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ARTCULO ORIGINAL
PALABRAS CLAVE
Carcinoma de clulas
transicionales;
Gemcitabina;
Cisplatino;
Quimioterapia;
Toxicidad
Resumen
Objetivo: Se han introducido muchos agentes nuevos como una alternativa a la terapia MVAC
estndar con ecacia mejorada y un menor perl de toxicidad en el carcinoma de vejiga avanzado. El objetivo de este estudio es evaluar la tasa de respuesta y los efectos secundarios txicos
de gemcitabina-cisplatino (GC) en pacientes con carcinoma de vejiga avanzado/metastsico.
Mtodos: Entre enero de 2001 y abril de 2006 58 pacientes con carcinoma de clulas transicionales (CCT) avanzado/metastsico histolgicamente conrmado se inscribieron en el estudio.
Todos los pacientes recibieron 1.000 mg/m2 de gemcitabina administrada mediante infusin
intravenosa de 30-60 minutos los das 1, 8 y 15 y 70 mg/m2 de cisplatino como una infusin de
60 minutos el da 2. Todas las toxicidades fueron clasicadas segn la escala de la OMS y la del
Instituto Nacional del Cncer.
Resultados: El nmero medio de ciclos fue de 4,1. La neutropenia y la trombocitopenia fueron
efectos secundarios clnicamente signicativos relacionados con el tratamiento. La toxicidad
hematolgica incluy principalmente la neutropenia de grado 3-4 en el 56% de los pacientes,
la trombocitopenia de grado 3-4 en el 59% y la anemia de grado 3-4 en el 33%. Solo hubo una
muerte por sepsis neutropnica. La respuesta completa y respuesta parcial se obtuvieron en
13 (22,4%) y 17 (29,3%) pacientes, respectivamente; 17 (29,3%) de los pacientes tenan enfermedad estable y se observ progresin en 11 pacientes (18,9%). La mediana de supervivencia
para todo el grupo fue de 14,7 meses (2-67).
Conclusiones: La terapia con GC es un tratamiento ecaz debido a su alta respuesta tumoral y
la supervivencia a largo plazo, con una baja incidencia de toxicidad en pacientes avanzados o
metastsicos.
2012 AEU. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
0210-4806/$ see front matter 2012 AEU. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2012.03.015
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KEYWORDS
Transitional cell
carcinoma;
Gemcitabine;
Cisplatin;
Chemotherapy;
Toxicity
B. Gunlusoy et al
Introduccin
Materiales y mtodos
Los regmenes de quimioterapia basados en cisplatino se utilizan habitualmente con una combinacin de frmacos como
el metotrexato, la vinblastina y el cisplatino, con doxorrubicina o sin ella (MVAC o CMV) en combinacin en pacientes
con cncer de vejiga avanzado. A pesar de que MVAC se convirti en el rgimen estndar para el carcinoma de clulas
transicionales (CCT) metastsico, la mediana de supervivencia es de aproximadamente un a
no y la supervivencia
a largo plazo se consigue en menos del 5% de los pacientes
tratados con MVAC1,2 . Toxicidades signicativas tales como
nuseas, vmitos, alopecia, anemia y neutropenia se asocian incluso con las dosis estndar de MVAC. La atencin de
los investigadores clnicos se ha centrado en el desarrollo de
nuevos agentes que son tan activos como MVAC, pero menos
txicos3 .
En los ltimos a
nos se han introducido muchos agentes citotxicos nuevos con tasas de respuesta alentadoras
en pacientes con carcinoma de vejiga4,5 . Se ha estudiado
la gemcitabina como agente nico para el tratamiento
del cncer de vejiga metastsico, con una tasa de respuesta de aproximadamente el 25% como tratamiento
tanto de primera como de segunda lnea6---9 . La gemcitabina tiene un buen perl de toxicidad e interacta
de forma sinrgica con compuestos de cisplatino4 . En
muchos ensayos en fase ii la terapia de combinacin de
gemcitabina y cisplatino (GC) pareca tener una ecacia comparable, con un perl de toxicidad mejor que
MVAC10---12 .
El objetivo principal de este estudio fue evaluar la tasa
de respuesta objetiva y los efectos secundarios txicos de
GC en pacientes con carcinoma de vejiga avanzado.
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Resultados
Las caractersticas clnicas de los 58 pacientes se presentan en la tabla 1. Haba 54 pacientes (93%) con CCT puro
y 4 pacientes con reas focales de diferenciacin escamosa
Tabla 1
Pacientes
Nmero de hombres/mujeres
Media de edad
Pretratamiento
Terapia intravesical
Cistectoma
Quimioterapia
Radioterapia
Terapia intravesical + cistectoma
Terapia
intravesical + cistectoma + quimioterapia
Terapia intravesical + radioterapia
Estadio histolgico
pT2
pT3a
pT3b
pT4
58
52/6
64 (51-79)
17
20
11
5
11
4
2
8 (14)
25 (43)
21 (36)
4 (7)
31 (53)
27 (47)
13 (22)
4 (7)
6 (10)
3 (5)
1 (2)
517
de clulas de menos del 10%. Veintisiete de los 58 (47%)
pacientes tenan metstasis viscerales y 31 (53%) tenan
metstasis en los ganglios linfticos.
Cincuenta y tres pacientes fueron tratados previamente antes de recibir la terapia de GC, mientras que
5 (9%) recibieron tratamiento con GC como terapia de
primera lnea. Once pacientes (19%) haban recibido tratamiento previo de rgimen MVAC y 17 (29%) haban
recibido terapia intravesical. Cinco (9%) pacientes haban
recibido previamente radiacin de haz externo. Hubo
20 (34%) pacientes con antecedentes de cistectoma radical,
de los cuales 12 tenan metstasis en los ganglios linfticos
antes de la operacin, y 9 desarrollaron metstasis viscerales en el seguimiento. Diecisiete pacientes tenan mltiples
(2 o ms) episodios de tratamiento antes de la terapia con
GC. Once de ellos haban recibido terapia intravesical antes
de la cistectoma, 4 terapia intravesical ms cistectoma y
quimioterapia (MVAC) y los otros 2 pacientes haban recibido
terapia intravesical adems de radioterapia.
Entre los 58 pacientes del estudio, 30 respondieron al
tratamiento (tasa de respuesta global del 51,7%), con una
tasa de respuesta completa (RC) del 22,4% (13/58) y una
tasa de respuesta parcial (RP) del 29,3% (17/58). Diecisiete pacientes (29,3%) tenan enfermedad estable (EE) y 11
(18,9%) tenan enfermedad progresiva (EP). No se observ RC
en pacientes con enfermedad metastsica. Cuatro pacientes con cistectoma radical que tenan metstasis en los
ganglios linfticos y 9 pacientes con enfermedad avanzada
local lograron RC. Cinco de 27 pacientes con enfermedad metastsica y 12 de 31 con enfermedad localmente
avanzada tenan RP. Treinta y siete pacientes tenan RTU
del tumor y fueron seguidos despus de la quimioterapia
con cistoscopias regulares. Se administr quimioterapia a
5 pacientes con metstasis viscerales. Ocho pacientes tuvieron recurrencias en el sitio del tumor primario.
Se administr un total de 237 ciclos. El nmero
medio de ciclos fue de 4,1. Tres pacientes recibieron solo 3
ciclos de tratamiento debido a una progresin temprana. Un
paciente falleci por urosepsis durante el segundo ciclo. Dos
pacientes abandonaron la terapia despus de 3 ciclos debido
a efectos secundarios txicos. Cuarenta y cuatro pacientes
con resultados clnicos buenos completaron 4 ciclos de quimioterapia. De los 8 pacientes con enfermedad metastsica
3 recibieron 5 ciclos, y los 5 restantes completaron 6 ciclos
de quimioterapia.
Los principales efectos secundarios incluyeron signos de
toxicidad hematolgica. Las toxicidades hematolgica y no
hematolgica se exponen en la tabla 2. Las manifestaciones signicativas de toxicidad hematolgica consistieron en
neutropenia y trombocitopenia. Se observ ebre neutropnica en 2 de estos pacientes, lo que caus la muerte por
sepsis neutropnica en uno de ellos. No hubo hemorragia
grave debido a la trombocitopenia. Se inform de anemia de grado 3-4 que requiri transfusin de eritrocitos en
19 (33%) pacientes. No se observ toxicidad renal o cardiaca
grave.
La mediana del tiempo hasta la progresin de los pacientes fue de 8,1 (rango de 3 a 51) meses y la mediana de la
duracin de la supervivencia de todos los pacientes elegibles
fue de 14,7 meses (rango 2-67). Las tasas de supervivencia
para un a
no y 20 meses fueron del 65,5 y 24,1%, respectivamente (g. 1). Los resultados comparativos de diferentes
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B. Gunlusoy et al
Tabla 2
Toxicidad
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
Neutropenia
Trombocitopenia
Anemia
Nefrotoxicidad
Toxicidad gastrointestinal
Neurotoxicidad perifrica
Alopecia
Infeccin
Fatiga
12
11
19
2
4
1
9
5
7
8
9
8
1
2
2
2
4
6
17
19
16
0
2
0
0
1
3
15 (26)
15 (26)
3 (5)
0
0
0
0
0
0
(21)
(19)
(33)
(3)
(7)
(2)
(16)
(9)
(12)
(14)
(16)
(14)
(2)
(3)
(3)
(3)
(7)
(10)
(30)
(33)
(28)
(3)
(2)
(5)
La combinacin ecaz de GC en modelos preclnicos condujo al desarrollo del protocolo de GC en los cnceres de
vejiga18 . Debido a esta actividad conocida de la gemcitabina y su sinergia con agentes de platino, las opciones de
quimioterapia para pacientes con cncer de vejiga metastsico han cambiado considerablemente. Estos ensayos de fase
ii de gemcitabina demostraron suciente ecacia y tolerabilidad para justicar un ensayo de fase iii para comparar la
combinacin de GC con un rgimen de MVAC. Von der Maase
et al. llevaron a cabo un ensayo de fase iii para comparar
GC con MVAC en pacientes con CCT de urotelio avanzado o
metastsico, e informaron de que la supervivencia global, el
tiempo hasta la progresin de la enfermedad y las tasas de
respuesta fueron similares en ambos regmenes, tanto antes
como despus del ajuste de los factores pronsticos10 . Pero
descubrieron que la terapia con GC es menos txica que
MVAC y ms pacientes en el brazo de GC hicieron frente
a la terapia mejor en relacin con el peso, el estado funcional y la fatiga. Van Moorsel et al. descubrieron que el
GC y CDDP con un rgimen de 28 das tenan una ventaja
de supervivencia similar a la M-VAC con un mejor perl
Discusin
La quimioterapia sistmica es el tratamiento de eleccin
para el cncer de vejiga localmente avanzado o metastsico. La edad avanzada, las enfermedades concomitantes,
el deterioro frecuente de la funcin renal y el tratamiento
paliativo frecuente ponen de relieve la necesidad de buscar
un esquema de tratamiento con una buena ecacia y/o perl
de toxicidad4 . El tratamiento citotxico con MVAC ha demostrado ser el tratamiento ecaz para el CCT metastsico de
vejiga, con tasas de respuesta global del 39 al 72% y RC del
13 al 36% de los pacientes13---17 , pero la alta toxicidad de la
terapia con MVAC, que consiste en trombocitopenia, neutropenia con ebre neutropnica y mucositis signicativa,
nuseas y vmitos, efectos secundarios renales, cardacos y
neurolgicos limita su uso4 .
Tabla 3
Estudio
N.o de
pacientes
38
Moore et al.11
Mediana de
supervivencia (meses)
Toxicidades hematolgicas
de grado 3-4 (%)
42
12,5
29
57
13,2
Kaufman et al.12
46
41
14,3
Lorusso et al.22
54
48
Adamo et al.21
Estudio actual
27
58
48
51,7
Neutropenia* (25-33)
Trombocitopenia** (29-49)
Anemia*** (29-0)
Leucopenia (44-17)
Neutropenia* (32)
Trombocitopenia** (55)
Neutropenia* (38-36)
Trombocitopenia** (36-29)
Anemia*** (27-4)
Leucopenia (40-13)
Neutropenia* (32)
Trombocitopenia** (44)
Trombocitopenia de grado 3** (44)
Neutropenia* (30-26)
Trombocitopenia** (33-26)
Anemia*** (28-5)
*
**
***
TR global
(%)
13,2
14,7
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Survival fraction
,8
,6
,4
,2
0,0
0
10
12
14
16
18
20 22
24
Months
Figura 1
Curva de supervivencia.
519
Esencialmente, la enfermedad metastsica sigue siendo
incurable con solo un peque
no nmero de pacientes que
alcanzaron control de la enfermedad a largo plazo. En un
reciente estudio a largo plazo solo el 3,7% de los pacientes
tratados con MVAC estaban vivos y libres de enfermedad despus de 6 a
nos2 . Von der Maase et al. realizaron un ensayo
de fase iii de GC versus MVAC con tasas de supervivencia
mediana de 14 y 15,2 meses, respectivamente24 . Se dieron resultados similares para la supervivencia global a largo
plazo y libre de progresin tras el tratamiento con GC o MVAC
en su estudio. Adamo et al. informaron de una duracin de
supervivencia mediana de 13,2 meses en 27 pacientes con
terapia de combinacin GC21 . En el estudio presentado la
supervivencia mediana fue de 14,7 meses, y este resultado
es comparable con los aportados previamente.
La toxicidad es un problema clnico importante que limita
la quimioterapia25,26 . Una mejor calidad de vida debido a la
toxicidad reducida de la quimioterapia es un punto importante en el tratamiento del cncer de vejiga avanzado. La
combinacin de GC pareca tener una actividad comparable
con otros regmenes de quimioterapia, con un mejor perl
de toxicidad. Carles et al. descubrieron que la GC en dosis
bajas era una combinacin segura y factible en los pacientes
con cncer de vejiga localmente avanzado o metastsico,
con aclaramiento de creatinina de 35-60 ml/min27 . Vogelzang y Stadler han demostrado que la gemcitabina y las
combinaciones de GC parecen tener un perl de toxicidad reducido en comparacin con MVAC3 . Al igual que otros
efectos secundarios txicos, los efectos secundarios hematolgicos son calicados con una escala de nivel 4 segn la
gravedad de los sntomas. De estas toxicidades hematolgicas las de grado 3 y 4 son clnicamente importantes y son
posibles causas de morbilidad. Al igual que en estudios anteriores, nuestros pacientes experimentaron principalmente
efectos secundarios hematolgicos10---12,21,22 . Un resumen de
los efectos secundarios de los estudios de fase ii se da en
la tabla 2. Dos pacientes manifestaron ebre neutropnica
(3%). La neutropenia y la trombocitopenia fueron los principales efectos secundarios hematolgicos, y no se observ
toxicidad no hematolgica grave.
Conclusiones
La terapia de combinacin de gemcitabina-cisplatino es
tolerable y ecaz en el tratamiento del carcinoma de clulas
transicionales localmente avanzado y metastsico de vejiga.
La ecacia teraputica de esta terapia de combinacin es
igual a la de la terapia MVAC con menos efectos secundarios.
Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.
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