito, en mulesclerosis tiple y en la neuroproteccin. El dolor Res. . Manag 6, 67a "73.
17. Baker, D., Pryce, G., Giovannoni, G., y Thompson, AJ (2003) El tencial
teraputico
cial del cannabis. Lancet Neurol. 2, 291a "298.
el contenido de delta-9-THC total de dos semillas de cannabis y las drogas de
tipo fibra. J. Anal.
. Toxicol 24, 715A "717.
19. Pitts, JE, Neal, JD, y Gough, TA (1992) Algunas de las caractersticas de
las plantas de cannabis cultivadas
en el Reino Unido a partir de semillas de origen
conocido. J. Pharm. Pharmacol. 44, 947 "951.
20. ElSohly, MA, Ross, SA, Mehmedic, Z., Arafat, R., Yi, B., y Banahan, BF
III
(2000) tendencias potencia de delta-9-THC y otros cannabinoides en la
1980 a 1997. J. Sci. Forense 45, 24 bis "30.
21. Administracin de Control de Drogas (2003) Ilegal de precios de

medicamentos y el informe de la pureza. DEA-02058
Abril, 1A "16.
22. Claussen, U. y Korte, F. (1968) En relacin con el comportamiento de
camo y de delta-9-6a, 10Atrans-tetrahidrocannabinol en el tabaquismo. Justus Liebigs. Ana. Chem. 713,
162 bis "165.
23. Abrams, RM, Davis, KH, Jaeger, MJ, y Szeto, H .H. (1985) El humo de
marihuana
la produccin y el sistema de suministro, en Marihuana 84 Actas del
Simposio de Oxford
sobre Cannabis (Harvey, DJ, Paton, SW, y Nahas, GG, eds.), IRL Press
Limited,
Oxford, pp. 205 bis "209.
24. Davis, KH, McDaniel, IA, Cadwell, LW, y Moody, PL (1984) Algunos de
fumar
caractersticas de los cigarrillos de marihuana, en Los Cannabinoides:
qumica, farmacolgica,
y Aspectos teraputicos (Agurell, S., Dewey, WL y Willette, RE, eds.),
Acadmicos
Prensa, Orlando, FL, 97A pp "109.
25. Ohlsson, A., Lindgren, JE, Wahlen, A., Agurell, S., Hollister, LE, y
Gillespie, HK
(1980) plasma las concentraciones de delta-9-tetrahidrocannabinol y efectos
clnicos despus orales
y la administracin intravenosa y el tabaquismo. Clin. Pharmacol. Ther. 28,
409a "416.
26. Agurell, S., Halldin, M., Lindgren, JE, et al. (1986) Farmacocintica y
metabolismo
de delta1-tetrahidrocannabinol y otros cannabinoides, con nfasis en el
hombre.
Pharmacol. Rev. 38, 21 bis "43.
27. Azorlosa, JL, Heishman, SJ, Stitzer, ML, y Mahaffey, JM (1992) La
marihuana
fumar:. efecto de la variacin de delta contenido 9-tetrahidrocannabinol y el
nmero de inhalaciones J.
Pharmacol. Exp. Ther. 261 (1), 114a "122.
28. Heishman, SJ, Stitzer, ML, y Yingling, JE (1989) Efectos de
tetrahydrocannabcontenido INOL en la conducta de fumar marihuana, informes subjetivos, y el
rendimiento.
Pharmacol. Biochem. Behav. 34, 173 bis "179.
29. Tinklenberg, JR, Melges, FT, Hollister, LE, y Gillespie, HK (1970)
Marihuana
y la memoria inmediata. Naturaleza 226, 1171 "1172.
Pgina 241
230
Huestis y Smith
sangre. I. Ababsorcin de THC y formacin de 11-OH-THC y THCCOOH durante y
despus del tabaquismo
ing marihuana. J. Anal. . Toxicol 16, 276a "282.
31. Mason, AP y McBay, AJ (1984) Etanol, marihuana y otras drogas en el
ao 600
conductores fallecidos en accidentes de un solo vehculo en Carolina del
Norte, 1978 a 1981. J. Sci. Forense 29,
987 "1026.
32. Ley, B., Mason, PA, Moffat, AC, Gleadle, RI, y el rey, LJ (1984) Forense
aspectos de la metabolismo y excrecin de los cannabinoides despus de la
ingestin oral de cannabis resina. J. Pharm. Pharmacol. 36, 289 bis "294.
33. Ohlsson, A., Lindgren, JE, Wahlen, A., Agurell, S., Hollister, LE, y
Gillespie, HK
(1981) Los niveles plasmticos de delta-9-tetrahidrocannabinol despus
intravenosos, orales y humo
la administracin. NIDA Monografa 34, 250a "256.
34. Wall, ME, Sadler, BM, Salmuera, D., Taylor, H., y Prez-Reyes, M. (1983)
metabolitos
lismo, la disposicin, y la cintica de delta-9-tetrahidrocannabinol en hombres
y mujeres. Clin.
35. Prez-Reyes, M., Timmons, MC, Davis, KH, y Wall, EM (1973) Una
comparacin de
la actividad farmacolgica en el hombre de administrado por va intravenosa
delta-9-tetrahidrocannabinol
cannabinol, cannabinol y el cannabidiol. Experientia 29, 1368 "1369.
36. Hunt, CA y Jones, RT (1980) La tolerancia y la disposicin de
hombre. J. Pharmacol. Exp. Ther. 215, 35 bis "44.
37. Kelly, P. y Jones, RT (1992) Metabolismo de tetrahidrocannabinol en
frecuente y
los consumidores de marihuana infrecuentes. J. Anal. . Toxicol 16, 228A
"235.
38. Harvey, DJ (2001) absorcin, distribucin, biotransformacin y de los
cannabinoides,
en la marihuana y Medicina (Nahas, GG, Sutin, KM, Harvey, DJ, y Agurell,
S.,
eds.), Humana Press, Totowa, NJ, pp. 91 bis "103.
39. Johansson, E., Noren, K., Sjovall, J., y Halldin, MM (1989)

Determinacin de delta1-tetrahidrocannabinol en biopsias de grasa humanos de los usuarios de
marihuana por chromatogra- gas
espectrometra de masas-grafa. Biomed. . Chromatogr 3, 35 bis "38.
40. Kreuz, DS y Axelrod, J. (1973) Delta-9-tetrahidrocannabinol: localizacin
en el cuerpo
grasa. Ciencia 179, 391a "393.
41. Johansson, E., Agurell, S., Hollister, LE, y Halldin, MM (1988) aparente
prolongada
vida media ent de delta-1-tetrahidrocannabinol en el plasma de los usuarios
crnicos de marihuana. J.
Pharm. Pharmacol. 40, 374a "375.
42. Iribarne, C., Berthou, F., Baird, S., et al. (1996) Participacin del
citocromo P450 3A4
enzima en la N-desmetilacin de metadona en microsomas hepticos
humanos. Chem. Res.
. Toxicol 9, 365 bis "373.
43. Matsunaga, T., Iwawaki, Y., Watanabe, K., Yamamoto, I., Kageyama, T., y
Yoshimura,
H. (1995) Metabolismo de delta-9-tetrahidrocannabinol por las isoenzimas del
citocromo P450
purificada a partir de microsomas hepticos de monos. Life Sci. 56, 2089
"2095.
44. Lemberger, L., Silberstein, SD, Axelrod, J., y Kopin, IJ (1970) Marihuana:
estudios
sobre la disposicin y el metabolismo de la delta-9-tetrahidrocannabinol en el
hombre. Ciencia 170,
1320a "1.322.
45. Ben-Zvi, Z., Bergen, JR, Burstein, S., Sehgal, PK, y Varanelli, C. (1976)
El mmetabo- de delta-tetrahidrocannabinol en el mono rhesus, en la farmacologa
de
Marihuana (Braude, MC y Szara, S., eds.), Raven Press, Nueva York, pp. 63
bis "75.
46. Greene, ML y Saunders, DR (1974) Metabolismo de tetrahidrocannabinol
por el
intestino delgado. Gastroenterologa 66, 365 bis "372.
47. Krishna, DR y Klotz, U. (1994), el metabolismo extraheptico de los
medicamentos en los seres humanos. Clin.
. Pharmacokinet 26, 144a "160.
48. Watanabe, K., Tanaka, T., Yamamoto, I., y Yoshimura, H. (1988)
microsomal cerebro
oxidacin de delta-8 y el delta-9-tetrahidrocannabinol. Biochem.and
Biophys. Res.
. Commun 157, 75A "80.

Pgina 242

231
49. Widman, M., Nordqvist, M., Dollery, CT, y Briant, RH (1975)
Metabolismo de
delta-1-tetrahidrocannabinol por el aislado perfundidos pulmn
perro. Comparacin con in vitro
heptica metabolismo. J. Pharm. Pharmacol. 27, 842 bis "848.
50. Harvey, DJ y Paton, WDM (1984) Metabolismo de los
cannabinoides. Rev. Biochem.
. Toxicol 6, 221a "264.
51. Mechoulam, R., BenZvi, Z., Agurell, S., et al. (1973) Delta-6
tetrahidrocannabinol-7-oico
cido, un metabolito delta-6-THC urinaria:. el aislamiento y la
sntesis Experientia 29, 1193A "1195.
52. Sporkert, F., Pragst, F., Ploner, CJ, Tschirch, A., y Stadelmann, AM (2001)
Pharmacia
investigaciones farmacocinticas y delta-9-tetrahidrocannabinol y sus
metabolitos despus
administracin nica de 10 mg Marinol en la asistencia de un estudio
psiquitrico. El anual
Reunin de la Asociacin Internacional de toxiclogos forenses, Praga,
Repblica Checa
pblica, P62 Abstract.
53. Halldin, MM, Widman, M., Bahr, CV, Lindgren, JE, y Martin, BR (1982)
Identificacin de metabolitos in vitro de delta1-tetrahidrocannabinol formadas
por humanos
hgados. Drug Metab. Dispos. 10, 297A "301.
54. Garrett, ER y Hunt, CA (1977) Farmacocintica de delta-9tetrahidrocannabinol
en los perros. J. Pharm. Sci. 66, 395A "407.
55. Williams, PL y Moffat, AC (1980) Identificacin en orina humana de
delta-9-tetrahidrocannabinol
glucurnido drocannabinol-11-oico:. un metabolito
tetrahidrocannabinol J. Pharm.
Pharmacol. 32, 445A "448.
56. Huestis, MA, Mitchell, JM, y Cone, EJ (1996) perfiles de excrecin
urinaria de 11nor-9-carboxi-
9
tetrahidrocannabinol en humanos despus de dosis nicas de ahumados
martimo
57. Huestis, MA y Cone, EJ vida media (1998) La excrecin urinaria de 11nor-9-carboxi

delta-9-tetrahidrocannabinol en los seres humanos. Ther. Monit Drogas. 20,
570A "576.
58. Johansson, E. y Halldin, MM medio de vida (1989) La excrecin urinaria
de delta1-tetrahidro
cannabinol-7-oico en los consumidores de marihuana pesados despus de
fumar. J. Anal. Toxicol. 13, 218a "
223.
59. Cono, EJ, Johnson, RE, Pablo, BD, Mell, LD, y Mitchell, J. (1988)
Marijuanabrownies de cordones: efectos conductuales, efectos fisiolgicos y anlisis de
orina en los seres humanos siguientes
ing ingestin. J. Anal. . Toxicol 12, 169 bis "175.
60. Gustafson, RA, Levine, B., Stout, PR, et al. (2003) de deteccin de
cannabinoides urinaria
veces despus controlan la administracin oral de delta-9-tetrahidrocannabinol
a los seres humanos.
Clin. Chem. 49, 1114a "1124.
los seres humanos. II.
La influencia de los tres mtodos de hidrlisis de la concentracin de THC y
dos memetabolitos en la orina. J. Anal. . Toxicol 19, 292a "298.
62. Mason, AP y McBay, AJ (1985) El cannabis: la farmacologa y la
interpretacin de
efectos. J. Sci. Forense 30, 615A "631.
63. Moskowitz, H. (1985) La marihuana y conducir. Accid. Anal. .
Anterior 17, 323a "345.
64. Kurzthaler, I., Hummer, M., Miller, C., et al. (1999) Efecto del consumo
de cannabis en el desarrollo cognitivo
funciones y capacidad de conduccin. J. Clin. Psiquiatra 60, 395A "399.
65. Ramaekers, JG, Berghaus, G., van Laar, M., y baterista, OH (2004)
relacionado con la dosis
riesgo de accidentes de vehculos de motor despus del uso
de cannabis.. Drogas Alcohol Depend 73, 109 bis "119.
66. O Kane, CJ, Tutt, DC, y Bauer, LA (2002) El cannabis y la
conduccin: una nueva perspectiva
tiva. Emerg. Med. 14, 296A "303.
67. Lukas, SE y Orozco, S. (2001) El etanol aumenta plasma delta-9tetrahydrocannabINOL (THC) los niveles y efectos subjetivos despus de marihuana fumar en
voluntarios humanos.
. Drogas Alcohol Depend 64, 143 bis "149.
68. Ramaekers, JG, Robbe, HW, y O Hanlon, JF (2000) La marihuana,

el alcohol y
rendimiento de la conduccin real. Hum. Psychopharmacol. 15, 551a "558.
Pgina 243
232
Huestis y Smith
69. Huestis, MA, Sampson, AH, Holicky, BJ, Henningfield, JE, y Cone, EJ
(1992) Caracterizacin de la fase de absorcin de fumar
marihuana. Clin. Pharmacol.
Ther. 52, 31 bis "41.
sangre. II. Modbus
els para la prediccin del tiempo de exposicin a la marihuana de las
concentraciones plasmticas de delta9-tetrahidrocannabinol (THC) y 11-nor-9-carboxi-delta-9tetrahidrocannabinol
(THCCOOH). J. Anal. . Toxicol 16, 283a "290.
71. Cono, EJ y Huestis, MA (1993) relativas concentraciones sanguneas de
tetrahydrocannabinol y metabolitos a los efectos y el tiempo de uso de la marihuana.
farmacolgicos Ther.
72. Huestis, MA, Zigbuo, E., Heishman, SJ, et al. (2002) Determinacin del
momento de la ltima
la exposicin siguiente controlada fumar varios cigarrillos de
marihuana. Reunin Anual
cin de la Sociedad de toxiclogos forenses, Dearborn, MI, Resumen 26.
73. Robbe, HW y O Hanlon, JF (1993) La marihuana y el rendimiento
de conduccin real,
Departamento de Transporte de / National Highway Traffic Safety
Administracin Re- EE.UU.
puerto, noviembre, pp. 1? "133.
74. El baterista, OH, Gerostamoulos, J., Batziris, H., et al. (2004) La
participacin de las drogas
en los conductores de vehculos de motor que murieron en accidentes de
trnsito australianas. Accid. Anal. Anterior.
36, 239a "248.
75. Wilson, W., Mathew, R., Turkington, T. Hawk, T., Coleman, RE, y
Provenzale, J.
(2000) Cerebro cambios morfolgicos y el consumo de marihuana temprana:
una resonancia magntica y
positrones estudio de tomografa por emisin. J. Addict. Dis. 19, 1a "22.
76. Mathew, RJ, Wilson, WH, Coleman, RE, Turkington, TG y DeGrado, TR
(1997) la intoxicacin por marihuana y la activacin cerebral en los

fumadores de marihuana. Life Sci. 60 (23),
2075 "2089.
77. Gatley, SJ, Lan, R., Volkow, ND, et al. (1998) de imgenes del receptor de
la marihuana del cerebro:
desarrollo de un radioligando que se une a los receptores cannabinoides CB1
in vivo. J.
. Neurochem 70, 417A "423.
78. Evans, SM, Cono, EJ, y Henningfield, JE (1996) arterial y venosa de
cocana
Las concentraciones plasmticas en humanos: relacin con la va de
administracin, cardiovasculares
efectos y efectos subjetivos. J. Pharmacol. Exp. Ther. 279, 1345 "1356.
79. Martin, BR, Mechoulam, R., y Razdan, RK (1999) descubrimiento y
caracterizacin
de los cannabinoides endgenos. Life Sci. 65, 573 "595.
80. Pertwee, R. (1993) La evidencia de la existencia de receptores
cannabinoides. Gen.
Pharmacol. 24 (4), 811A "824.
de un cerebro
"1949.
82. Mechoulam, R., Shabat, SB, Hanus, L., et al. (1996) cannabinoide
endgeno ligands "
estudios qumicos y biolgicos. J. Los mediadores lipdicos celular seal. 14,
45 bis "49.
83. Rinaldi-Carmona, M., Barth, F., Heaulme, M., et al. (1995) bioqumico y
farmacolgico
caracterizacin lgica de SR141716A, la primera cannabinoide cerebro
potente y selectivo
antagonista del receptor. Life Sci. 56, 1941a "1947.
de delta
9
tetrahidrocannabinol:. estudios sobre la retirada precipitada y
abrupta J. Pharmacol. Exp.
Ther. 278, 1290A "1295.
85. Huestis, MA, Gorelick, DA, Heishman, SJ, et al. (2001) El bloqueo de los
efectos de
marihuana fumada por el antagonista de los receptores cannabinoides CB1
SR141716-selectivo.
Arch. El general Psiquiatra 58, 322a "328.
86. Cohen, C., Perrault, G., Voltz, C., Steinberg, R., y Soubrie, P. (2002)
SR141716, una
cannabinoide central (CB1) antagonista de los receptores, bloquea la
motivacin y la dopamina
la liberacin de los efectos de la nicotina en ratas. Behav. Pharmacol. 13,
451A "463.
Pgina 244

233
87. LeFur, G., Arnone, M., Rinaldi-Carmona, M., Barth, F., y Heshmati, H.
(2001)
SR141716, un antagonista selectivo de los receptores CB1, y la
obesidad. Reunin Anual de la
Sociedad Internacional de Investigacin de Cannabinoides, El
Escorial, Espaa, Resumen 101.
88. Preston, KL y Jasinski, DR (1991) Los estudios de riesgo de abuso de
opioides agonistas-antagonismo
agonistas en los seres humanos. Drogas Alcohol Depend. 28, 49 bis "82.
89. Huestis, MA y Cone, EJ (1998) Diferenciar nuevo uso de la marihuana
residual
excrecin de drogas en los consumidores de marihuana de vez en
cuando. J. Anal. . Toxicol 22, 445A "454.
90. Lafolie, P., Beck, O., Blennow, G., et al. (1991) Importancia de creatinina
anlisis de
orina cuando la deteccin de drogas de abuso. Clin. Chem. 37, 1927a
"1,931.
91. Manno, JE, Ferslew, KE, y Manno, BR (1984) los patrones de excrecin
de orina de cannabinoids y la aplicacin clnica del ensayo EMIT orina cannabinoide-Dau
para
tratamiento de abuso de sustancias, en Los Cannabinoides: qumica,
farmacolgica y teraAspectos puticos (Agurell, S., Dewey, WL y Willette, RE, eds.), Academic
Press,
Orlando, FL, pp. 281a "290.
92. Cono, EJ, Lange, R., y Darwin, WD (1998) En vivo adulteracin: exceso
de ingestin de lquidos
la causa que los resultados falsos negativos de marihuana y cocana en orina
de prueba. J. Anal. . Toxicol 22,
460A "473.
93. Fraser, AD y Worth, D. (1999) perfiles de excrecin urinaria de 11-nor-9carboxi-delta9-tetrahidrocannabinol: una delta-9-THCCOOH a estudio
creatinina. J. Anal. Toxicol.
23, 531a "534.

94. Fraser, AD y Worth, D. (2003) perfiles de excrecin urinaria de 11-nor-9corboxy-delta9-tetrahidrocannabinol:. Un delta-9-THC-COOH a creatinina estudio relacin
# 2 Forensic Sci.
Int. 133, 26 bis "31.
95. Kim, I., Barnes, AJ, Oyler, JM, et al. (2002) de plasma y fluido oral
farmacocintica
y farmacodinamia despus de la administracin oral de la
codena Clin. Chem. 48, 1486 "1496.
96. As, WW, Werner, G., Erdmann, G., y Wiechmann, M. (1975) Deteccin y
identificacin
ficacin de delta-8- y delta-9 tetrahidrocannabinol en la saliva del hombre y
autoradioinvestigacin grfica de su distribucin en los diferentes rganos del mono.
Strahlentherapie-Sonderbande 74, 90 bis "97.
97. Maseda, C., Hama, K., Fukui, Y., Matsubara, K., Takahashi, S., y Akane,
A. (1986)
Deteccin de delta-9-THC en la saliva por capilaridad GC / ECD despus de
marihuana fumar. Forensic Sci. Int. 32, 259a "266.
98. Gross, SJ, Digno, TE, Nerder, L., Zimmermann, EG, Soares, JR, y Lomax,
P.
(1985) La deteccin de consumo reciente de cannabis por la saliva delta-9THC radioinmunoensayo. J.
Anal. . Toxicol 9, 1a "5.
99. Hawks, RL (1984) La evolucin de cannabinoide anlisis de fluidos
corporales: implicaciones
para aplicaciones forenses, en Los Cannabinoides: qumica, farmacolgica y
teraAspectos puticos (Agurell, S., Dewey, W., y Willette, R., eds.), Academic
Press, zaciones
lando, FL, pp. 123 bis "134.
100. Huestis, MA, Dickerson, S., y Cone, EJ (1992) Puede saliva niveles de
THC correlacionarse
al comportamiento ?, en la Academia Americana de Ciencias Forenses
Reunin Anual, Fittje Hermano
res, Colorado Springs, CO, p. 190.
101. Niedbaa, RS, Kardos, KW, Fritch, DF, et al. (2001) La deteccin de
de ahumado y orales
marihuana. J. Anal. . Toxicol 25, 289 bis "303.
102. Kintz, P., Cirimele, V., y Ludes, B. (2000) Deteccin de cannabis en el
fluido oral (saliva)
y la frente limpia (sudor) de los conductores ebrios. J. Anal. . Toxicol 24, 557
"561.
103. Samyn, N., De Boeck, G., y Verstraete, AG (2002) El uso de la saliva y el
sudor
toallitas para la deteccin de drogas de abuso en los conductores. J. Sci.
Forense 47, 1380 "1387.
104. Cone, EJ, Presley, L., Lehrer, M., et al. (2002) las pruebas de fluido oral
para las drogas de abuso:
tasas de prevalencia de positivos por inmunoensayo de deteccin de
intercepcin y GC-MS-MS confirmacin
macin y las concentraciones de corte sugeridas. J. Anal. . Toxicol 26, 541A
"546.
Pgina 245
234
Huestis y Smith
105. Gronholm, M. y Lillsunde, P. (2001) La comparacin entre el
inmunoensayo en el sitio
dispositivos y los resultados de laboratorio de pruebas de drogas. Forensic
Sci. Int. 121, 37 bis "46.
106. Jehanli, A., Brannan, S., Moore, L., y Spiehler, VR (2001) ensayos
ciegos de un sitio
prueba de la droga de la saliva de la marihuana y los opiceos. J. Sci.
Forense 46, 1214 "1220.
107. Samyn, N. y van Haeren, C. (2000) las pruebas en las instalaciones de la
saliva y el sudor con DrugWipe
y la determinacin de las concentraciones de drogas de abuso en saliva,
plasma y orina de
presuntos usuarios. Int. J. Pierna. Med. 113, 150a "154.
108. Yacobin, GS, Jr., Wish, ED, y Prez, DM (2001) Una comparacin de
los Ensayos saliva
cin de anlisis de orina en una poblacin arrestado. J. Drogas
Psicoactivas 33, 289 bis "294.
109. Walsh, JM, Flegel, R., Crouch, DJ, Cangianelli, L., y Baudy, J. (2003)
Una evaluacin
acin de los dispositivos de anlisis de drogas de fluidos orales rpida en
puntos de recogida. J. Anal. . Toxicol 27,
429A "439.
110. Abuso de Sustancias y Servicios de Salud Mental. (2004) h ttp: //
workplace.samhsa.gov/.
111. Menkes, DB, Howard, RC, Spears, GF y Cairns, ER (1991) salival THC
tras fumar cannabis se correlaciona con la intoxicacin subjetiva y la
frecuencia cardaca. Psichopharmacology 103, 277A "279.
112. ROSITA (2004) ht tp: //www.rosita.org. Web Rosita.
113. Steinmeyer, S., Or, H., Maurer, HJ, y Moeller, MR (2001) Aspectos
prcticos de
pruebas en carretera para los delitos de trfico administrativas en
Alemania. Forensic Sci. Int. 121, 33 bis "
36.
114. Cono, EJ, Johnson, RE, Darwin, WD, et al. (1987) la inhalacin pasiva
de marihuana
humo:. anlisis de orina y el aire ambiente niveles de delta-9tetrahidrocannabinol J. Anal. Toxicol.
11, 89A "96.
115. Hayden, JW (1991) la inhalacin pasiva de humo de la marihuana: una
revisin crtica. J. Subpostura Abuso 3, 85 bis "90.
116. mula, SJ, Lomax, P., y Gross, SJ (1988) marihuana pasiva activa y
realista
la exposicin a prueba por tres inmunoensayos y GC / MS en la
orina. J. Anal. Toxicol. 12, 113 bis "
116.
117. Kidwell, DA, Holanda, JC, y Athanaselis, S. (1998) Las pruebas de
drogas de abuso en
saliva y sudor. J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. 713, 111 bis "135.
118. Crouch, DJ, Cook, RF, Trudeau, JV, et al. (2001) La deteccin de drogas
de abuso en
transpiracin lquido. J. Anal. . Toxicol 25, 625A "627.
119. Kintz, P. (1996) Las pruebas de drogas en los adictos: una comparacin
entre la orina, el sudor y el pelo.
El R. Monit Drogas. 18, 450 bis "455.
120. Cono, EJ (1996) Mecanismos de incorporacin del frmaco en el
cabello. Ther. Monit Drogas. 18,
438a "443.
121. Borges, CR, Roberts, JC, Wilkins, DG, y Rollins, DE (2003) La cocana,
benzoilecgonina, anfetamina, y la unin a subtipos de melanina Nacetylamphetamine.
J. Anal. . Toxicol 27, 125 "134.
122. Cono, EJ, Darwin, WD, y Wang, WL (1993) La aparicin de la cocana,
la herona
y metabolitos en el cabello de los toxicmanos. Forenses. Sci. Int. 63, 55 bis
"68.
123. Rollins, DE, Wilkins, DG, Krueger, GG, et al. (2003) El efecto de color
de pelo en la
incorporacin de la codena en el cabello humano. J. Anal. . Toxicol 27, 545A
"551.
124. Henderson, GL, Harkey, MR, Zhou, C., Jones, RT, y Jacob, P. III (1996)
incorporado
racin de cocana y metabolitos en el cabello humano marcado

isotpicamente: 1. dosis-respuesta
las relaciones. J. Anal. . Toxicol 20, 1a "12.
125. Cono, EJ (1990) Prueba de cabello humano de las drogas de abuso. I.
dosis individual y el tiempo
perfiles de morfina y la codena en el plasma, saliva, orina, y la barba
comparadas con por frmacos
efectos sobre los alumnos y el comportamiento inducido. J. Anal. . Toxicol 14,
1a "7.
Pgina 246

235
126. Jos, RE, Jr., Hold, KM, Wilkins, DG, Rollins, DE, y Cone, EJ (1999)
Drogas
pruebas con matrices alternativas II. Mecanismos de la cocana y la codena
deposicin en
cabello. J. Anal. . Toxicol 23, 396A "408.
127. Kintz, P., Cirimele, V., Jamey, C., y Ludes, B. (2003) Pruebas de GHB en
el cabello por GC /
MS / MS despus de una sola exposicin. Aplicacin para documentar asalto
sexual. J. Ciencia Forense.
48, 195a "200.
128. Miyazawa, N. y Anlisis de ofloxacina en el pelo como una medida de
pelo Uematsu, T. (1992)
crecimiento y como un marcador de tiempo para el anlisis del
pelo. Ther. Monit Drogas. 14, 525A "528.
129. Baez, H., Castro, MM, Benaventa, MA, et al. (2000) Las drogas en la
prehistoria: qumica
el anlisis de la antigua cabello humano. Forensic Sci. Int. 108, 173 bis
"179.
130. Springfield, AC, Cartmell, LW, Aufderheide, AC, Buikstra, J., y Ho, J.
(1993)
La cocana y metabolitos en el pelo de los antiguos peruanos masticadores de
hoja de coca. Forense. Sci.
Int. 63, 269A "275.
131. Goldberger, BA, Darraj, AG, Caplan, YH y Cone, EJ (1998) Deteccin
de
metadona, metabolitos de metadona y otras drogas ilcitas de abuso en pelo de
metadona
sujetos de tratamiento. J. Anal. . Toxicol 22, 526a "530.
132. Cairns, T., Kippenberger, DJ, y Gordon, AM anlisis (1997) de pelo para
la deteccin de
las drogas de abuso, en Handbook of Analytical Vigilancia de Medicamentos
Teraputica y Toxicologa
(Wong, tmido y Sol, I., eds.) CRC Press, Nueva York, pp. 237A "251.
133. Thorspecken, J., Skopp, G., y Potsch, L. (2004) in vitro contaminacin
de pelo por martima
juana humo. Clin. Chem. 50, 596A "602.
134. Kintz, P., Cirimele, V., y Mangin, P. (1995) Prueba de cabello humano
para el cannabis II. Identificacin de THC-COOH por GC-MS-NCI como prueba nica. J. Sci.
Forense 40, 619 "
622.
135. Jurado, C., Menndez, M., Repetto, M., Kintz, P., Cirimele, V., y Mangin,
P. (1996)
Prueba de pelo para el cannabis en Espaa y Francia: hay una diferencia en el
consumo? J.
Anal. . Toxicol 20, 111 bis "115.
136. Cirimele, V., Kintz, P., y Mangin, P. (1995) Prueba de cabello humano
para el cannabis. Forense
Sci. Int. 70, 175a "182.
137. Cairns, T., Kippenberger, DJ, Scholtz, H., y Baumgartner, WA (1995)
determinacin
cin de carboxi-THC en el cabello por espectrometra de masa, en el anlisis
del cabello en toxicologa forense
ga: Actas de la Conferencia Internacional de 1995 y el taller (de Zeeuw, RA,
Al Hosani, I., Al Munthiri, S., y Maqbool, A., eds.), El Comit Organizador de
la
Conferencia, Abu Dhabi, pp. 185 bis "193.
138. Jurado, C. y Sachs, H. (2003) Prueba de Aptitud para el anlisis de
cabello para los medicamentos de
abuso, organizado por la Sociedad de pelo Pruebas. Forensic Sci. Int. 133, 175
bis "178.
Pgina 247
236
Huestis y Smith
Pgina 248

237
237
Captulo 10
Consecuencias Mdicas y de la Salud
de Marihuana
Jag H. Khalsa
1. I
NTRODUCCIN
La marihuana es la droga ilegal de uso ms frecuente en el mundo de
hoy. Algunos 146
millones de personas, o el 3,7% de la poblacin 15 "64 aos de edad,
consumieron cannabis en
2001a "2003 (1). En los Estados Unidos, 95 millones de estadounidenses
mayores de 12 tienen
probado la marihuana al menos una vez. En 2002, se estima que 15 millones
de estadounidenses haban utilizado el
drogas en el mes anterior a la encuesta (2), lo que representa el 6,2% de la
poblacin de 12
aos. Marijuana se utiliz ya sea solo o en combinacin con otros frmacos
en un 75% de los usuarios actuales de drogas ilcitas. Aproximadamente 2
"3 millones de nuevos usuarios martimo
juana se aaden cada ao, con cerca de 1,1% volverse dependiente
clnicamente sobre el mismo (3).
En el caso de los jvenes, segn una reciente encuesta de estudiantes de
secundaria
conocida como Observacin del Futuro, con el apoyo del Instituto Nacional de
Abuso de Drogas
(NIDA) y llevado a cabo la marihuana al ao, al menos 19% de los
estudiantes de 8vo grado haba intentado al menos
una vez y el 18% de los alumnos del grado 10 se consumidores de drogas
Currenta (es decir, haban usado la droga dentro de
el ltimo mes anterior a la encuesta). Entre 12 grados, casi el 48% haba
tratado martimo
juana al menos una vez y aproximadamente el 21% eran usuarios Currenta
marihuana (4). Marihuana
uso por los jvenes ha aumentado o disminuido en varias ocasiones durante la
ltima dcada,
posiblemente como resultado de su potencia, que ha ido en aumento, aunque
nonsignificantly "de una concentracin del 3% del
9
-tetrahyrocannabinol (THC; s activa marijuana
componente qumico) en 1991 a 4,4% en 1997a "posiblemente debido a
cambios en la
la percepcin de los jvenes sobre los peligros s marijuana u otros
factores desconocidos. Investigacin
sugiere que el uso de la marihuana por lo general alcanza su mximo a finales
de los adolescentes a los 20 aos, y luego disminuye
en los ltimos aos (5).
Pgina 249
238
Khalsa
El consumo de marihuana se ha reportado que causa con- psicosocial y la
salud adversa
secuencias. Las consecuencias psicosociales de USEA marihuana "tales
como la desercin
de la escuela, bajo rendimiento escolar, antisocial y otros comportamientos de
youth "tener
sido objeto de muchas publicaciones. Por lo tanto, este captulo presenta la
investigacin actual
sobre las consecuencias mdicas y de salud del consumo de
marihuana (6), incluidos los efectos adversos
efectos sobre los sistemas inmune, cardiopulmonar / respiratoria, heptica,
renal, endocrino, reprosistemas productivos y nervioso central, aspectos genticos, y la salud
general. El captulo
Tambin incluye una breve discusin sobre el tratamiento de la dependencia a
la marihuana, el carcinoma
potenciales gnica de la marihuana, y motoras efectos con respecto al
rendimiento de la conduccin
y los accidentes de trfico.
El consumo de marihuana se asocia con una gran variedad de efectos
farmacolgicos que pueden
ser atribuible a THC, as como a algunos de sus constitucin qumica
psicoactiva menos
padres, conocidos como cannabinoides y los endocannabinoides: estos ltimos
han sido observados en
los sistemas nerviosos central y perifrico, as como en los sistemas
inmunolgico, cardiovascular,
y sistemas reproductivos. Sin embargo, las funciones fisiolgicas de estos
cannabinoides tienen
todava no se ha definido completamente. La evidencia sugiere que los
endocannabinoides estn involucrados en
la mejora del dolor, el bloqueo de la memoria de trabajo, la mejora de apetito
y
amamantamiento, la modulacin cardiovascular, incluyendo la reduccin de la
presin arterial durante el choque,
y el desarrollo embrionario. Tambin pueden ser de importancia en el control
psicomotor
y en la regulacin de algunas respuestas inmunes (7).
Los efectos agudos del consumo de marihuana pueden incluir euforia,
ansiedad y pnico,
especialmente en los usuarios ingenuo; la atencin, la memoria y el
rendimiento psicomotor;
alteraciones perceptivas; intensificacin de las experiencias sensoriales, tales
como comer, reloj-
ing pelculas, escuchar msica; aumento del riesgo de sntomas psicticos,

especialmente entre
los que ya son vulnerables debido a una historia personal o familiar de la
psiquiatra
problemas tric / psicolgicos (8); y, posiblemente, un mayor riesgo de
accidentes de trfico, especialcialmente si se utiliza de forma concomitante con alcohol (9).
2. I
MMUNE
S
SISTEMA
E
FECTOS
La marihuana afecta la inmunidad celular y humoral en roedores y
disminuciones
resistencia a las infecciones bacterianas y virales; noncannabinoids en
cannabis deterioran humo
los macrfagos alveolares (10). Sin embargo, los pocos estudios en animales
no humanos que encontraron
consecuencias inmunolgicas adversas de la marihuana no se han replicado en
los seres humanos
(11). No hay evidencia concluyente que sugiera que el uso de la marihuana
perjudica inmunolgico
funcin, tal como se mide por el nmero de linfocitos de clulas T, linfocitos
de clulas B, nmicos
rophages, o los niveles de inmunoglobulina (11). No hay datos
epidemiolgicos o datos de
informes de casos sugieren que la marihuana es inmunotxico o que aumenta
el riesgo de
exacerbar otras enfermedades bacterianas o virales en los consumidores de
marihuana. Dos prospectivo recientes
estudios tivos de la infeccin por VIH en hombres homosexuales mostraron
ninguna asociacin clara entre
el consumo de marihuana y un mayor riesgo de progresin a
sida (12,13). Kaslow y colaboracin
leguas (13) realizaron un estudio prospectivo de progresin a SIDA entre los
VIH-posihombres tivos en una cohorte de 4.954 hombres homosexuales y
bisexuales. El consumo de marihuana no lo hizo
predecir un aumento en la tasa de progresin a SIDA entre hombres que eran
VIH positivos,
ni era el consumo de marihuana en relacin con los cambios en un nmero
limitado de medidas de inmunodeficiencia
Pgina 250

239
funcionamiento lgico. As, aunque las personas infectadas con el VIH se han
aconsejado
evitar la marihuana, este consejo parece ser razonable como medida de
precaucin general de salud.
El hecho de que Marinol (dronabinol, THC) ha sido aprobado por los EE.UU.
de Alimentos y Medicamentos
Administracin para el tratamiento de la anorexia asociada con la prdida de
peso en pacientes
con el SIDA y las nuseas y vmitos asociados a la quimioterapia del cncer
espectculos
que Marinol no afecta el sistema inmunolgico de manera significativa y no
exacerba
infecciones bacterianas o virales. No se sabe si los estudios se han realizado
en
esta rea.
3. C
ARDIOPULMONARY
/C
ARDIORESPIRATORY
E
FECTOS
El consumo de marihuana est asociado con consecuencias cardiovasculares
graves. Aguda,
marihuana aumenta la frecuencia cardaca, la presin arterial en decbito
supino y, despus de dosis ms altas, orthoshipotensin Tatic; aumenta el gasto cardiaco, disminuye la resistencia vascular
perifrica,
y dependiente de la dosis disminuye el rendimiento mximo del ejercicio. Con
prolongada
la exposicin, la presin arterial supina cae, hipotensin ortosttica
desaparece, en volumen de sangre
ume aumenta, la frecuencia cardaca disminuye, y las respuestas circulatorias
ejercer disminuyen, lo que
es consistente con el apartado centralmente mediada, reducida simptico y
mejorado
la actividad simptica en los animales. Estos estudios fueron revisados por
Jones (14), que cautela
cionados que a pesar de los efectos cardiovasculares s marijuana no
parecen causar graves
problemas de salud para los jvenes, los usuarios saludables, fumar marihuana
por personas mayores con
enfermedad cardiovascular plantea mayores riesgos debido a la mayor
cardiaco resultante
el trabajo, el aumento de las catecolaminas, la carboxihemoglobina, e

hipotensin. Sobre la base
de los resultados de un estudio financiado por el NIDA en la que ms de
65.000 historias clnicas de
los inscritos en el sistema de Kaiser Permanente Hospital fueron revisados
para cuencia mdica
consecuencias del consumo de marihuana, Sidney (15) no informaron
asociacin temporal clara del martimo
juana utilizar con las hospitalizaciones por enfermedades
cardiovasculares. Por otra parte,
el consumo de marihuana se asoci con un mayor nmero de
hospitalizaciones por respicomplicaciones de labora- y pulmonares, lesiones y poco aumento de la
mortalidad (disdiscuten en el siguiente prrafo).
En cuanto a las consecuencias pulmonares / respiratorios, fumar en exceso
crnico de
la marihuana se asocia con un aumento de los sntomas de la bronquitis
crnica, la tos, prola produccin de esputo, y sibilancias (16,17) y con deterioro de la funcin
pulmonar,
capacidad de respuesta pulmonar y bronquial de clulas caractersticas de la
marihuana slo fumadores a
res. Tashkin y compaeros de trabajo (17) muestran adems que fumar
marihuana es crnica
asociado con una peor funcin pulmonar y mayores alteraciones en las vas
respiratorias grandes de
los fumadores de marihuana que en los no fumadores. En 1997, Tashkin y sus
colaboradores (18) reportaron
que la tasa de disminucin de la funcin respiratoria de ms de 8 aos entre
los fumadores de marihuana
no fue diferente de la de los no fumadores de cualquier substance
"marihuana o tabaco. Cmonunca, en otra cohorte hubo una mayor tasa de disminucin de la funcin
respiratoria entre los
los fumadores de marihuana, solamente que en los fumadores de tabaco rubio
nica (19). Ambos estudios mostraron que
fumar a largo plazo de la marihuana aument sntomas de la bronquitis. Starr
y Renneker
(20) tambin inform que los fumadores de marihuana muestran niveles
significativamente ms altos de citocomponentes lgicos en el esputo en comparacin con esputo de tabaquismo
del tabaco
res. Segn Tashkin y sus colaboradores (21), fumar marihuana puede
predisponer
Pgina 251
240
Khalsa
los individuos a la infeccin pulmonar, especialmente los pacientes cuyas
defensas inmunes son
ya comprometido por la infeccin por VIH y / o cncer y quimioterapia
relacionada. Ellos
informe que el THC produce una reduccin dependiente de la concentracin
en la proliferacin de clulas T
y la produccin de interfern-i a travs de un CB
2
dependiente del receptor va. Al nivel de
la expresin gnica, THC aument la expresin de citocinas Th1 (interfern
i / interleucina
[IL] -2) y reduccin de la expresin de citocinas Th2 (IL-4 / IL-5). Tashkin y
sus colegas
(20) advierten que la supresin de la inmunidad mediada por clulas por THC
puede colocar marihuana
fumadores con riesgo de infeccin o cncer. Caiaffa y sus
colaboradores (22) reportaron que el
incidencia de neumona bacteriana fue casi cuatro veces mayor en el VIHseropositivos
sujetos que entre los sujetos VIH-negativas; drogas ilcitas fumar (marihuana,
cocana,
o crack) tuvo el mayor efecto sobre el riesgo de neumona bacteriana entre el
VIH-seropositividad
usuarias de drogas por va intravenosa con una historia previa de carinii
Peumocystic neumona.
Por otro lado, los resultados de una financiado por el NIDA, aleatorizado,
prospectivo, controlado
ensayo clnico, en el que los pacientes infectados por el VIH en tratamiento
antirretroviral fumado un solo
cigarrillo de marihuana (que contiene 3,9% de THC) tres veces al da durante
21 das, y Brendt
colegas (23) no mostraron cambios significativos en las clulas ingenuo /
memoria, lin- activado
phocytes, clulas B, o nmeros de clulas asesinas naturales que pueden
atribuirse directamente a la
administracin de cannabinoides. Por lo tanto, no hubo efectos adversos de los
cannabinoides
en funcin del sistema inmunolgico en pacientes con VIH en este corto
ensayo (23).
Polen et al. (24) consumo de marihuana identificado como un factor de riesgo
de mala salud. Ellos
examinado los efectos sobre la salud de fumar marihuana mediante la

comparacin de la experiencia mdica
cia de los fumadores de marihuana a diario que nunca ha fumado tabaco (n =
452) con una demogrupo grficamente similar de los no fumadores de ninguna de estas
sustancias (n = 450). Los fumadores frecuentes
tena un pequeo pero significativo aumento del riesgo de las visitas
ambulatorias por enfermedades respiratorias
(riesgo relativo = 1,19; intervalo de confianza del 95% = 1,01, 1,41), lesiones
(riesgo relativo =
1,32; intervalo de confianza = 1,10, 1,57), y otros tipos de enfermedades en
comparacin con
los no fumadores. Los autores concluyeron que fumar marihuana diaria se
asoci con
un riesgo elevado de atencin de la salud el uso de diversos problemas de
salud. Hubo un aumento
tasa de presentacin de enfermedades respiratorias entre los usuarios de la
marihuana solamente, aunque
su significado sigue siendo incierto debido respiratorias infecciosas y no
infecciosas
se agregaron condiciones. Sin embargo, el consumo de marihuana se asoci
con mayor
complicaciones pulmonares / respiratorias y aumento de las tasas de
hospitalizaciones por tales
complicaciones entre los fumadores crnicos de marihuana (12,24).
Fumar marihuana produce cambios histopatolgicos que preceden canpulmonar
cer, y fumar marihuana a largo plazo puede aumentar el riesgo de cncer de
las vas respiratorias (25).
Johnson y sus colegas (26) presentan historias de casos de cuatro hombres con
mltiples, grandes,
superior zona de bullas de pulmn, pero parnquima pulmonar de otro modo
relativamente conservada. Cada uno tena
una historia de exposicin significativa a la marihuana. En tres de los cuatro
casos, el tabaco
fumar haba sido relativamente pequea, lo que sugiere un posible papel
causal de marihuana en
la patognesis de este patrn inusual de enfisema
bulloso. Wengen (27) reportaron
una serie de casos de 34 pacientes jvenes (entre 20 y 40 aos de edad) con
escamosas
carcinomas de clulas de la cavidad oral en asociacin con el tabaquismo
crnico de marihuana
(por desgracia el resumen revisado no proporcion la longitud de marihuana u
otra
uso de drogas). En otro informe, Caplan y Brigham (28) informaron sobre dos
casos de cuadraEl carcinoma de clulas mous de la lengua en los hombres que crnicamente
fumado marihuana, pero tuvo
Pgina 252

241
sin otros factores de riesgo como el consumo de tabaco o el uso crnico de
alcohol. Caplan (29)
tambin examin 13 informes de cncer de la boca y la laringe entre crnico
de marihuana
fumadores en Australia y los Estados Unidos en los ltimos 5 aos. Cinco de
los casos no tenan
otros factores de riesgo, y todos eran jvenes. Caplan la hiptesis de que los
cables de inhalacin profunda
anterior a la deposicin de materia en partculas como resultado de la
turbulencia y impac- interna
cin. Estos informes de casos de cncer en las personas jvenes son motivo de
preocupacin porque tal canoficiales son poco frecuentes entre los adultos menores de 60 aos, incluso los
que fuman tabaco y
beber alcohol (30), y tambin porque el humo de la marihuana contiene cada
cigarrillo
constituyentes ms cancergenos qumicos, como el benzopireno, que el humo
de un
cigarrillo de tabaco (31). Por lo tanto, aunque no hay estudios
epidemiolgicos muestran una relacin causal
cin entre la enfermedad pulmonar, incluyendo el cncer, y el consumo de
marihuana, la evidencia disponible
dencia sugiere que el consumo de marihuana puede aumentar el riesgo de
cncer y significativo adverso
consecuencias pulmonares / respiratorios.
4. H
EPATIC Y
R
ENAL
C
ONSECUENCIAS
No hay informes de efectos significativos hepticas en humanos han
informado de que poda
atribuirse al uso de la marihuana. En el caso de efectos renales; informa de
unos pocos caso
mostrar que el uso de la marihuana puede causar consecuencias renales
reversibles como im-
funcin renal emparejado (32), infarto renal aguda (33), o insuficiencia

renal (34).
5. E
NDOCRINE
E
FECTOS
El consumo de marihuana afecta las funciones endocrinas y reproductivas, as,
inhibe la
secrecin de gonadotropinas de la hipfisis, y puede actuar directamente sobre
el ovario
o testculo. Aunque los efectos son sutiles, es importante para determinar la
verdadera incidencia
de la disfuncin hipotalmica, anormalidades metablicas, y mecanismo de
accin de
marihuana de estudios bien diseados (35). Los cannabinoides afectan
mltiples reproduccin
funciones tivos, de la secrecin de hormona de nacimiento de los
hijos (36). Schuel y sus colegas
inform de que la sealizacin endocannabinoide anandamida regula las
funciones requeridas de esperma
para la fertilizacin en el tracto reproductivo humano y que el abuso de la
marihuana podra
afectar a estos procesos (36). La administracin crnica de dosis altas de THC
reduce Testsecreciones Osterone; perjudica la produccin de esperma, motilidad y
viabilidad; e interrumpe
el ciclo ovulatorio en animales (37). Adems, segn Harclerode (38), THC
disminuye los niveles de testosterona mediante la reduccin de la hormona
luteinizante y folculo-estimulante
hormona. La marihuana deprime los niveles de prolactina, la funcin tiroidea,
y el crecimiento
hormonal, mientras que la elevacin de los esteroides corticales
suprarrenales. La exposicin crnica de laboratorio
animales (ratas, ratones y monos) a la marihuana alteran la funcin de varias
adhesin
rganos reproductivos sory. La reduccin de los niveles de testosterona
conduce a una menor funcin testicular
cin y la reduccin de los pesos de la prstata y la vescula seminal. La
administracin crnica de
marihuana tambin produce la degeneracin y necrosis testicular en los
perros (39).
En 1986, Mendelson y sus colaboradores (40) reportaron que soporte fumar
marihuana
niveles de hormona luteinizante prensados en mujeres normales, pero no en
las mujeres menopusicas
(41). Barnett et al. (42) mostr que los niveles de testosterona estaban
deprimidos tanto despus de tabaquismo
ing un cigarrillo de marihuana y despus de la infusin intravenosa de
THC. Este antiandrognica
efecto de la marihuana parece ocurrir a travs de la accin en la
hypothalamic "pituitary "
Pgina 253
242
Khalsa
eje gonadal (37) o, en parte, de la inhibicin de la accin de los andrgenos a
nivel del receptor
(43). Adems de un solo caso de retraso en el crecimiento en un fumador de
marihuana de 16 aos de edad (44),
no hay estudios o informes epidemiolgicos muestran que la marihuana afecta
la maduracin sexual
y la reproduccin en seres humanos.
6. B
Irth Y
L
ATER
D
Esarrollo
O
UTCOMES
Administracin de marihuana en dosis altas puede producir efectos
teratognicos en ratones,
ratas, conejos y hmsters. En los seres humanos, aunque lejos de ser
definitiva, la evidencia de
estudios longitudinales con mujeres que abusaron de marihuana durante el
embarazo sugiere
que la exposicin prenatal a la marihuana se relaciona con algunos aspectos
del desarrollo postnatal
dficits mentales en los hijos (45).
Mujeres Dos estudios importantes, tanto financiados por el NIDA, han
seguido que fumaban
marihuana durante el embarazo para examinar las consecuencias del
desarrollo de la marihuana
utilizar en la descendencia. El estudio realizado por Fried y sus colegas de la
Universidad de Ottawa,
Canad (46,47), examin las consecuencias del desarrollo de la marihuana en
una cohorte
de las mujeres canadienses, en su mayora de raza blanca. Otro estudio
realizado por el da y sus colaboradores (48), en
la Universidad de Pittsburgh, examin las consecuencias de la marihuana

prenatal en todo
pobres mujeres afroamericanas que fumaron marihuana durante el
embarazo. Tal uso
se inform a ser asociado con retraso del crecimiento fetal, como se muestra
por la reduccin en
peso al nacer, la reduccin de la longitud al nacer, y la reduccin de perodo
de gestacin; este ltimo puede ser una
resultado de los efectos hormonales de la marihuana. Fried (46,47) encontr
que en los recin nacidos,
el consumo de marihuana por la madre se asoci con sntomas de abstinencia
leves y algunos
alteracin autonmica de nervioso regulacin estatal del sistema. Entre 6
meses y 3
aos de edad, despus de controlar por factores de confusin, no hay
consecuencias conductuales de prenaexposicin a la marihuana tal se observaron entre los nios. A los 4 aos de
edad, sin diferencias se observaron entre los nios expuestos y no expuestos en las
pruebas globales de
No se observaron diferencias de inteligencia, sino en la capacidad verbal y
memoria. Deterioro
de la capacidad verbal, la memoria y la atencin sostenida tambin se
observaron a los 5 y 6 aos de
aos. El patrn de resultados sugiere una asociacin de la exposicin prenatal
a la marihuana
con alteracin de executive functioning "este ltimo pensamiento
sea un marcador de prefrontal
funcionamiento del lbulo que puede no ser evidente hasta 4 aos de edad.
Da y colaboradores (48) reportaron hallazgos similares de deterioro cognitivo
en nios
Dren que fueron expuestos prenatalmente a la marihuana. Recientemente,
Goldschmidt y sus colegas
(49) reportaron efectos significativos en el rendimiento acadmico en nios de
10 aos de edad que
haban estado expuestos a la marihuana prenatal. Sin embargo, es importante
sealar que la
efectos cognitivos de la exposicin prenatal a la marihuana en la descendencia
son bastante complex, en que la exposicin marihuana parece estar asociada con deterioro de
particular
aspectos lar de la inteligencia, como las tareas que requieren un anlisis
visual, memoria visual,
el anlisis y la integracin entre los nios 9A "12, as como 13 bis " 16
aos de edad (50). Por
comparacin, la exposicin prenatal al tabaco afecta el coeficiente intelectual

en general y funcionalidad verbal
ing aspectos del rendimiento cognitivo. Mediante el uso de las nuevas tcnicas
de imagen, Smith
et al., (51) inform de que, con el aumento de la exposicin prenatal a la
marihuana, hubo una
aumento significativo de la actividad neuronal en la corteza prefrontal
bilateral y premotora derecho
corteza durante la inhibicin de la respuesta. Tambin hubo una atenuacin de
la actividad en la izquierda
Pgina 254

243
cerebelo con el aumento de la exposicin prenatal a la marihuana al impugnar
la
inhibicin de la respuesta circuitos neuronales. Prenatalmente expuestos
descendencia tuvo significativamente
ms errores de comisin que los participantes no expuestos, pero todos los
participantes pudieron
para realizar la tarea con ms de 85% de precisin. Estos hallazgos sugieren
que prenatal
exposicin a la marihuana se relaciona con los cambios en la actividad neural
durante la inhibicin de la respuesta
que puede durar hasta la edad adulta joven (51).
7. E
EFECTOS SOBRE LA
B
LLUVIA
:
C
OGNITIVE
,P
SYCHOLOGICAL
,
Y
M
ENTAL
C
ONSECUENCIAS
La investigacin realizada por el Papa y Yurgelum-Todd (52), Kour et
al. (53), Solowij et al. (54),
y Block y Ghoneim (55) ha demostrado que se asocia el uso crnico de la
marihuana
con deterioro de la cognicin, que afecta particularmente la memoria a corto

plazo y ejecutivo
funcionamiento en los seres humanos; y este deterioro no se recuper despus
de la abstencin de pesada
uso de la marihuana (hasta 5000 veces en la vida) durante al menos 24
horas (52), los 7 das (56),
o 6 semanas (54). Sin embargo, en el estudio de Papa y sus colegas (57), los
sujetos hicieron
recuperarse despus de 28 das de abstinencia de consumo de marihuana. En
los estudios realizados por el Papa y la colaboracin
ligas (52,56,57), los sujetos fumaban marihuana hasta 5000 veces en su vida
(8-15 aos), mientras que en el estudio de Solowij et al. (54), el sujeto haba
fumado aprox
6 g de marihuana al da durante unos 17 aos. Muchos otros estudios mayores
tienen tambin
inform que el consumo de marihuana se asocia con el deterioro de la
memoria a corto plazo y
No old memoria .
Papa y Yurgelum-Todd (52) encontraron que se asocia un uso intensivo de
marihuana
con el deterioro cognitivo en los estudiantes de pregrado de la
universidad. Los investigadores reclutaron
dos grupos de students "65 heavy users (38 varones, 27 mujeres),
que haban fumado
marihuana una mediana de 29 das en los ltimos 30 das (rango 22 "30) y
que tambin disjugado cannabinoides en la orina, y el 64 light users (31 varones, 33
mujeres), que tena
fumado una media de 1 da de los ltimos 30 das (rango 0 "9) y que
muestran ninguna
cannabinoides urinario. Todos los sujetos fueron evaluados por varios
neuropsicolgica
pruebas cuando estaban en abstinencia de la marihuana y otras drogas durante
al menos 19 horas.
Las medidas de resultado fueron funcionamiento intelectual general, la
capacidad de abstraccin, la suspensin
atencin contenida, la fluidez verbal y la capacidad de aprender y recordar
nueva verbal y
informacin visuoespacial. Los usuarios habituales muestran
significativamente mayor deterioro de
usuarios de luz en funciones de atencin / ejecutivos, como lo demuestran los
mayores perseveraciones en
clasificacin tarjeta y reduce el aprendizaje de listas de palabras. Estas
diferencias se mantuvieron despus de con-
arrastre de posibles variables de confusin, como los niveles estimados de

premrbido
funcionamiento cognitivo, y para el uso de alcohol y otras sustancias en los
dos grupos. Ello
No est claro si este deterioro cognitivo es un reslut de un residuo de frmaco
en el
cerebro, un efecto de retirada de la droga, o un efecto neurotxico franca de la
droga.
Del mismo modo, Fletcher y sus colegas (58) informaron de deterioro
cognitivo
el uso crnico de marihuana, pero en sujetos de edad avanzada. Ellos
estudiaron dos cohortes de ms edad crnica
cannabis que consumen y los hombres adultos de cannabis-nonusing. Ambas
cohortes fueron comparables en
edad y nivel socioeconmico. Usuarios de varias drogas y usuarios que dieron
positivo por uso de
cannabis en el momento de la evaluacin cognitiva despus de un perodo de
abstencin de 72 horas fuera
excluidos. La cohorte de ms edad (17 usuarios, 30 no consumidores; edad
media 45 aos) haba consumido
Pgina 255
244
Khalsa
cannabis con un promedio de 34 aos; la cohorte ms joven (37 usuarios y 49
no usuarias;
edad media 28 aos) tena cannabis que se consume durante un promedio de 8
aos. Cada sujeto
medidas recibidas de la memoria a corto plazo, la memoria de trabajo, y las
habilidades atencionales.
Los resultados mostraron que los usuarios crnicos mayores realizaron ms
mal que nonus- mayores
res en dos pruebas de memoria a corto plazo relacionados con listas de
palabras y de selectiva y
tareas de atencin dividida asociadas con la memoria de trabajo. No hay
diferencias significativas
eran evidentes entre los usuarios y los no usuarios ms jvenes. Los autores
concluyeron que a largo
el consumo de cannabis trmino se asocia con alteracin de la memoria a
corto plazo, trabajando
memoria y atencin habilidades en los consumidores de cannabis mayores a
largo plazo.
Crowley y sus colegas (59) examinaron 89 seriamente delincuente, drogadependientes
los adolescentes varones de 2 aos despus de su admisin a un programa de

tratamiento residencial. Todas
tenido por lo menos tres sntomas de por vida de los trastornos de
conducta. De estos nios, 82% eran
dependientes del alcohol y el 81% eran dependientes de cannabis, y muchos
tambin eran
depende de una amplia variedad de otras sustancias. Los chicos eran muy
agresiva
historia, y ms de la mitad haban cometido un delito en el ltimo
mes. Muchos de ellos
tambin tenan el trastorno de depresin y / o dficit de atencin con
hiperactividad (TDAH) en
el momento del ingreso. Casi la mitad haba estado en la crcel o prisin justo
antes de la admisin.
Cuando un seguimiento de 2 aos ms tarde, los chicos mostraron una
reduccin altamente significativa en antiactos sociales y penales. Tanto la depresin mayor y el TDAH casi haban
desaparecido.
Alrededor del 40% de que el grupo haba alcanzado la graduacin de
secundaria o su equivalente GED en
el tiempo de seguimiento. Sin embargo, el nmero de informes consumo
reciente de drogas haba cambiado
poco, aunque la prevalencia de uso diario pesado haba disminuido
significativamente. Investigacin
muestra que los adolescentes seriamente morosos que estn fuertemente
involucrados en el consumo de drogas
comportamiento puede mejorar en conductas antisociales y la depresin
despus del tratamiento. Pero el
autores hacen hincapi en la necesidad de ms investigacin sobre
tratamientos efectivos para la droga
dependencia encuentra comnmente entre los delincuentes.
Crowley y sus colaboradores (60) realizaron un estudio para determinar las
consecuencias
de la marihuana entre los adolescentes. Los sujetos fueron 165 hombres y 64
mujeres de 13 a
Los pacientes de 19 aos de edad reclutados de un programa de tratamiento
para la universidad en mora,
jvenes con sustancias involucradas que haban sido remitidos por el consumo
de sustancias y realizar probabilidad
blemas (por lo general de servicios sociales o de organismos de justicia
penal). Los criterios de admisin
fueron uno o ms diagnsticos de dependencia y tres o ms trastornos de
conducta de por vida
sntomas (robar, mentir, huyendo, crueldad fsica). Los diagnsticos fueron:
sub-
la dependencia de la postura, el 100%; trastorno de la conducta, el

82%; depresin mayor, 17,5%; y
TDAH, 14,8%. Instrumentos estandarizados de entrevistas diagnsticas se
utilizaron para la sustancia
dependencia, trastornos psiquitricos, y los patrones de abuso de
sustancias. Los resultados mostraron
que de los 229 adolescentes, 220 tenan dependencia de al menos una
sustancia nontobacco y 9
dependan de tabaco con el abuso de otras sustancias. En promedio los
jvenes
dependan de sustancias 3.2, con la marihuana y el alcohol que produce el ms
casos. Entre los adolescentes de marihuana-dependiente, el 31,2% inform en
el uso diario como mnimo del
marihuana en el ao anterior. La tasa de progresin de la primera a la
marihuana regulares
uso era tan rpida como la progresin de tabaco y ms rpida que la de
alcohol, lo que indica
efectos reforzadores potentes de marihuana. La mayora de los pacientes
describen problemas graves de
marihuana: ms de 80% de hombres y 60% de los pacientes femeninos
cumplen los criterios para martima
juana la dependencia, el 66% de los pacientes de marihuana dependiente
inform el retiro, y mucho ms
Pgina 256

245
de un 25% haba consumido marihuana para aliviar los sntomas de
abstinencia (por ejemplo, irritabilidad, restoralidad, insomnio, anorexia, nuseas, sudoracin, salivacin, temperatura
corporal elevada,
temblores y prdida de peso) que eran clnicamente
significativa. Aproximadamente el 85% dijo que la martima
juana interfera con sus responsabilidades en la escuela, en el trabajo o en casa
o endanAmenazadas ellos, mientras que, por ejemplo, la conduccin. Finalmente, los
pacientes informaron de que en la mayora
de los casos, los problemas de conducta se levantaron antes del uso de la
marihuana, que por lo general se inici alrededor
el momento de la aparicin del tercer sntoma trastorno de conducta. En
resumen, entre
adolescentes con problemas de conducta, la marihuana no es benigna; Por otra
parte, su uso por parte
jvenes susceptibles pueden ser considerados inseguros. Se dijo que la
marihuana potencialmente
toma de marihuana reforzada, produciendo tanto la dependencia y la

retirada (59,60).
Aunque cannabis disorder psictico con delirios o las alucinaciones es
reconocido en el Manual Diagnstico y Estadstico de los
Trastornos Mentales, 4 ed.,
relativamente poca informacin disponible sobre este trastorno. Gruber y el
Papa (61) revisto 395 cartas elegibles de los 9432 admisiones en dos centros psiquitricos
entre
Abril de 1991 y octubre de 1992 y octubre de 1989 y noviembre de 1992,
respectivamente,
la bsqueda de casos de trastornos inducidos por el cannabis. No hubo casos
convincentes de una
cannabis inducida por el sndrome psictico. Los autores tambin revisaron
los estudios publicados
sobre el tema. Hubo 10 series de 10 o ms casos, todos describiendo
principalmente
cannabis inducida sndromes psicticos. Ninguno de los 10 estudios se realiz
en el
Estados Unidos; slo dos han sido publicados en los ltimos 10 aos, ninguno
de los cuales
apoyado la existencia de una psicosis inducida por cannabis-distinta. Adems,
la mayora
estudios eran retrospectivos y no controlados. La evidencia general de ambas
revisiones
era insuficiente para demostrar que la marihuana por s solo puede producir un
sndrome psictico en
individuos previamente asintomticos, y ms investigacin es necesaria para
validar la
diagnstico de psicosis cannabis (61). Por otro lado, ms reciente y excelente
las crticas de Zammit y colegas (62), Aresneault et al. (63), y Smit et al. (64)
muestran que el uso de marihuana est causalmente relacionada con el
desarrollo de la psicosis. por
ejemplo, Zammit y sus colegas concluyeron que el consumo de cannabis se
asocia con un
aumento del riesgo de desarrollar esquizofrenia, en consonancia con una
relacin causal, y que
esta asociacin no se explica por el uso de otras drogas psicoactivas o la
personalidad
rasgos relacionados con la integracin social. Aresneault et al. (63) Tambin
declar que en una indicacin
nivel indivi-, el consumo de cannabis aumenta el riesgo al menos del doble en
el riesgo relativo de
esquizofrenia posteriormente, mientras que a nivel de poblacin, la
eliminacin del cannabis sera re-
ducir la incidencia de la esquizofrenia por aproximadamente 8%, asumiendo

una relacin causal.
Del mismo modo, Smit y sus colegas (64) tambin sugirieron una relacin
entre el cannabis
usar y la esquizofrenia. El lector se dirige adems a estos excelentes crticas
en
marihuana y la psicosis.
8. M
ARIJUANA
D
Ependencia
Estudios en animales y humanos demuestran que la marihuana puede producir
tolerancia y
dependencia. Lichtman y Martin (65) han demostrado que la abstinencia lleva
a clnicamente
sntomas de abstinencia significativos que pueden precipitarse por el
tratamiento de la marijuanaanimales dependientes con un antagonista del receptor cannabinoide,
SR14176A. El ms promisignos nentes de la abstinencia de la marihuana en las ratas estaban mojadas
perro sacude; signos menos frecuentes
Pgina 257
246
Khalsa
incluido el aseo, retropulsin y estiramiento; mientras que los signos ms
prominentes en
los ratones fueron sacudidas de cabeza y temblores pata. Del mismo modo, los
ratones expuestos repetidamente a
humo de la marihuana presentan un sndrome de dependencia similar a la
producida por el THC.
El desarrollo de los cannabinoides o la dependencia de la marihuana en los
animales de laboratorio era
con marihuana dependencia constante en los seres humanos (57,66). Por otra
parte, la marihuana dependencia es mucho ms similares que diferentes a otras formas de
dependencia de las drogas
(67). En los seres humanos, fumar marihuana a diario en individuos sanos
produce dependencia,
como se demuestra por los sntomas de abstinencia, tales como aumento de la
irritabilidad y la ansiedad
y la disminucin de la ingesta de alimentos. Por otra parte, algunos aspectos
de la dependencia de la marihuana puede
ser tratado. Durante la abstinencia de la marihuana, el bupropin de liberacin
sostenida aumenta rata
Ings de irritabilidad, depresin y dolor de estmago y disminuye la ingesta de

alimentos en comparacin
con placebo, lo que sugiere ineficacia, mientras que fue eficaz en la
nefazodona
la disminucin de la ansiedad durante la abstinencia de marihuana en
comparacin con el placebo. Nefazodona
tambin no alterar las votaciones de irritabilidad y la miseria durante la
abstinencia (66a "68).
Retiro de marihuana despus de su uso crnico conduce a una agitacin
inner, aument
actividad, irritabilidad, insomnio, y la inquietud en los seres
humanos (69). Los sntomas comunes
reportaron fueron sofocos, sudoracin, rinorrea, heces blandas, hipo, y
anorexia.
Estos sntomas se redujeron en la reanudacin del uso de la
marihuana (70). Estudios de
Suecia han demostrado que los usuarios crnicos de marihuana que buscan
tratamiento se convirtieron en dependencia
mella sobre la marihuana y fueron incapaces de renunciar a su
uso (71). Adems epidemiolgica
pruebas (72,73) tambin es compatible con la observacin de que el uso
crnico de marihuana produce
dependencia, cuyas consecuencias son la prdida de control sobre su consumo
de drogas,
deterioros cognitivos y motivacionales que interfieren con el desempeo
ocupacional,
baja autoestima y la depresin, y las quejas de los cnyuges y parejas.
En trminos de sndrome de desmotivacin marihuana asociada, la evidencia
disponible
es equvoca. La investigacin es necesaria para estudiar esta rara,
insuficientemente definido y insuficientemente estudiada consecuencia clnica de la prolongada alto consumo de
marihuana.
9. G
ENTICOS
E
FECTOS
Investigacin muestra ms de tres veces y ms del doble aumento sobre la no
fumar las mujeres embarazadas en las mutaciones de la hipoxantina
fosforribosil transferasa
(HPRT gen) en las mujeres embarazadas que fumaban marihuana y cigarrillos,
respectivativamente, al principio de su embarazo y antes (74). Autores indicaron que
stos observacin
vaciones de un estudio preliminar sugiere que los fumadores de marihuana

pueden tener una elevada
riesgo de cncer. Para los fumadores de marihuana embarazadas, tambin
existe preocupacin por la posibilidad de los efectos genotxicos en el feto, lo que resulta en un mayor riesgo
de defectos de nacimiento o
cncer infantil.
El papel de la gentica en el abuso de la marihuana fue sugerido por los
estudios de Tsuang
y colegas (75a "77). En un estudio doble del consumo de drogas, 4000 pares
de twins "monozygotic y dizygotic "fueron evaluados para el abuso de drogas y la
dependencia. Ellos mostraron que
el consumo de marihuana se vio afectada en gran medida por factores
genticos. El comn o familiar
ambiente hizo una contribucin significativa a la utilizacin de la
marihuana. Iniciacin de
uso de la marihuana podra estar influenciada por las caractersticas del
entorno (drogas disponicapacidad, los grupos de pares) y las caractersticas del individuo (la
personalidad). Para el
continuacin del uso de drogas, otras caractersticas individuales, como
fisiolgica y
Pgina 258

247
reacciones subjetivas a las drogas, pueden ser importantes. Adems, entre la
martima
juana usuarios, desconfianza y agitacin parecan ser genticamente
relacionados, mientras que
los efectos psicolgicos agradables parecan estar mediada por el twins
compartida ambiente
Ambiente, y no por genes. Utilizando este modelo gemelo, estudios
adicionales son en curso
examinar las consecuencias mdicas y de salud, incluidas las consecuencias
psiquitricas, de
abuso de drogas y las influencias genticas sobre el uso / abuso de drogas y
trastornos de conducta asociados
y las conductas antisociales en la infancia y ms tarde en los adultos.
10. M
ARIJUANA Y
H
ALUD
Sidney (15) y Polonia et al. (24) en Kaiser Permanente HMO revisaron el

Meditablas de cal de aproximadamente 65.000 pacientes y demostraron que,
despus de ajustar por sexo, edad,
raza, educacin, estado civil, y el consumo de alcohol, los fumadores de
marihuana frecuentes (duracin
del consumo de marihuana entre los 5 y 15 aos) tenan un mayor riesgo de
cometer ambulatoria
visitas para enfermedades respiratorias, lesiones, y enfermedades
other en comparacin con los no fumadores. En
Adems, el riesgo relativo de cncer de cuello uterino entre las mujeres que
usaron la marihuana, pero nunca
tabaco fumado era 1,42 en comparacin con los que usaron marihuana. Sin
embargo, hubo
hay mayor riesgo de otros tipos de cncer en asociacin con el consumo de
marihuana. Hubo un aumento
riesgo de mortalidad asociada a la vez el uso de marihuana entre los hombres,
el SIDA (probablemente reflexin
tiva de estilos de vida), lesin / intoxicacin y otras causas de muerte,
mientras que entre la marihuana
usando las mujeres, hubo una disminucin en el riesgo de mortalidad.
11. M
ARIJUANA Y
C
NCER
Actualmente no est claro si fumar a largo plazo de la marihuana causa
cncer.
Como se mencion anteriormente, el humo de la marihuana contiene
constitucin qumica ms cancergenos
entos que el humo del tabaco (31); por lo tanto, uno podra esperar ver ms
casos de cncer de pulmn
que con el consumo de tabaco. Sin embargo, no significativamente elevado
nmero de casos de cncer de pulmn
cncer o otros tipos de cncer se ha descrito en los fumadores de marihuana,
posiblemente porque no hay
Nunca se han llevado a cabo este tipo de estudios. Recientemente, despus de
controlar por edad, sexo, raza,
educacin, consumo de alcohol, paquetes-aos de tabaquismo y tabaquismo
pasivo
ING, Zhang y sus colegas (78) informaron de que el riesgo de carcinoma de
clulas escamosas de
la cabeza y el cuello se increment con el consumo de marihuana en una
fuerte dose PAT- respuesta "
golondrina de mar. Los investigadores tambin sugieren que el consumo de
marihuana podra interactuar con mutage-
nicidad y otros factores de riesgo para aumentar el riesgo de cncer de cabeza

y cuello. sin embargo, el
los investigadores observaron que los resultados deben interpretarse con cierta
cautela en el dibujo
inferencias causales debido a ciertas limitaciones metodolgicas, sobre todo
con regard a las interacciones entre fumar marihuana y el uso concomitante de
alcohol y
tabaco. Por otra parte, sobre la base de un gran Casea "estudio de control de
la cabeza, el cuello o
cncer de pulmn en los fumadores de marihuana, Hashibe et al. (79) inform
de que aunque el uso de
tabaco y alcohol se asoci con estos tipos de cncer, el uso de la marihuana no
era
asociado con estos tipos de cncer en adultos jvenes.
12. M
ARIJUANA Y
H
Ighway
LA
CCIDENTS
La evidencia publicada sugiere que el uso de marihuana puede afectar Performotor
miento. En una revisin reciente, Ramaekers y sus colegas (80) informan que
tanto epidemiolgica
Pgina 259
248
Khalsa
estudios lgicos y experimentales muestran que el consumo de marihuana se
asocia con motor
accidentes. Adems, afirman que el uso combinado de THC y alcohol
producido graves
deterioro cognitivo, psicomotor y rendimiento de la conduccin real de
experimentacin
estudios TAL y fuerte aumento del riesgo de accidentes en los anlisis
epidemiolgicos. Significativa
aumento de las tasas cativamente de lesiones en vehculos de motor que
resultan en hospitalizacin tienen tambin
ha reportado entre los consumidores de marihuana (81). A pesar de muchos
informes en la publicacin
la literatura, la incidencia y la prevalencia de accidentes causalmente
relacionadas con el consumo de marihuana
no se conocen. Se necesita ms investigacin para establecer una asociacin
causal entre
el consumo de marihuana y los accidentes de trfico.

13. S
RESUMEN
Durante los ltimos aos la marihuana ha sido la droga ms comnmente
abusada en
los Estados Unidos, con aproximadamente el 6% de la poblacin de 12 aos y
mayores que han utilizado
la droga en el mes anterior a la entrevista. El uso de la marihuana no es
significativa, sin
riesgos de salud. La marihuana se asocia con efectos en casi todos los sistemas
orgnicos en el
cuerpo, que van desde el sistema nervioso central para los sistemas
cardiovascular, endocrino, respilabora- / pulmonar, y el sistema inmunolgico. La investigacin muestra que,
adems de la marihuana
abuso / dependencia, el consumo de marihuana se asocia con consecuencias
graves para la salud en
algunos estudios con deterioro de la funcin cognitiva en los jvenes y viejos,
fetal y
consecuencias del desarrollo, efectos cardiovasculares (frecuencia cardaca y
la presin arterial
cambios), complicaciones pulmonares / respiratorios tales como tos crnica y
emphysema, deterioro de la funcin inmune, y el riesgo de desarrollar la cabeza, el
cuello y / o de los pulmones
cncer. En general, los efectos agudos estn mejor estudiados que los de uso
crnico, y mucho ms
Se necesitan estudios que se centran en desentraar los efectos de la
marihuana de los de otras
medicamentos y condiciones ambientales adversas. Se necesita ms
investigacin en la siguiente
reas: (1) las consecuencias sanitarias generales de uso de la marihuana, los
efectos neurocognitivos de
el uso crnico de marihuana por los adolescentes y adultos jvenes que usan
tradicional, as como
nuevas tcnicas de imagen; dependencia de la marihuana en modelos animales
y los seres humanos; martimo
efectos juana en diversas enfermedades humanas (endocrinos, enfermedades
pulmonares / respiratorios;
infecciones disfuncin inmune relacionados); efectos del uso crnico de
marihuana en display del sueo
rdenes; interacciones entre la marihuana y medicamentos utilizados en el
tratamiento de
trastornos mentales u otras enfermedades; efectos de la marihuana aguda y
crnica utilizan en la
sistema reproductivo; y ensayos funcionales para estudiar los efectos

neuropsiquitricos / conductuales;
(2) en el rea cardiovascular, los efectos del uso crnico de marihuana y
aterosclertica
eventos (efectos sobre los mecanismos de coagulacin; metabolismo de los
lpidos) y la funcin endotelial;
efectos arrtmicos de uso crnico de marihuana; efectos sobre el peso corporal
resultante de
retencin de lquidos plasma (efectos renales a travs de renina
"angiotensina " aldosterona); y
efectos a largo plazo sobre la produccin coronaria utilizando tcnicas no
invasivas; (3) pulmo- futuro
nario y estudios sobre el cncer que abordan la inmunidad pulmn entre los
fumadores crnicos de marihuana;
incidencia, prevalencia, y la fisiopatologa subyacente (base molecular /
gentica) de
cncer de cabeza y cuello y otros tipos de cncer (cuello uterino, prstata)
asociados a crnica
el consumo de marihuana; estudios epidemiolgicos de poblacin; y registros
de tumores para determinar
si fumar marihuana crnica se asocia con el cncer; y finalmente (4)
formacin
cin de nuevos investigadores y los de otras disciplinas para realizar
investigaciones sobre la
consecuencias mdicas y de salud de la marihuana.
Pgina 260

249
R
EFERENCIAS
1. 2004 Informe Mundial sobre las Drogas, Naciones Unidas, Oficina contra
la Droga y el Delito. Universidad de Oxford
Press, Oxford, Reino Unido.
2. Abuso de Sustancias y Servicios de Salud Mental de
Administracin (2004) Nacional de Hogares
Encuesta sobre el Abuso de Drogas, hallazgos principales, 2004, Rockville,
MD, Departamento de Salud de EE.UU.
y Servicios Humanos.
3. Wagner, FA y Anthony, JC (2002) Desde el primer uso de drogas a la
dependencia de drogas: desarrollo
perodos mentales de riesgo para la dependencia de la marihuana, la cocana y
el alcohol.
Neuropsychopharmacol ga 26, 479a "488.
4. 2003 Monitoring the Future, Encuesta Nacional sobre Uso de Drogas

Resultados, Institutos Nacionales de
Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos; realizado por la
Universidad de
Instituto s Michigan de Investigacin Social, Instituto Nacional sobre el
Abuso de Drogas, Bethesda,
Maryland. Se dispone de los ltimos datos de un t www.drugabuse.gov.
5. Chen, K. y Kandel, DB (1998) Los predictores de abandono del consumo
de marihuana: un evento
anlisis de la historia. Drogas Alcohol Depend. 50 (2), 109 bis "121.
6. Khalsa, J., Genser, S., Francis, H., y Martin, BR (2002) Medicina y salud
cuencia
consecuencias de la marihuana. J. Clin. Pharmacol. 42 (11, Suppl.), 7SA
"10s.
7. Mechoulam, R., Parker, LA, y Gallily, R. (2002) El cannabidiol: Una vista
sobre algunos
aspectos farmacolgicos. J. Clin. Pharmacol. 42 (11, Suppl.), 11s "19s.
8. Hall, W., Solowij, N., y limn, J. (1994) La salud y las consecuencias
psicolgicas de
el consumo de cannabis, National Drug Strategy Monografa Serie no.25,
Canberra; Bierno de Australia
bierno Servicio de Publicaciones, 1994.
9. Hall, W. y Solowij, N. (1998) Los efectos adversos del consumo de
cannabis. Lancet 352, 1611 "1616.
10. Munson, AE y Fehr, KO (1983) los efectos inmunolgicos de cannabis,
en Cannabis y
Peligros para la salud, (Fehr KO y Kalant H., eds.), La Fundacin de
Investigacin de la Adiccin, Toronto,
Canad, pp. 257a "253.
11. Hollister, LE (1992) La marihuana y la inmunidad. J. Las drogas
psicoactivas. 24, 159 bis "164.
12. Coates, RA, de despedida, VT, Raboud, J., et al. (1990) Los cofactores de
progresin a la accin
sndrome de inmunodeficiencia cesarias en una cohorte de contactos sexuales
masculinos de los hombres con el humano
la enfermedad del virus de inmunodeficiencia humano. Am. J. Epidemiol. 132,
717A "722.
13. Kaslow, RA, Blackwelder, WC, Ostrow, DG, et al. (1989) No hay
evidencia de un papel de
alcohol u otras drogas psicoactivas en la aceleracin de la inmunodeficiencia
en el VIH-1 positivos
los individuos. Un informe de la multicntrico SIDA Cohort
Study. JAMA 261 (23), 3424 "3429.
14. Jones, RT (2002) efectos sobre el sistema cardiovascular de
marihuana. J. Clin. Pharmacol. 42
(11, Suppl.), 58s 63s ".

15. Sidney, S. (2002) Las complicaciones cardiovasculares del uso de
marihuana. J. Clin. Pharmacol. 42
(11, Suppl.), 64s aos 70 ".
16. Bloom, JW, Kaltenborn, WT, Paoletti, P., Camilli, A., y Lebowitz, MD
(1987)
Efectos respiratorios de los cigarrillos distintos del tabaco. Br. Med. J.
Clin. Res. Ed. 295 (6612), 1516a "
1518.
17. Tashkin, DP, Fligiel, S., Wu, TC, et al. (1990) Efectos del uso habitual de
marihuana y /
o la cocana en el pulmn. NIDA Res. . Monogr 99, 63 bis "87.
18. Tashkin, DP, Simmons, MS, Sherrill, DL, y Coulson, AH (1997) pesado
habitual
fumar marihuana no causa disminucin acelerada del FEV1 con la
edad. Am. J. Respir.
Crit. Cuidado Med. 155, 141A "148.
19. Sherrill, DL, Kryzanowski, M., Bloom, JW, y Lebowitz, MD (1991)
Respiratorio
efectos de los cigarrillos distintos del tabaco: un estudio longitudinal en la
poblacin general. Int. J.
. Epidemiol 20, 132a "137.
20. Starr, K. y Renneker, M. (1994) Una evaluacin citolgica del esputo en
los fumadores de marihuana.
J. Family Practice 39 (4), 359A "363.
Pgina 261
250
Khalsa
21. Tashkin, DP, Baldwin, GC, Sarafian, T., Dubinett, S., y Roth, MD (2002)
respiratorias
toria y las consecuencias inmunolgicas de fumar
marihuana, J. Clin. Pharmacol. 42 (11,
Suppl.), 71s 81s ".
22. Caiaffa, WT, Vlahov, D., Graham, NM, et al. (1994) fumar drogas,
Peneumocystis
Pneumocystis carinii, y aumento immunosppression riesgo de neumona
bacteriana en humanos
usuarios de drogas inyectables de virus de inmunodeficiencia seropositivos,
Am. J. Respir. Crit. Care Med.
150 (6 Pt. 1), 1493 "1.498.
23. Brendt, BM, Higuera-Alhino, D., Shade, SB, Herbert, SJ, McCune, JM, y
Abrams,
DI (2002) Efectos a corto plazo de los cannabinoides sobre el fenotipo y la
funcin inmune en
Infectados por el VIH-1 los pacientes. J. Clin. Pharmacol. 42

(11, Suppl.), 82s "89s.
24. Polen, MR, Sidney, S., Tekawa, IS, Sadler, M., y Friedman, GD (1993)
Cuidado de la Salud
su uso por los fumadores de marihuana frecuentes que no fuman
tabaco. Occidental J. Med. 158, 596A "
601.
25. Fligiel, SE, Roth, MD, Kleerup, EC, Barsky, SH, Simmons, MS, y
Tashkin, D.
P. (1997) histopatologa traqueobronquial en los fumadores habituales de
cocana, marihuana y /
o el tabaco. Pecho 112 (2), 319A "326.
26. Johnson, MK, Smith, RP, Morrison, D., Laszlo, G., y Negro, RJ (2000)
Ampliacin de pulmn
ampollas en los fumadores de marihuana. Thorax 55, 340 bis "342.
27. Wengen, DF (1993) La marihuana y los tumores malignos del tracto
digestivo superior en
pacientes jvenes. Laryngorhinootologie 72 (5), 264a "267.
28. Caplan, GA y Brigham, BA (1990) fumar marihuana y el carcinoma de la
lengua.
Existe una asociacin? Cncer 66, 1005A "1006.
29. Caplan, GA (1991) Marihuana y cncer de boca. J. Royal
Soc. Med. 84, 386.
30. Tashkin, DP (1993) Es el fumar marihuana frecuentes perjudicial para la
salud? Occidental J. Med.
158, 635A "637.
31. Novotny, M., Lee, ML, y Bartle, KD (1976) Una base qumica posible
para la mayor
mutagenicidad del humo de la marihuana en comparacin con el humo del
tabaco. Experentia 32 (3), 280A "
282.
32. Vupputuri, S., Batuman, V., Muntner, P., et al. (2004) El riesgo para la
funcin renal leve
disminucin asociada con el consumo de drogas ilcitas entre los hombres
hipertensos. Am. J. Kidney Dis. 43 (4),
629a "635.
33. Lambrecht, GL, Malbrain, ML, Coremans, P., Verbist, L., y Verhaegen, H.
(1995)
Infarto renal aguda y pesado fumar marihuana. Nephron 70 (4), 494A "496.
34. Farber, SJ y Huertas, VE (1976) por va intravenosa inyecta sndrome de
marihuana. Arch.
Intern. Med. 136 (3), 337a "339.
35. Brown, TT y Dobs, AS (2002) efectos endocrinos de la
marihuana. J. Clin. Pharmacol.
42 (11, Suppl.), 90s "96s.
36. Schuel, H., Burkman, LJ, Lippes, J., et al. (2002) La evidencia de que la
anandamida sealizacin
regula las funciones de los espermatozoides humanos necesarios para la
fertilizacin. Mol. Reprod. Dev. 63 (3), 376A "
387.
37. Bloch, E. (1983) Efectos de la marihuana y los cannabinoides sobre la
reproduccin, funcin endocrina
cin, el desarrollo y los cromosomas, en Cannabis y Riesgos para la
salud (Fehr, K. O y
Kalant, H., eds.), La Fundacin de Investigacin de la Adiccin, de Toronto.
38. Harclerode, J. (1984) efectos endocrinos de la marihuana en el varn:.
Estudios preclnicos NIDA
Res. . Monogr 44, 46 bis "64.
39. Dixit, vicepresidente, Gupta, CL, y Agarwal, M. (1977) la degeneracin
testicular y necrosis
inducida por la administracin crnica de extracto de cannabis en los
perros. endocrinologie 69 (3), 299A "
305.
40. Mendelson, JH, Mello, K., Ellingboe, J., Skupny, AS, Lex, BW, y Griffin,
M.
(1986) fumar marihuana suprime la hormona luteinizante en
mujeres. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 237 (3), 862a "866.
Pgina 262

251
41. Mendelson, JH, Cristofaro, P., Ellingboe, J., Benedikt, R., y Mello, NK
(1985) aguda
efectos de la marihuana en la hormona luteinizante en mujeres
menopusicas. Pharmacol. Biochem.
Behav. 23 (5), 765A "768.
42. Barnett, G., Chiang, CW, y Licko, V. (1983) Efectos de la marihuana en la
testosterona en
sujetos masculinos. J. Theor. Biol. 104 (4), 685 "692.
43. Purohit, V., Ahluwalia, BS, y Vigersky, RA (1980) inhibe Marihuana
dihidrotestosterona la unin al receptor de
andrgenos. Endocrinologa 107 (3), 848a "850.
44. Copeland, KC, Underwood, LE, y Van Wyck, JJ (1980) La marihuana
fumar y
arresto prepuberal. J. Pediatra 96, 1079 "1080.
45. Khalsa, JH y Gfroerer, J. (1991) Epidemiologa y Salud consecuencias del
abuso de drogas
entre las mujeres embarazadas. Sem. Perinatol. 15 (4), 265 bis "270.
46. Fried, PA (1995) El estudio prospectivo prenatal Ottawa (OPPS):

cuestiones metodolgicas
y findings "ita s fcil de tirar al beb con el agua del bao. Ciencias
de la Vida. 56, 2159 "
2.168.
47. Fried, PA (1995) La exposicin prenatal a la marihuana y el tabaco durante
la infancia, temprana y
niez media: efectos y un intento de sntesis. Arch. Toxicol. Suppl. 17, 233 bis
"260.
48. Day, NL, Richardson, GA, Goldschmidt, L., et al. (1994) Efecto de la
marihuana prenatal
exposicin en el desarrollo cognitivo de los hijos a la edad de
tres. Neurotoxicologa y tera. tologa 16 (2), 169 bis "175.
49. Goldschmidt, L., Richardson, GA, Cornelius, MD, y Da, NL (2004)
Prenatal
la marihuana y el alcohol de la exposicin y el rendimiento acadmico a los
10 aos Neurotoxicol.
Teratol. 26, 521a "532.
50. Fried, PA, Watkinson, B., y Gray, R. (2003) Diferencial efectos sobre la
funcionalidad cognitiva
ing de 13- a 16-aos de edad expuestos prenatalmente a los cigarrillos y
marihuana. Neurotoxicol.
Teratol. 25 (4), 427A "436.
51. Smith, AM, Frito, PA, Hogan, MJ, y Cameron, I. (2004) Efectos de la
martima prenatal
juana de inhibicin de la respuesta:. un estudio de resonancia magntica
funcional de los adultos jvenes Neurotoxicol. Teratol. 26 (4),
533A "542.
52. El Papa, HG, Jr, Gruber, AJ, y Yurgelum-Todd, D. (1995) La
neuropsicolgica residual
efectos lgicos de cannabis:. el estado actual de la investigacin de Drogas
Alcohol Depend. 38, 25 bis "34.
53. Kour, E., el Papa, HG, Jr., Yurgelun-Todd, D., y Gruber, S. (1995)
Atributos de pesada
frente a los fumadores de marihuana de vez en cuando en una poblacin
universitaria. Biol. Psiquiatra 38, 475A "481.
54. Solowij, N., Grenyer, BF, Chesher, G., y Lewis, J. (1995) cambios
biopsicosociales
asociado con el abandono del consumo de cannabis: un estudio de caso nico
de cognicin aguda y crnica
efectos tiva, la retirada y tratamiento. Life Sci. 56 (23/24), 2127 "2134.
55. Bloque, RI y Ghoneim, MM (1993) Efectos del uso crnico de marihuana
en la cognicin humana
cin. Psychopharmacol ga 110, 219A "228.
56. El Papa, HG, Jr. y Yurgelun-Todd, D. (1996) Los efectos cognitivos

residuales de pesada
el consumo de marihuana en los estudiantes
universitarios. JAMA 275 (7), 521A "527.
57. Harrison, GP Jr., Gruber, AJ, Hudson, JI, Huestis, MA, y Yiurgelun-Todd,
D.
(2002) las medidas cognitivas en los consumidores de cannabis a largo
plazo. J. Clin. Pharmacol. 42 (11,
Suppl.), 41s 47s ".
58. Fletcher, JM, Pgina, JB, Francis, DJ, et al. (1996) correlatos cognitivos
de la crnica
el consumo de cannabis en los hombres costarricenses. Arch. El general
Psiquiatra 53, 1051 "1057.
59. Crowley, TJ, Mikulich, SK, Macdonald, M., joven, SE y Zerbe, G
.O. (1998)
Sustancia-dependiente, conducta desordenada varones adolescentes: la
gravedad del diagnstico predice
resultado de dos aos. Drogas Alcohol Depend. 49 (3), 225 "237.
60. Crowley, TJ, MacDonald, MJ, Whitmore, EA y Mikulich, SK (1998)
Cannabis
la dependencia, la retirada, y el refuerzo de los adolescentes con sntomas de
conducta
y los trastornos por consumo de sustancias. Drogas Alcohol
Depend. 50 (1), 27 bis "37.
Pgina 263
252
Khalsa
61. Gruber, AJ y el Papa, HG (1994) Cannabis trastorno psictico:
Existe? Am. J.
. Addict 1 (1), 72 bis "83.
62. Zammit, S., Allebeck, P., Andreasson, S., Lundberg, I., y Lewis, G.
inform autnomos (2002)
el consumo de cannabis como factor de riesgo para la esquizofrenia en los
reclutas suecos de 1969: histrico
estudio de cohorte. Br. Med. J. 325, 1199.
63. Arseneault, L., Cannon, M., Witton, J., y Murray, RM (2004) la asociacin
causal BEentre cannabis y psicosis: examen de la evidencia. Br. J. Psychiatry 184, 110
bis "
117.
64. Smit, F., Bolier, L., y Cuijpers, P. (2004) El consumo de cannabis y el
riesgo de frenia tarde
nia:. una revisin Adiccin 99 (4), 425A "430.
(2002) sndrome de abstinencia Marijuana 65. Lichtman, AH y Martin, BR en

el animal
modelo. J. Clin. Pharmacol. 42 (11, Suppl.), 20s "27s.
66. Budney, AJ y Moore, BA (2002) Desarrollo y consecuencias de cannabis
dependencia
dencia. J. Clin. Pharmacol. 42 (11, Suppl.), 28SA "33s.
67. Haney, M. (2002) Efectos de la marihuana fumada en fumadores sanos y
VIH + marihuana.
J. Clin. Pharmacol. 42 (11, Suppl.), 34s 40s ".
68. Haney, M., Hart, CL, Vosburg, SK, et al. (2004) la retirada marihuana en
los seres humanos:
efectos del THC oral o divalproex. J. Neuropsychopharmacol. 29 (1), 158 bis
"170.
69. Jones, RT y Benowitz, N. (1976) Los estudios y vuelta clnica de 30 das
de tolerancia cannabis
y la dependencia, en Farmacologa de la marihuana, vol. 2 (Braude, MC y
Szara, S., eds),
Academic Press, Nueva York.
70. Jones, RT, Benowitz, N., y Herning, RI (1981) La relevancia clnica de
cannabis
la tolerancia y la dependencia. J. Clin. Pharmacol. 21, 143s "152s.
71. Tunving, K., Lundquist, T., y Ericksson, D. (1988) manera de Foga
: paciente ambulatorio
programa para consumidores de cannabis, en Marihuana: Un Informe de
Investigacin Internacional, (Chesher,
G., Consroe, P., y mohoso, R., eds.), Gobierno de Australia Servicio de
publicacin, Canberra,
pp. 207A "212.
72. Robins, LN y Regier, DA (eds) (1991) Trastornos psiquitricos en
Amrica, MacMillan,
Nueva York, Free Press.
73. Anthony, JC y Helzer, JE (1991) Sndromes de abuso de drogas y la
dependencia, en PsiTrastornos psiquitri- en Amrica (Robins, LN y Regier, DA, eds), Free Press,
MacMillan, Nueva York.
74. Ammenheuser, MM, Berenson, AB, Babiak, AE, et al. (1998) Las
frecuencias de hprt
linfocitos mutantes en marihuana fumadores madres y sus recin
nacidos. Mutat. Res. 403 (1a "
2), 55 bis "64.
75. Tsuang, MT, Llyons, M., Isen, S., Goldberg, J., y Verdadero, W. (1993) La
heredabilidad de
inicio y la continuacin del uso de drogas. Psychiatr. Genet. 3 (3), 141.
76. Tsuang, MT, Lyons, MJ, Harley, RM, et al. (1999) Gentica y medio
ambiente
inflences sobre las transiciones en el uso de

drogas. Behav. Genet. 29 (6), 473A "479.
77. Lyons, MJ, Toomey, R., Meyer, JM, et al. (1997) Cmo los genes
influyen en la marihuana
usar? El papel de los efectos subjetivos. Adiccin 92 (4), 409a "417.
78. Zhang, ZF, Morgenstern, H., Spitz, MR, et al. (1999) El consumo de
marihuana y un mayor riesgo
del carcinoma de clulas escamosas de cabeza y cuello. Cncer
Epidemiol. Biomarkers Prev. 8,
1071 "1078.
79. Hashibe, M., Ford, DE, y Zhang, ZF (2002) fumar marihuana y la cabeza
y el cuello
cncer. J. Clin. Pharmacol. 42 (11, Suppl.), 103s "107s.
80. Ramaekers, JG, Berghaus, G., van Laar, M., y baterista, OH (2004). Dosis
relacionados
riesgo de accidentes de vehculos de motor despus del uso de
cannabis. Drogas Alcohol Depend. 73, 109 bis "119.
81. Gerberich, SG, Sidney, S., Braun, BL, Tekawa, IS, Tolan, KK y
Quesenberry, C.
P. (2003) El consumo de marihuana y eventos de lesiones que resultan en
hospitalizacin. Ann. . Epidemiol 13,
230A "237.
Pgina 264
Efectos de la marihuana en las defensas inmunolgicas

253
253
Captulo 11
Efectos de la marihuana en el pulmn
y las defensas inmunolgicas
Donald P. Tashkin y Michael D. Roth
1. I
NTRODUCCIN
El cannabis ha sido utilizado como un medicamento desde hace miles de aos,
pero fumar marihuana
ha llegado a ser frecuente en la sociedad occidental slo durante los ltimos
40 aos (1,2). Un ao
encuesta realizada en los Estados Unidos 1.975-2.002 documentado que la
marihuana
ahora es la segunda sustancia ms comnmente ahumado despus del
tabaco (1,2). Marihuana
humo, como el humo del tabaco, es generado por la pirlisis de hojas de
plantas secas. Como un
En consecuencia, comparte muchas caractersticas qumicas en comn con el

humo del tabaco,
incluyendo cantidades cualitativamente similares de monxido de carbono,
cianuro, acrolena, benzene, cloruros de vinilo, aldehdos, fenoles, nitrosaminas, las especies
reactivas de oxgeno (ROS),
y una variedad de hidrocarburos aromticos policclicos (3,4). La distincin
principal
entre la marihuana y el tabaco es la presencia de
9
tetrahidrocannabinol (THC) y
otros cannabinoides en Cannabis vs la presencia de nicotina en el
tabaco (3,4). A pesar de que
los efectos peligrosos de consumo de tabaco han sido ampliamente
documentados y
incluir enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC),
enfermedad del corazn,
y el riesgo de desarrollar varios tipos de cncer, los estudios sobre los efectos
en la salud
de fumar marihuana son menos abundantes. La percepcin comn es que la
marihuana
el humo es menos txico y que fumar unos pocos cigarrillos de marihuana al
da tiene muchos menos
consecuencias que fumar un paquete de cigarrillos de tabaco (5). Sin embargo,
la falta de
filtrado y diferencias en la tcnica de fumar asociados con el consumo de
marihuana resultado
en un aproximadamente cuatro veces mayor deposicin de partculas de
alquitrn en el pulmn que
se produce de fumar cantidades similares de tabaco (6). Adems, la
concentracin de
pro-carcingenos como benz- [ ] antraceno y benzo [ ] pireno son hasta el
doble
ms alta en el alquitrn de la marihuana (3,7). La presencia de irritantes y procarcingenos en martimo
Pgina 265
254
Tashkin y Roth
juana humo y la mayor deposicin de estos en el pulmn durante fumar
sugieren
que el tabaquismo habitual de marihuana puede dar lugar a un espectro de
cuencia respiratoria
cias similares a las descritas para fumar tabaco. Por otra parte, el THC tiene
recientemente
ha demostrado que ejercen efectos biolgicos potentes en las clulas

epiteliales del pulmn y en el inmune
sistema (8 "10). En consecuencia, es posible que la exposicin regular a
humo de la marihuana,
una gran proporcin de los cuales es el THC, que podra predisponer a la
lesin pulmonar, infeccin pulmonar
ciones, y / o el crecimiento del tumor. En este captulo se revisa el
conocimiento actual sobre
la pulmonar y consecuencias inmunolgicas de fumar marihuana y el THC, lo
ms brevemente
se indica en lafigura.1.
2. Un
LINDA
E
EFECTOS DE
M
ARIJUANA EN
LA
IRWAY
P
HYSIOLOGY
Aunque los informes anecdticos que datan del siglo 19 sugirieron una terapapel tera- de marihuana en el alivio del asma, los experimentos formales
primero documentaron
este efecto en la dcada de 1970. El humo de los cigarrillos de marihuana fue
encontrado para producir a corto
broncodilatacin plazo, tanto en individuos sanos (11,12) y en pacientes con
asma
(13). Este efecto broncodilatador era claramente atribuible a la presencia de
THC, porque
la administracin oral de THC sinttico tambin produjo una broncodilatacin
dependiente de la dosis
(11). Recientemente, un mecanismo potencial para este efecto sobre el tono
broncomotor era identificado. Tipo de cannabinoides 1 (CB
1
), Los receptores se encuentran en terminales de los axones de postganfibras nerviosas parasimpticas glionic en pulmn de rata. Estos terminales
nerviosas estn en estrecha
proximidad a las vas respiratorias del msculo liso (14). En las vas
respiratorias de cobaya, la estimulacin de
estos receptores por la anandamida cannabinoide endgeno resultaron en
dosis-dependiente
mella en la relajacin del msculo liso de las vas respiratorias por capsaicina
contratado, mientras que la anandamida
broncoconstriccin dependiente de la dosis causada en preparaciones

vagotomized en el que aire
forma del msculo liso se relaj al mximo (14). Estas observaciones sugieren
que la
Fig. 1. Habitual fumar marihuana proporciona componentes del humo txicos
y de alta
concentraciones de tetrahidrocannabinol al pulmn con efectos posteriores
sobre la
pulmn, funcin de las clulas respiratorias, y la sede de las defensas
inmunitarias.
Pgina 266

255
sistema cannabinoide endgeno puede jugar un papel regulador en la conbidireccional
control del tono del msculo liso de las vas respiratorias.
Desde un punto de vista clnico, sin embargo, fumar marihuana no tiene una
teraputico papel en las enfermedades obstructivas de las vas respiratorias como
el asma. A pesar de su bron- corto plazo
propiedades codilatador, las consecuencias pulmonares a largo plazo de fumar
marihuana
incluir inflamacin de las vas, edema, hipersecrecin de moco y (5). Por otra
parte,
el desarrollo de preparaciones en aerosol de THC puro para la
inhalacin (15) podra
producir efectos fisiolgicos locales con un inicio rpido y reproducible de
accin. Cmonunca, la inhalacin de THC puro se ha demostrado inducir broncoespasmo en
los individuos
con hiperreactividad de las vas respiratorias debido a los efectos irritantes
locales (16). THC tambin pueden disla funcin mitocondrial rupt y la generacin de trifosfato de adenosina (ATP)
en
de las vas respiratorias clulas epiteliales, as como promover la muerte
celular necrtica (8,17). Estos efectos txicos
ocurrir rpidamente, y el impacto del THC sobre la funcin mucociliar y la
lesin pulmonar nociva
puede ser significativo.
3. E
EFECTOS DE
H
Abitual
M
ARIJUANA
E
Xposure EN EL
L
UNG
3.1. Estudios en Animales
Varios estudios de exposicin animal a largo plazo (perro, rata, mono) han
demostrado
extensos cambios inflamatorios en las pequeas vas areas (bronquiolos) y
inflamacin focal
cin dentro del parnquima pulmonar, as como alteraciones proliferativas en
epitelio alveolar
Lium (18a "20). Por otro lado, un cabo cuidadosamente estudio en ratas en
las que los animales
fueron expuestos a concentraciones crecientes de la marihuana o el humo del
tabaco hace 1 ao
demostrado cambios morfolgicos y fisiolgicos de enfisema (disminucin
superficie alveolar y reduce la retraccin elstica pulmonar) en las ratas
expuestas al tabaco, pero
no en los animales expuestos a una cantidad similar de marihuana (21). Los
resultados de estos
estudios en animales son difciles de extrapolar a los humanos debido a
diferencias en la exposicin
Seguro de diferentes regiones del sistema respiratorio para el humo inhalado,
as como
diferencias de especies.
3.2. Estudios Humanos
3.2.1. Los estudios ms antiguos sobre los Efectos del Cannabis en
Respiratorio
Trastornos y la funcin pulmonar
Varios estudios en humanos mayores realizados en la dcada de 1970 han
mostrado resultados conflictivos
sobre el impacto del uso regular de cannabis en las caractersticas clnicas de
respiratoria crnica
enfermedad toria y / o la funcin pulmonar (22 bis "25). Estos resultados
son difciles de interpretar debido
los estudios eran en su mayora de pequea escala, de la seccin transversal en
el diseo, y con sujecin a selectivamente
sesgo de. Adems, muchos de ellos no pudieron controlar adecuadamente la
importante
efecto de confusin del consumo de tabaco concomitante.
3.2.2. Los estudios ms recientes sobre las consecuencias pulmonares de uso
de marihuana
Tres estudios de observacin relativamente a gran escala, controlada de la
pulmonar
consecuencias del uso regular de la marihuana se han conducido desde 1980.

Uno dinal
estudio de cohorte longitudinal inform sobre una muestra de fumadores
habituales pesados de
marihuana sola (MS; N = 144) o con el tabaco (MTS; N = 134), los fumadores
regulares de
Pgina 267
256
Tashkin y Roth
tabaco solo (TS; N = 80), y los no fumadores de cualquiera de estas sustancias
(NS; N = 99) rereclutados desde el rea metropolitana de Los ngeles (26,27). Un segundo
estudio de cohortes inform sobre
una muestra aleatoria estratificada de jvenes residentes de Tucson,
AZ (28,29). El tercer estudio
fue un enfoque basado en la poblacin empleando una cohorte de nacimiento
de las personas que residen en
Dunedin, Nueva Zelanda (30,31). Los resultados de estos estudios han
revelado una serie de
consecuencias adversas pulmonares de consumo de marihuana
habitual (Cuadro1).
3.2.2.1. R
ESPIRATORIOS
S
YMPTOMS
Los tres estudios informaron resultados comparables con respecto a la
asociacin
entre fumar marihuana regular y sntomas respiratorios crnicos: la
prevalencia
de la tos crnica y / o esputo y sibilancias fue significativamente mayor en la
marihuana
los fumadores que en los no fumadores, lo que indica una relacin entre el uso
y la marihuana regulares
sntomas de la bronquitis crnica. En el estudio de Los Angeles, la incidencia
de aguda
infecciones respiratorias bajas tambin fue mayor tanto en la MS y TS de NS,
y la
prevalencia de sntomas respiratorios crnicos fue comparable entre MS y TS
sin evidencia de efectos aditivos en los que fumaban ambas
sustancias (26,27).
Sin embargo, un efecto adverso aditivo de la combinacin de la marihuana y
el tabaco de fumar fue
sugerido en el estudio de Tucson (28,29).
3.2.2.2. L
UNG
F
UNCIN
El estudio de Los ngeles no revel ninguna asociacin entre el consumo de
marihuana
y las anomalas en las pruebas de funcin pulmonar, incluyendo pruebas
sensibles de la pequea de aire
funcin manera, el sitio principal de la participacin en la EPOC, y de la
capacidad de difusin de
monxido de carbono, un indicador sensible fisiolgica de enfisema. Por otra
parte, hay
impacto del tabaquismo regular, incluso pesado de la marihuana por s sola
(promedio de tres articulaciones por
da) fue encontrado en la tasa anual de cambio en el volumen espiratorio
forzado en 1
segundo (FEV
1
), Un indicador de la enfermedad pulmonar obstructiva. En contraste, TS de la
misma
estudio de cohorte demostr un ritmo acelerado de prdida de FEV
1
(27), consistente con la
conocida predisposicin de los fumadores de tabaco para el desarrollo de la
EPOC. Estos hallazgo
Ings, por lo tanto, no apoy la idea de que fumar marihuana conduce al desaMesa 1
Las consecuencias pulmonares de habitual uso de marihuana
El aumento de la prevalencia de la bronquitis aguda y crnica (26,28,30)
Evidencia inconsistente de obstruccin al flujo areo leve,
progresiva (26a "31)
evidencia visual de inflamacin de las vas (eritema de la mucosa,
edema, y el aumento de secrecin
nes) que se correlaciona con los hallazgos inflamatorios en la biopsia de las
vas respiratorias (5)
alteraciones histopatolgicas en el epitelio y subepitelio
traqueobronquial, incluyendo
metaplasia escamosa, hiperplasia de clulas basales, hiperplasia de clulas
caliciformes, la prdida de superficie ciliadas
cara epitelio, membrana basal engrosamiento, la inflamacin del epitelio,
disorga- celular
nizacin, y el aumento nucleares a citoplasma proporcin (35,36)
La sobreexpresin del receptor del factor de crecimiento epidrmico y
Ki-67, un marcador nuclear de clulas
proliferacin, por las clulas epiteliales bronquiales que sugieren el
crecimiento desregulado y un riesgo para
progresin a carcinoma broncognico (36)

Las pruebas epidemiolgicas de mayor riesgo de neumona bacteriana
tanto y oportunista
en individuos VIH seropositivos (83 bis "85)
Pgina 268

257
rrollo de la EPOC y son consistentes con los resultados de los experimentos
de exposicin de ratas
antes citada. Por el contrario, tanto el estudio Tucson y el estudio se encontr
evidencia Dunedin
dencia de la obstruccin al flujo areo leve en asociacin con el consumo de
marihuana (28,30), y el
obstruccin del flujo areo que avanzaba en el tiempo de los usuarios de
marihuana continuas (29,31). En
contraste con el estudio de Los ngeles, estos dos informes sugieren que el
uso regular de la martima
juana puede ser un factor de riesgo para el posterior desarrollo de la EPOC.
Una prueba especializado de la funcin pulmonar que sirve como una medida
de epitelio alveolar
permeabilidad se llev a cabo en un subconjunto de los participantes en el
estudio Los Angeles
(32). Esta prueba mide la tasa de aclaramiento de los pulmones de un
radiomarcado pequea
molcula (
99m
Tc-DTPA) despus de la inhalacin. Eliminacin de la
99m
Tc-DTPA a travs de la
normalmente uniones estrechas entre las clulas epiteliales alveolares
adyacentes se acelera en el
presencia de lesiones de clulas epiteliales. Curiosamente, mientras que los
resultados de esta prueba se absorben el
normales en fumadores regulares de tabaco, de conformidad con lesin
pulmonar relacionada con el tabaco, hallazgo
Ings en los fumadores habituales de marihuana solamente (MS) fueron
similares a aquellos en los no fumadores
sujetos de control sanos (NS). Estos resultados negativos son paralelos a los
resultados de una normal,
la capacidad de difusin de monxido de carbono en la MS y proporcionar
una prueba ms de
efectos dispares de la marihuana y el tabaco sobre la funcin pulmonar.
Por lo tanto, la evidencia disponible se mezcla y contradictoria con respecto a
la posesin
enlace ble entre la marihuana y la EPOC. Claramente, se necesita ms

investigacin para reresolver estos resultados contradictorios.
3.2.2.3. E
EFECTOS SOBRE
LA
IRWAY
yo
NJURY Y
B
RONCHIAL
E
PITHELIAL
P
ATHOLOGY
Un subconjunto de la EM, TS, MTS, y NS de la cohorte de Los ngeles sufri
fibrobroncoscopia durante el cual las cintas de vdeo de las vas respiratorias
traqueobronquial
mucosa se registraron y una serie de biopsias de la mucosa obtenida. Las
cintas de video fueron
revisado en una forma ciega para la presencia y el grado de lesin de las vas
respiratorias de acuerdo
a un sistema semicuantitativo de puntuacin ( bronchitis Indexa ;
Ref. 5). Evidencia visual de
lesin de la va area entre los MS comparables a las observadas en el TS fue
identificado con
puntajes anormales para el eritema de la mucosa, inflamacin, aumento de las
secreciones y como comcomparacin con el control de NS. Estas anomalas visuales fueron
corroborados por histopatolgico
alteraciones cal en las biopsias de la mucosa en la que un aumento del nmero
y tamao de
los vasos sanguneos de la submucosa, edema de la submucosa y la
hiperplasia de la mucosa-secretoSe observaron las clulas epiteliales superficiales ING (clulas
caliciformes). Estos hallazgos indican que
fumar regular de la marihuana por adultos jvenes conduce a la misma
frecuencia, tipo y
grado de aiway la inflamacin como la observada en los pulmones de los
fumadores de tabaco regulares,
a pesar de una marcada diferencia en el nmero de cigarrillos fumados por los
dos tipos de
sustancias (3 articulaciones por da en el MS vs 22 cigarrillos de tabaco por
da en el TS).
Es posible que la presencia de THC en humo de la marihuana contribuye

directamente a
esta ms alto que el grado esperado de la lesin de las vas
respiratorias. Durante el tabaquismo, el THC es concentracin
ilustra en la fase particulada del humo y depositado sobre la mucosa
respiratoria.
Para examinar su impacto potencial en funcin de las clulas, las clulas
endoteliales (VCE 304 lnea celular),
las clulas tumorales de pulmn (lnea celular A549), y las clulas epiteliales
de las vas respiratorias humana primarios fueron
expuestos in vitro a cualquiera de THC purificado o al humo de los cigarrillos
de marihuana
(8,17,33,34). La exposicin al humo de la marihuana toda estimul la
formacin de ms
ROS que hizo la exposicin a la misma cantidad de humo de tabaco. Adems,
el imn
finitud de ROS fue directamente proporcional a la concentracin de THC en
los cigarrillos
Pgina 269
258
Tashkin y Roth
(33). Exposicin al humo de la marihuana tambin se asoci con una
reduccin en intracelular
glutatin y un efecto txico en el transporte de electrones mitochondial,
resultando en ATP
agotamiento (8,33,34). La disfuncin mitocondrial se observ con tanto THC
purificado
y con el alquitrn de extractos de cigarrillos de marihuana, pero no cuando las
clulas fueron expuestas a
extractos de humo de la marihuana con placebo (no contiene THC) o el humo
habitual de tabaco.
El agotamiento de ATP puede afectar las funciones dependientes de la energa
importantes, incluyendo ciliar
actividad, la fagocitosis, y el fluido normal y el transporte de electrolitos. Otro
potencial
consecuencia de la toxicidad mitochondial es una inhibicin de la apoptosis y
la promocin
de la muerte celular necrtica, un patrn observado cuando las clulas
epiteliales respiratorias estn expuestos
al THC in vitro (17,34). El cambio de la apoptosis a la muerte celular
necrtica ha demostrado
en modelos animales para alterar las defensas epiteliales normales y promover
la inflamacin y
infeccin. Se requieren ms estudios para determinar la relevancia de estos

celulosa txicos
efectos lar de THC en el grado de la lesin pulmonar observado en los
fumadores de marihuana.
Biopsias de la mucosa bronquial Tambin se obtuvieron durante la
fibrobroncoscopia
desde 40 MS, 31 TS, 44 MTS, y 53 NS como parte de su participacin en el
Los
Estudio Angeles (35). La microscopa ptica revel extensa anomalas de
histopatolgico
lazos en el epitelio de la MS, incluyendo hiperplasia de clulas caliciformes,
hiper clulas de reserva
plasia, metaplasia escamosa, la desorganizacin celular, atipia nuclear, el
aumento de mittico
ndice, aumento nuclear / citoplasmtica relacin, y cambios
inflamatorios. Estos anormal
formalidades eran comparables a los observados en los TS, y los datos
sugieren aditivo
los cambios resultantes de uso habitual de ambas sustancias en el sistema
multilateral de comercio. Algunos de estos
alteraciones histolgicas estn asociadas con el desarrollo posterior de
broncognico
carcinoma in fumadores de tabaco (36).
La inmunohistologa se utiliz para examinar las biopsias bronquiales de 52
de la antesujetos ormente mencionados para la expresin anormal de genes implicados
en la de patgenos
nesis de cncer de pulmn, incluyendo la sobreexpresin del receptor del
factor de crecimiento epidrmico (Fig.
2), una va que promueve el crecimiento celular autnomo, y Ki-67, una
proliferacin nuclear
la protena implicada en la replicacin celular (36). Los resultados de estos
inmunohistoqumica
estudios revelaron marcada sobreexpresin del receptor del factor de
crecimiento epidrmico y Ki67 entre los EM en comparacin con los NS e incluso numricamente mayor
expresin de
se observ en el TS, con la sugerencia de aditividad en el sistema multilateral
de comercio. Junto con el
cambios microscpicos de luz antes mencionados, estos hallazgos sugieren
que la martima regular de
juana fumar daa el epitelio de las vas respiratorias, lo que lleva a la
desregulacin de los bronquios
el crecimiento celular epitelial y la transformacin potencialmente maligno.
3.2.2.4. E
EFECTOS SOBRE
LA
LVEOLAR
M
ACROPHAGES
Los macrfagos alveolares (AM) son clulas efectoras inmunes clave en el
pulmn que proproteger contra la infeccin y otros insultos nocivas. AM se recuperaron por
broncoalveolar
lavado durante los estudios realizados sobre broncoscopia sujetos estudiados
en Los Angeles. El nmero de AM se recuper de MS fue aproximadamente el doble que a
partir de NS,
mientras que el rendimiento de AM de TS y MTS fue de tres y cuatro veces la
de NS,
respectivamente, lo que indica un efecto aditivo de las dos sustancias en
cualquiera de AM reclutamiento
Ment a, y / o replicacin en, el pulmn (Tabla2;Fig.3;. refs 37 y 38). El
aumento de la
acumulacin de AM en los pulmones de MS puede ser visto como una
respuesta inflamatoria
a la lesin pulmonar crnica de bajo grado de la exposicin habitual a los
irritantes, incluyendo
oxyradicals, en el humo de la marihuana. Examen ultraestructural de AM
Pgina 270

259
recuperado de MS revel grandes inclusiones citoplasmticas de forma
irregular que la mayora
probablemente contener partculas de alquitrn de marihuana, posiblemente
incluyendo metabolitos de THC
y otros cannabinoides (39). Soy de TS tambin muestran la inclusin
citoslica anormal
cuerpos, y el nmero de estas inclusiones se incrementa dramticamente en
los fumadores de
tanto la marihuana y el tabaco (39). Parece plausible que la presencia de un
gran mero
bre de cuerpos de inclusin anormales en el citoplasma de la maana de los
fumadores de martimo
juana y / o el tabaco pueden interferir con la funcin de estos importantes
inmunolgico
clulas efectoras.
Tabla 2
Efectos de la Marihuana en macrfagos alveolares Humanos
Aumento del nmero de macrfagos alveolares recuperados por lavado

broncoalveolar de
los fumadores habituales de marihuana en comparacin con los no
fumadores (37,38)
El aumento del tamao de las inclusiones intracitoplasmticas (39)
deterioro de la capacidad de matar a Candida
albicans (40) y pseudotropicalis Candida (41)
fagocitosis y muerte de Deterioro de Staphylococcus aureus (41,42)
La disminucin de la actividad de la explosin respiratoria (produccin
de anin superxido) bajo basal y
condiciones estimuladas (40)
Limited actividad tumoricida contra objetivos de clulas tumorales in
vitro (41)
reducido la produccin de citocinas proinflamatorias (factor de necrosis
tumoral- , interleucina-6,
y granulocitos macrophage "factor estimulante de colonias [GM-CSF])
cuando son estimuladas por
lipopolisacrido bacteriano (41)
La incapacidad para expresar sintasa inducible cido ntrico o producen
xido ntrico tras la exposicin a
bacterias patgenas, en gran medida revertida por la estimulacin con
citoquinas proinflamatorias tales
como GM-CSF e interfern-i (42)
Fig. 2. Habitual fumar marihuana se asocia con la expresin anormal de
epidermidis
receptor del factor de crecimiento mal (EGFR), un receptor de factor de
crecimiento que promueve autnoma
el crecimiento celular. Biopsias de la mucosa de las vas respiratorias se
obtuvieron de una cohorte de los no fumadores y
los fumadores de marihuana por s sola, el tabaco por s solo, o ambos de
marihuana y el tabaco, y
evaluado para la expresin de EGFR por inmunohistologa. En comparacin
con la limitada basal
tincin presente en el epitelio normal (panel izquierdo), biopsias demostraron
difusa y
coloracin oscura de las clulas epiteliales en el 58% de los fumadores de
marihuana (panel derecho) y en el 89%
de los que fumaban marihuana y tabaco (no se muestra).
Pgina 271
260
Tashkin y Roth
La funcin de AM se recuper de un subconjunto de MS, TS, MTS, y NS era
evaluado sistemticamente ex vivo con respecto a su actividad fagoctica y
matar
para los hongos y bacterias, su produccin de productos intermedios de

oxgeno y nitrgeno reactivos
durante la incubacin con hongos o microorganismos bacterianos, su
capacidad para producir
citoquinas pro-inflamatorias, cuando estimulado, y su actividad citotxica
contra tudianas celulares mor. En resumen, los resultados de estos estudios mostraron
lo siguiente: (1) un
deterioro de la actividad fungicida frente a Candida albicans y Candida
tropicalis
cuando soy de tanto MS y TS se compararon con AM recogido de NS de
control
(40,41); (2) el deterioro en la fagocitosis y la muerte de la bacteria
patgena, Staphylococcus aureus, por AM de MS pero no TS (41); (3) una reduccin en la
super- basal
la produccin de xido de AM desde MS (en contraste con un aumento de la
superxido basal
generacin de AM de TS) y una atenuacin aparente por AM de los fumadores
de marihuana
de la produccin de superxido estimulada por AM de los fumadores
concomitante de ambos
tabaco y marihuana (40); (4) un deterioro en la generacin de xido ntrico
por AM
desde MS (pero no TS) que es paralelo a su deficiencia en la actividad
bactericida (42); (5)
una reduccin en la produccin de citoquinas pro-inflamatorias, factor de
necrosis tumoral (TNF) y granulocitos macrophage "factor estimulante de colonias (GM-CSF),
por AM de
MS cuando se estimulan con lipopolisacrido bacteriano (41); y (6) un
deterioro en
actividad tumoricida por AM desde MS (41). Una descripcin ms detallada
de los efectos
de marihuana y THC sobre la funcin de AM y otras clulas inmunes y la
probable
consecuencias clnicas de estos efectos inmunolgicos se proporciona a
continuacin.
Fig. 3. El nmero de macrfagos alveolares (AM) aumenta en respuesta a
fumar.
El lavado broncoalveolar se utiliza para recuperar AM de los pulmones de los
no fumadores (NS)
y los fumadores de marihuana sola (MS), el tabaco solo (TS), o ambos
marihuana y
tabaco (MTS). El nmero de AM se recuper de MS fue aproximadamente el

doble que
de NS, mientras que el rendimiento de AM de TS y MTS fue de tres y cuatro
veces mayor que la de NS,
respectivamente, lo que indica un efecto aditivo de las dos sustancias en el
reclutamiento
y / o la replicacin de los macrfagos en el pulmn.
Pgina 272

261
4. P
OTENCIAL
E
EFECTOS DE
M
ARIJUANA EN
R
ESPIRATORIOS
C
ARCINOGENESIS
Varias lneas de evidencia sugieren que fumar marihuana puede ser un factor
de riesgo
para el desarrollo de cncer respiratorio (Tabla3). En primer lugar, la fase de
alquitrn de marihuana
humo contiene ms de algunos hidrocarburos aromticos policclicos procancergenos,
incluyendo benz [ ] pireno, que el alquitrn recogido de los cigarrillos de
tabaco (3,4,7). Seccin
OND, a causa de la manera en que se fuman cigarrillos de marihuana,
aproximadamente
cuatro veces ms de la fase de partculas del humo (alquitrn) se deposita en el
ser humano
tracto respiratorio que se produce durante el consumo de tabaco (6). Esta
deposicin pulmonar mejorada
cin al fumar marihuana, combinado con la alta concentracin de carconocida
carcingenos en el humo de la marihuana, magnifica significativamente el
nivel de exposicin a
carcingenos de cada cigarrillo de marihuana. En tercer lugar, el THC puede
interactuar con el arilo
receptor de hidrocarburos y, independiente de otros componentes en el humo,
activar
transcripcin del citocromo P4501A1 (7). P4501A1 citocromo est implicada
en la
biotransformacin de los hidrocarburos aromticos policclicos en

carcingenos activos y
juega un papel central en el desarrollo de cncer de pulmn. En cuarto lugar,
explantes de pulmn de hmster
anomalas expuestas al humo de marihuana durante un mximo de 2 aos
expuesto en el crecimiento celular
y acelerada transformacin maligna (43). Quinto, biopsias bronquiales de
habitual
los fumadores de marihuana sobreexpresa marcadores de puntos finales
sustitutos de progresin pretumor
Sion, como ya se ha descrito (36). En sexto lugar, las lneas celulares de
cncer de pulmn de clulas no pequeas implantaron
en ratones inmunocompetentes muestra un crecimiento acelerado cuando los
animales eran
Tabla 3
Evidencia Apoyo Efectos cancergenos de la marihuana
El aumento de las concentraciones de hidrocarburos aromticos
policclicos pro-cancergenos (HAP),
incluyendo benzo- [ ] pireno, en la fase de alquitrn de humo de la
marihuana en comparacin con el tabaco
humo (3,4,7)
aumento de cuatro veces en el depsito pulmonar de alquitrn del humo
de la marihuana, en comparacin con el tabaco
fumar, principalmente como resultado de las diferencias en la filtracin y la
tcnica de fumar cigarrillo (6)
La activacin del gen citocromo P4501A1 por el THC, mejorando
potencialmente la transformacin
macin de los HAP en carcingenos activas (7)
Acelerado transformacin maligna en explantes de pulmn de hmster
expuestos a la marihuana
fumar durante un mximo de 2 aos (43)
alteraciones histopatolgicas premalignas en las biopsias bronquiales de
los fumadores de martimo
solamente juana, incluyendo metaplasia y displasia cambios en el epitelio
bronquial (35)
La sobreexpresin de las protenas celulares asociados con la
transformacin maligna en el bronquial
epitelio de los fumadores habituales de marihuana (36)
La administracin sistmica de
9
tetrahidrocannabinol acelera el crecimiento de la no pequea
clulas de cncer de pulmn de clulas implantadas en ratones
inmunocompetentes (44)
Las series de casos reportando un porcentaje desproporcionadamente
alto de los fumadores crnicos de marihuana
en pacientes jvenes (<45 aos) con diagnstico de las vas respiratorias

superiores o cncer de pulmn (45 bis "49)
en conflicto Casea "estudios de control que demuestran ya sea un
riesgo significativamente mayor (51) o
hay mayor riesgo (52) de cncer de las vas respiratorias superiores, en
asociacin con el consumo de marihuana
La evidencia de un Casea "estudio de control de un mayor riesgo de
desarrollar cncer de pulmn en
asociacin con el uso combinado de cannabis (hachs) y tabaco (tabaco), pero
no con
hachs solos (53)
Pgina 273
262
Tashkin y Roth
dado inyecciones intraperitoneales de THC (44). Los tumores y tejido
esplnico de stos
Ratones citoquinas inmunosupresoras overproduced THC-tratado (interleucina
[IL] -10
y factor de crecimiento transformante [TGF] -) y inmunoestimulante
underproduced
citoquinas (IL-2 e interfern [IFN] -) en comparacin con los ratones
tratados con vehculo. Cuando
los experimentos de crecimiento de tumor se repitieron en presencia de un CB
selectiva
2
unantagonista, SR144528, el aumento del crecimiento de clulas tumorales por
el THC fue bloqueado.
Estos hallazgos sugieren que el THC se acelera el crecimiento del tumor por
un dependiente de citoquinasy CB
2
mediada por el receptor mecanismo que afecta el desarrollo de antitumoral
inmunidad.
Aunque fuertemente sugiere que fumar marihuana es cancergeno, stos
hallazgo
Ings son la prueba definitiva de que no se trata de un factor de riesgo de
cncer clnicamente significativo. Adems
apoyo cional para esta conclusin es proporcionada por varias series de casos
pequeas, cada una de informes
una proporcin inusualmente alta de los fumadores de marihuana entre los
individuos jvenes (<40 "
45 aos) en los que los cnceres de las vas respiratorias se han
diagnosticado (45a "49). Los pocos
estudios epidemiolgicos controlados que han abordado este tema, sin

embargo, han puesto de manifiesto
resultados contradictorios. Un gran estudio de cohorte de participantes en un
mantenimiento de la salud organizacin
cin (n = 65.000) no lograron demostrar una asociacin entre fumar
marihuana y la
desarrollo de cnceres relacionados con el tabaco (50). La interpretacin de
este estudio estuvo limitado
por el hecho de que los participantes eran relativamente jvenes al final del
seguimiento y
relativamente pocos tipos de cncer, por tanto, haban desarrollado (50). Un
"estudio de control Casea (n = 173
cncer de cabeza y cuello de los casos, 176 controles) encontraron que una
historia de todos los das o casi todos los das
fumar marihuana se asoci con una (la confianza de 2,6 veces ms riesgo 95%
interval [IC] 1.1a "6.6) para el desarrollo de cncer de cabeza y cuello despus
de controlar por s conocida
factores de riesgo, como el tabaquismo y el consumo de alcohol (51). Por otra
parte, un dose "respuesta
Se observ relacin, y el riesgo de fumar marihuana para el desarrollo de
cncer era an mayor entre los individuos ms jvenes (<55 aos). En
contraste, sin embargo,
otro "estudio de control Casea de 407 casos de cncer oral de clulas
escamosas y 615 controles
fracasado en encontrar una asociacin con el consumo de marihuana (odds
ratio [OR] = 0,9; IC 0.6A "1.3),
incluso entre los fumadores de marihuana ms joven, ms pesado y ms largo
plazo (52). Un Casea "conestudio de control realizado en Marruecos, incluyendo 118 casos de cncer de
pulmn y 235 controles,
encontr que el uso combinado de hachs y tabaco se asoci con un 6,67 veces
mayor riesgo (95% CI 1.65 "26.90) para el desarrollo de cncer de pulmn,
mientras que el riesgo era mucho
inferior para el uso de hachs sin tabaco (1,93 veces [95% CI 0.57 "6.58]),
lo que sugiere
posible sinergismo entre los efectos del cannabis y el tabaco en carrespiratoria
carcinognesis (53). Un Casea recientemente publicado "estudio de control
de factores de riesgo para la can- orales
cer en los jvenes (45 aos) procedentes del Reino Unido, que incluy 116
casos
del cncer de clulas escamosas de la cavidad oral y 207 controles
emparejados, no logr implicaciones
el consumo de cannabis cado como un factor de riesgo (54). Por otro lado, una
poblacin inform recientemente
Casea basada cin- "estudio de control de casos incidentes de cncer de
pulmn (n = 611) y
tracto superior aerodigestivo (cavidad oral, faringe y esfago) (n = 601), junto
con
1040 sin cncer controles de la poblacin, desde el condado de Los ngeles
no encontraron ninguna posicin
tiva asociacin entre el uso de la marihuana (incluyendo el uso de por vida
pesada, es decir, un acumulativo
cin total de 10.950 articulaciones) y el riesgo de cncer de pulmn o tracto
aerodigestivo superior
despus de controlar los factores de confusin potenciales (incluyendo el
consumo de tabaco) (54a). Por otra parte,
no se observaron interacciones entre los efectos de la marihuana y el
tabaco. Estas
Pgina 274

263
resultados sugieren que cualquier posible asociacin entre el uso de la
marihuana y respiratoria
cncer puede estar por debajo de los lmites prcticamente detectables para los
niveles tpicos de consumo de marihuana.
5. E
EFECTOS DE
M
ARIJUANA Y
THC
EN
yo
MMUNE
D
EFENSES
5.1. Receptores cannabinoides en leucocitos de sangre perifrica
Fumar marihuana y el THC purificado primero fueron propuestos como
modulacin inmune
res en la dcada de 1970 cuando se observ la proliferacin de leucocitos
anormal en las clulas del bazo
recogidos de animales tratados con THC (55) y en clulas mononucleares de
sangre perifrica
recogida de una muestra de los fumadores crnicos de marihuana (56). Sin
embargo, semejante hallazgo
Ings no fueron reportados en otros estudios clnicos (57,58), y no fue hasta
que el descubri-
ery de los dos receptores cannabinoides diferentes que las interacciones entre
los cannabinoides
y el sistema inmune comenz a ser investigado en detalle (59A "62). Tanto
CB
1
y CB
2
son receptores acoplados a protena G de siete transmembrana que bloquean
inducida por forskolina
acumulacin de adenosina cclico intracelular 3 ', 5'-monofosfato (cAMP)
cuando
activado (63). Ellos tambin se han relacionado con una serie de otros eventos
de sealizacin,
incluyendo cambios en el calcio intracelular, las protenas quinasas, y para el
factor nuclear
inmunoglobulina de cadena I (NF-B). Mientras CB
1
receptores se expresan en alto
niveles en el sistema nervioso central y mediar en el esfuerzo psicotrpica y
de comportamiento
defectos asociados con el consumo de marihuana, CB
2
receptores se expresan principalmente en perifrico
tejidos y principalmente por los leucocitos. De los dos subtipos de receptores
de cannabinoides, saje
senger ARN (ARNm) que codifica para el CB
2
receptor est presente en el bazo del ratn en
niveles de 10 a 100 veces mayores que los de los ARNm que codifica para CB
1
(62,64). El CB
2
receptor tambin se expresa preferentemente en los leucocitos humanos,
donde la codificacin de mRNA
para los que est presente en aproximadamente tres veces mayor que los
niveles de ARNm que codifica para CB
1
(65). Dentro de los leucocitos humanos, las clulas B expresan varias veces
mayores niveles de CB
2
recepcin
protena tor de monocitos, que expresan niveles ms altos que los que se
encuentran en las clulas T
(62,65,66). La presencia de estos dos subtipos de receptores y su expresin
diferencial
sin en el cerebro (CB

1
) Y en las clulas inmunitarias (CB
2
) Sugiere que cannabendgena
inoids son parte de un eje neuroimmune nico.
Para determinar si los receptores de cannabinoides se activan en los leucocitos
en respuesta a
el consumo de marihuana, los investigadores de la Universidad del Sur de la
Florida y de la UCLA
Facultad de Medicina y luego se examina muestras de sangre perifrica del
habitual
los consumidores de marihuana y los sujetos de control que no
fuman (65). ARNm que codifica tanto para CB
1
y CB
2
fueron evaluados por reaccin en cadena de la polimerasa con transcriptasa
inversa (RT-PCR)
ensayos. Un aumento coherente y significativo en la expresin de ARNm que
codifica para
tanto CB
1
y CB
2
se observ en clulas de sangre recogidas de fumar marihuana
sujetos, en consonancia con la estimulacin del receptor inducida por
frmacos y la regulacin potencial
de la sede de las defensas inmunolgicas (65). Tambin hay pruebas de que la
activacin de las clulas inmunes
regula la expresin de los receptores de cannabinoides de una manera
recproca. Cuando humana
Las clulas B se activan a travs de sus receptores de la superficie celular
CD40, un aumento reproducible
en CB
2
ARNm del receptor y protena de superficie celular se produjeron dentro de
las 24 horas, con transecuencias de comandos que codifican para CB
2
el aumento de seis a ocho veces (67). Gardner et al. (68) llevado
estudios similares utilizando clulas T de sangre perifrica humana. Clulas T
activadas con una
anticuerpo monoclonal anti-CD3 inmovilizado que activa el receptor de
clulas T eran
Pgina 275
264
Tashkin y Roth
examinado los cambios en su expresin de CB
2
protena del receptor mediante transferencias Western. Tla activacin de clulas se asoci con una regulacin al alza de CB
2
y con la induccin de
TGF-I, un efecto realzado por THC en un CB
2
de manera dependiente. Colectivamente, estos
los estudios demuestran el potencial para una interaccin bidireccional entre
cannabinoide
la expresin del receptor y B- humano y la activacin de clulas T. Exmenes
exhaustivos de
la interaccin entre cannabinoides y la funcin inmune y el papel de cannabreceptores inoid en este proceso fueron publicados recientemente por varios
autores, entre ellos
Klein (10,69,70), Cabral y Paloma Pettit (71), Salzet (72), y
Berdyshev (73). Ms bien
que recapitular estas revisiones, las siguientes secciones se centran en
evidencia que vincula
THC a la regulacin inmune en animales expuestos a las drogas y en clulas
humanas expuestas a
ya sea THC purificado in vitro o in vivo despus del uso de la
marihuana (Tabla 4).
5.2. THC altera citoquinas Balance y Suprime
Anfitrin inmunidad en modelos animales
Dos modelos de ratn bien diseados han proporcionado importante
informacin sobre la poimpacto poten- de THC en las respuestas inmunes (44,74,75). En un estudio,
ratones BALB / c
fueron tratados con una dosis nica intravenosa de THC (4 mg / kg) antes de
la infeccin con una
subletales inoculacin de Legionella pneumophila, una bacteria intracelular
facultativa
que produce neumona en pacientes susceptibles (74). Al ser cuestionado 3
"4 semanas
Tabla 4
Asociaciones Entre marihuana, el THC, y las defensas inmunolgicas
alteradas
leucocitos humanos expresan de tipo 1 y tipo 2 receptores cannabinoides
(CB
1
y CB
2
), con
expresin de CB
2
ms alta que la expresin de CB
1
(59 bis "62,64 " 68)
ARNm que codifica para ambos CB
1
y CB
2
se encontr que se increment en la sangre perifrica
leucocitos recogidos de los fumadores de marihuana cuando se compararon
con las muestras obtenidas de
los no fumadores, lo que sugiere la activacin de los receptores cannabinoides
en respuesta a fumar marihuana
(65)
La administracin sistmica de
9
tetrahidrocannabinol (THC) a ratones disminuy la produccin
cin del tipo T-helper 1 (Th1) citocinas (interleucina [IL] -2, interfern [IFN]
-) y
aumento de la produccin de factores Th2 (IL-4, IL-10, y factor de
crecimiento transformante
[TGF] -), lo que resulta en una supresin de la inmunidad de clulas T y una
mayor susceptibilidad a
infecciones oportunistas y el crecimiento de las clulas cancerosas
implantados (44,74,75) Epiestudios lgicos sugieren un aumento del riesgo de neumona bacteriana,
infecciones oportunistas,
y el sarcoma s Kaposia en individuos VIH seropositivos que fuman
marihuana en comparacin con
las personas que no lo hacen (83 bis "85)
Los macrfagos alveolares (AM) recuperadas de los pulmones de los
fumadores habituales de marihuana
resultaron ser deficientes en comparacin con los AM recuperados de los
pulmones de los no fumadores o
los fumadores de tabaco en su produccin de citoquinas inflamatorias, la
fagocitosis, antibacteasesinato rial, y la capacidad de producir tanto el anin superxido y xido
ntrico (40a "42)
La incapacidad de marihuana expuestos AM para expresar el cido
ntrico sintasa (iNOS) y matar
bacterias patgenas se invirti por el tratamiento con granulocitos

macrophage "de colonias
factor estimulante e IFN-i (42)
clulas T humanas expuestas a THC in vitro produjo menos IL-2 e IFNi, pero ms IL-4,
que resulta en un desequilibrio entre citocinas Th1 y Th2 y una inhibicin de
la activacin de clulas T
vacin (86)
Pgina 276

265
ms tarde con una inoculacin letal de L. pneumophila, ratones control
sobrevivieron y demuestra
trado L. pneumophila especfico de la proliferacin de clulas T y la
produccin de citoquinas. En concontraste, un alto porcentaje de los ratones pretratados con THC durante la
fase de inmunizacin
muri tras la reexposicin, y sus clulas T no pudieron proliferar en respuesta
a L.
pneumophila antgeno in vitro. Clulas T, y las citocinas que producen, servir
como
reguladores crticos de la inmunidad mediada por clulas. Las clulas T
producen citocinas tipo 1 (Th1),
incluyendo IL-2 e IFN-i, estimular los macrfagos y clulas T efectoras
funcin y proinmunidad mediada por clulas mote (76). En contraste, las clulas T
produciendo principalmente de tipo 2
citoquinas (Th2), tales como IL-4 e IL-10, suprimir la inmunidad mediada por
clulas y prorespuestas humorales y alrgicas Paja. Hiptesis que el THC podra mediar en
su adverso
efectos de perturbar el equilibrio Th1 / Th2, se realizaron experimentos
adicionales.
La exposicin al THC se encontr a regular a la baja la produccin de
antilegionela anticuerpo de la inmunoglobulina G (IgG)
2a
subclase, asociado con la inmunidad mediada por clulas
nidad, y el aumento de anticuerpos de la IgG
1
subclase, asociada con una respuesta Th2 (74). En
vitro, los esplenocitos de control activadas con el anticuerpo anti-CD3
inmovilizado secretadas pri-
Marily IFN-i con poca IL-4. Sin embargo, los esplenocitos activados en
presencia de THC
produjeron menos IFN-i, y ms IL-4 en una forma dependiente de la
dosis. La capacidad de
THC para bloquear la inmunidad contra L. pneumophila, promover un sero
inmunoglobulina
interruptor de tipo de IgG
2a
a IgG
1
Y alterar el equilibrio de clulas T de memoria que produce
Citocinas Th1 y Th2, siempre que la primera evidencia de que los
cannabinoides y cannabinoides
receptores podran actuar como inductores de Th2.
En experimentos de seguimiento, el THC fue examinado por su impacto en la
citoquina pro
produccin durante la fase de inmunizacin inicial (75). En consonancia con
su papel como Th2
inductor, el pretratamiento con THC dio como resultado concentraciones
sricas bajas de IL-12 y
IFN-i en cuestin de horas despus de la infeccin subletal
con L. pneumophila. THC tambin estimulacin
RELAClONADAS esplenocitos secretan a niveles ms altos de IL4. Experimentos adicionales revelaron una
regulacin a la baja en la expresin de ARNm que codifica para el receptor de
IL-12 y por lo tanto
un efecto supresor coordinada de THC en la produccin y la funcin de Th1induccin
ing citoquinas. Empleando el mismo modelo, los ratones fueron tratados con
CB
1
o CB
2
antagonistas de los receptores selectivos (SR141716A o SR144528,
respectivamente) antes tracin
tracin de THC. La administracin de antagonista del receptor bloqueado los
efectos de
THC sobre la produccin de citoquinas Th1, lo que sugiere que ambos
receptores cannabinoides
participar en las consecuencias inmunolgicas mediadas por
THC (75). Debido CB
1
receptores se expresan principalmente en el sistema nervioso central, se
plante la hiptesis
que la ligadura de CB
1
receptores de THC acta sobre la hypothalamic "pituitary " eje adrenal,
resultante en la inmunorregulacin secundaria por los
corticosteroides (77). Los corticosteroides son
conocido para regular el equilibrio Th1 / Th2, favoreciendo el desarrollo de
las respuestas Th2 (78).
Alternativamente, debido a que tanto CB
1
y CB
2
se expresan en leucocitos, THC podra
mediar sus efectos directamente por uno o ambos de estos receptores.
El segundo modelo animal fue desarrollado por Zhu et al. (44) para examinar
los efectos
de THC en la respuesta del husped a un desafo tumoral. Funcin inmune
juega un centro
papel en la limitacin del crecimiento tumoral (79), y la interrupcin del
equilibrio de citoquinas Th1 / Th2 por el
tumor desempea un papel opuesto en la promocin de crecimiento del
tumor (80). Como tal, era hipesized que los efectos reguladores de THC en Th1 / Th2, con una disminucin
de Th1
clulas y un aumento de las clulas Th2, podran perturbar anfitrin
inmunidad antitumoral y promover
Pgina 277
266
Tashkin y Roth
el crecimiento del tumor. Los ratones se trataron con inyecciones
intraperitoneales diarias de THC (5 mg / kg)
durante 4 das a la semana y luego desafiados con implantes tumorales
subcutneos. Como
hipotticos, los ratones que recibieron THC experimentaron una tasa ms
rpida de crecimiento del tumor. Por
Al final de 5A "6 semanas, los tumores en los animales de control haba
crecido hasta 3000A " 4000 mm
3
en tamao,
mientras que los tumores implantados en los animales tratados con THC
promediado 12,000 "13.000
mm
3
. Se observaron resultados similares en dos modelos diferentes de cncer de
pulmn, uno empleo
ING Line carcinoma de clulas 1 alveolar implantado en ratones BALB / c y

la otra usando
Clulas de carcinoma de pulmn de Lewis implantados en ratones C57BL /
6. Porque no haba directa
efecto del THC sobre la proliferacin de cualquiera de tumor in vitro, y la
administracin de THC
no tuvo ningn efecto cuando los tumores se implantaron en ratones
inmunodeficientes, estos estudios
sugiri que el THC mejora el crecimiento del tumor mediante la interrupcin
de la funcin inmune in vivo.
Como se inform en el L. pneumophila modelo, esplenocitos de ratones
tratados con THC proproducido menos IFN-i. Zhu et al. (44) examin tambin esplenocitos para su
produccin de IL10, una citoquina Th2 regulador (81), y TGF-I, otro factor inmunosupresor
conocido para regular a la baja la produccin de IFN-i (82). Produccin de
ambos IL-10 y
TGF-I se incrementaron ms o menos el doble en el bazo y en el sitio del
tumor en los animales
recibir THC. Ms importante an, la administracin de anticuerpos
neutralizantes especficos
ya sea para IL-10 o TGF-I neutralizado por completo el impacto de THC
sobre el crecimiento tumoral.
Estos estudios demostraron por primera vez que el THC puede regular
inmunidad antitumoral
nidad mediante el aumento de la produccin de citocinas
supresoras. Finalmente, los estudios de bloqueo
con SR144528, un CB selectiva
2
antagonista del receptor, confirm una mediada por receptores
va.
5.3. Impacto de THC en Inmunolgico Humano
Respuestas y activacin de clulas T
Adems de modelos animales, hay varios estudios epidemiolgicos que
sugiere
ing que fumar marihuana puede predisponer al desarrollo de infecciones
oportunistas
cncer de las y. Tindall et al. (83) recoge historias cuidadosas de consumo de
drogas de 386
Las personas VIH-positivas y se observa una progresin significativamente
ms rpida de
La infeccin por VIH a SIDA en los que fumaban marihuana. Del mismo
modo, Newell y asoates (84) uso de la marihuana que se encuentran asociados con la adquisicin
de oportunista
infecciones y / o sarcoma s Kaposia en pacientes con VIH (OR

3,7). Caiaffa et al. (85)
Tambin observ que el tabaquismo de las drogas ilcitas, incluyendo
marihuana y / o cocana,
fue estadsticamente asociado con el desarrollo de neumona bacteriana en el
VIH-posiindividuos tivos (OR 2,24). Ms recientemente, el consumo de marihuana fue
identificado en una grande
estudiar como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cncer
de cabeza y cuello (51).
Para evaluar el impacto de THC en las respuestas inmunes humanas, Yuan et
al. (86)
purificado las clulas T de la sangre de voluntarios sanos y se estimularon ex
vivo ellas
con clulas presentadoras de antgeno en la presencia o ausencia de
THC. THC inhibe de clulas T
la proliferacin de una manera dependiente de la dosis, con 5 g / mL
inhibicin de la activacin por una
promedio de 53% (rango 28 bis "79%) en comparacin con las clulas
control. La hiptesis de que esta
efecto se asoci con un cambio en el equilibrio de citocinas Th1 y Th2,
sobrenadantes
tantes se recogieron de los cultivos de clulas T y se examinaron para detectar
la presencia de IFN-i
e IL-4. Las concentraciones de IFN-i se redujeron en promedio en un 50%,
mientras que la IL-4 niveles
se incrementaron en promedio a 110%, resultando en un cambio significativo
en Th1 / Th2 de citoquinas
Pgina 278

267
equilibrar similar a la observada en modelos animales (44,74,75). Cuando se
examina en el
nivel de clulas individuales, el THC se redujo tanto el nmero de clulas T
productoras de IFN-i y la
la produccin de citoquinas promedio por clula (Fig.4 ). CD4
+
y CD8
+
Las clulas T eran ambos igualmente
suprimida. El impacto de THC en los subconjuntos se examin tambin en el
nivel de mRNA
expresin usando un ensayo de proteccin de ribonucleasa para ensayar
simultneamente para ambos Th1
(IL-2, IFN-i) y Th2 (IL-4, IL-5) citoquinas. Consistente con los resultados
obtenidos por
ensayo de inmunoabsorcin ligado a enzimas y clulas individuales anlisis,
codificacin de ARNm para
IFN-i e IL-2 se redujo en un 21A "48% en las clulas tratadas con 5 g /
mL THC, y el ARNm
codificacin para IL-4 e IL-5 se increment en 1,5 a 11,2 veces. El
pretratamiento con
SR144528, un CB
2
antagonista selectivo, impidi la mayora de la mediada THCefectos, mientras que hubo poca respuesta a AM251, un CB selectiva
1
antagonista. Esta
trabajo sugiere una fuerte correlacin entre los modelos murinos y estudios en
humanos, con
THC que acta a travs de receptores de cannabinoides para suprimir la
activacin de clulas T especfica de antgeno
y sesgar responder clulas T hacia un perfil Th2 (86).
Como en el modelo de ratn por Zhu et al. (44), el THC tambin regula al alza
la produccin
de TGF-I cuando las clulas T humanas son activados por anti-CD3
inmovilizado (68). TGF-I,
Aunque no es un clsico de citoquinas Th2, inhibe la proliferacin de clulas
T, suprime la produccin
cin de IL-2 e IFN-i, y antagoniza la activacin de ambos linfocitos y monocitos. Tan poco como 50 ng / ml de THC aument la produccin de TGF-I
dos a tres veces,
y 5 g / ml de THC aumenta la liberacin de la protena TGF-I por
cinco. Para evaluar la
papel de los receptores de cannabinoides en esta respuesta, las clulas T
humanas fueron pretratados con
o bien la toxina pertussis, la forskolina, o metilxantina antes de la activacin
en presencia
de THC. La inactivacin de los receptores acoplados a la protena G por la
toxina pertussis, la activacin de
adenil ciclasa por la forskolina, y la inactivacin de la actividad de la
fosfodiesterasa por
Fig. 4. El tetrahidrocannabinol (THC) desplaza la capacidad de las clulas T
activadas para produce T-helper tipo 1 (Th1) y T-helper tipo 2I (Th2) citoquinas. T- humana
purificada
las clulas se activaron con una combinacin de anticuerpos monoclonales
dirigidos contra
el receptor de clulas T (CD3) y molculas coestimuladoras (CD28) en

presencia de
medio de control (panel izquierdo) o el medio suplementado con
interleuquina (IL) -12 (10 ng / mL,
panel central) o THC (5 g / ml, panel derecho). Las clulas se
permeabilizaron, y el
produccin de interfern (IFN) -, una citocina Th1, e IL-4, una citoquina
Th2, era
detectado en cada clula mediante citometra de flujo. IL-12 aument la
proporcin de Th1 / Th2, mientras
THC disminuy la produccin de IFN-i y la relacin Th1 / Th2.
Pgina 279
268
Tashkin y Roth
metilxantina todo bloqueado la capacidad de THC para inducir TGF-I
consistente con
sealizacin a travs de receptores de cannabinoides. CB Selectivo
1
o CB
2
antagonistas de los receptores eran
entonces se utiliza para confirmar que la sealizacin fue mediada a travs de
la CB
2
receptor. Es enteramente
posible que la regulacin positiva de TGF-I por THC media muchas de su
inmunolgica
consecuencias en las clulas humanas, como lo hace en las clulas de ratn,
pero los experimentos para probar esta
hiptesis an no se han llevado a cabo.
5.4. La supresin inmunolgica de macrfagos alveolares
en los pulmones de los fumadores habituales de marihuana
El hallazgo de que leucocitos de sangre perifrica recogidas de los fumadores
de marihuana
expresar ms alto que los niveles normales de CB
1
y CB
2
mRNA (65), y que media THC
efectos inmunorreguladores distintos cuando se cultivan con leucocitos
humanos in vitro
(68,86), proporcionan evidencia slo indirecta que fumar marihuana se asocia
con
consecuencias inmunolgicas. Se proporciona la evidencia ms convincente y

directa
por estudios con AM recuperar directamente de los pulmones de los usuarios
habituales de marihuana
(Tabla 2;. Refs 41 y 42). AM son las clulas inmunes primarias que residen en
el aire distal
espacios de pulmn, donde toman y retienen grandes cantidades de alquitrn
inhalado (39). Como
descrito anteriormente, AM recuper de los pulmones de los fumadores de
marihuana fueron encontrados
deteriorado significativamente en su capacidad de secretar citoquinas proinflamatorias y
para fagocitar y matar S. aureus, mientras que AM de los fumadores de tabaco
realiza norMally en estos estudios (41). Es muy probable que el THC, que est presente
slo en el alquitrn
generado a partir de humo de la marihuana, da cuenta de estas anomalas
funcionales.
THC puede alterar los componentes especficos del citoesqueleto involucrados
en la fagocitosis (bular
lin y actina) e inhibir la fagocitosis mediada por macrfagos in vitro (87). en
adicin
a producir defectos en la fagocitosis, el THC tambin puede poner en peligro
la produccin de cido ntrico
xido (NO), un tomo de nitrgeno intermedio reactivo que sirve como un
importante moles efector
ecule de destruccin bacteriana (88). El uso de lneas celulares de macrfagos
murinos, varios investires han demostrado que el THC suprime la produccin inducida por
lipopolisacrido
de NO y la actividad antibacteriana o antitumoral posterior (89a "91). Este
efecto es medilizacin creada por los receptores cannabinoides, implica la inhibicin tanto
de cAMP y el NF-B / Rel
la familia de factores de transcripcin, y bloquea la induccin de ARNm que
codifica para
sintasa inducible xido ntrico (iNOS) (91).
Inhalado THC parece mediar los mismos efectos en los pulmones de
tabaquismo marihuana
res. La etiologa de este dficit antimicrobiana fue sugerida por estudios de
inhibidores
usando N
G
-monomethylyL
monoacetato de arginina (NGMMA), un inhibidor de NOS (41).

La adicin de NGMMA a cultivos que contienen soy de los no fumadores y el
tabaco
fumadores inhibe su actividad antibacteriana matanza, pero este compuesto no
tuvo ningn efecto
cuando se aade a los cultivos que contienen soy de los fumadores de
marihuana. S. aureus, y su
protena constituyente aislado pared celular A, se sabe que inducen NO
cuando se utiliza para estimular
clulas finales de los murinos in vivo y / o in vitro (92,93). Los investigadores
plantearon la hiptesis de que la S.
aureus indujo iNOS cuando se aade a las culturas con AM de los no
fumadores o fumadores
de tabaco solamente, dando por resultado una potente actividad
antimicrobiana, pero no cuando se aade a las clulas
recuperado de los fumadores de marihuana. Para probar esta hiptesis,
utilizaron semi-cuantitativa
tiva RT-PCR para medir los niveles de ARNm que codifica para la iNOS en
reposo AM y seguimiento
ing co-cultivo con S. aureus (42). La liberacin de NO tambin se determin
por el
Pgina 280

269
acumulacin de nitritos en el sobrenadante del cultivo, y el impacto en la
destruccin bacteriana
Tambin se midi. La exposicin a S. aureus indujo la expresin de la iNOS y
la
produccin de nitrito en la maana de los fumadores y los fumadores de
control del tabaco solamente, pero no
en AM de los fumadores de marihuana. Macrfagos en reposo deben imprimar
con inflamacin
citocinas infla-, como el TNF- , IFN-i, o GM-CSF, para upregulate
expresin
sin de la iNOS. Curiosamente, la produccin de NO y la restauracin de los
antimicrobianos eficiente
matando a las clulas de MS fueron restauradas despus de la adicin de stos
a favor de la inflamacin
citoquinas tory (IFN-i o GM-CSF) al S. aureus matar ensayo. En contraste, la
Adems
cin de citoquinas no tuvo ningn efecto sobre la expresin de iNOS o la
destruccin bacteriana cuando
aadido a las clulas de los no fumadores o fumadores de tabaco
solamente. Estos hallazgos sugieren
que el deterioro en la actividad bactericida de AM de los fumadores de

marihuana era un
resultado de una inhibicin relacionada THC-de citoquinas pro-inflamatorias
clave que se necesitan,
a su vez, para inducir iNOS. Consistente con esta hiptesis, Baldwin et
al. (41) encontraron que
lipopolisacrido, un componente de la pared bacteriana implicada en la
activacin de macrfagos,
fallado para estimular la liberacin normal de TNF- , IL-6, GM-CSF o de
AM se recuper
de los pulmones de los fumadores de marihuana. AM se recuper de los
fumadores de tabaco producidos
niveles normales de estas citoquinas y, como se inform anteriormente,
mostraron la induccin normal de
NO y actividad antibacteriana normal. Las implicaciones clnicas de estos
hallazgos son
que fumar marihuana regularmente puede comprometer la defensa Lunga
s contra la infeccin
por alterar la funcin antimicrobiana de AM y la produccin de proinflamatoria
citoquinas tory necesarios para la activacin inmune.
6. S
RESUMEN
El humo generado durante la pirlisis de cannabis contiene no slo un alto
concentracin de THC, sino tambin un gran nmero de gases txicos y
partculas similares
al humo de tabaco. Los efectos sobre el pulmn son por lo tanto
compleja. Mientras que el THC puede
producir broncodilatacin a corto plazo mediante la relajacin del msculo
liso de las vas respiratorias, habitual pesada
fumar la marihuana se asocia con consecuencias pulmonares principalmente
adversos.
Estos incluyen sntomas de la bronquitis aguda y crnica, la evidencia
endoscpica del aire
lesiones modo, la inflamacin pulmonar y extensa histopatologa y
inmunohistolgica
evidencia de crecimiento desregulado del epitelio traqueobronquial. Estos
daos
efectos de fumar marihuana son magnificados por (1) su alta concentracin de
policclicos
hidrocarburos aromticos (que actan como pro-carcingenos), (2) el aumento
de la deposicin de
alquitrn debido a la manera en que se fuma marihuana, y (3) los efectos
biolgicos
de THC en las clulas epiteliales respiratorias, que incluyen el estrs oxidante,

mitocondrial
disfuncin, la induccin de citocromo P4501A1, y la inhibicin de la
apoptosis. Estas
caractersticas plantean preocupaciones de que fumar marihuana puede
predisponer a la malignidad respiratoria
nancy. Sin embargo, la evidencia epidemiolgica que une el consumo de
marihuana y el cncer de las vas respiratorias
es en la actualidad no son concluyentes. Por otra parte, en contraste con la
relacin conocida entre
tabaquismo regular y el desarrollo de la EPOC, los estudios de cohortes han
arrojado
resultados inconsistentes con el respeto a los efectos del hbito de fumar
regular de la marihuana
en el desarrollo de obstruccin crnica de las vas respiratorias. El uso
habitual de la marihuana tiene
Tambin ha demostrado que producen anomalas en la estructura y funcin de
la AM, llave
clulas en el sistema de defensa inmunolgico del s
Lunga. Especficamente, AM de marihuana regulares
Pgina 281
270
Tashkin y Roth
los usuarios se vean afectados con respecto a antimicrobicial y la actividad
tumoricida, la produccin
de citoquinas inmunoestimulantes y generacin de iNOS y NO, un efector
importante
molcula en la destruccin microbiana. Estos cambios en la AM son
consistentes con los efectos
observado cuando las clulas inmunitarias estn expuestos a THC in vitro e in
vivo en animales moels. Tanto CB
1
y CB
2
receptores se expresan en las clulas inmunes y muestras de sangre
recogidos de los fumadores de marihuana sugieren que estos receptores son
estimulados por martima
fumar juana. Actuando principalmente a travs de CB
2
, THC suprime la activacin de clulas T y
altera la produccin de citoquinas, resultando en un predominio de
inmunosupresora
factores tales como IL-10 y TGF-I y una reduccin de las citocinas

inmunoestimulantes
incluyendo IL-2, IL-12, IFN-y i. En modelos animales THC afecta la
respuesta inmune
tanto a infecciones oportunistas y cncer. Los estudios epidemiolgicos
sugieren que la martima
juana de fumar puede tener efectos inmunosupresores similares en los seres
humanos. Tomados en conjunto,
estos hallazgos pueden tener implicaciones clnicas importantes, incluyendo la
posibilidad de
(1) un aumento del riesgo de infecciones oportunistas, especialmente en ya
pacientes inmunocomprometidos como consecuencia del SIDA, trasplante de
rganos, o quimioterapia
terapia para el cncer y (2) un aumento del riesgo de desarrollar cncer de
tracto respiratorio,
posiblemente en sinergia con el riesgo del consumo de tabaco
concomitante. Sin embargo, los resultados
de los estudios epidemiolgicos se mezclan hasta el momento con respecto a
la ocurrencia real de
estas posibles consecuencias clnicas de la marihuana en el pulmn y anfitrin
de- inmunolgico
ofensas. Otro estudio epidemiolgico disea o puede ser necesario aclarar
enfoques
si la marihuana es realmente asociado con estos riesgos.
LA
CKNOWLEDGMENT
Investigacin y escritura apoyada por el Instituto Nacional sobre el Abuso de
Drogas de subvencin
# R37 DA03018.
R
EFERENCIAS
1. Johnston, LD, O Malley, PM, y Bachman, JG (2003) Observacin del
Futuro: NaEncuesta cional Resultados sobre Uso de Drogas, 1975a "2002. Volumen I:
Estudiantes De Secundaria (NIH
Publicacin No. 03-5375), el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas,
Bethesda, MD.
2. Johnston, LD, O Malley, PM, y Bachman, JG (2003) Observacin del
Futuro: NaEncuesta cional Resultados sobre Uso de Drogas, 1975-2002. Volumen II:
Estudiantes universitarios y adultos Edades
19-40 (NIH Publication No. 03-5376), el Instituto Nacional sobre el Abuso de
Drogas, Bethesda, MD.
3. Hoffmann, D., Brunneman, DK, Gori, GB, y Wynder EL (1975) En la
carcinogenicidad
nicidad de humo de la marihuana. Recientes Adv. Phytochem. 9, 63 bis "81.

4. Lee, ML, Novotny, M., y Bartle, KD (1976) Cromatografa de gases /
masas spectrometresonancia magntica estudios de espectrometra ric y nucleares de aropolinuclear cancergenos
hidrocarburos matic en tabaco y marihuana condensados de
humo. Anal. Chem. 48,
405a "416.
5. Roth, MD, Arora, A., Barsky, SH, Kleerup, EC, Simmons, M., y Tashkin,
DP
(1998) la inflamacin de las vas respiratorias en jvenes de marihuana y el
tabaco los fumadores. Am. J. Respir. Crit.
Cuidado Med. 157, 928A "937.
6. Wu, CT., Tashkin, DP, Djahed, B., y Rose, JE (1988) riesgos pulmonares de
tabaquismo
ing marihuana en comparacin con el tabaco. N. Engl. J. Med. 318, 347a
"351.
7. Roth, MD, Mrquez-Magallanes, JA, Yuan, M., Sun, W., Tashkin, DP, y
Hankinson, O. (2001) La induccin y regulacin de la enzima carcingenometabolizacin,
Pgina 282

271
CYP1A1, por el humo de la marihuana y
9
tetrahidrocannabinol. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.
24, 1a "6.
8. Sarafian, TA, Kouyoumjian, S., Khoshaghideh, F., Tashkin, DP, y Roth, MD
(2003)
Delta 9-tetrahidrocannabinol interrumpe la funcin y de la clula energtica
mitocondrial. Am. J.
Physiol. Pulmn. Celda. Mol. . Physiol 284, L298 "306.
9. Roth, MD, Baldwin, GC, y Tashkin, DP (2002) Efectos de delta-9tetrahydrocannabinol sobre la funcin inmune humana y la defensa del
husped. Chem. Phys. Lpidos 121, 229 "239.
10. Klein, TW, Newton, C., y Friedman, H. (1998) receptores de
cannabinoides y la inmunidad.
Immunol. Hoy 19, 373A "381.
11. Tashkin, DP, Shapiro, BJ, y Frank, IM (1973) esfuerzo fisiolgico
pulmonar aguda
defectos de la marihuana fumada y oral, A'A
9
tetrahidrocannabinol en hombres jvenes sanos. N.
Engl. J. Med. 289, 336A "34l.

12. Vachon, L., Fitzgerald, MX, Solliday, NH, Gould, IA, y Gaensler, EA
(1973)
Efecto de una sola dosis de humo de marihuana. Dinmica bronquiales y
respiratorias centro sensibilidades
tividad en sujetos normales. N. Engl. J. Med. 288, 985 "989.
13. Tashkin, DP, Shapiro, BJ, y Frank, IM (1974) Los efectos agudos de la
marihuana fumada
y orales A'A
9
tetrahidrocannabinol en la conductancia de las vas respiratorias especfico en
pacientes asmticos.
Am. Rev. Respir. Dis. L09, 420a "428.
14. Calignano, A., Katona, I., Desarnaud, F., et al. (2000) el control
bidireccional de re- va area
sponsiveness por los cannabinoides endgenos. Naturaleza 408, 96A "101.
15. Wilson, DM, Peart, J., Martin, BR, Bridgen, DT, Byron, PR, y Lichtman,
AH
(2.002) fsico-qumicas y caracterizacin farmacolgica de un Delta (9)-THC
aerosol
generada por un inhalador de dosis medida. Drogas Alcohol. Depend 67, 259a
"267.
16. Tashkin, DP, Reiss, S., Shapiro, BJ, Calvarese, B., Olsen, JL, y Lodge, JW
(1977) efectos bronquiales de aerosol A'A
9
tetrahidrocannabinol en sanos y asmticos
sujetos. Am. Rev. Respir. Dis. 115, 57 bis "65.
17. Sarafian, TA, Tashkin, DP, y Roth, MD (2001) humo de la marihuana y
Delta (9) tetrahidrocannabinol promover la muerte celular necrtica, pero inhibe la
apoptosis mediada por Fas.
Toxicol. Appl. Pharmacol. 174, 264a "272.
18. Roy, PE, Magnan-Lapointe, F., Huy, Dakota del Norte, y Boutet, M.
(1976) La inhalacin crnica de
la marihuana y el tabaco en los perros:. patologa
pulmonar Res. Commun. Chem. Pathol.
Pharmacol. 14, 305a "317.
19. Rosenkrantz, H. y Fleischman, RW (1979) Los efectos del cannabis en los
pulmones, en Avances en el
Biociencias (Nahas, GG y Paton, WDM, eds.), Pergamon Press, Oxford, pp.
279 bis "299.
20. Fliegiel, SEG, Beals, TF, Tashkin, DP, et al. (1991) la exposicin La
marihuana y pulmoalteraciones narias en primates. Pharm. Biochem. Comportamiento 40, 637
"642.
21. Huber, GL y Mahajan, VK (1987) La respuesta comparativo de los

pulmones para martimas
huana o el tabaco inhalacin de humo, en Marihuana: Un Informe de
Investigacin Internacional. Proprocedi- Simposio de Melbourne el Cannabis, 2A "1987 04 de
septiembre (Campaa Nacional
Contra el Abuso de Drogas de la Serie de Monografas N 7), (Chesher, G.,
Consroe, P., y mohoso, R.
eds.), del Gobierno de Australia Servicio de publicacin, Canberra, pp. 19 bis
"24.
22. Chopra, GS (1973) Estudios sobre los aspectos psico-clnicos de uso de
marihuana a largo plazo en 124
los casos. Int. J.. Adicto 8, 1015A "1026.
23. Hall, JAS (1975) Testimonio en epidemia marihuana hachs y su impacto
en los Estados
Seguridad Unidos, en las audiencias de la Comisin de la Judicatura, Senado
de Estados Unidos: Gobierno
Printing Office, Washington, DC, pp. 147 bis "154.
24. Boulougouris, JC, Panayiotopoulos, CP, Antypas, E., Liakos, A., y
Stefanis, C.
(1976) Efectos de la utilizacin de hachs crnica sobre el estado mdico de
44 usuarios en comparacin con 38
los controles. Ann. NY Acad. Sci. 282, 168 bis "172.
25. Cruickshank, EK (1976) la evaluacin fsica de los 30 consumidores de
cannabis crnicas y 30
controles emparejados. Ann. NY Acad. Sci. 282, 162 bis "167.
Pgina 283
272
Tashkin y Roth
26. Tashkin, DP, Coulson, AH, Clark, VA, et al. (1987) Los sntomas
respiratorios y de pulmn
funcin en habituales, los grandes fumadores de marihuana por s solos, los
fumadores de marihuana y el tabaco,
los fumadores de tabaco por s solos, y no fumadores. Am. Rev.
Respir. Dis. 135, 209 "216.
27. Tashkin, DP, Simmons, MS, Sherrill, D., y Coulson, AH (1997) pesado
habitual
fumar marihuana no causa un declive acelerado del FEV
1
con la edad: a longitudinal
estudio. Am. J. Respir. Crit. Cuidado Med. 155, 141A "148.
28. Bloom, JW, Kaltenborn, WT, Paoletti, P., Camilli, A., y Lebowitz, MD
(1987)
Efectos respiratorios de los cigarrillos distintos del tabaco. Br. Med. J. 295,
1516a "1518.
29. Sherrill, DL, Krzyzanowski, M., Bloom, JW, y Lebowitz, MD (1991)
Respiratorio
efectos de los cigarrillos distintos del tabaco: Un estudio longitudinal en la
poblacin general. Int. J.
. Epidemiol 20, 132a "137.
30. Taylor, DR, Poulton, R., Moffitt, TE, Ramankutty, P., y Sears, MR (2000)
El
efectos respiratorios de la dependencia del cannabis en adultos
jvenes. Adiccin 95, 1669 "1677.
31. Taylor, DR, Fergusson, DM, Milne, BJ, et al. (2002) Un estudio
longitudinal de la
efectos del tabaco y la exposicin al cannabis sobre la funcin pulmonar en
adultos jvenes. Adiccin 97,
1055 "1061.
32. Gil, E., Chen, B., Kleerup, E., Webber, M., y Tashkin, DP (1995) aguda y
crnica
efectos de fumar marihuana en la permeabilidad alveolar pulmonar. Life
Sci. 23/24, 2193 "
2.199.
33. Sarafian, TA, Magallanes, JA, Shau, H., Tashkin, D., y Roth, MD (1999)
oxidacin
TIVE el estrs producido por el humo de la marihuana. Un efecto adverso
reforzada por los cannabinoides.
Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20, 1286 "1.293.
34. Sarafian, TA, Kouyoumjian, S., Tashkin, D., y Roth, MD (2002) citosinrgica
toxicidad de Delta (9) tetrahidrocannabinol y hidroxianisol
butilado. Toxicol. Lett. 133,
171A "179.
35. Fligiel, SEG, Roth, MD, Kleerup, EC, Barsky, SH, Simmons, MS, y
Tashkin,
DP (1997) histopatologa traqueobronquial en los fumadores habituales de
cocana, marihuana
y / o el tabaco. Pecho 112, 319A "326.
36. Barsky, SH, Roth, MD, Kleerup, EC, Simmons, M., y Tashkin, DP (1998)
Similarmente
alteraciones moleculares lar en epithellium bronquial se observan en los
fumadores habituales de martimo
juana, cocana y / o el tabaco. J. Natl. Cancer Inst. 90, 1198 "1204.
37. Barberos, RG, Gong, H. Jr., Tashkin, DP, Oishi, J., y Wallace, JM (1987)
diferencial
examen cial de las clulas de lavado broncoalveolar de cigarrillo de tabaco y
marihuana tabaquismo
res. Am. Rev. Respir. Dis. 135, 1271a "1275.

38. Barberos, RG, Evans, MJ, Gong, H. Jr., y Tashkin, DP (1991) alveolar
reforzada
la proliferacin de monocitos fagocitos (macrfagos) en los fumadores de
tabaco y marihuana. Am.
Rev. Respir. Dis. 143, 1092A "1095.
39. Beals, TF, Fligiel, SEG, Stuth, S., y Tashkin, DP (1989) alternativa
morfolgica
ciones de los macrfagos alveolares de los fumadores de marihuana. Am. Rev.
Respir. Dis. 139 (Pt. 2),
A336.
40. Sherman, MP, Campbell, LA, Gong, H. Jr., Roth, MD, y Tashkin, DP
(1991)
Explosin y microbicidas caractersticas respiratorias de los macrfagos
alveolares pulmonares recubierta de los fumadores de marihuana por s solos, los fumadores de tabaco
por s solos, los fumadores de martimo
juana y el tabaco y no fumadores. Am. Rev. Respir. Dis. 144, 1351 "1356.
41. Baldwin, GC, Tashkin, DP, Buckley, DM, Parque, AN, Dubinett, SM, y
Roth, M.
D. (1997) fumador habitual de marihuana y cocana afecta funcin de los
macrfagos alveolares
cin y produccin de citoquinas. Am. J. Respir. Crit. Cuidado Med. 56, 1606
"1613.
42. Shay, AH, Choi, R., Whittaker, K., et al. (2003) Deterioro de la actividad
antimicrobiana y
la produccin de xido ntrico en los macrfagos alveolares de los fumadores
de marihuana y cocana.
J. Infect. Dis. 187, 700A "704.
Pgina 284

273
43. Leuchtenberger, C. y Leuchtenberger, R. (1976) los estudios citolgicos y
citoqumicos
de los efectos del humo del cigarrillo marihuana fresca sobre el crecimiento y
metabolismo de DNA
culturas animales y de pulmn humano, en la farmacologa de la
Marihuana (Braude, MC y
Szara, S., eds.), Raven Press, Nueva York, pp. 595A "612.
44. Zhu, LX, Sharma, S., Stolina, M., et al. (2000) inhibe delta-9tetrahidrocannabinol
antitumoral inmunidad mediada por un receptor CB2, va de citoquinasdependiente. J.
Immunol. 165, 373A "380.
45. Taylor, FM (1988) La marihuana como un potencial carcingeno del tracto

respiratorio: una retrospectiva
anlisis de una poblacin hospitalaria comunidad. Sur. Med. J. 81, 1213
"1216.
46. Donald, PJ (1991) neoplasia avanzada en los jvenes fumadores de
marihuana. Adv. Exp.
Med. Biol. 288, 33 bis "56.
47. Sridhar, KS, Raub, WA, Jr., Weatherby, NL, et al. (1994) Posible papel de
la marihuana
fumar como un carcingeno en el desarrollo de cncer de pulmn a una edad
temprana. J. Psicoactivas
tivos Drogas 26, 285 bis "288.
48. Endicott, JN, Skipper, P., y Hernndez, L. (1993) La marihuana y la
cabeza y el cuello cancer. Adv. Exp. Med. Biol. 335, 107 bis "113.
49. Fung, M., Gallagher, C., y Machtay, M. (1999) de cncer de pulmn y
aero-digestivas en
jvenes fumadores de marihuana. Tumori 85, 140 bis "142.
50. Sidney, S., Beck, JE, Tekawa, IS y Quesenberry, CP, Jr. (1997) El
consumo de marihuana
y la incidencia de cncer. Am. J. Salud Pblica 87, 585A "590.
51. Zhang, ZF, Morgenstern, H., Spitz, MR, et al. (1999) El consumo de
marihuana y una mayor
riesgo de carcinoma de clulas escamosas de cabeza y cuello. Cncer
Epidemiol. Biomarcadores
. Anterior 8, 1071 "1078.
52. Rosenblatt, KA, Doody, DR, Amanecer Fitzgibbons, E., Daling, JR, y
Schwartz, S.
M. (2001) El consumo de marihuana est no asociado con el riesgo de
carcinoma oral de clulas escamosas:
Resultados para un estudio basado en la poblacin. Proc. Am. Assoc. Cancer
Res. 42, 887 (abstr).
53. Sasco, AJ, Merrill, RM, Dari, I., et al. (2002) Un estudio de casos y
controles de cncer de pulmn en
Casablanca, Marruecos. Cancer Causes Control de 3, 609A "616.
54. Llewellyn, CD, Linklater, K., Campana, J., Johnson, NW, y
Warnakulasuriya, S. (2003)
El carcinoma de clulas escamosas de la cavidad oral en pacientes de 45 aos
y menores: una descripcin
anlisis tiva de 116 casos diagnosticados en el sureste de Inglaterra 19901.997.
. Oncol Oral 39, 106 bis "114.
54a. Tashkin, DP, Zhang, ZF., Greeland, S., Cozen, W., Mack, TM, y
Morgenstern, H.
(2006) Proc. Am. Thorac. . Soc 3, A777.
55. Nahas, GG, Zagury, D., Schwartz, IW, y Nagel, MD (1973) La evidencia
de la posible
inmunogenicidad de delta 9-tetrahidrocannabinol (THC) en
roedores. Naturaleza 243, 407a "408.
56. Nahas, GG, Suciu-Foca, N., Armand, JP., Y Morishima, A. (1974) La
inhibicin de la celelular inmunidad mediada en los fumadores de marihuana. Ciencia 183, 419A
"420.
57. Lau, RJ, Tubergen, DG, Barr, M., Jr., Domino, EF, Benowitz, N., y Jones,
RT
Transformacin de linfocitos inducida por fitohemaglutinina (1976) en los
seres humanos reciben
delta 9-tetrahidrocannabinol. Ciencia 192, 805A "807.
58. Rachelefsky, GS, Opelz, G., Mickey, MR, et al. (1976) humoral intacto y
clula-Mediinmunidad ated en fumar marihuana crnica. J. Allergy. Clin. . Immunol 58,
483A "490.
59. Matsuda LA, Lolait, SJ, Brownstein, MJ, Joven, AC, y Bonner, TI (1990)
Estructura de un receptor cannabinoide y la expresin funcional del cDNA
clonado. Natura 346, 561A "564.
60. Bouaboula, M., Rinaldi, M., Carayon, P., et al. (1993) la expresin del
receptor cannabinoideen los leucocitos humanos. Eur. J. Biochem. 214, 173 bis "180.
molecular de un
Pgina 285
274
Tashkin y Roth
62. Galiegue S., Mara, S., Marchand, J., et al. (1995) Expresin de central y
perifrico
receptores cannabinoides en los tejidos inmunes y subpoblaciones de
leucocitos humanos. Eur. J.
Biochem. 232, 54 bis "61.
63. Howlett, AC (1995) Farmacologa de los receptores
cannabinoides. Annu. Rev. Pharmacol.
. Toxicol 35, 607A "634.
64. Schatz, AR, Lee, M., Condie, RB, Pulaski, JT y Kaminski, NE (1997)
Cannabinoid receptores CB1 y CB2: una caracterizacin de expresin y de la
adenilato ciclasa modulacin
mento dentro del sistema inmunolgico. Toxicol. Appl. Pharmacol. 142, 278A
"287.
65. Nong, L., Newton, C., Cheng, Q., Friedman, H., Roth, MD, y Klein, TW
(2002)
Altered cannabiniod ARNm del receptor de expresin en clulas
mononucleares de sangre perifrica
de los fumadores de marihuana. J. Neuroimmunol. 127, 169 bis "176.
66. Marchand, J., Bord, A., Penarier, G., Laure, F., Carayon, P., y Casellas, P.
(1999) Cantimtodo cuanti- para determinar los niveles de ARNm por la transcriptasa
inversa-reaccin en cadena poymerase
cin de subconjuntos de leucocitos purificados por fluorescencia de
clasificacin de clulas activadas: aplicacin a
receptores cannabinoides perifricos. Citometra 35, 227a "234.
67. Carayon, P., Marchand, J., Dussossoy, D., et al. (1998) Modulacin y
funcional inimplicacin de los receptores cannabinoides CB2 perifrica durante la
diferenciacin de las clulas B. Sangre
92, 3605 "3615.
68. Gardner, B., Zhu, LX, Sharma, S., et al. (2002) autocrina y paracrina
regulacin de
CB2 la expresin del receptor de linfocitos por el TGFI. Biochem. Biophys. Res. . Commun 290,
91A "96.
69. Klein, TW, Friedman, H., y Specter, S. (1998) La marihuana, la inmunidad
y la infeccin. J.
. Neuroimmunol 83, 102 bis "115.
70. Klein, T. W, Newton, CA, y Friedman, H. (2001) Los cannabinoides y el
ma inmune
tem. Dolor Res. . Manag 6, 95 bis "101.
71. Cabral, GA y Dove Pettit, DA (1998) Las drogas y la inmunidad: los
cannabinoides y su
papel en la disminucin de la resistencia a las enfermedades infecciosas. J. .
Neuroimmunol 83, 116a "123.
72. Salzet, M., Breton, C., Bisogno, T., y Di Marzo, V. (2000) la biologa
comparativa del
posible papel sistema endocannabinoide en la respuesta inmune. Eur. J.
Biochem. 267, 4917 "
4927.
73. Berdyshev, EV (2000) los receptores cannabinoides y la regulacin de la
respuesta inmune.
Chem. Fsica Lpidos 108, 169 bis "190.
74. Newton, CA, Klein, TW, y Friedman, H. (1994) la inmunidad secundaria
a Legionella
pneumophila y la actividad Th1 son suprimidas por inyeccin de delta-9tetrahidrocannabinol.
Infect. Immun. 62, 4015 "4020.
75. Klein, TW, Newton, CA, Nakachi, N., y Friedman. H. (2000) Delta-9tetrahydrocantratamiento nabinol suprime la inmunidad y principios de IFN-gamma, IL-12
e IL-12 receptor
respuestas beta2 a Legionella pneumophila infeccin. J. Immunol. 164, 6461
"6466.
76. Mosmann, TR y Coffman, RL clulas (1989) TH1 y TH2: diferentes
patrones de linphokine plomo secrecin a diferentes propiedades
funcionales. Annu. Rev. Immunol. 7, 145a "173.
77. Manzanares, J., Corchero, J., y Fuentes, JA (1999) de opiceos y
cannabinoide receptormediada por la regulacin del aumento de la hormona adrenocorticotropina y
corticosterona
concentraciones plasmticas inducida por la administracin central del delta
(9) tetrahidrocannabinol
en ratas. Brain Res. 839, 173 bis "179.
78. Elenkov, IJ, Webster, EL, Torpy, DJ, y Chrousos. GP (1999) Estrs,
corticotropasador de liberacin de la hormona, glucocorticoides, y la respuesta inmune /
inflamatoria: aguda y
efectos crnicos. Ann. NY Acad. Sci. 876, 1a "11.
79. Sogn, JA (1998) inmunologa tumoral:. El vaso est medio
lleno Inmunidad 9, 757 "763.
80. Huang, M., Wang, J., Lee, P., et al. (1995) no pequeas clulas de cncer
de pulmn de clulas humanos expresan
un patrn de citoquinas tipo 2. Cancer Res. 55, 3847 "3853.
Pgina 286

275
81. Mosmann, T. y Moore, KW (1991) El papel de la IL-10 en cruz de
regulacin de TH1 y
Las respuestas Th2. Immunol. Hoy 12, A49 "A53.
82. De Visser, KE y Kast, WM (1999) Efectos de TGF-I sobre el sistema
inmune: implicacationes para la inmunoterapia del cncer. Leucemia 13, 1188A "1199.
83. Tindall, B., Cooper, DA, Donovan, B., et al. (1988) El Proyecto de Sydney
SIDA: desarrollo
cin del sndrome de inmunodeficiencia adquirida en un grupo de
homosexuales seropositivos VIH
hombres. Aust. NZ J. Med. 18, 8 bis "15.
84. Newell, GR, Mansell, PW, Wilson, MB, Lynch, HK, Spitz, MR, y Hersh,
EM
(1985) Anlisis de los factores de riesgo entre los hombres a que se refiere la
posible inmunodeficiencia adquirida
sndrome. Anterior. Med. 14, 81 bis "91.
85. Caiaffa, WT, Vlahov, D., Graham, NM, et al. (1994) fumar drogas,
Pneumocystis
Pneumocystis carinii, y el aumento de la inmunosupresin riesgo de neumona
bacteriana en humanos
usuarios de drogas inyectables de virus de inmunodeficiencia
seropositivos. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
150, 1493 "1498.
86. Yuan, M., Kiertscher, SM, Cheng, Q., Zoumalan, R., Tashkin, DP, y Roth,
MD
(2002)
9
Tetrahidrocannabinol regula el equilibrio de citoquinas Th1 / Th2 en activada
humana
Las clulas T. J. . Neuroimmunol 133, 124A "131.
87. Tang, JL, Lancz, G., Spector, S., y Bullock, H. (1992) La marihuana y la
inmunidad: tetla inhibicin mediada por rahydrocannabinol de crecimiento y la actividad
fagoctica de murino
lnea celular de macrfagos, P388D1. Int. J.. Immunopharmacol 14, 253 bis
"262.
88. Nathan, CF y Shiloh, MU (2000) intermedios de oxgeno y nitrgeno
reactivo en la
relacin entre huspedes mamferos y patgenos
microbianos. Proc. Natl. Acad. Sci.
EE.UU. 97, 8841 "8848.
89. Burnette-Curley, D., y Cabral, GA (1995) la inhibicin diferencial de
RAW264.7 Macrophage actividad tumoricida por delta 9
tetrahidrocanabinol. Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
210, 64 bis "76.
90. Coffey, RG, Snella, E., Johnson, K., y Pross, S. (1996) Inhibicin de la
ntrico de macrfagos
la produccin de xido por tetrahidrocannabinol in vivo y in vitro. Int. J.
Immunopharmacol.
18, 749A "752.
91. Jeon, Y., Yang, KH, Pulaski, JT y Kaminski, NE (1996) Atenuacin de
inducible
xido ntrico sintasa expresin gnica mediante delta-9 tetrahidrocannabinol
es mediada a travs de
la inhibicin de la activacin del factor-kappa B / Rel
nuclear. Mol. Pharmacol. 50, 334a "341.
92. Cunha, FQ, Musgo, DW, Leal, LM, Moncada, S., y Liew, el ao fiscal
(1993) Induccin de
macrfagos parasiticida acitivy por Staphylococcus aureus y exotoxinas travs
del nitric va de sntesis de xido. Inmunologa 78, 563A "567.
93. Sasaki, S., Miura, T., Nishikawa, S., Yamada, K., Hirasue, M., y Nakane,
A. (1998)
Funcin protectora de xido ntrico en Staphylococcus aureus infeccin en
ratones. Infect. Immun.
66, 1017 "1022.
Pgina 287
276
Tashkin y Roth
Pgina 288

277
277
Captulo 12
Barry K. Logan
1. E
EFECTOS DE
M
ARIJUANA
Despus del alcohol, la marihuana es la droga recreativa ms popular en
Amrica del Norte.
Sus efectos son en gran parte previsibles en tipo, pero no en grado, a pesar de
que no aparecen en
de una manera ms o menos dependiente de la dosis. Los efectos discutidos
aqu hacen un muy convincente
caso para el potencial para la marihuana menoscabar la conduccin, aunque
como se ha sealado, la medida en
que ese potencial se realiza en un caso dado estar relacionado con muchos
otros factores.
1.1. Conseguir High
La gente usa diversamente marihuana por su estimulante, relajante,
alucingeno,
contra las nuseas y los efectos soporferos.
La marihuana se fuma con mayor frecuencia y con menos frecuencia come en
productos horneados o
borracho como una infusin. Productos de cannabis, incluyendo marihuana,

hachs, y el hachs
aceite, puede ser ingerido por va oral, en el t, o al horno en brownies. El
perfil de efectos desde orales
ingestin es mucho ms largo, teniendo ms tiempo para que el frmaco se
absorba y para el activo
la
9
tetrahidrocannabinol (THC) para ser distribuido. El frmaco est sujeto
probablemente
ciclo enteroheptico cuando se ingiere por va oral, lo que complica an ms
su cintica. Metabolito
concentraciones Lite son a menudo muy elevados. No es raro para los efectos
agudos
para durar por 24 horas despus de la ingestin oral. El uso oral es tambin
ms frecuentemente asociaciones
ated con efectos adversos, tales como la paranoia, el pnico, la depresin y la
irritabilidad. Corriente
pruebas tualmente disponibles para la sangre o en la orina no permitirn la
discriminacin de la ruta de
la administracin.
Despus de fumar, los efectos de marihuana aparecen dentro 5 "10
minutos. El ms bajoefectos de grado son notablemente similares a los que resultan del consumo de
alcohol:
relajacin, desinhibicin social y locuacidad. Esta desinhibicin conduce a
usuarios perceiving los efectos de drogas como ser ligeramente estimulante en dosis
bajas. Los usuarios informan de la
Pgina 289
278
Logan
experiencia como producir una sensacin general de bienestar, que puede
elevarse al nivel de
alegra o euforia. Se describe como un estado de felicidad de ensueo,
fantasa, de libre
pensamiento que fluye, y la claridad. Los sentidos se agudizan, con colores, el
olfato, el tacto,
el gusto y la percepcin del cuerpo estn mejorando. Los antojos de comida
son comunes. Los ataques de
risa espontnea incontrolable o risas se ven regularmente, incluso con comeventos comunes que aparecen a ser gracioso o divertido.
Los efectos de la percepcin del uso de marihuana tienen una asociacin con
la conduccin de deterioro
Ment al menos en parte como resultado de su naturaleza de distraccin. El

grado en que alguien
uno est absorto en su experiencia de la droga afectar su inclinacin a
participar
plenamente en otras tareas exigentes como la conduccin. El grado de efecto
ser diferente de
un individuo a otro y pueden ser afectados de manera significativa por el
ajuste.
1.2. Efectos fisiolgicos
Los efectos fisiolgicos del consumo de marihuana son ms tenuemente
relacionados con la conduccin;
sin embargo, son indicadores tiles en la evaluacin de una persona para el
uso reciente de marihuana.
THC es un vasodilatador, ya pocos minutos de fumar marihuana,
vasodilatacin perifrica
la conduce a una cada brusca de la presin arterial y un aumento reflejo de la
frecuencia cardiaca.
Los usuarios pueden sentirse mareado o dbil hasta que se restablezca la
homeostasis. Los efectos dilatorios de la
de drogas en los capilares en la esclertica producir un enrojecimiento
distintivo de los ojos, dando
ellos una apariencia inyectados en sangre. Los usuarios generalmente reportan
una garganta seca y la boca. Entre el
otros efectos en los ojos son la prdida de la convergencia o la capacidad para
cruzar, hippus (una intercambio termitente en el tamao de la pupila que ocurre sin estmulo externo),
y el rebote
dilatacin siguientes cambios en las condiciones de luz, en la que el tamao de
la pupila oscilar
antes de estabilizarse. Nistagmo, o la capacidad del ojo para seguir sin
problemas, se ve afectada
por la marihuana y se vuelve ms prominente en condiciones de muy alta o
repetida
dosificacin.
Aunque estos efectos no son indicadores de deterioro per se, este conjunto
caracterstico
de los sntomas puede ser invocada por los agentes de polica o personal
mdico para hacer una conexin
entre la apariencia de un s individual de intoxicacin y el uso reciente de
marihuana.
1.3. Efectos cognitivos y psicomotores
Conducir es una tarea compleja que requiere la integracin de los diversos
cognitivo y psihabilidades psicomo-. Las habilidades cognitivas son las relacionadas con los
procesos de conocimiento, pensamiento
cin, el aprendizaje y la evaluacin. Para la conduccin, estos efectos incluyen

la memoria, habilidades de percepcin,
procesamiento cognitivo y la precisin de tareas, tiempo de reaccin, y
sostenida y dividida
atencin.
Deterioro de la memoria a corto plazo y deterioro del aprendizaje siguiendo la
marihuana
uso est probablemente el denunciado y validado efecto del comportamiento
del martimo con mayor frecuencia
juana uso, y uno para el que no es la evidencia ms consistente. El vnculo
entre
deterioro de la memoria y deterioro de accionamiento es, sin embargo, difcil
de hacer convincente
vez ms. El argumento ms fuerte es la contribucin de deterioro de la
memoria para enfocar y
atencin selectiva. Un recuerdo claro de los recientes acontecimientos
contribuye a la organizacin
y la capacidad de planificacin y promueve el comportamiento y la accin
dirigida a metas, lo que permite la
sujetos a dedicar la capacidad cognitiva disponibles de manera ms eficiente a
la tarea de conducir.
La percepcin user s se ve alterada con respecto al paso del tiempo, lo
que parece
para pasar ms rpidamente en relacin al tiempo real. Deterioro en la
percepcin de la velocidad y
Pgina 290

279
distancia puede estar relacionado con la distorsin del tiempo. Los estudios de
laboratorio han demostrado que
los consumidores de cannabis pierden la capacidad de percepcin para
identificar figuras geomtricas simples dentro
patrones ms complejos cuando intoxicados. Tales cambios perceptuales
pueden influir en una
el comportamiento de conduccin normal person s de una manera
potencialmente inseguro.
Las pruebas simples de procesamiento cognitivo, tales como medidas de la
capacidad asociativa (por ejemplo,
dgitos sustitucin de smbolos, Stroop prueba palabra de color) han
demostrado ser adversamente
afectados por el consumo de cannabis aguda que resulta en un mayor nmero
de errores. El efecto cuando
en comparacin con dosis moderadas de alcohol, sin embargo, es pequea.
Los efectos del tiempo de reaccin tambin estn presentes y son ms

significativos a dosis ms altas,
pero en general son pequeos en comparacin con los observados con dosis
moderadas de
alcohol. Los indicios de deterioro son ms prominentes en el complejo ms
que sencilla
pruebas de tiempo de reaccin, y los sujetos tienden a funcionar ms
lentamente y hacer ms errores.
Conducir es una tarea-atencin dividida, y como tales, las evaluaciones de
laboratorio de la dividida
y el rendimiento de la atencin sostenida se han examinado la evidencia de
efectos.
Estas pruebas muestran consistentemente que los mayores las demandas sobre
el procesamiento cognitivo
la capacidad, la ms compleja de las tareas, y los ms tareas a ser atendido, el
ms pobre
sujetos marihuana dosificada realizan. Esto tiene implicaciones importantes
para la marihuana
y conducir deterioro y explica los resultados en algunos de los BORNE de
conduccin en carretera
ies tratados ms adelante.
Conduccin exige diferentes niveles de atencin, la capacidad cognitiva y
psicomotor
capacidad tor, dependiendo de factores como el clima, las condiciones del
camino, estado del vehculo,
otro comportamiento de los usuarios de carreteras, alumbrado, y de la ciudad
frente a la conduccin en carretera. Las demandas de umbral
de rendimiento del conductor para la operacin del vehculo satisfactoria
podra estar dentro del subjecta s
capacidad en condiciones normales de conduccin, pero si las demandas
cambian inesperadamente o
surgen situaciones de emergencia, o si hay una confluencia de las demandas
que se producen a la vez (la fusin
el trfico, la falta de seal, barrio desconocido, la construccin de carreteras,
etc.), el driver s
capacidad es superada y los errores surgen ese resultado en un accidente o
llevar al conductor a la
atencin de la polica. Efectos de deterioro cognitivo mximas se inform que
se produzca ms o menos
40 "60 minutos despus de fumar y por lo general duran alrededor de 2 "
3 horas.
1.4. Alucinaciones
Los efectos se indica en una mayor conciencia de los colores, el olfato, el
tacto y el gusto puede
ser mejorado hasta el punto donde constituyen hallucinations "la

percepcin de las cosas
o no existen sensaciones que. Los objetos pueden aparecer a melt o
perder o cambiar de forma.
Sinestesias pueden ocurrir en la que, por ejemplo, sonido o msica pueden
desencadenar visual o
sensaciones olfativas. En la mayora de los consumidores de marihuana que
no experimentan estos, son ms
correctamente caracterizado como seudoalucinaciones en que el usuario es
consciente de que la persona
concepcin es irreal, incluso mientras lo experimenta. Sin embargo, las
alucinaciones de ningn tipo
son una distraccin y absorbente y, cuando ocurren, perjudicar atencin y
concentracin.
Con poca frecuencia, los flashbacks son reportados en donde los individuos se
re-experiencia o vivocioso recordar la experiencia de una marihuana anterior trip. Esto
puede ser desencadenada por ambiente
am- seales o por la readministracin de la marihuana o cualquier otra droga
psicoactiva.
15. Otras reacciones adversas
Aunque muchos de los efectos discutidos anteriormente tienen el potencial de
ser detrimental a la conduccin, los efectos adversos considerados aqu estn los que no
buscada por la Recreacin de
Pgina 291
280
Logan
usuario de marihuana acional (un bad Tripa ). Ellos son atpicos, pero
pueden estar relacionados con la user s
subyacente de nimo o estado de nimo, y son los ms comnmente
reportados por los usuarios ingenuo.
Estos incluyen disforia, temor, ansiedad extrema, paranoia leve, y el
pnico. Cuando
esto ocurre, su relacin con el deterioro de la conduccin es
clara. Tpicamente en dosis ms altas
o en nave usuarios, sedacin o somnolencia se convierte en un factor
significativo, y presumiblemente
los usuarios ya cansados seran ms susceptibles a este efecto.
16. Discusin
Con base en las consideraciones anteriores, es evidente que en muchos
aspectos la marihuana
tiene la capacidad de producir effects "tanto codiciados y incidental "
que puede afectar
las competencias y habilidades necesarias para conducir con seguridad. Estos

efectos pueden variar en
magnitud, pero con frecuencia en comparacin con los efectos de dosis
moderada con alcohol (por ejemplo, el nivel de presuncin de intoxicacin en muchos estados de
Estados Unidos de 0,08 g de etanol /
100 ml de sangre), los efectos deteriorantes son menos graves, incluso
despus de que el uso de el usuario tpico
dosis preferidas. Adems, la observacin constante de que los efectos
deteriorantes de
marihuana despus de su uso moderado se disipar en los artculos 2A "3
horas limita la posibilidad de que la polica
contactar o participacin en accidentes si el controlador permite algn tiempo
para pasar entre la marihuana
usar y manejar. La capacidad conexa de los consumidores de marihuana de
reconocer el efecto de drogas y
tomar un curso de menos riesgoso de accin tambin contribuye
positivamente a la reduccin de daos.
En balance, la evidencia emprica sugiere que el deterioro observado despus
uso reciente de marihuana puede muy razonable atribuir a la droga. Esto es
ms probable
cuando el consumo de drogas, si es moderada, se encuentra a 3 horas de
conduccin. Ms all de este marco de tiempo,
Sin embargo, la luz para moderar el consumo de marihuana bajo demandas
normales de conduccin no
generar consistentemente deterioro en las habilidades de conduccin que
vendra a la atencin de
la polica o dar lugar a un mayor riesgo de participacin en accidentes.
2. E
RUEBA DE
M
ARIJUANA
yo
NTOXICATION
2.1. El diagnstico de la marihuana:
Efectos fisiolgicos y psicomotores
De acuerdo con la matriz de evaluacin de Drogas Reconocimiento Experto
utilizado por la polica
los oficiales, los sntomas caractersticos del uso de la marihuana incluyen la
falta de horizontal o vertica mirada nistagmo, tamao de la pupila dilatada a la normalidad, la falta de
convergencia de la pupila,
y los alumnos normalmente reactivas a la luz. Pulso por lo general se elev en
los primeros
horas despus de su uso, y la presin arterial es correspondientemente

elevada. Temperatura corporal
tura ser tpicamente normal. El habla puede ser lento o arrastrando las
palabras, y el tono muscular ser
normal. Otras pistas incluyen aliento rancio; a veces los usuarios tendrn
copos o residuos
de la marihuana en la boca o una coloracin verde de la lengua. Las papilas
gustativas pueden
ser elevado como consecuencia de la irritacin causada por el humo
caliente. Los ojos del user s tpicamente
ser inyectados en sangre debido a los efectos vasodilatadores de THC en los
capilares de la esclertica.
La cara puede ser lavada de manera similar, y los sujetos puede ser
diafortico. El nistagmo no es
tpicamente presentes, aunque algunos estudios sugieren una asociacin entre
martima aguda
uso juana y nistagmo.
Los sujetos pueden tener lapsos de atencin cortos, expresan el hambre (THC
es un apetito
estimulante), y la risa o la sonrisa. Si intoxicado agudamente, los usuarios
tambin pueden parecer aturdido,
Pgina 292

281
desconectado, o indiferente. Debido a la vida media de la distribucin de la
altura de THC, usuarios
Tambin puede parecer sobrio o mejorar en su desempeo y coordinacin
durante
la primera hora o dos en custodia.
Pruebas de sobriedad de campo han sido criticados por haber sido validada
por el alcohol
y no para otros frmacos. Las pruebas, sin embargo, se consideran pruebas de
deterioro; eso es,
son pruebas de que una persona sobria normal puede llevar a cabo sin mucha
dificultad, pero que
una persona con discapacidad en las habilidades cognitivas y psicomotoras no
pueden. Cualquier error en la prueba
por lo tanto, pueden considerarse indicadores de deterioro,
independientemente de su causa. Un cuidado
la validacin de las pruebas para la marihuana ha sido recientemente realizado
en 40 sujetos.
Papafotiou et al. (1) evaluado la eficacia de la sobriedad de campo
normalizado de tres-test
de la batera en los fumadores de marihuana. Aplicaron los tres tests

"mirada horizontal nystagmus, caminar y girar, y uno de la ida STANDA "a los 5, 55, y 105 minutos
despus de fumar un
placebo, 1,74%, o 2,93% de THC cigarrillo de marihuana contenido. Los
datos se resumen
en laTabla1.
El estudio mostr incrementos dosis-dependientes en las tasas de deterioro en
el subproyectos, con los efectos ms pronunciados cercanos a fumar. Tambin
confirm las bajas tasas
del fracaso de 2.5A "7,5% en sujetos nonintoxicated. Despus de 100
minutos, los sntomas de la
deterioro empezaban a disminuir. Los autores tambin observaron una cuarta
categora de
movimientos y sacudidas de cabeza. Adicin de los movimientos de la cabeza
y tirones observaciones imdemostrado el valor diagnstico de las pruebas por 5 "20% y se debe
considerar para el futuro
inclusin en una batera de pruebas por deterioro de drogas.
Individualmente, la prueba de la marcha y girar provoc diferencias
significativas en el rendimiento
entre la marihuana y las condiciones de placebo, pero echa de menos el taln a
los pies, a su vez impropia,
y el nmero incorrecto de pasos apareci casi tan a menudo en la sesin del
placebo, ya que
hizo en las condiciones de THC y son, por tanto, susceptibles de ser
observado independientemente de drogas
el consumo. El equilibrio y la capacidad de concentrar la atencin fueron
perjudicados en los tres tiempos
puntos. De las tres pruebas, la aventura de una pierna era la ms significativa
en los tres tiempos
puntos, con un rendimiento ms pobre que se relacionaron significativamente
con el nivel de THC en absoluto
probar veces, como era el rendimiento en todos los signos marcados de esta
prueba a excepcin de
saltando en el tiempo 3.
En general, cuando el deterioro causado por las drogas, incluyendo la
marihuana est presente,
al parecer, puede ser detectado por las pruebas actualmente en uso
generalizado por los agentes de polica.
Es probable que estas pruebas pueden refinarse an ms para aumentar su
eficacia y
sensibilidad.
2.1.1. Las pruebas toxicolgicas
El consumo de marihuana se puede demostrar mediante una prueba qumica o

toxicolgico. Toxicolgica
pruebas lgicas para la deteccin del consumo de marihuana en la actualidad
incluyen el pelo, la orina, la sangre, el sudor,
y el fluido oral. Pruebas de marihuana pelo ofrecen la posibilidad de ver la
exposicin de la marihuana
Seguro en el perodo de tiempo durante el cual el pelo creca. El cabello crece
a un ritmo de
alrededor de 1 cm al mes, y la mayora de los vendedores comerciales que
ofrecen la prueba del pelo pondrn a prueba una 3cm seccin (3 meses) ms cercano al cuero cabelludo. A peticin, una
longitud ms larga se puede probar,
en las secciones si es necesario, para evaluar los patrones de uso durante la
vida til del crecimiento de la
cabello. Esta prueba tiene poca aplicacin en la evaluacin de la intoxicacin
en cualquier punto particular en
Pgina 293
282
Logan
tiempo, sin embargo, como sera relevante en una investigacin conducir
borracho. Si el subjecta s
el consumo de marihuana antes se convirti en un problema, este enfoque
podra ofrecer alguna informacin cualitativa.
2.1.1.1. T
OXICOLOGICAL
E
RUEBA
:U
RINE
Como se discuti en los captulos 5 y 9, el THC se metaboliza a 11-OH-THC
y 11carboxi-THC (THC-COOH). Los ltimos compuestos se excretan a
glucuronidacin y
en la orina. Existe una variacin sustancial en los patrones de excrecin de
marihuana mmetabolitos en la orina subjects . Metabolitos de THC aparecen en la
orina en cantidades detectables
dentro 30 "90 minutos despus de fumar, pero no pueden llegar a los
niveles necesarios para
provocar una respuesta positiva en los umbrales tpicos utilizados para el
cribado. Muchos laboratorios
utilizar el 50 ng / mL de corte de deteccin obligatoria para las pruebas de
orina de drogas lugar de trabajo federal,
pero un estudio mostr que las primeras muestras de orina vacas despus de
fumar un solo 3,55%
Cigarrillo de marihuana THC cuantifica por debajo de ese umbral en cinco de
seis sujetos, en
tiempos que van de 1 a 4 horas (media 3,0 horas; Ref. 2). En los mismos
temas, cada uno
fumar un cigarrillo idntica 3,55% de THC, las concentraciones mximas de
orina variaron consiblemente (29a "355 ng / ml, significa 153 ng / ml), al igual que el tiempo
para alcanzar su punto mximo (5.6a " 28 horas, significa
13,9 horas). Del mismo modo, las muestras de orina fueron confirmados
positivos por chromatogra- gas
phy / espectrometra de masas en un 15 ng / ml de corte para la 57a "122
horas despus de este nico
utilizar (media de 89 horas o 3,7 das). Los mismos autores han reportado
resultados similares en
otros temas (3). El uso de un umbral inferior, por ejemplo, 20 ng / mL, se
demostr que se
ms eficaz en la identificacin de uso durante un perodo de tiempo ms largo
y, presumiblemente, para odo:
deteccin lier de uso en muestras de orina.
Otros investigadores han evaluado el tiempo necesario para que las muestras
de orina para probar consistente
tently negativa en los usuarios crnicos de marihuana (4). Estos autores
identificaron un extremo
caso de un sujeto que tom 77 das para producir 10 muestras de orina
negativos consecutivos
proyectado en un 20 ng / mL de corte. De los 86 sujetos evaluados, el tiempo
medio para el final
de sus resultados positivos consecutivos en ese umbral era de 27 das.
Hay importantes consecuencias que se derivan de estos y otros estudios
similares para
el uso de la orina como la muestra en un manejar bajo la influencia-de-drogas
(DUID)
Mesa 1
Relacin entre el tiempo despus de fumar, el THC Sangre Normal
Concentracin (ng / mL), y porcentaje de sujetos Considerado
Deterioro Bajo Pruebas Estandarizadas de sobriedad de campo (SFSTs)
la
Tiempo 1 (0 "5 min)
Tiempo 2 (50a "55 min)
Tiempo 3 (100a "105 min)
Sangre
%
Sangre
%
Sangre
%
Dosis
THC
daado
THC deteriorado
THC
daado
Placebo
0
2.5
0
7.5
0
5
1,74% de THC
55.5
23
6.8
23
3.7
15
2,93% de THC
70.6
46
6.2
41
3.2
28
THC,
9
tetrahidrocannabinol.
la
Tiempo 1, 0 min despus de fumar para la toma de muestras de sangre y de 5
min para SFSTs; Tiempo 2,
50 min despus de fumar para el muestreo de sangre y 55 min para
SFSTs; Tiempo 3, 100 min
despus de fumar para el muestreo de sangre y 105 min para SFSTs.
De ref. 1.
Pgina 294

283
ajuste. Una muestra tomada hasta 3 horas despus de fumar marihuana puede
probar negativo para
cannabinoides, dependiendo del umbral de deteccin utilizada y la potencia de
la martima
juana fumaba, a pesar de que el tema habra experimentado el efecto mximo
dentro
unos minutos y habran estado bajo la influencia de la marihuana en el
momento de
conducir o arresto. Adems, tras el uso agudo solo por los usuarios, las
concentraciones de orina ingenuos
puede alcanzar su punto mximo, y luego descender por debajo de los niveles
detectables en el espacio de unas pocas horas. Coninversamente, la presencia de metabolitos de marihuana en la orina de un
subjecta s puede haber resultado
de drogas utilizar varios das antes, considerablemente despus de los efectos
deteriorantes de la droga
ha pasado.
En resumen, una prueba de orina positiva para THC-COOH no puede
utilizarse para inferir cualquiera
intoxicacin o marihuana uso dentro de cualquier marco de tiempo forense
til. A lo sumo, si
junto con observaciones objetivas de signos fisiolgicos y sntomas de la
martima
el uso y la documentacin de deterioro psicomotor juana, que pueden
fundamentar una nin
iones que observ deterioro fue resultado del uso de la marihuana.
2.1.1.2. T
OXICOLOGICAL
E
RUEBA
:B
Lood
La sangre o plasma * anlisis de THC proporciona la evidencia toxicolgica
ms directa
dencia del consumo de marihuana reciente y, en consecuencia, de la
intoxicacin. Hay muchos
enfoques para la interpretacin de los datos toxicolgicos de sangre.
2.1.1.2.1. THC y THC-COOH Concentraciones
Debido a los efectos del uso de la marihuana tienen un inicio relativamente
rpido cuando se fuma,
los usuarios pueden valorar los efectos contra la velocidad de administracin
para maximizar la deseable
efectos de drogas capaces al tiempo que minimiza los efectos adversos. Varios
estudios han tratado
para identificar una dosis user-preferred de la marihuana. Estos han

establecido una por el usuario tpico
dosis preferida de aproximadamente 300 g / kg, o aproximadamente 21 mg
en un 70-kg (154 libras-) individuo (7).
En trminos de lo que esto se traduce en cigarrillos de marihuana, que
depender de la THC
contenido de la marihuana y la tcnica de fumar individual s, con la ms
eficiente
absorcin consigue con la inhalacin profunda y contencin de la respiracin.
Para el contexto, el Instituto Nacional de Abuso de Drogas estndar marihuana
cigarrillo
(peso 558 mg) con 3,58% de contenido de THC entregara 20 mg de THC,
aunque
no todo eso puede ser biodisponible, dependiendo de la tcnica de fumar el
subjecta s.
Las concentraciones plasmticas de THC y THC-COOH de un estudio con
diferentes niveles
de la dosis se muestran en la Tabla2.
Fuerza marihuana calle actual puede variar considerablemente, desde cero
esencialmente
20% de contenido de THC o ms; En consecuencia, la prediccin de la
concentracin de THC o deterioro
Ment basado en una historia de cuntos joints se fumaron A es
desaconsejable.
Concentraciones sanguneas o THC plasmticas mximas se producen en unos
pocos minutos del final
de fumar y comenzar un rpido declive como el frmaco se distribuye desde el
compartimiento central de
Ment en los tejidos. Existe un acuerdo generalizado de que los efectos
mximos de la droga
ser posterior a la concentracin en sangre ha alcanzado su punto mximo y
comenzado a declinar. Plasma THC
concentraciones de 2 "3 ng / ml (equivalente a las concentraciones en
sangre total de 1A " 1,5 ng /
* La mayora de los estudios farmacocinticos han hecho mediciones de THC
y sus metabolitos en el plasma, mientras que
en un contexto forense sangre total es el espcimen ms comnmente
analizadas. El plasma "TOA " sangre total
relacin de los cannabinoides es de aproximadamente 2: 1 (5,6); Por lo tanto,
al comparar las concentraciones de sangre entera a plasma
concentraciones, las concentraciones plasmticas deben dividirse por 2.
Pgina 295
284
Logan
ml) estaban vinculados por diversos autores para el uso reciente (en 6a "8
horas) y, en consecuencia
potencial deterioro de algunas funciones psicomotoras (8 "10). Otros
autores tienen rencias
congestionadas que las concentraciones de sangre total de 1,6 ng / ml o mayor
pueden causar psicomotor
efectos Tor.
La deteccin de THC-COOH en ausencia de cualquier frmaco original no
detectable es una
hallazgo infrecuente en casos DUID. Esto pone de relieve la importancia del
uso apropiado
comi puntos de corte para las pruebas de confirmacin, que debe ser del
orden de 1 ng / ml o menos
tanto para THC y THC-COOH. Suponiendo que se cumplan esos umbrales,
los datos
tales como los de Tabla2 y en otros trabajos sugieren que, incluso despus de
menoscabos aguda
dosis de marihuana, las concentraciones de THC pueden llegar a ser
indetectable a menos de 3
horas despus del uso, mientras que el THC-COOH puede persistir ms
tiempo. En consumidores crnicos, THC
concentraciones de 2 ng / mL han sido demostrado que persisten durante ms
de 12 horas.
Estas limitaciones ponen de relieve la importancia de obtener una muestra de
sangre a tiempo
al investigar casos de conducir borracho atribuido al consumo de marihuana.
2.1.1.2.2. THC: THC-COOH Ratio
Como se seal anteriormente, psicomotrices y cognitivas efectos mximos
siguientes martimo
uso juana ocurren dentro de la primera hora despus de fumar, un intervalo de
tiempo durante el cual el
Concentracin de THC est cayendo rpidamente y THC-COOH est
empezando a aparecer como un
resultado del metabolismo oxidativo. Varios estudios (2,6,10) sugieren que la
siguiente single
administracin aguda, las concentraciones de THC-COOH superarn las
dentro 30 "45 minutos despus del inicio del uso (vase, por ejemplo, los
patrones en laTabla2).
En consecuencia, las relaciones de THC / THC-COOH de ms de 1 sugieren
su uso dentro de la previa
horas, el perodo durante el cual los efectos tienden a ser ms grande.
En la prctica, en un entorno DUI, la probabilidad de obtener un espcimen
durante la
horas despus de la iniciacin del hbito de fumar es pequeo debido al

tiempo necesario para investigar,
evaluar, y obtener una muestra de un sujeto.
Los algoritmos para predecir el tiempo de uso de la marihuana basado tanto en
concentracin de THC
ciones y el THC-COOH relacin de THC / han sido descritos (9,11). Aunque
preliminarias datos sugieren que estos modelos son precisos en la prediccin de un
intervalo de tiempo probable para
Tabla 2
Media, la mediana y el rango de THC y THC-COOH Las concentraciones
en plasma de 14
Los sujetos en diversas condiciones de dosificacin
100 g / kg
200 g / kg
300 g / kg
t = 35
t = 190
t = 35
t = 190
t = 35
t = 190
THC
Significar
7.9
0.7
12.0
1.0
16.1
15
La mediana
sesenta y cinco
0.9
10.0
1.1
15.8
15
Rango
0.8A "17.2
0.0A "1,3 1.5a " 27.1
0.0A "2,7
4.7a "30.9
0.4A "3,2
THC-COOH Mean
8.2
4.1
12.2
7.61
15.3
10.0
(ng / mL)
La mediana
7.4
4.1
11.2
6.4
13.0
8.2
Rango
1.4a "19.4
0.0A "12.0 2.0a " 37.2
0.0A "32.2 4.2a " 39.6 1.5A "36.3
THC,
9
tetrahidrocannabinol; THC-COOH, 11-carboxi-THC.
De ref. 1.
Pgina 296

285
ltimo uso siguiente dosis moderadas agudos individuales, no han sido
ampliamente evaluacin
ado en los consumidores crnicos y no han sido evaluadas con
concentraciones de THC de menos
de 2 ng / mL, lo que impide su uso en muchos casos DUID. Aunque estos
modelos puede
ser de carcter informativo para la evaluacin de los casos, se insta a los
lectores a tener precaucin en su
aplicacin en un entorno forense debido a sus limitaciones an se
debaten (12). Ms
extensa evaluacin de este enfoque en los usuarios crnicos es prometedor y
garantiza furestudio del ther.
En un informe de un mtodo de espectrometra de cromatografa de gases /
masas para la simultneadeterminacin nea de THC y THC-COOH en el suero (13), se aplic este
mtodo
para muestras en serie de sujetos fumadores 300 g de THC / kg de peso
corporal y 212
muestras de suero forenses, incluyendo casos de conduccin. Las muestras de

la fumar
estudio mostr que las concentraciones de THC en el suero haban cado por
debajo de 5 ng / ml (equivalente
de 2,5 ng / ml en sangre) en 33% de los sujetos dentro de los 100 minutos, y
en 92% de los sujetos
dentro de 160 minutos siguientes fumar. La distribucin de las
y el THC-COOH en los casos forenses se muestra en laTabla3, e ilustra que
las demoras
entre el momento de la conduccin y el momento de la recoleccin de la
muestra puede dar lugar a indetectable
concentraciones de THC capaces. De estos casos, 87% tiene sangre
concentracin de THC equivalente
las de menos de 1,5 ng / ml.
2.1.1.3. T
OXICOLOGICAL
E
RUEBA
:O
RAL
F
LUID
(S
ALIVA
)
El fluido oral (saliva) est recibiendo una gran cantidad de escrutinio por su
eficacia en la deteccin martima
juana uso en el momento de la conduccin. Fluido oral es un ultrafiltrado de
plasma produce a travs de
la partida y otras glndulas en la boca. Muchos frmacos solubles en agua
aparecen en este
ultrafiltrado y se puede detectar por inmunoensayos in situ. Debido a su
lipofilia,
THC no se transfiere fcilmente a partir de la sangre al fluido oral, pero la
contaminacin de
la cavidad oral durante el ahumado, del humo y posiblemente de los desechos
marihuana
del cigarrillo, puede resultar en una prueba positiva dentro de 30 "90
minutos de uso.
Las pruebas de fluido oral sigue siendo algo controvertido. Muchos de los
dispositivos actualmente
que se venden no son consistentemente fiable, estn sujetas a errores del
operador, y no son com-
integral en cuanto a los medicamentos que ponen a prueba para. Adems, el

papel de las pruebas en carretera
sigue siendo un tema de debate. Debido a que las pruebas no son exhaustivos,
los conductores que aparecen
deteriorado debe ser detenido, independientemente de los resultados de la
prueba en carretera, por lo que es
algo superfluo. La presencia de la droga an debe ser confirmado por forensitcnicas camente aceptables, que requieran remuestreo o preservacin de la
muestra en carretera
y pruebas de laboratorio posteriores.
Tabla 3
Distribucin de THC y THC-COOH concentraciones en Criminalstica
Las muestras de suero (n = 212)
la
Nivel (ng / ml) <0,5 0,5 "3,0 3.0a " 5,0 5.0a "7,0 7.0a " 9.0> 9.0
THC
32%
55%
9%
2%
2%
0,5%
THC-COOH
26%
42%
18%
8%
2%
4%
THC,
9
tetrahidrocannabinol; THC-COOH, 11-carboxi-THC.
la
Las concentraciones en sangre total correspondientes seran aproximadamente
la mitad de la cantidad de suero reportado.
De ref. 13.
Pgina 297
286
Logan
2.1.1.4. S
RESUMEN
Las concentraciones en sangre de ambos THC y THC-COOH caen
precipitadamente en el
primeras horas siguientes fumar, debido a que estas sustancias particin en

com- graso
departamentos. Se recomienda que la sangre o plasma concentraciones de
THC y THCCOOH interpretarse con precaucin. Bajo la mayora de circunstancias, la
deteccin de los padres
THC reflejar uso reciente, es decir, dentro de las ltimas horas, por lo que la
probabilidad
de deterioro dentro de ese marco de tiempo mucho mayor. Ms distante, de
mayor intensidad
el consumo de marihuana no se puede descartar, sin embargo, cuando se
detecta THC, y bajo esa
patrn de uso de deterioro puede persistir ms tiempo que 2A "3 horas
tpicas de la baja a
administracin de una dosis moderada. La deteccin de THC-COOH en
ausencia del padre
medicamentos (es decir, <2 ng / ml) tiende a sugerir un uso ms lejano (> 2
horas). Debe ir consin decir que el umbral de deteccin y sensibilidad de la prueba confirmatoria
del analtico
laboratorio de cal debe ser tenido en cuenta a la hora de evaluar los resultados.
3. E
PIDEMIOLOGA DE
M
ARIJUANA Y
D
PLICACIN
Una revisin exhaustiva de estudios epidemiolgicos relacionados con la
marihuana en varios
poblaciones de conduccin fue hecho recientemente por Huestis (14), y no
vamos a tratar de replicacin
cado que en este captulo. El foco de esta discusin es sobre los estudios que
han tratado de
relacionar el consumo de marihuana con riesgo de afectacin accidente o
culpabilidad accidente.
Una encuesta de muchos de los estudios citados por Huestis muestra varios
ndices de martimo
juana positividad en los conductores ebrios, los conductores fatalmente
heridos, conductores heridos en motor
accidentes de vehculos y operadores de vehculos comerciales. Las tasas de
positividad varan
dependiendo de si la sangre o en la orina se puso a prueba, si el padre o el
metabolito fue
probado para, si las muestras fueron proporcionados voluntariamente o
despus de la detencin, la sen-
sibilidad del mtodo de prueba, y si el grupo de estudio se seleccion a cabo

(por ejemplo, slo se
sujetos sin alcohol probados). A pesar de estas variables, en el DRIfatalmente heridos
ing poblacin general, 10a "20% de los conductores un resultado positivo
para cannabinoides, mientras que en
las tasas de poblacin detencin son entre 15 y 60%, lo que sugiere un papel
importante para
el consumo de marihuana.
Ninguno de estos estudios tiene datos de control, sin embargo, que mostrara
la tasa de
el consumo de marihuana en la poblacin de conduccin local no muertos o
heridos en una colisin, tales
que una tasa o odds ratio comparativo para la participacin accidente mortal
podra calcurelacionadas. Otro factor limitante es que en algunos estudios se prob la
orina, y, como se ha sealado
anteriormente, la orina puede dar positivo por consumo de marihuana durante
unos das despus de su uso, mientras que el
efectos deteriorantes duran slo por unas horas.
Estos estudios encuentran uniformemente evidencia, sin embargo, que no hay
uso generalizado
de la marihuana en todas estas poblaciones de conduccin. En poblaciones no
seleccionadas (por ejemplo, todos fatalmente
conductores heridos, pacientes de trauma), la incidencia de positivos
cannabinoides era tpicamente
entre 5 y 20%, y en las poblaciones seleccionadas (por ejemplo, los machos
jvenes, fatalmente heridos
conductores) la tasa era tan alto como entre 15 y 60%.
Una prueba voluntaria reciente de los operadores de vehculos comerciales en
Washington y Oregon
(15) mostraron una tasa de marihuana-positivo de 5%, a pesar de una tasa de
rechazo 19% en lo que es
una industria muy regulada con pruebas al azar obligatoria. Una encuesta
similar realizada en
1988 mostr 15% de los conductores de tractores remolque positivos para
cannabinoides, lo que sugiere cierta
mejora tras la introduccin de la prueba (16).
Pgina 298

287
3.1. Evaluacin del Riesgo Relativo Crash Siguiendo la marihuana
Los estudios que han evaluado la responsabilidad de choque ofrecen una
visin ms clara de la can-
la relacin entre el uso de cuanti- marihuana y participacin en

accidentes. Una excelente
revisin de los estudios de culpabilidad ha sido recientemente
publicado (17). El diseo general de
estos estudios es comparar las tasas de consumo de drogas en los conductores
con culpa frente a los conductores sin culpa y
calcular la proporcin, con valores superiores a 1,0 indican aumento de las
tasas de riesgo. los
Intervalo de confianza del 95% tambin se calcula, y cuando la gama incluye
1,0, la diferencia
cia de las tasas de responsabilidad no es significativa en la p = 0,05.
En la mayora de estos estudios, los autores validar su conjunto de datos y la
metodologa por
evaluar la odds ratio para el alcohol. La relacin entre el alcohol y el riesgo de
accidente
participacin ha sido bien establecido, lo ms famoso en el Grand Rapids
Estudio 1960.
En cada caso el mtodo mostr la relacin significativa esperada en el p =
0,05
(95% intervalo de confianza) de nivel entre la positividad de alcohol y
mayores probabilidades de accidente
implicacin.
Los datos de los estudios que hicieron evaluaciones odds ratio basado en la
presencia de
los inactivos metabolito THC-COOH no de manera uniforme para mostrar
diferencias significativas
en la p = 0,05 nivel de las tasas de participacin de accidentes para los
conductores positivo con las drogas.
Esto se puede racionalizar en trminos de el hecho de que el metabolito est
inactivo y que en
mayora de los casos orina se est probando. Teniendo esto en cuenta, junto
con el hecho de que
orina puede resultar positivo para el metabolito durante muchas horas o
incluso das despus de que el efecto
ha pasado, su deteccin en la orina no es un buen sustituto para el deterioro y
el negativo
tivos hallazgos no son sorprendentes.
Los estudios que evalan el riesgo de accidente en base a los padres de THC
en la sangre son ms informativos.
Un estudio de 2500 los conductores lesionados (18,19) mostr una tendencia
hacia el aumento de las probabilidades
relacin con el aumento de la concentracin de THC (aunque no significativo
a p = 0,05) y
encontrado que los conductores culpables tenan una concentracin de THC
significar mayor (p = 0,057). Esta
sugiere un aumento dependiente de la dosis en el riesgo, con el umbral de ser

significado
algn lugar por encima de 2 ng / mL THC. Una limitacin del estudio Hunter
es la falta de
control del intervalo entre la conduccin y cuando se tom la
muestra. Intervalos
de una hora o menos entre la conduccin y el tiempo se tom la muestra
haran
causar disminuciones apreciables en la concentracin de THC.
En una cohorte de 3398 conductores fatalmente heridos (20), los autores evitar
esta limitacin
porque la absorcin de THC se detendr en el momento de la muerte. Esos
datos muestran una odds
proporcin de 2,7 en los casos en los que se detect THC y 6,6 cuando la
concentracin de THC
fue mayor que 5 ng / mL.
Varios estudios han evaluado el riesgo de accidente en los conductores
positivos tanto para el alcohol y
la marihuana (THC o THC-COOH). LaTabla4 muestra que,
independientemente de si la parse midi drogas ent o metabolito, cuando se combina con alcohol la odds ratio
para
participacin en accidentes fue de entre 3,5 y 11,5 (significativo en todos los
casos, p = 0.05) y
en comparacin con los casos positivos de alcohol segua siendo significativa,
con una odds ratio de 2,9.
Tomados en conjunto, estos datos representan una fuerte evidencia de una
concentracin-dependiente (y por lo tanto dependiente de la dosis) relacin entre el THC y el
riesgo de
participacin en accidentes y mayor riesgo de cualquier uso de la marihuana
cuando se combina
con alcohol.
Pgina 299
288
Logan
4. M
ARIJUANA Y
O
N
-R
OAD
D
PLICACIN
S
STUDIOS
Las consideraciones anteriores sugieren que adems de la intoxicante emprica
propiedades de la marihuana, no hay pruebas epidemiolgicas y de
comportamiento que pueden
provocar un deterioro en las primeras horas despus del uso. Las evaluaciones
de psicomotricidad
se han realizado rendimiento tras el consumo de marihuana, y stos han sido
recientemente revisado por Ramaekers et al. (17). Estos estudios apoyan la
idea de que la dosisalteraciones dependientes en el rendimiento psicomotor y la cognicin
aparecen inmediatadiatamente despus de la administracin de la marihuana, el pico despus de
los picos de concentracin en la sangre,
y persistir por 3 "4 horas. Aunque hay una relacin entre muchos de estos
tareas y la tarea de conducir, los medios ms claros de la evaluacin de los
efectos reales de la martima
Tabla 4
Resumen de los Odds Ratio de involucrarse en trfico mortales o nocivas
Los accidentes bajo la influencia del cannabis, el alcohol, o su
combinacin como
Reportado en Estudios de la culpabilidad
Sustancia
Autores
Odds ratio
95% CI
Casos libres de drogas
1.0
Alcohol
Terhune y Fell (21)
5.4 *
2.8A "10.5
Williams et al. (22)
5.0 *
2.1A "12.2
Terhune et al. (23)
5.7 *
5.1a "10.7
El batera (24)
5.5 *
3.2a "9,6
Hunter et al. (18)
6.8 *
4.3a "11.1
Lowenstein y Koziol-Mclain (25)
3.2 *
1.1a "9,4
Drummer et al. (20)
6.0 *
4.0a "9,1
THC-COOH
Terhune y Fell (21)
2.1
0.7A "6,6
0.2
0.2A "1,5
Terhune et al. (23)
0.7
0.2A "0,8
El batera (24)
0.7
0.4A "1,5
Hunter et al. (18)
0.9
0.6A "1,4
1.1
0.5A "2,4
TCH (rango: ng / ml)
<1,0
Hunter et al. (18)
0.35
0.02A "2,1
1.10a "2,0
0.51
0.2A "1,4
> 2.0
1.74
0.6A "5,7
1 "100
Drummer et al. (26)
2.7 *
1.02a "7,0
5 "100
6.6 *
1.5A "28.0
Alcohol / o THC
8.6 *
3.1a "26.9
THC-COOH
Terhune et al. (23)
8.4 *
2.1A "72.1
El batera (24)
5.3 *
1.9a "20.3
Hunter et al. (18)
11.5 *
4.6A "36.7
3.5 *
1.2a "11.4
Los cambios significativos en OR indican como sigue: * <0,05.
THC-COOH, 11-carboxi-THC; THC,
9
tetrahidrocannabinol.
De ref. 11.
Pgina 300

289
juana de los conductores es medir su desempeo en la conduccin real en
carretera siguiente
administracin de la marihuana. Un nmero de estos estudios se han hecho.
4.1. Estudio de Klonoff et al. (27)
Llev a cabo en Vancouver, Columbia Britnica, a principios de 1970, se
dosificaron los conductores
con 4,9 o 8,4 mg de THC por fumar. Esto representa el 70 y el 120 g / kg,
respectivavamente, en una persona de 70 kg, en comparacin con los 300 g / kg
descritos por Robbe y
O Hanlon (7) como la dosis preferido por el usuario, por lo tanto se
debe considerar relativamente bajos
condiciones de dosis en comparacin con los patrones normales de
uso. Despus de la administracin de drogas,
conductores conducan tanto en un curso gratuito de trfico cerrada y en las
calles del centro
Vancouver durante las horas de mayor trfico. Rendimiento de la conduccin
fue calificada subjetivamente por un
examinador profesional. Los investigadores encontraron diferencias sutiles
entre el martimo
juana y condiciones de placebo y observaron algunos cambios bidireccionales
en el rendimiento.
Sesenta y cuatro voluntarios condujeron el curso de conduccin. Hubo una

tendencia hacia una mayor
nmero de sujetos, lo que demuestra el rendimiento ms pobre que va de
placebo a menor
la dosis a dosis alta, con 73% de los sujetos de dosis alta que demuestran un
descenso en
actuacin. Sin embargo, 23% de los sujetos demostraron un aumento en el
rendimiento en
la condicin de dosis alta, con un 14% que muestra una mejora significativa.
Treinta y ocho sujetos participaron en la conduccin en la va pblica. Del
mismo modo, aunque
79% de los sujetos demostr una disminucin en el rendimiento de
conduccin, el 16% demostr
rendimiento mejorado incluso en la condicin de alta dosis.
Los componentes de la conduccin que fueron ms afectados por marihuana
tras la
alta dosis eran juicio, la atencin durante la conduccin, y la
concentracin. Mnimamente afectada
factores eran como capacidad general de conduccin, la velocidad, la
confianza, y la agresin, y
la cooperacin y la actitud no se vieron afectados. Comportamientos inusuales
documentados en los conductores
despus del uso de la marihuana incluido falta semforos o seales de alto,
pasando sin sufiprecaucin ciente, mala anticipacin o el manejo del vehculo con respecto al
flujo de trfico,
conciencia inadecuado de peatones o vehculos estacionados y preocupacin y
falta de respuesta en las luces verdes.
Aunque la tendencia era hacia el deterioro en la conduccin de rendimiento
con
dosis de marihuana en aumento, la tendencia no es uniforme. Los autores se
esforzaron por
explicar los cambios bidireccionales en el rendimiento y la hiptesis de que
interindividual
diferencias en la respuesta pueden superar los efectos relacionados con la
dosis, y que los sujetos pueden recodeterioro nize y compensar, y en algunos casos compensar en exceso,
resultando en
mejora.
Se debe tener precaucin en la aplicacin de los resultados de este estudio a
los usuarios engaging en la conduccin ms exigentes y tambin para los conductores que
utilizan dosis ms altas y ms potente
marihuana.
4.2. Estudio de Robbe y O Hanlon (7)
El trabajo ms completo sobre la marihuana en el real de conduccin en

carretera ha sido
realizado en la Universidad de Maastricht en los Pases Bajos, a partir de este
informe.
Los autores primero hicieron una evaluacin de la dosis de marihuana
preferido por los usuarios, por lo
que las dosis apropiadas podran evaluar el por sus efectos en la
conduccin. Veinticuatro
los sujetos que utilizaron el medicamento ms de una vez al mes y menos de
todos los das y que tenan
conducido a una hora de uso de la marihuana en el ltimo ao fueron
evaluados. Su promedio
Pgina 301
290
Logan
edad dosis para lograr el efecto psicolgico deseado fue de 20,8 mg, que
prefiere
despus del ajuste por peso corporal era 308 g / kg, sin diferencia
significativa para
hombres y mujeres.
Los sujetos fueron probados en un curso de conduccin cerrada con dosis de
0, 100, 200, y
300 g / kg THC. Curiosamente, 40a "60% de los sujetos indicaron que
tendran
estado dispuesto a conducir por razones sin importancia, poco despus de
fumar los dos ms altos
dosis. El rendimiento del conductor se evalu mediante la medicin de la
desviacin estndar de Latposicin eral (SDLP), un ndice de tejido que ha sido validado para el alcohol
y
otras drogas como una medida del deterioro del rendimiento de la conduccin.
No hubo deterioro dependiente de la dosis en SDLP. Conducir decremento
rendimiento
cin persisti sin menoscabo para 2 horas despus de la administracin de
drogas, incluso despus de
percibida high y la frecuencia cardaca haban disminuido. Tambin
persisti incluso como plasma medido
Concentraciones de THC disminuyeron, pero SDLP no fue cuantitativamente
relacionadas con plasma o THC
Concentraciones de THC-COOH. Los conductores evaluados con precisin su
desempeo como
inferior a lo normal bajo las dos condiciones de dosis ms
alto. Cuantitativamente, el decremento
en SDLP era equivalente a las concentraciones de alcohol en sangre (BAC) de

0,03 "0.07 g / 100 ml.
Habiendo determinado la magnitud de la disminucin de rendimiento, los
investigadores
decidi que era seguro para evaluar el rendimiento de conduccin en las
carreteras abiertas alrededor de la otra
vehculos en las mismas condiciones de dosificacin. Los sujetos se les
administr de nuevo con 0, 100,
200, y 300 g / kg THC. SDLP como un ndice de tejer y una prueba de
auto-siguiente donde
los sujetos tenan que mantener el progreso con se realizaron un vehculo
plomo. Esta fase
confirmado el deterioro dependiente de la dosis en el SDLP, con las dosis ms
bajas produciendo
deterioro de menos de 0,05 g / 100 ml y la dosis ms alta cado deterioro
producir
ginally encima de eso. Los sujetos calificaron su actuacin como peor de lo
normal en el
dos dosis ms altas, pero expresaron su voluntad de conducir.
La fase final del estudio participaron ms exigente conduccin de la ciudad
urbana, y
en consecuencia, slo el placebo y dosis ms baja se administraron porque el
prior
dos fases haban mostrado un deterioro significativo en las dos condiciones de
dosis ms alto. En
rendimiento de esta fase el driver s se compar contra otros conductores
dosificados a un
0,05 g / 100 ml BAC. La condicin alcohol produce el deterioro esperado en
rendimiento de la conduccin, pero la dosis / kg THC 100 g producido
ninguna disminucin medible en
rendimiento de conduccin urbana de la ciudad. Curiosamente, los
conductores del alcohol informaron
no se percibe un deterioro en el rendimiento, incluso aunque era evidente para
los observadores,
mientras que los sujetos que recibieron la dosis bajas de THC reportaron
sentirse perjudicada incluso mientras
sin deterioro se pudo medir. Esto se hace eco de la experiencia de estudio
s que Klonoff
usuarios se compensan y, a menudo exceso de compensacin por su
discapacidad percibida.
Lo ms importante, este cuidado trabajo demuestra que a pesar de la
marihuana tiene
la capacidad de perjudicar bajo ciertas condiciones, y lo hace de un hombre,
dependiente de la dosis
ner, el grado de deterioro asociado con una dosis preferido por el usuario de
300 g / kg proproducido deterioro equivalente a BAC de 0,03 "0.07 g / 100 ml. Adems,
se
confirm la falta de correlacin entre las concentraciones de THC en plasma y
el nivel de
deterioro.
4.3. Estudio de Lamers y Ramaekers (28)
En este estudio, realizado en el mismo instituto y con la misma metodologa,
investigadores evaluaron los efectos combinados de alcohol y marihuana
utilizando 0,04 g / 100
Pgina 302

291
ml BAC y 100 g / kg de THC en la ciudad de conduccin urbana. Adems,
utilizando un cabezal montado
sistema de movimiento de grabacin de ojo, el subjects busqueda o
secundarios visuales miradas eran ASsessed.
Este estudio confirm que las dosis bajas de la marihuana, o alcohol en el 0.04
g / 100
concentracin ml, cuando se toma solo, no afect la ciudad de conduccin o el
rendimiento o
interferir con la frecuencia de bsqueda visual en las intersecciones. Cuando
el alcohol y el THC eran
tomada en combinacin, sin embargo, visual frecuencia de bsqueda se redujo
en aproximadamente un 3%. los
estudio tambin confirm el hallazgo de trabajo previo que los sujetos no se
senta alterada
cuando el uso de alcohol, incluso cuando el deterioro estuvo presente, pero se
senta alterada despus
marihuana utilizar incluso cuando hay deterioro era mensurable. La capacidad
subjects a reconocer su deterioro de la abolicin de la marihuana, sin embargo, cuando era
conconsumida en conjuncin con alcohol.
5. C
ONCLUSIONES
El material revisado en este captulo destaca los desafos de evaluar DRIing menoscabo causado por la marihuana. Epidemiolgicamente, no hay
evidencia de la relacin dosisaumentos dependientes en el riesgo de accidente con el aumento de la
concentracin de THC en la sangre. Ahi esta
buena evidencia de que la prevalencia de los cannabinoides en el sistema de

heridos, asesinados, y
conductores detenidos es ms alta que la incidencia en la poblacin en
general. Empricamente,
el frmaco produce efectos sobre la cognicin y rendimiento psicomotor, que
tienen la
potencial de perjudicar la capacidad de conduccin, y los usuarios reconocen
la presencia de ese deterioro
Ment y puede incluso compensar en consecuencia. Hay buena evidencia de
que existe una
significativa dose "respuesta entre el consumo de marihuana y el grado de
los efectos de reduccin. Por otra parte, el paso del tiempo entre la conduccin
o participacin
cin en un accidente limita nuestra capacidad de obtener una medicin exacta
de la concentracin de THC
tracin en el momento de la conduccin. Tareas ms complejas son ms
sensibles a los efectos de
marihuana y aumentar la probabilidad de que que el deterioro se convertir
significativa
y observable.
Los estudios de comportamiento de conduccin se han realizado con dosis
preferidas por los usuarios tpicos
y muestran que los efectos, al menos en la escala de alcohol deterioro, son de
leve a moderada
comi y se ven afectados por la dosis, el tiempo ya que el uso, la percepcin
users del efecto,
y su grado de indemnizacin o compensacin excesiva para esos efectos.
En resumen, la evaluacin de la funcin de consumo de marihuana en un
accidente o menoscabado DRIcaso ing debe hacerse con precaucin y ser ms defendible cuando todos los
disponibles
la informacin se considera, incluyendo el patrn de la conduccin, la historia
reciente de uso de drogas o
admisin en el consumo de marihuana, una aparicin de deterioro, el
rendimiento en el campo sobriso- prueba, la presencia de signos y sntomas de consumo de marihuana
fisiolgicas, y
resultados de las pruebas toxicolgicas de sangre o suero muestras.
6. G
GENERAL
R
EADINGS
1. Couper, FJ y Logan, BK (2004) Drogas y Hojas de Datos de Rendimiento
Humano. NHTSA
DOT HS 809 725.
2. Drogas y Abuso de Drogas (2002) Fundacin Investigacin de la Adiccin,

Toronto.
3. Huestis, MA (2002) Cannabis (marihuana) "efectos sobre el rendimiento
humano y comporior. Ciencia Forense. Rev. 14, 15 bis "59.
Pgina 303
292
Logan
R
EFERENCIAS
1. Papafotiou, K., Carter, JD, y Stough, C. (2004) Una evaluacin de la
sensibilidad de la
Estandarizadas pruebas de sobriedad (SFSTs) para detectar el deterioro debido
a la intoxicacin de marihuana
cin. Psicofarmacologa (Berl). 24 de diciembre (publicado en lnea).
2. Huestis, MA, Mitchell, JM, y Cone, EJ (1996) perfiles de excrecin urinaria
de 11nor-9-carboxi-delta-9 tetrahidrocannabinol en humanos despus de dosis
nicas de ahumados martimo
3. Huestis, MA, Mitchell, JM, y Cone, EJ (1995) los tiempos de deteccin de
marihuana mmetabolitos en la orina por inmunoensayo y GC-MS. J. Anal. . Toxicol 19,
443a "449.
4. Ellis, GM Jr, Mann, MA, Judson, BA, Schramm, NT y Tashchian, A. (1985)
Patrones de excrecin de los metabolitos de cannabinoides despus del ltimo
uso en un grupo de usuarios crnicos.
Clin. Pharmacol. Ther. 38, 572a "578.
5. Owens, SM, McBay, AJ, Reisner, HM, y Prez-Reyes, M. (1981) 125L
radioimmunoassay de la sangre delta-9-tetrahydrocannabinolin y plasma con una fase
slida de segunda
mtodo antibodyseparation. Clin. Chem. 27, 619.
6. Skopp, G., Potsch, L., Mauden, M., y Richter, B. (2002) Coeficiente de
reparto, la sangre a
relacin de plasma, protena de unin y de corto plazo la estabilidad de 11nor-delta (9) -carboxi tetrahidrocannabinol
glucurnido drocannabinol. Forensic Sci. Int. 126, 17 bis "23.
7. Robbe, HW y O Hanlon, JF (1993) La marihuana y el rendimiento de
conduccin real.
DOT HS 808 078. Departamento de Transporte de Estados Unidos, National
Highway Traffic Safety
Administracin.
8. Barnett, G. y Willette, RE (1989) Viabilidad de pruebas qumicas de drogas

con problemas
rendimiento, en Avances en Toxicologa Analtica, (Baselt, RC, ed.), Anuario
de Medicina
Editores, Chicago, IL, p. 218.
sangre. II. Modelos
para la prediccin de tiempo de exposicin marihuana de las concentraciones
plasmticas de delta 9tetrahidrocannabinol (THC) y 11-nor-9-carboxi-delta 9-tetrahidrocannabinol
(THCCOOH) J. . Anal Toxicol 16, 283a "290.
10. Mason, AP y McBay, AJ (1985) de cannabis; Farmacologa y la
interpretacin de esfuerzo
defectos. J. Sci. Forense 30, 615A "631.
11. La turba, MA (1989) Distribucin de delta-9-tetrahidrocannabinol y sus
metabolitos, en
Los avances en Toxicologa Analtica II (Baselt, RC, ed.), Editores de Libros
Mdicos, Chicago, IL, pp. 186 bis "217.
12. Bogusz, M. (1993) relativa a los cannabinoides en la sangre y el efecto de
THCCOOH residual
el tiempo de exposicin calculada. J. Anal. . Toxicol 17, 313 bis "316.
13. Moeller, MR, Doerr, G., y Warth, S. (1992) la cuantificacin simultnea de
delta-9tetrahidrocannabinol (THC) y 11-nor-9-carboxi-delta-9-tetrahidrocannabinol
(THCCOOH) en el suero por GC / MS utilizando patrones internos deuterados y su
aplicacin a una
fumar estudio y casos forenses. J. Sci. Forense 37, 969 "983.
14. Huestis, MA (2002) Cannabis (marihuana) "efectos sobre el
rendimiento y el comportamiento humano.
Ciencia Forense. Rev. 14, 15 bis "59.
15. Couper, FJ, Pemberton, M., Jarvis, A., Hughes, M., y Logan, BK (2002)
Prevalencia
del consumo de drogas en los conductores de tractor-remolque
comerciales. J. Sci. Forense 47, 562a "567.
16. Lund, AK, Preusser, DF, Blomberg, RD, y Williams, AF (1988) El
consumo de drogas por
conductores de tractor-remolque. J. Sci. Forense 33, 648A "661.
17. Ramaekers, JG, Berghaus, G., van Laar, M., y baterista, OH (2004)
relacionado con la dosis
riesgo de accidentes de vehculos de motor despus del uso
de cannabis.. Drogas Alcohol Depend 73, 109 bis "119.
18. Hunter, CE, Lokan, RJ, y Longo, MC (1998) La prevalencia y el papel del
alcohol,
cannabinoides, benzodiazepinas y los estimulantes en los accidentes no

mortales. Ciencias Forenses, DeDepartamento de Administracin y Servicios de Informacin, Adelaide,
Australia del Sur.
Pgina 304

293
19. Longo, MC, Hunter, CE, Lokan, RJ, Blanco, JM, y Negro, MA (2000) El
prevalencia de alcohol, los cannabinoides, benzodiazepinas y los estimulantes
entre DRI- lesionada
res y su papel en la culpabilidad del conductor: parte II: la relacin entre la
prevalencia de drogas
y la concentracin de la droga, y la culpabilidad del conductor. Accid. Anal. .
Anterior 32, 623A "632.
participacin de las drogas en
los conductores de vehculos de motor murieron en accidentes de trnsito
australianas. Accid. Anal. Prev. 36,
239a "248.
21. Terhune, KW y Fell, JC (1982) El papel del alcohol, la marihuana y otras
drogas en el
accidentes de los conductores heridos. (Tech. Rep. Bajo el Contrato No. DOTHS-5-01179). Calspan
Campo Services Inc., Buffalo, Nueva York.
22. Williams, AF, Turba, MA, Crouch, DJ, Wells, JK y Finkle, BS (1985) Las
drogas en
conductores varones jvenes fatalmente heridos. Rep Salud Pblica. 100, 19
bis "25.
23. Terhune, KW, Ippolito, CA, Hendriks, DL, y Michalovic, JG (1992) La
incidencia
dencia y el papel de las drogas en los conductores fatalmente
heridos. National Highway Traffic Safety Adminnistracin, Informe Final bajo el Contrato No. DTNH 22-88-C-07069.
24. El baterista, OH (1994) Las drogas en los conductores muertos en
accidentes de trfico de Australia. Victoriano
rian Instituto de Patologa Forense del Instituto de Medicina Forense de la
Universidad de Monash,
Melbourne, Australia (informe no. 0594).
25. Lowenstein, SR y Koziol-Mclain, J. (2001) Las drogas y la
responsabilidad accidente de trfico: un
estudio de los conductores heridos en Colorado. J. Trauma 50, 313 bis
"320.
incidencia de las drogas en
los conductores muertos en accidentes de trnsito

australianas. Forenses. Sci. Int. 134, 154 bis "162.
27. Klonoff, H. (1974) La marihuana y conducir en situaciones de la vida
real. Ciencia 186, 317 bis "324.
28. Lamers, CT y Ramaekers, JG (2001) Bsqueda visual y conduccin
urbana bajo la
influencia de la marihuana y el alcohol. Hum. Psychopharmacol. 16, 393A
"401.
Pgina 305
294
Logan
Pgina 306
295
295
Captulo 13
Steven B. Karch
1. I
NTRODUCCIN
La prevalencia del hbito de fumar marihuana entre los adultos en Estados
Unidos tiene
se mantuvo estable, en aproximadamente 4%, durante la ltima
dcada (1). Incluso esa baja tasa (cuatro veces
el mayor nmero de estadounidenses fuman cigarrillos) todava se traduce en
ms de 6 millones activo
usuarios. En 2002, se estima que 19,5 millones de estadounidenses mayores
de 12 aos o ms ingresados
de haber consumido drogas ilcitas durante el mes anterior a la entrevista de la
encuesta, y que
nmero se traduce en un 8,3% de la poblacin mayor de 12 aos (Fig.1). De
estos
las personas, el 75% reportaron haber usado marihuana, y 72 millones de
personas reportan tener
fumado marihuana al menos una vez en su vida (2). Dado el nmero
sorprendentemente grande
de los usuarios, es muy sorprendente ver lo poco que se ha escrito acerca de la
marihuana toxicidad
dad. Informes de enfermedad potencialmente mortal aguda, o al menos los
informes que emanan de la
las oficinas de los mdicos forenses, son extraordinariamente raros.
Hay, sin embargo, no hay duda de que fumar marihuana tiene car- medible
efectos cardiovascu-, y la enfermedad cardiovascular es la principal causa de
muerte en los
Estados Unidos. (Sorprendentemente, la enfermedad cardiovascular es la
tercera causa principal de muerte
para nios menores de 15 aos [3], lo que representa al menos una de cada
cinco muertes [aprox 2500
muertes por da].) La enfermedad coronaria por s sola es la principal causa de
muerte de Amricas
latas, y el accidente cerebrovascular es la tercera. Cada ao, alrededor de
700.000 personas sufren un nuevo o
accidente cerebrovascular recurrente. Acerca de 500.000 de ellos son los
primeros ataques, y 200.000 son recurrentes.
Stroke represent ms de una de cada 15 muertes en el pas en 2001. En total,
enfermedad cardiovascular mat a 931,108 estadounidenses en 2001 (en
comparacin con 553 768
Las muertes por cncer, 101,537 muertes accidentales, 53,852 muertes por
dis- s de Alzheimer
aliviar, y 14.175 por el VIH).
Debido a que el nmero de fumadores de marihuana es muy grande, es
inevitable que haya
sera solapamiento entre los dos grupos. La dificultad para los patlogos es
decidir
Pgina 307
296
Karch
cuando un individuo con la enfermedad cardiovascular ha muerto
from su consumo de marihuana
o with fumar marihuana. Actualmente las tcnicas diagnsticas
disponibles no permiten
hacer tales distinciones. Este captulo revisa lo que se conoce acerca de la
diovascular
lar consecuencias del hbito de fumar marihuana, con especial nfasis en la
marihuana como una de disparador
factor de gering de ruptura de la placa y la muerte cardiaca repentina. La
evidencia de otra
enfermedades relacionadas con la marihuana y los efectos mdicos sern
revisados, como postmortem
metodologas de prueba.
2. P
HARMACOKINETICS Y
P
HARMACODYNAMICS
Un breve resumen de los aspectos pertinentes a la investigacin de la muerte

se proporciona aqu. la
9
Tetrahidrocannabinol (THC) es altamente lipoflico y esencialmente insoluble
en agua (4).
Se destruye por la exposicin al calor y tambin es photolaible (5). Estas
propiedades fsicas
lazos tienen una considerable relevancia para el almacenamiento y el examen
de las muestras postmortem.
Nunca se ha demostrado que la sobredosis ha causado la muerte de los seres
humanos, los perros (en forma oral
dosis de hasta 3000 mg / kg), o monos (en dosis orales de hasta 9000 mg / kg;
Ref. 6).
La mayora (> 90%) THC se distribuye a los plasma, con 10% en las clulas
rojas de la sangre (7).
Casi todo el THC en el plasma est obligado protenas, principalmente a las
lipoprotenas, sino tambin para
albmina (8). Estas propiedades fsicas se deben considerar al hacer la
autopsia
mediciones; mediciones postmortem se llevan a cabo en la sangre entera, pero
la fardatos farmacocinticas veces utilizados para interpretar estas concentraciones
se basan en medimedicio- realizan utilizando plasma obtenido de los vivos.
THC es extremadamente lipfila, pero, a causa de la protena de unin fuerte,
tiene una relacin
relativamente pequeo volumen plasmtico aparente de 2 "4 L, al menos
inicialmente (9). El estado de equilibrio
volumen de distribucin es mucho mayor (10 L / kg; Ref. 10). Plasma THC
niveles declive
muy rpidamente debido a la absorcin del tejido es tan rpido. Slo pequeas
cantidades (probablemente <1%)
residir en el cerebro durante los perodos de psicoactividad pico (11). Esto
aparentemente parahallazgo paradjica se explica por el flujo de sangre muy alto el s Braina
y la facilidad con
que entra y sale THC clulas (12). Con el uso repetido, el THC se acumula en
menos
Fig. 1. desglose actual de consumo de drogas ilcitas en los Estados Unidos.
Pgina 308
297
tejido vascular, especialmente la grasa corporal (13). Esta propiedad hace que
la grasa una alternativa til
matriz para la prueba (14).
Las concentraciones plasmticas mximas se producen a pocos minutos del
hotel, y Psicolingstica
efectos lgicos se manifiestan dentro de unos pocos segundos a unos pocos
minutos. Mxima
efectos psicolgicos se observan despus de los 15 "30 minutos, y stos
disminuir dentro 2 "
3 horas. Cuando se toma oralmente hay un retraso de 30 "90 minutos antes
del inicio de
efectos psicotrpicos, y estos efectos se mantienen relativamente constantes
para 2 "3 horas. los
efectos psicolgicos entonces disipan lentamente durante los siguientes 4a
"12 horas (15).
3. C
ARDIOVASCULAR
E
FECTOS
THC, el principal componente psicoactivo del Cannabis sativa, como la
anandamida, la
ligando cannabinoide endgeno, activa los receptores acoplados a protenas G
en el corazn, cerebro,
y la periferia. Se han identificado dos tipos distintos de receptores de
cannabinoides: CB
1
y CB
2
. La activacin de CB perifrica
1
receptores provoca profunda coronaria y cerebral
vasodilatacin (16). Los estudios in vitro han demostrado que esta respuesta
es un resultado directo de
la activacin del receptor y que el proceso se produce independientemente de
la ner- simptico
vous sistema (17). En modelos animales, el resultado predecible es la
hipotensin.
En los seres humanos la respuesta vascular es un aumento en gran medida
dependiente de la dosis en el corazn
tasa, por lo general acompaado por un aumento leve de la presin sistlica,
aunque ortosttica
hipotensin es una complicacin reconocida en los usuarios ocasionales. Los
estudios con humanos
voluntarios han demostrado que la tolerancia completa a la taquicrdico y la
presin arterial
efectos desarrolla y que las alteraciones electrocardiogrficas producidas por

la marihuana tabaquismo
cin son mnimos (18).
Sea o no estos efectos cardiovasculares reconocidos son suficientes para
realmente
disparador de infarto de miocardio es todava debatido, aunque hay amplia
evidencia para
preocupacin. La aparicin aguda de los sndromes coronarios se cree que
resulta de la disrupcin
cin de la placa vulnerable. Placas vulnerables no son necesariamente las
placas ms grandes
(es decir, que no causan obstruccin clnicamente significativa de las grandes
arterias epicrdicas)
sino, ms bien, se componen de lesiones delgadas capsulado, ricas en lpidos
que pueden estar situados en
vasos de segundo orden. Triggers, si intensa actividad atltica,
marihuana tabaquismo
ing, o incluso una intensa actividad sexual, como resultado fuerzas
hemodinmicos que pueden perturbar el
cubierta fibrosa fina, probablemente debido a cambios en la presin arterial
interrumpen el subyacente
la placa vulnerable (19).
La evidencia epidemiolgica apoya la teora de disparo. Los investigadores en
el
Infarto de Miocardio inicio del estudio entrevist a 3882 pacientes (1258
mujeres) hospitalizacin
zado con infarto agudo de miocardio (20). De stos, 124 (3,2%) informaron de
fumar
marihuana en el ao anterior, 37 a las 24 horas y 9 en 1 hora del inicio de la
sntomas. Como es el caso para la mayora de los pacientes con enfermedad
arterial coronaria, los consumidores de marihuana
tenan ms probabilidades de ser hombres (94 vs 67%, p <0,001), ms
probabilidades de ser actual de cigarrillos
los fumadores (68 vs 32%, p <0,001), y ms probabilidades de ser obesos (43
vs 32%, p = 0,008).
El riesgo de aparicin de infarto de miocardio en los fumadores de marihuana
se elev 4.8
veces en la lnea de base (95% de confianza 2.4A intervalo "9.5) en los 60
minutos despus martimo
uso juana, cayendo a un riesgo relativo de 1,7 en la segunda hora, despus de
lo cual hay un aumento
riesgo era evidente.
Pgina 309
298
Karch
Los autores del estudio concluyeron que fumar marihuana fue un disparador
rara de
infarto agudo de miocardio. Un nmero de otros triggers para el
infarto de miocardio
se han identificado (21,22). Estos incluyen grandes esfuerzos fsicos, el estrs
mental,
la contaminacin del aire en partculas, y la actividad sexual. El aumento del
riesgo relativo asociado
con la actividad sexual es comparable a la asociada con la marihuana
fumadoresHotel "ms o menos
duplicar el riesgo relativo de infarto agudo de miocardio en individuos sanos o
incluso
en pacientes con antecedentes de angina o aquellos con infarto previo.
Aunque el riesgo relativo de infarto es, sin duda aument, el riesgo absoluto
de infarto marihuana activadas es extremadamente bajo debido a que el riesgo
inicial de infarto
cin es baja para la mayora de los individuos. El aumento del riesgo es
transitoria, probablemente porque
cambios inducidos por la marihuana en pulso y la presin sangunea cambios
son transitorios, si
ocurrir en absoluto. La tolerancia a los efectos vasculares emerge rpidamente
en crnico de marihuana tabaquismo
res. Estos factores deben tenerse debidamente en cuenta en cualquier causa de
la determinacin de la muerte.
4. O
EL R
M
DICOS
E
FECTOS
Fumar marihuana crnica est claramente relacionado con la lesin pulmonar,
aunque hay
nada de diagnstico sobre el patrn resultante de la lesin (23). Debido a la
forma martimo
juana se fuma, ms partculas se genera que por fumar tabaco, que
significa que los daos en el tracto respiratorio es ms probable que con el
consumo de tabaco.
Los efectos del cannabis y el tabaco de fumar son aditivos e independiente. El
resultante
efectos histopatolgicos incluyen cambios consistentes con bronquitis aguda y
crnica
pero no son en modo de diagnstico. En el nico publicado series de autopsia,
los pulmones se exa-
ined en 13 fumadores de marihuana conocidos con muerte sbita. Difuntos

tenan edades
de 15 a 40 aos. Haba acumulaciones de monocitos dentro pigmentadas
los alvolos y variables, manchado, infiltrados de monocitos y linfocitos
dentro de la
intersititum. Los autores del estudio sugieren que el grado de infiltrado estaba
relacionado con la dosis,
con los fumadores ms pesados que tienen infiltrados ms pesados (24).
Los macrfagos alveolares recuperados de los pulmones de los fumadores de
marihuana tienen una
disminucin de la capacidad de liberar citoquinas proinflamatorias y xido
ntrico y son menos
eficaz en matar las bacterias. THC altera las respuestas inmunes humanos. Los
linfocitos de
los fumadores de marihuana contienen mayores cantidades de ARN mensajero
que codifica para ambos
tipo 1 y 2 receptores cannabinoides. THC suprime la proliferacin de clulas
T, inhibe la
liberacin de interfern-i, y altera la produccin de citoquinas Thelper (25). Habitual
la exposicin a los impactos de THC de inmunidad y de acogida defensas
mediadas por clulas humanas, pero hay
poca evidencia para apoyar la idea de que, al igual que el consumo de tabaco,
la exposicin al cannabis
realmente causa malignidad. De hecho, no es igualmente buena evidencia de
que, como grupo,
cannabinoides inducen la regresin del tumor en roedores. El mecanismo de
an- cannabinoide
accin titumoral in vivo es an desconocida, pero puede implicar la inhibicin
directa de la
vascular migracin de clulas endoteliales y la supervivencia, as como
disminucin de la expresin de
factores pro-angiognicos (factor de crecimiento endotelial vascular y
angiopoyetina-2) y
matriz metaloproteinasa-2 se encontr dentro de los tumores.
5. P
OSTMORTEM
M
EASUREMENTS
De vez en cuando los patlogos forenses pantalla de THC y sus metabolitos,
pero slo
si el deterioro es un asunto o, en el raro episodio de muerte sbita cardaca
aterosclertica,
Pgina 310
299
donde se buscan factores trigger. Deteccin de rutina para
cannabanoids es, sin
nunca, no se considera rentable (un tema importante para las oficinas
examiner mdica s).
Cuando las poblaciones no especficos han sido examinados, los resultados en
general han reflejado
los patrones de consumo de drogas en el resto de la poblacin. De 500
muestras secuenciales
proyectado por la Oficina del s Examiner mdica en Maryland, 63
(13%) fueron inicialmente posicin
tiva por la enzima multiplica tcnica de inmunoensayo, y 58 de ellos (12%)
fueron conpuesto firme positivo (26).
6. C
AUSE
DE
-D
Eath
D
ETERMINACIN
No hay lesiones nicas o diagnsticos asociados con la toxicidad aguda de
THC. Ello
Ni siquiera est claro cules son los signos clnicos de sobredosis masiva
seran. Patolgica
anormalidades identificadas en los usuarios crnicos es probable que sean
consecuencia de crnica
el abuso de varias drogas y son inespecficos. La pregunta a responder por
patologas forense
GIST es si el consumo de marihuana ha triggered del de un episodio
de infarto de miocardio o
muerte sbita cardaca, pero las respuestas son poco probable que sea
prxima. teoras Trigger
slo se puede aplicar en situaciones en las que la enfermedad de la arteria
coronaria ya es estacado, lo que es casi seguro que significa que el difunto sea en un grupo de
mayor edad, la
muy grupo ms probabilidades de experimentar un infarto de miocardio en el
primer lugar.
Mediciones de sangre y tejidos de THC son de poco o ningn valor
diagnstico en
las causas de la muerte determinacin y rara vez se mide. Incluso cuando la
sangre postmortem
Las concentraciones se miden, una serie de cuestiones toxicolgicas hacer

interpretacin de
estas mediciones difcil. Tal vez el mayor impedimento para la interpretacin
es que
todos los estudios publicados (y frmulas de tiempo de uso predecir) se basan
en la medicin
cin hizo en el plasma (27,28). Incluso en los vivos, relativos medicin hecha
en su totalidad
sangre para las mediciones realizadas en el plasma es problemtica. Cuando
THC, 11-OH-THC, y
Las concentraciones de THC-COOH se midieron en el plasma y sangre entera
tomadas de
ocho fumadores crnicos de marihuana, los valores de la distribucin de
sangre-plasma a todo
relaciones cin fueron muy similares, y el coeficiente individual de variacin
fue relativamente
bajo. Estos resultados sugieren que los niveles plasmticos podran calcularse
a partir de sangre entera
concentraciones, tomando en cuenta un factor multiplicador de
1,6. Desafortunadamente, simiintentos lar con postmortem blood como resultado una distribucin de
los cannabinoides BEentre sangre entera y serum que se dispersa en una gama demasiado
amplia para ser de cualquier
valor forense; los modelos Huestis no podan aplicarse (29).
Tolerancia a la vascular "y muchos de los psychological " efectos de la
marihuana
fumar emerge rpidamente, e incluso en el saln, las concentraciones
plasmticas no predicen
pulso o la presin arterial (18). Difusin lenta de THC del plasma a la grasa
corporal y
reingreso en la sangre es un proceso en curso constante. Dentro 6a "8 horas
despus de su uso, el plasma
Concentraciones de THC caen por debajo de 2 g / L, y luego continan
disminuyendo algo ms
despacio. Despus de fumar cigarrillos que contienen 16 mg (dosis baja), los
niveles caen por debajo de 0,5 g / L
(el lmite de deteccin para la mayora de los laboratorios) despus de 7,2
horas (27,28). Cuando la dosis es
duplicado, la concentracin plasmtica permaneci por encima de 0,5 durante
un promedio de 12,5 horas, y
THC-COOH permaneci detectable durante un promedio de 3,5 das.
Con dosis ms altas y el uso a largo plazo, importantes cantidades de THC y
su
metabolitos se acumulan en las reservas corporales profundos (30). Despus

de la muerte de estas tiendas son lentamente
liberado. Aunque existen una serie de mtodos fiables para la extraccin de
THC (31) y
Pgina 311
300
Karch
cuantificacin (32), s THCA gran volumen de distribucin prcticamente
garantiza que postmortem redistribucin se producir, lo que significa que la concentracin de
THC postmortem
medidas son de uso incluso menos que las mediciones antemortem, es decir,
De ningn modo.
R
EFERENCIAS
1. Compton, WM, Grant, BF, Collier, JD, Glantz, MD, y Stinson, FS (2004)
Prevalencia de trastornos por consumo de marihuana en los Estados Unidos:
1991-1992 y 2001-2002.
JAMA 291, 2114 "2121.
Abuso 2. Sustancias y Servicios de Salud Mental. (2003) Resultados: 2002
Naciones
cional Encuesta sobre el Uso de Drogas y Salud (NSDUH), en NHSDA Serie
H-22, DHHS Publicacin NO SMA 03-3836, Estudios OOA, Rockville, MD.
3. American Heart (2004) Enfermedad Cardiaca Americana del Corazn
s Asociacin and Stroke estadsTICSA "2004 Actualizacin, en Stats2004, NRO3, de Dallas.
4. Garrett, ER y Hunt, CA (1.974) fisicoqumico propiedades, solubilidad, y
protenas
unin de delta9-tetrahidrocannabinol. J. Pharm. Sci. 63, 1056A "1064.
5. Agurell, S. y Leander, K. (1971) Metabolismo del
cannabis. VIII. Estabilidad, la transferencia y
la absorcin de los componentes cannabinoides del cannabis (hachs) al
fumar. Acta Pharm.
. Suec 8, trescientos noventa y uno hasta cuatrocientos dos.
6. Thompson, GR, Rosenkrantz, H., Schaeppi, UH, y Braude, MC (1973)
comparacin
hijo de toxicidad oral aguda de los cannabinoides en ratas, perros y
monos. Toxicol. Appl.
Pharmacol. 25, 363A "372.
7. Widman, M., Agurell, S., Ehrnebo, M., y Jones, G. (1974) La unin de (+) y (menos) delta-1-tetrahidrocannabinoles y (menos) -7-hidroxi-delta-1tetrahidrocannabinol a
las clulas sanguneas y las protenas plasmticas en el

hombre. J. Pharm. Pharmacol. 26, 914a "916.
8. Wahlqvist, M., Nilsson, IM, Sandberg, F., y Agurell, S. (1970) La unin de
delta-1tetrahidrocannabinol a las protenas plasmticas
humanas. Biochem. Pharmacol. 19, 2579 "2584.
9. Wall, ME, Sadler, BM, Salmuera, D., Taylor, H., y Prez-Reyes, M. (1983)
Metabolismo,
disposicin, y la cintica de delta-9-tetrahidrocannabinol en hombres y
mujeres. Clin.
10. Lemberger, L., Tamarkin, NR, Axelrod, J., y Kopin, IJ (1971) Delta-9tetrahidro
cannabinol: El metabolismo y disposicin en los fumadores de marihuana a
largo plazo. Ciencia 173,
72 "74.
11. Gill, EW y Jones, G. (1972) los niveles cerebrales de delta1tetrahidrocannabinol y su memetabolitos en Micea correlacin "con el comportamiento, y el efecto de los
inhibidores metablicos
SKF 525A y el butxido de piperonilo. Biochem. Pharmacol. 21, 2237
"2248.
12. Chiang, CN y Rapaka, RS (1987) Farmacocintica y disposicin de los
cannabinoides.
NIDA Res. . Monogr 79, 173A "188.
13. Kreuz, DS y Axelrod, J. (1973) Delta-9-tetrahidrocannabinol: la
localizacin de la grasa corporal.
Ciencia 179, 391a "393.
14. Levisky, JA, Bowerman, DL, Jenkins, WW, Johnson, DG, y Karch, SB
(2001)
Los medicamentos en los tejidos adiposos postmortem: evidencia de
deposicin antemortem. Forensic Sci.
Int. 121, 157A "160.
15. Grotenhermen, F. (2003) Farmacocintica y farmacodinamia de los
cannabinoides. Clin.
. Pharmacokinet 42, 327A "360.
16. Wagner, JA, jarai, Z., Batkai, S., y Kunos, G. (2001) efectos
hemodinmicos de cannabinoids:. vasodilatacin coronaria y cerebral mediado por los receptores
cannabinoides CB1 Eur. J.
17. Sidney, S. (2002) consecuencias cardiovasculares del consumo de
marihuana. J. Clin. Pharmacol.
42 (11 Suppl.), 64S 70S ".
Pgina 312
301
18. Benowitz, NL y Jones, RT (1975) los efectos cardiovasculares de la
prolongada delta-9-tetingestin rahydrocannabinol. Clin. Pharmacol. Ther. 18, 287A "297.
19. Servoss, SJ, Januzzi, JL, y Muller, JE (2002) Los desencadenantes de
sincronizacin coronario agudo
dromos. Prog. Cardiovasc. Dis. 44, 369 bis "380.
20. Mittleman, MA, Lewis, RA, Maclure, M., Sherwood, JB, y Muller, JE
(2001)
Activacin de infarto de miocardio por la marihuana. La circulacin 103,
2805 "2809.
21. Mittleman, MA, Maclure, M., Nachnani, M., Sherwood, JB, y Muller, JE
(1997)
El nivel educativo, la ira y el riesgo de desencadenar la aparicin de infarto de
miocardio. los
Determinantes de infarto de miocardio Onset investigadores del
estudio. Arch. Intern. Med. 157,
769 "775.
22. Mittleman, MA y Siscovick, DS (1996) El esfuerzo fsico como
desencadenante de infarto
de miocardio y muerte sbita cardaca. Cardiol. . Clin 14, 263A "270.
23. Barsky, SH, Roth, MD, Kleerup, EC, Simmons, M., y Tashkin, D P. (1998)
Histoplasma
alteraciones patolgicas y moleculares en el epitelio bronquial en fumadores
habituales de martimo
juana, cocana y / o el tabaco. J. Natl. Cancer Inst. 90, 1198 "1205.
24. Morris, RR (1985) Los cambios histopatolgicos pulmonares Humanos
del hbito de fumar marihuana
ing. J. Forensic Sci. 3 0, 345a "349.
25. Roth, MD, Baldwin, GC, y Tashkin, DP (2002) Efectos de delta-9tetrahydrocannabinol sobre la funcin inmune humana y la defensa del
husped. Chem. Phys. Lpidos 121, 229 "239.
26. Isenschmid, DS y Caplan, YH (1988) Incidencia de los cannabinoides en
ejem- mdica
muestras de orina INER. J. Sci. Forense 33, 1421a "1,431.
sangre. II. Modelos
para la prediccin de tiempo de exposicin marihuana de las concentraciones
plasmticas de delta 9tetrahidrocannabinol (THC) y 11-nor-9-carboxi-delta9-tetrahidrocannabinol
(THCCOOH). J. Anal. . Toxicol 16, 283a "290.

sangre. I. absorcin
cin de THC y formacin de 11-OH-THC y THCCOOH durante y despus
martimo fumar
29. Giroud, C., Menetrey, A., Augsburger, M., Buclin, T., Snchez-Mazas, P.,
y Mangin, P.
(2001) Delta (9) THC, 11-OH-delta (9) y delta-THC (9) de plasma o suero
para -THCCOOH
proporciones de distribucin de las concentraciones en sangre total en
muestras de sangre tomadas de vivos y muertos
personas. Forensic Sci. Int. 123, 159 bis "164.
30. Leuschner, JT, Harvey, DJ, Bullingham, RES y Paton, WDM (1986)
Pharmacokinetics de delta-9 tetrahidrocannabinol en conejos siguientes intrave- nica
o mltiple
dosis nous. Drug Metab. Dispos. 14, 230a "238.
31. Nyoni, EC, Sitaram, BR, y Taylor, DA (1996) Determinacin del delta 9tetrahidrocannabinol
niveles cannabinol en el tejido cerebral utilizando cromatografa lquida de
alta resolucin con elecdeteccin trochemical. J. Chromatogr. B Biomed. Appl. 679, 79 bis "84.
32. Moffat, A., Osselton, D., y Widdop, B. (eds.) (2004) Anlisis de Drogas
s Clarke y
Venenos en Pharmaceuticals, fluidos corporales y Postmortem material, 3
ed., Vol. 2, Pharmacia
far- Press, Londres, pp. 740A "743.
Pgina 313
302
Karch
Pgina 314
Efectos cannabinoides sobre Procesos Mentales

303
303
Captulo 14
Efectos cannabinoides
en biopsicolgicos, Neuropsiquiatra,
y Procesos Neurolgicos
Richard E. Musty
1. I
NTRODUCCIN
Ha habido varias revisiones de la potencial teraputico de tanto naturales

como
cannabinoides sintticos (1,2). Estas revisiones sugieren fuertemente potencial
teraputico
efectos de los cannabinoides en los procesos motivacionales y sus trastornos
asociados (tenares
ger, el apetito, el dolor), los trastornos psicolgicos (ansiedad, depresin,
trastorno bipolar,
la esquizofrenia, la dependencia del alcohol), y sistema nervioso central SNC
trastornos () (vomiting y nuseas, espasticidad, distona, dao cerebral, epilepsia). Este captulo,
para la
su mayor parte, los acontecimientos ocurridos desde estos comentarios fueron
publicados.
2. H
Unger y
LA
PPETITE
El cannabis se inform a ser un estimulante del apetito ya en 1845 por
Donovan
(3), lo que sugiere que podra ser utilizado para la anorexia nerviosa. Aunque
es comn
el conocimiento de que el cannabis estimula el hambre, muy poca
investigacin se ha logrado
sobre la posterior years.Van Den Broek et al. (4) administrada 9-azacannabinol a las ovejas
por va intravenosa y se encontr que el comportamiento de alimentacin se
aument junto con una disminucin en
la secrecin gstrica.
Foltin et al. (5) prob nueve sujetos normales en un laboratorio en vivo-in. l
encontrado que la administracin de dos o tres cigarrillos de marihuana
activos (1,84%) durante una
momento en el que los sujetos podan fumar en un entorno social aument la
ingesta de caloras como resultado
de entre comidas bocadillos, pero no durante las comidas regulares. Estos
datos parecen ser la
Pgina 315
304
Rancio
ms prueba objetiva de los efectos del apetito / hambre estimulante de los
agonistas cannabinoides
(Vase tambin ref. 6).
Beal et al. (7) examin los efectos del dronabinol en 94 pacientes con SIDA
en etapa tarda
quien recibi dronabinol por va oral 2,5 mg dos veces al da (90%) o 2,5 mg
una vez al da (10%)
durante 12 meses. El apetito se midi utilizando una escala analgica visual
para el hambre. Ellos
encontr un aumento en el apetito de 48.6 "76.1%, que alcanz un mximo
de 4 meses, despus de lo cual
inducida dronabinol aumenta el apetito de al menos el doble que al inicio del
estudio y estable
de peso para los meses restantes. Estos datos parecen sugerir que el
dronabinol estimulacin
lates apetito y lleva a peso mantenida en pacientes avanzados de
SIDA. Adems reBsqueda en esta zona es, sin duda necesario, especialmente en los pacientes
ms temprano en la progresin
de la enfermedad.
2.1. Supresin del Apetito
Sanofi-Aventis (8) inform lo siguiente en relacin con los efectos de la
cannabinoid tipo 1 (CB
1
) SR141716 antagonista del receptor, ahora conocido como el rimonabant
(tambin
Acomplia ").
Los resultados de un estudio de 2 aos de fase III en 3040 pacientes con
rimonabant
(Acomplia), el primero de una nueva clase de agentes teraputicos llama CB
selectiva
1
bloqueantes,
demostrar que los beneficios conseguidos con rimonabant 20 mg al final de la
primera
ao del estudio se sustenta en el segundo ao de tratamiento con una buena
seguridad y
perfil de tolerabilidad vs placebo. Los pacientes tratados con rimonabant 20
mg por 2 aos
experimentado una reduccin en el peso corporal y en la circunferencia de la
cintura, lo que demuestra una
reduccin significativa de la grasa abdominal, un marcador clave para la
enfermedad cardiovascular.
Los pacientes tratados con rimonabant 20 mg durante el perodo de 2 aos
tambin lograron una
aumento significativo de la lipoprotena de alta densidad (HDL) colesterol
(colesterol bueno),
una reduccin en los triglicridos, y una mejora en la sensibilidad a la
insulina. El Rioa "
Estudio de Amrica del Norte es el ms grande de todos los estudios

rimonabant presentados hasta la fecha. los
Los resultados de este estudio son consistentes con los resultados de dos
grandes escala anterior
estudios sobre rimonabant "RIO-Lipids y RIO-Europe " comunicado a
principios de este ao
y aadir al cuerpo creciente de evidencia que apoya la eficacia y la tol- s
Druga
perfil interope-. Rimonabant se est desarrollando actualmente para la gestin
de carfactores de riesgo cardiovascu-, incluida la reduccin de la obesidad
abdominal, la mejora de los lpidos
y metabolismo de la glucosa, y como una ayuda para dejar de fumar.
La obesidad es un importante carga de salud pblica y una de las causas ms
frecuentes de
muerte en el mundo, principalmente a travs de la enfermedad
cardiovascular. La obesidad es tpicamente mediSured por el ndice de masa corporal. Sin embargo, hallazgos recientes han
demostrado que la visceral
(abdominal) grasa (slo medida por la circunferencia de la cintura) es un
mejor predictor de
ataque al corazn que el peso o ndice de masa corporal. Cuarenta y cuatro por
ciento de los estadounidenses adultos
tener un tamao de circunferencia de la cintura superior al nivel de riesgo (40
in. para los hombres y 35 en.
para mujeres). La grasa visceral se asocia con la causa de factores de riesgo
metablicos tales como
dislipidemia o resistencia a la insulina que pueden conducir a la diabetes,
ataques al corazn, derrames cerebrales y
otra enfermedad cardiovascular. La reduccin de la grasa abdominal es una
prioridad reconocida por preventilacin enfermedad cardiovascular.
Rioa "Amrica del Norte era una fase III, multicntrico multinacional,
aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo que compara dos regmenes de dosis fija
de
rimonabant (5 y 20 mg una vez al da) con placebo durante un periodo de 2
aos. El estudio fue
realizado en 3040 pacientes en 72 centros en los Estados Unidos y Canad.
Pgina 316
Efectos cannabinoides sobre Procesos Mentales

305
Los objetivos del estudio fueron evaluar el efecto de rimonabant en la prdida
de peso
durante un perodo de 1 ao y para determinar la capacidad de rimonabant

para evitar peso
recuperar durante un segundo ao de tratamiento. Los objetivos del estudio
tambin incluy un
evaluacin de la mejora de los factores de riesgo asociados con la obesidad
abdominal (como mediSured por circunferencia de la cintura), tales como dislipidemia, metabolismo
de la glucosa, y el
sndrome metablico, y una evaluacin de la seguridad y tolerabilidad de
rimonabant
durante un perodo de 2 aos.
Despus de un perodo de seleccin de 1 semana, los pacientes se les
prescribi un hipocalrica moderada
dieta (diseado para reducir la ingesta diaria de caloras por 600 kcal de
energa del patient s
requisitos) y entr un placebo simple ciego periodo de gestin en 4
semanas. Despus,
los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos de
tratamiento: placebo o
rimonabant 5 20 mg durante 52 semanas de tratamiento doble ciego
utilizando una aleatorizacin
proporcin de 1: 2: 2.
Despus del primer ao de tratamiento, los pacientes que recibieron
rimonabant 5 20 mg
fueron rerandomized ya sea a la misma dosis de rimonabant o placebo
utilizando una aleatorizacin
zacin relacin de 1: 1 por un perodo adicional de tratamiento de 52 semanas
(el grupo de placebo
permanecido en el grupo placebo durante el segundo ao).
2.2. Rioa "Hallazgos Amrica del Norte
Los resultados muestran que el tratamiento de 2 aos con rimonabant 20 mg
significativamente
bajada de peso, reduccin de grasa abdominal, disminuye los factores de
riesgo cardiovascular, y
disminucin de los trastornos metablicos en esta poblacin de
pacientes. Circunferencia de la cintura, un simple
medida de la grasa abdominal, en pacientes tratados con rimonabant 20 mg
para el pleno 2perodo del ao se redujo en un 8 cm (3,1 pulg.) vs 4,9 cm (1,9 pulg.) de
rimonabant 5 mg y
3,8 cm (1,5 pulg.) En el grupo placebo (p <0,001). De los pacientes que
recibieron tratamiento
Ment con rimonabant 20 mg durante todo el perodo de 2 aos, el 62,5%
perdi ms del 5%
de su peso corporal inicial vs 36,7% de los de rimonabant 5 mg y 33,2% de

los
en el grupo placebo (p <0,001). En el mismo perodo, el 32,8% de los
pacientes tratados con rimonabant
20 mg perdieron ms del 10% de su peso corporal inicial vs 20% de los de
rimonabant
5 mg y 16,4% de los pacientes tratados con placebo (p <0,001).
Parmetros metablicos tambin mejoraron significativamente en los
pacientes tratados con
rimonabant 20 mg durante todo el perodo de 2 aos, con colesterol HDL
aumentaron
24,5% en el grupo rimonabant 20 mg vs 15,6 y 13,8% en el rimonabant 5 mg
y
grupos de placebo, respectivamente (p <0,001). Los triglicridos se redujeron
en un 9,9% en los pacientes
tratados con rimonabant 20 mg durante todo el perodo de 2 aos frente a 5,9
y 1,6% en el </

Marihuana y Canabinoides en Español

Caricato da

Informazioni sul documento

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Marihuana y Canabinoides en Español

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

Marihuana

La marihuana y los cannabinoides

GUA DEL USUARIO PARA

2007 Humana Press Inc.

diligencia en la creacin y emisin de su trabajo. Los editores, editores y

constituyentes, la qumica y la farmacocintica, los efectos y las

Donald P. Tashkin y Michael D. Roth ......................................... ................

Cuidado, Departamento de Medicina, la Escuela David Geffen de Medicina de

Cannabis y natural Cannabis Medicamentos

libras de valor recreativo y medicinal. La seleccin humana para usos diversos

de semillas consecuente. Polen viable puede ser transportado por el viento

Cannabis y natural Cannabis Medicamentos

y sistemas de luz de vapor de sodio establecieron en ticos, dormitorios, o

otros agentes patgenos, no hay prdida de vigor despus de mltiples rondas

Cannabis y natural Cannabis Medicamentos

proceso con vegetativamente reproduccin y el inicio de rodaje en el callo

sistemas dentro de las clulas secretoras, posiblemente la proteccin de los

encontrado en el cannabis. Los terpenoides son los componentes aromticos

Cannabis y natural Cannabis Medicamentos

cannabicromeno (CBC) (o tetrahidrocannabivarina [THCV], cannabidivarin

ampliamente padres diferentes se reflejan con frecuencia en la progenie

Cannabis y natural Cannabis Medicamentos

distintas razas de Asia Central morfolgicamente y qumicamente merecen la

Manian, Colombia, y tailandeses razas.

Cannabis y natural Cannabis Medicamentos

cultivadores. Adems, las densas apretados racimos, floral de ndica tienden a

disponibilidad de extica de drogas de alta calidad de cannabis semillas y sin

de potencia, por lo que el agricultor elige plantas y guarda semillas

a otros cannabinoides potencialmente eficaces?

Cannabis y natural Cannabis Medicamentos

compuestos valiosos, la tolerancia de los extremos ambientales, y la

archivos. Estos perfiles uniformes permiten la formulacin de ducto medicinal

Como los ensayos clnicos tienen xito y la comprensin de Cannabis

Cannabis y natural Cannabis Medicamentos

12. Pate, DW (1994) la ecologa qumica de cannabis. J. Int. . Camo

23. Vavilov, N. y Bukinich, DD (1929). Agrcola

Qumica de Constituyentes de cannabis

3. El cannabidiol (CDB) Tipo: CDB fue aislado en 1940 (13), pero su

Qumica de Constituyentes de cannabis

Qumica de Constituyentes de cannabis

Qumica de Constituyentes de cannabis

Qumica de Constituyentes de cannabis

1981 a 1.985 (20) y de 2002 hasta 2003 (21) encontraron concentraciones

Qumica de Constituyentes de cannabis

nep, y aproximadamente 1% de otros compuestos (cetonas, steres;.

Qumica de Constituyentes de cannabis

Qumica de Constituyentes de cannabis

Qumica de cannabis Constituyentes

Qumica de Constituyentes de cannabis

Qumica de Constituyentes de cannabis

Qumica de Constituyentes de cannabis

drogas sintticas de un solo ingrediente: (1) los efectos teraputicos de la

), Un solo ingrediente silver bulleta (54). Un estudio reciente

cidos grasos insaturados del aceite de semilla de cannabis

Qumica de Constituyentes de cannabis

Duquenois "Levine modificacin es ms especfica (71). La prueba de sal

se requieren columnas de fase y sistemas de gradiente de disolvente

Qumica de Constituyentes de cannabis

Farmacologa, Toxicologa y Potencial Teraputico (Grotenhermen, F. y

de mtodos de ADN para la identificacin e individualizacin de la

Qumica de Constituyentes de cannabis

diferentes variedades de Cannabis sativa L. y su actividad

46. Kumar, R., Cmaras, W., y Pertwee, RG (2001) Acciones farmacolgicas

57. Mechoulam, R., Parker, LA, y Gallily, R. (2002) El cannabidiol: una