Bases fisiopatolgicas y consecuencias de la fiebre

Orgenes y manejo de la fiebre en pacientes crticos internados

Antecedentes
Se considera que la temperatura humana normal es 37C pero puede tener hasta 1C de variacin en individuos sanos. La temperatura central elevada es un hallazgo frecuente en cuidados
intensivos que afecta hasta al 70% de los pacientes. A pesar del uso generalizado de los trminos 'pirexia, 'fiebre e "hipertermia" an no estn universalmente definidos.
El American College of Critical Care of Medicine, la International Statistical Classification of Diseases y la Infectious Diseases Society of America definen como fiebre a la temperatura central38,3C,
es decir, justo por encima del lmite superior de la temperatura humana normal, independientemente de la causa.
El trmino fiebre tiene su fundamento etimolgico en el latn, significa simplemente "calor", y pirexia proviene del griego 'pir', que significa fuego o fiebre. Algunas fuentes utilizan los trminos en forma
indistinta mientras que otros reservan "fiebre" para referirse a una temperatura elevada causada por la accin de pirgenos termorreguladores sobre el hipotlamo; por ejemplo, en la sepsis y
enfermedades inflamatorias.
La hipertermia tampoco tiene una definicin acordada; Ha sido definida como una temperatura central >38,2C, sin tener en cuenta la causa. Otros utilizan el trmino para clasificar las condiciones
que aumentan la temperatura corporal por encima de lo fijado por el hipotlamo, y por lo tanto excluye especficamente las fiebres causadas por pirgenos, y son las que se producen por exposicin
al calor o por la produccin de calor no regulada con el exceso de prdida de calor.
Las causas comunes incluyen el golpe de calor clsico y por esfuerzo y las enfermedades relacionadas con frmacos (por ej., hipertermia maligna y sndrome neurolptico). Sin embargo, cada vez
hay ms pruebas de que muchas condiciones consideradas no pirgenas pueden estimular una respuesta inflamatoria, y por lo tanto, la divisin en pirognico y no pirgeno puede ser menos clara
que lo que antes se consideraba.

Generacin de la fiebre
La sepsis es responsable de hasta el 74% de la fiebre en los pacientes hospitalizados mientras que del resto dan cuenta la malignidad, la isquemia tisular y las reacciones a los medicamentos, que
representan la mayor parte. La fiebre neurognica y la fiebre asociada a la patologa endocrina son ms raras.
Figura 1

Mecanismos propuestos para la generacin de fiebre en la sepsis. La estimulacin por pirgenos exgenos de las clulas centinela produce pirgenos endgenos que estimulan la produccin
de fiebre en el rea preptica (POA) del hipotlamo por los segundos mensajeros prostaglandina E2 (PGE2), y ceramida. La PGE2 tambin se produce a partir de las clulas hepticas de Kupffer
en respuesta a la estimulacin de lipopolisacridos (LPS), que, adems, estimulan el POA a travs del nervio vago.
rgano vascular de la lmina terminalis
Septicemia
La respuesta febril est bien conservada en todo el reino animal, con alguna evidencia experimental que sugiere que puede ser una respuesta beneficiosa a la infeccin
La fiebre pirgena es una respuesta comn a la sepsis en los enfermos en estado crtico; la generacin de fiebre se produce a travs de varios mecanismos. La interaccin de los pirgenosexgenos
(por ej., microorganismos) o endgenos (por ej., interleucina (IL) -1; IL-6; factor de necrosis tumoral [TNF-]) con el organum vasculosum de la lmina terminal (OVLT), conduce a la produccin de
fiebre. Los pirgenos exgenos pueden estimular la produccin de citocinas, o pueden actuar directamente en el OVLT. El OVLT es una de las 7 estructuras predominantemente celulares del
hipotlamo anterior dentro de la lmina terminalis, situado en el receso ptico, en el extremo anteroventral del tercer ventrculo.
Al ser un rgano circunventricular es muy vascularizado y carece de barrera hematoenceflica, lo que permite que las sustancias pirgenas lo estimulen en forma directa. Su estimulacin provoca un
aumento de la sntesis de prostanoides incluyendo la prostaglandina PGE2, que acta en el ncleo preptico del hipotlamo disminuyendo la velocidad del disparo de las neuronas sensibles al calor,
resultando en un aumento de la temperatura corporal. El lpido bioactivo derivado, la ceramida, que interviene como proapopttico y en la sealizacin celular, puede actuar como un segundo
mensajero independiente de la PGE2, y puede ser de particular importancia en las primeras etapas de la generacin de fiebre.
Los lipopolisacridos (LPS) provenientes de las bacterias gram negativas pueden estimular la produccin del pptido PGE2 de las clulas hepticas de Kupffer. La fiebre estimulada por los LPS
tambin puede ser mediada por el sistema nervioso a travs de las vas neuronales y conducir a la rpida aparicin de fiebre, con la produccin de citocinas responsables del mantenimiento de la
fiebre y no de su iniciacin. Tambin se cree que la generacin de fiebre ocurre mediante la sealizacin a travs de la cascada del receptor smil Toll, que puede ser independiente de la cascada de
las citocinas.
La respuesta febril est bien conservada en todo el reino animal, con alguna evidencia experimental que sugiere que puede ser una respuesta beneficiosa a la infeccin. El anlisis retrospectivo de
datos muestra que una temperatura elevada en las primeras 24 horas de internacin en una unidad de cuidados intensivos (UCI) de pacientes con infeccin se asocia con mejores resultados en
comparacin con la normotermia o la hipertermia >40C, y que una temperatura entre 37,5C y 39,4C tiende a un mejor resultado, en comparacin con la normotermia.
En los pacientes de edad avanzada con neumona adquirida en la comunidad, la tasa de mortalidad fue significativamente mayor en los pacientes sin fiebre (29%) que en los pacientes que
desarrollaron una respuesta febril (4%). Tambin se ha hallado que en la UCI, una temperatura >38,2C tiene un papel protector contra las infecciones fngicas invasivas.
La temperatura elevada puede ser protectora por varios mecanismos.

Primero, los patgenos infecciosos humanos suelen mostrar una replicacin ptima a temperaturas <37C; por lo tanto, una temperatura del husped elevada inhibe

su reproduccin.

Segundo, el aumento de la temperatura in vitro de 35C a 41,5C aumenta la actividad antimicrobiana de muchas clases de antibiticos.

Tercero, un aumento de la temperatura tambin puede asociarse a un aumento de la inmunidad innata relacionada con la destruccin microbiana.

Se hace notar que con temperaturas >40C, el aumento de la mortalidad es mayor, lo que sugiere que en esta etapa de la sepsis aguda los efectos deletreos de la hipertermia en el rgano y la
funcin celular superan cualquier beneficio obtenido a partir de la hiperpirexia.
Estos beneficios potenciales de la fiebre en la sepsis pueden no ser bien reconocidos. En una encuesta realizada en varias UCI del Reino Unido, sobre el monitoreo de la fiebre en la sepsis, el 76%
de los mdicos respondi que estara preocupado por una temperatura de 38-39C, y el 66% respondi que en ese punto iniciara la refrigeracin activa.

En contraste con la fiebre en respuesta a sepsis, la fiebre no pirgena no tiene finalmente ningn beneficio. Una temperatura 37,5C en cualquier momento durante una internacin en UCI tiende a
dar peores resultados, sobre todo con temperaturas >38,5C.
Fiebre asociada a la inflamacin
En los pacientes en estado crtico se suele observar inflamacin, la cual ayuda a reparar los daos traumticos o infecciosos. Las 4 caractersticas cardinales, dolor, calor, enrojecimiento e hinchazn
fueron descritas originalmente por Celso hace unos 2.000 aos y, ms o menos al mismo tiempo Hipcrates seal que la fiebre trae beneficios. En todo el reino animal, la fiebre es un componente
ubicuo de la inflamacin y mejora la respuesta del husped.
Un gran nmero de mediadores inflamatorios, tanto los derivados de las clulas como del plasma, son pirgenos y es probable que la fiebre asociada a la inflamacin est mediada de una manera
similar a la descrita antes para la sepsis. La inflamacin crnica es perjudicial; el sndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria (CARS, del ingls), recientemente descrito, restaura la
homeostasis y es probable que la magnitud y los momentos relativos de las respuestas inflamatorias y antiinflamatorias sean importantes para determinar los resultados en el husped.
Se dice que en los dos tercios de los pacientes con tumores malignos la fiebre est dada por la sepsis existente. El tumor es la causa directa de la fiebre en menos de 10% de los episodios febriles; la
posible patognesis es la necrosis tumoral y la produccin de citocinas pirgnicas; sin embargo, se considera que la autoinmunidad regulada es un producto natural de la reaccin fisiolgica, pero, la
autoinmunidad patolgica se produce debido a los ttulos ms elevados de anticuerpos antgeno especficos, con frecuencia de la isoforma IgG, y a una reduccin de la autotolerancia. Hay 5 procesos
patognicos asociados al desarrollo de la enfermedad autoinmune, habindose descrito ms de 80 enfermedades. Se considera que en la mayora de los casos la fiebre est mediada por citocinas.
Las condiciones autoinflamatorias difieren de las enfermedades autoinmunes. En las primeras, el sistema inmune innato provoca la inflamacin directamente sin una respuesta significativa de las
clulas T, mientras que en las enfermedades autoinmunes el sistema inmune innato activa el sistema inmune adaptativo, que en s mismo es responsable del proceso inflamatorio. El primero tambin
es conocido como sndrome de fiebre recurrente, destacando la naturaleza febril intermitente de estas condiciones. Los ejemplos incluyen la fiebre mediterrnea familiar y algunas artropatas, como la
enfermedad de Still. La mayora de las afecciones autoinflammatorias son genticas, y un gran nmero est relacionado con anomalas en el manejo de las citocinas proinflamatorias, por ej., la IL-1,
el interfern (IFN) de sealizacin o, la activacin del NF-kB constitutivo, ofreciendo objetivos teraputicos.
Fiebre inducida por frmacos
Los frmacos pueden causar fiebre por varios mecanismos fisiopatolgicos, como la interferencia con los mecanismos fisiolgicos de la prdida de calor en la periferia, la interferencia con el centro de
regulacin de la temperatura, el dao directo de los tejidos, la estimulacin de una respuesta inmune o las propiedades pirognicas. Se considera que un mecanismo comn en muchos de estos
frmacos es la estimulacin de la termognesis sin escalofros (TSE), principalmente en la grasa parda y el tejido musculoesqueltico.
En condiciones normales, para el metabolismo celular la fosforilacin oxidativa celular permite la sntesis de ATP a partir del ADP. La TSE desacopla el movimiento protnico de esta va permitiendo
que la energa se disipe en forma de calor, bajo el control de las protenas desacoplantes, lo que en ltima instancia est influenciado por las hormonas tiroideas y las catecolaminas. Se cree que la
fiebre est provocada por un nmero de agentes, incluyendo los simpaticomimticos o aquellos que actan a travs de la va de la serotonina, modificando la va de la TSE a nivel central, perifrico o
celular.

Causas de hipertermia inducida por frmacos

Ejemplos de causas

Agentes antimicrobianos

Antibiticos -lactmicos (piperacilina, cefotaxima) sulfonamidas

Hipertermia maligna

Suxametonio, agentes anestsicos volt8iles

Sndrome neurolptico maligno

Antagonistas de la dopamina (clorpromacina, haloperidol) Agentes atpicos (antagonistas de la serotonina y la dopamina) (olanzapina,
risperidona, paliperidona, aripiprazol, quetiapina)
(inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricclicos, serotonina inhibidores de la recaptacin, de serotonina y
noradrenalina inhibidores de la recaptacin, bupropion)
(tramadol, petidina, fentanilo, pentazocina, buprenorfina oxicodona, hidrocodona)
Estimulantes del sistema nervioso central (anfetaminas, sibutramina, metilfenidato, metanfetamina, cocana)

Sndrome serotonnico

(5-metoxi-diisopropyltryptamine, lisrgida)
(hierba de San Juan, rue sirio, Panax ginseng, nuez moscada, la yohimbina)
(triptfano, L-dopa, valproato, buspirona, litio, linezolid, clorfeniramina, risperidona, olanzapina, antiemticos (ondansetrn, granisetrn,
metoclopramida), ritonavir, sumatriptn

Sndrome por infusin de propofol

(atropina, glicopirrolato),
(clorfeniramina),
(olanzapina, quetiapina),
Agentes anticolinrgicos

(oxibutinina),
Antidepresivos cclicos (amitriptilina, doxepina)
(tropicamida)
Frmacos prescritos (por e j.,. broncodilatores)

Agentes simpaticomimticos

Frmacos no prescritos (por ej., remedios para el resfro con epinefrina)

de la calle (por ej., cocaina, amfetamina, metamfetamina (xtasis), mefedrona)
Suplementos dietarios (por ej., alcaloides de la efedra)

Compuestos de piperazina
Drogas legales de club (Legal X, Legal E, Frenzy)
Drogas de la calle (mefedrona, 'miau-miau')
Catinonas sintticas

Ibupropin (antidepresivo y agente tabalquismo)

Fiebre despus de la lesin cerebral

La fiebre es comn despus de un dao cerebral agudo, un trauma o un evento vascular y se asocia de forma independiente con peores resultados. El mecanismo de la generacin de fiebre es
probablemente multifactorial. En una serie, el 41% de los pacientes que muri despus de una lesin cerebral traumtica mostr lesiones hipotalmicas, indicando en algunos casos la existencia de
una desregulacin trmica. Las alteraciones del metabolismo celular, un cambio al metabolismo anaerbico y las lesiones por reperfusin isqumica se asocian a con la termognesis.
La produccin cerebral de un gran nmero de citocinas inflamatorias y pirognicas se incrementa en forma aguda. En particular la IL-6 se asocia con la produccin de fiebre despus de un derrame
cerebral, con peor resultado. Despus de una hemorragia cerebral, tanto la presencia de sangre como de sus productos de degradacin se asocia a la produccin de calor. Trabajos recientes
sugieren un papel protector del desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa mitocondrial posterior al trauma neurolgico, bajo la regulacin de las protenas de desacoplamiento.
La lesin cerebral despus de un paro cardiaco es bien reconocida, pero la patologa es compleja y probablemente involucra a muchos mecanismos, entre ellos la muerte celular, la excitotoxicidad,
los cambios en la sealizacin celular, la reperfusin isqumica y las alteraciones del metabolismo celular. Esto es muy similar a lo descrito despus de la lesin cerebral por otras causas y, por lo
tanto, es probable que los mecanismos de la termognesis sean similares. El beneficio final de la pirexia en la lesin cerebral es incierto.
Fiebre endocrina
Las hormonas tiroideas son esenciales para la regulacin del metabolismo energtico. El hipertiroidismo se asocia a la hipertermia; los pacientes con tormenta tiroidea tienen un promedio de
temperatura corporal de 38,0C; se han informado temperaturas >41C. El mecanismo de la termognesis no est claro; el concepto clsico es que el metabolismo de los tejidos perifricos aumenta a
travs de vas mediadas perifricamente.
Un trabajo reciente sugiere que las hormonas tiroideas tambin pueden actuar centralmente en el punto fijo hipotalmico e impulsar la activacin de la protena 1 desacoplante que acta sobre el
tejido graso pardo, pudiendo ser responsable de la termognesis. La relacin inversa tambin est presente: los niveles sricos de T3, incluso en los individuos sin enfermedad tiroidea, disminuyen
con el aumento de la temperatura corporal y, por encima de los 40C sus niveles seran consistentes con un hipotiroidismo grave. Los niveles de T4 y de hormona estimulante del tiroides (TSH) no se
han modificado con los cambios de la temperatura corporal.
La insuficiencia suprarrenal rara vez se asocia con fiebre y la hipertermia puede estar relacionada con la patologa subyacente; la autoinmunidad es responsable de la mayora de las insuficiencias
primarias. El resto est provocado por un proceso maligno o infeccioso; todos los pacientes de la descripcin original tenan tuberculosis suprarrenal.
Se ha reportado fiebre en el 28% de los pacientes hospitalizados con feocromocitoma; un tumor grande, la presencia de necrosis y la mayor excrecin de metabolitos aumentan la probabilidad de
pirexia.

Mecanismos de los daos causados por la fiebre

Hay una serie de mecanismos fisiopatolgicos de los efectos deletreos de la fiebre que se clasifican como sigue:
_ Dao celular directo
_ Efectos locales, por ej., la estimulacin de las citocinas y de la respuesta inflamatoria
_ Efectos sistmicos, por ej., translocacin bacteriana intestinal
Dao celular
La hipertermia es directamente citotxica y afecta la estabilidad de la membrana y la funcin de las protenas de transporte transmembrana. En consecuencia, el transporte inico interrumpido
conduce a un aumento intracelular de sodio y calcio con menor concentracin de potasio intracelular. La sntesis de protenas del ADN se ve interrumpida en varias etapas de la va mientras que la
sntesis de protenas del ARN puede recuperarse rpidamente despus del cese de la hipertermia; la sntesis de ADN permanece interrumpida durante ms tiempo.
La matriz nuclear muestra daos a temperaturas ms bajas que otras partes de la clula, con cambios endotrmicos significativos observados a temperaturas de 40C. En los seres humanos con
temperaturas de alrededor de los 41C se produce la muerte celular directa, y la tasa de muerte celular aumenta notablemente an con leves incrementos adicionales de la temperatura.
La energa trmica necesaria para la muerte celular es similar a la requerida para desnaturalizar a las protenas, lo que sugiere que la muerte celular se puede producir por hipertermia, principalmente
mediante su efecto sobre la estructura proteica, aunque la muerte celular se produce sobre todo a travs de la necrosis o la apoptosis, dependiendo de la lnea celular y la temperatura. Las clulas en
mitosis son ms termosensibles que las clulas en otras fases de la replicacin. Dado que la disfuncin de rganos se produce a temperaturas inferiores a las requeridas para la muerte celular in
vitro, los grados ms leves de hipertermia tambin tienden a afectar la estructura y la funcin celular, con un grado de reversibilidad.
Efectos locales
Efecto de las citocinas y de la respuesta inflamatoria

El papel de las citocinas en el estrs por calor no es claro, ya que la respuesta al estrs trmico es inconsistente. En el golpe de calor, los niveles de un nmero de citocinas proinflamatorias y
antiinflamatorias son elevados en el momento de la hipertermia. Tambin pueden aumentar los reactantes de fase aguda. De stos, algunos (por ej, INF IL-1) se elevan en una proporcin de
pacientes mientras que la IL-6 puede estar elevada en todos los pacientes.
Por otra parte, existe una cierta correlacin con el resultado; el aumento de la IL-6 y la duracin del aumento de la expresin estn relacionados con la mortalidad, independientemente de la
temperatura mxima central existente. Los ratones pretratados con IL-6 antes de ser expuestos al calor tardan ms en llegar a los 42,4C, mostrando menor dao orgnico y un aumento ms
atenuado de otras citocinas.
El antagonismo de la IL-1 tambin mejora la supervivencia. El perfil de citocinas de las dos formas de golpe de calor, el clsico y por esfuerzo, es similar y refleja al producido por el ejercicio. El perfil
tambin muestra similitudes con la endotoxemia, considerada de importancia en la expresin y abolicin de las citocinas de la endotoxemia, reduciendo significativamente la produccin de citocinas.
El desarrollo de otros estados de hipertermia tambin puede estar asociado con mediadores inflamatorios.
El sndrome neurolptico maligno (SNM) puede ser al menos parcialmente estimulado por una respuesta de fase aguda; se ha informado el aumento de los mediadores de la respuesta de fase
aguda, con un pico a las 72 horas. A la inversa, los niveles de agentes antiinflamatorios como el hierro srico y la albmina inicialmente declinan luego de retornar a la normalidad, coincidiendo con la
mejora clnica. Se ha propuesto que la respuesta de fase aguda puede ser desencadenada por el estrs trmico por s mismo, o por la degradacin muscular o, por la interaccin entre un virus y un
frmaco o, el sistema inmunolgico. Tambin se ha comprobado que los niveles de IL-6 y TNF tambin aumentan significativamente en el SNM, al igual que la IL-6 en la hipertermia maligna.
Proteccin por las protenas del shock trmico
Las protenas del shock trmico (PST) son una familia derivada de las protenas celulares que ofrece proteccin contra una serie de insultos, incluyendo el calor. Se expresan en respuesta al insulto y
su efecto puede depender de su ubicacin. Las PST intracelulares localizadas tienen un papel protector, incluyendo la correccin de las protenas mal plegadas, la prevencin de la agregacin
proteica, el transporte de protenas y el apoyo del procesamiento y presentacin de antgenos, as como la limitacin de la apoptosis. Por el contrario, las PST unidas a la membrana o las
extracelulares pueden ser inmunoestimulantes, y parecen inducir la liberacin de citocinas o proporcionar sitios de reconocimiento para las clulas asesinas naturales. Las PST tambin pueden tener
acciones proapoptticos y antiapoptticas
Cambios vasculares
Los estudios en animales muestran que los cambios en la vasculatura ocurren rpidamente despus de la aparicin de la hipertermia y, mientras algunos rganos son ms tolerantes al estrs por
calor que otros, la mayora muestra cambios similares consistentes en dilatacin capilar, estasis vascular y extravasacin intersticial, observados despus de 30 min a 40,5C.
Efectos sistmicos
Translocacin gastrointestinal de bacterias y endotoxinas
La hipertermia no pirgena aumenta la translocacin bacteriana intestinal; el tracto gastrointestinal (GI) y la barrera hematoenceflica parecen ser ms permeables a las toxinas que durante la
normotermia. La translocacin bacteriana y de endotoxinas tambin est implicada en el desarrollo de la disfuncin multiorgnica durante la hipertermia no pirgeno. Por ejemplo, la administracin de
antibiticos a perros con golpe de calor parece mejorar su supervivencia, lo que sugiere que la bacteriemia puede tener un papel incluso en condiciones no pirognicas.
En un estudio similar en monos, la elevacin de la temperatura central de 37,5C a 39,5C y despus hasta 44,5C, aumenta la concentracin de LPS plasmticos. En los animales pretratados con
kanamicina oral, de muy poca absorcin, que fueron llevados a una temperatura de 44,5C no se produjo ningn aumento de los LPS plasmticos y se mejor la estabilidad hemodinmica, lo que
indica que su presencia en el plasma proviene del tracto GI.
Estudios epidemiolgicos despus de un golpe de calor clsico han demostrado que ms del 50% de los pacientes con infecciones bacterianas concomitantes muestra signos de golpe de calor. Por
otra parte, la procalcitonina, que tiene sensibilidad y especificidad elevadas para detectar la bacteriemia, se elev en el 58% de los pacientes con golpe de calor clsico, asociado con mortalidad. Sin
embargo, la evidencia microbiolgica y clnica de la infeccin no fue significativamente mayor en este grupo, y por lo tanto no est claro si esto representa una bacteriemia no diagnosticada o una
procalcitonina elevada en ausencia de infeccin.
Gentica
Las diferencias genotpicas y fenotpicas pueden ser las responsables de las diferencias en el grado de tolerancia a la exposicin al calor de un individuo en particular. Las personas que demuestran
intolerancia al calor pueden tener niveles ms bajos de PST y, adems, su vasculatura puede ser menos reactiva al estrs trmico. En ciertas condiciones se observan diferencias genotpicas bien
descritas. La hipertermia maligna afecta a 1 de cada 5.000 pacientes, y es ms comn en los hombres y los jvenes, aunque puede afectar a personas de todas las edades, incluidos los recin
nacidos. Tambin se ha observado en otras especies, como perros, gatos, caballos y cerdos.
La mutacin en el receptor de rianodina (RR) es responsable de hasta el 70% de los casos; recientemente se han identificado ms anomalas genticas. El RR del retculo sarcoplsmico del msculo
esqueltico forma canales de calcio que son los principales mediadores de la liberacin de calcio inducida por calcio en las clulas animales. En la hipertermia maligna, las funciones del RR son
anormales, de tal manera que el calcio es liberado en mayor cantidad que la normal y el calor es generado durante el procesamiento de este exceso de calcio. El primer sobreviviente documentado de
hipertermia maligna fue en Australia en 1961; un joven que requiri ciruga por una fractura de tibia. Diez de los miembros de su familia haban desarrollado previamente hipertermia sin control y
muerto durante la anestesia general con ter.
El golpe de calor por esfuerzo se observa cada vez ms en los atletas de resistencia. Este cuadro tiene similitudes clnicas y bioqumicas con la hipertermia maligna, y hay informes de casos de
pacientes con ambas condiciones. Mientras que algunos pacientes con golpe de calor por esfuerzo presentan mutaciones en el gen del receptor RR1, probablemente hay diferencia con la gentica de
la hipertermia maligna, aunque algunas autoridades aconsejan que en los pacientes con golpe de calor deben hacerse estudios para detectar esa hipertermia, ya que pueden estar propensos a su
desarrollo.
Recientemente se ha despertado cierto inters en otra protena sarcoplsmica similar del msculo esqueltico, la calsecuestrina, (CASQ1), la cual parece modular la funcin del RR1. La extraccin de
la CASQ1 en ratones aumenta el riesgo de episodios de hipertermia smil maligna cuando se exponen al calor y al halotano, sustentando la posibilidad de la existencia de una base gentica del golpe
de calor por esfuerzo, similar a la hipertermia maligna.
Otros estados de hipertermia tambin pueden tener una base gentica. En los casos del SNM se han estudiado las mutaciones genticas o los polimorfismos en los receptores D2 de la dopamina y
de la serotonina, y el citocromo P450 2D6. Tales casos pueden darse en familias, lo que sugiere un mecanismo gentico para la predisposicin al sndrome.
En un estudio de pacientes con SNM que haban desarrollado el SNM, la frecuencia del alelo A1del receptor DA2 fue significativamente mayor en los pacientes que desarrollaron el sndrome (56,8%)
que en el grupo control de pacientes con esquizofrenia sin esas caractersticas genticas (35,1%). La proporcin de pacientes que era portador del A1 fue significativamente mayor en los pacientes
con SNM comparados con los que no (93,3% vs. 57,2%). Sin embargo, la relacin entre el SNM y las mutaciones de los receptores de la serotonina no ha sido establecida. Los primeros trabajos en
pacientes genticamente deficientes de la enzima citocromo P450 2D6 indican que pueden ser ms susceptibles a los efectos de los frmacos que contienen serotonina.
El golpe de calor por esfuerzo es ms comn en los hombres que en las mujeres pero todava no se ha esclarecido si se debe al efecto protector de los estrgenos, la reducida masa muscular de las
mujeres en comparacin a la de los hombres o, a las diferencias genticas.
Consecuencias perjudiciales de la pirexia

La mayora de los pacientes se recupera completamente despus de un perodo de hipertermia, pero los pacientes expuestos a temperaturas ms elevadas y por lapsos ms largos estn en mayor
riesgo de complicaciones, lo que puede conducir a un fallo multiorgnico y, en casos extremos, a la muerte. Las similitudes entre las diferentes etiologas de la hipertermia sugieren que las
caractersticas patolgicas son, al menos en parte, el resultado de la hipertermia, independientemente de la causa.
El riesgo de la hipertermia puede ser significativo; el golpe de calor es la forma ms grave de la enfermedad por calor, con una tasa de mortalidad de hasta el 58% a 64%. El golpe de calor clsico, a
menudo observado en las olas de calor meteorolgicas, es responsable de miles de muertes adicionales cada ao. La mayora de los sobrevivientes parece recuperarse por completo, pero cada vez
hay mayor preocupacin por la disfuncin orgnica a largo plazo, la susceptibilidad a una lesin mayor y la mortalidad tarda.
La base del tratamiento sigue siendo el enfriamiento inmediato, Un retraso en la reduccin de la temperatura se asocia a mayor mortalidad. En el golpe de calor clsico, la refrigeracin por debajo
de 38,9C dentro de los 60 min se asocia con una tendencia a la mejora de la tasa de supervivencia. La hipertermia se asocia a la cascada inflamatoria; el golpe de calor en particular, se considerar
una condicin proinflamatoria y procoagulante. Sobre esta base, puede estar indicada la prescripcin de esteroides, manitol y protena C activada recombinante, cuyo beneficio ha sido demostrado
en trabajos de investigacin pero ninguno ha sido incorporado a la prctica clnica.
Supuestamente, los frmacos antipirticos no tendran un efecto significativo en la hipertermia apirgena y, aunque los antiinflamatorios no esteroides (AINE) no han sido ampliamente estudiados, se
considera que la aspirina puede tener efectos beneficiosos sobre la supervivencia en los estudios en animales. No se ha demostrado que la aspirina o el paracetamol beneficien a los seres humanos
y por lo tanto no se recomiendan para el control de la temperatura del golpe de calor.
Disfuncin de rganos especficos
La hipertermia tiene muchos efectos sistmicos, lo que puede dar lugar a la disfuncin de rganos especficos.
Tracto gastrointestinal
La hipertermia sistmica aumenta la permeabilidad del tracto GI y aumenta la tasa de translocacin bacteriana intestinal. A temperaturas >40C y en la hipertermia el flujo de sangre en el tracto GI se
reduce, las membranas celulares se daan, las protenas se desnaturalizan y se produce un aumento del estrs oxidativo. Esto conduce a la prdida de la integridad de la barrera gastrointestinal y
aumenta el potencial de endotoxemia, la cual inicia la liberacin de citocinas proinflamatorias que conducen a una cascada inflamatoria sistmica. Tambin han sido descritos el edema gastrointestinal
y la hemorragia petequial.
Un mecanismo terico que sigue a la hipertermia del tracto GI parece ser el aumento de la produccin de radicales libres en las vsceras esplcnicas, lo que a menudo puede estimular el estrs
oxidativo y contribuir a la disfuncin celular. La produccin de radicales libres puede aumentar en presencia de metales pesados, lo que puede exacerbar la citotoxicidad. Por s mismos, los metales
pesados tambin pueden favorecer la translocacin a travs de una disfuncional de la barrera hematoenceflica, y estn implicados en el desarrollo de la disfuncin neurocognitiva inducida por la
hipertermia.
Renal
La tasa de filtrado glomerular se reduce despus de un aumento de 2C y empeora an ms al aumentar la temperatura. En consecuencia, se produce un aumento de las concentraciones
plasmticas de creatinina y urea.
Los estudios morfolgicos muestran dilatacin capilar glomerular, hemorragia intersticial y estasis micro y macrovascular. La estimulacin del sistema renina-angiotensina durante la hipertermia
reduce el flujo sanguneo renal. La lesin trmica directa, la hipoperfusin renal y la rabdomilisis probablemente contribuyen a la lesin renal aguda.
El desarrollo del golpe de calor por esfuerzo (>40C) en atletas de resistencia aumenta significativamente el riesgo de lesin renal aguda comparado con los que no sufren el golpe de calor por
esfuerzo. Los datos militares indican que 1 de cada 6 vctimas del golpe de calor por esfuerzo hospitalizadas desarrollar una lesin renal aguda en comparacin con los maratonistas en general. Los
datos de la maratn Comrades muestran un promedio de hospitalizacin por insuficiencia renal de un solo maratonista por ao.
El golpe de calor clsico tambin se asocia al desarrollo de insuficiencia renal aguda; por ejemplo, de 22 pacientes internados en UCI despus de un golpe de calor durante una ola de calor, los
niveles de creatinina srica fueron significativamente ms elevados a las 24 horas del ingreso, y el 18% requiri terapia de reemplazo renal. El grado de insuficiencia renal fue peor en los no
sobrevivientes que en los que sobrevivieron.
De 58 pacientes hospitalizados por un golpe de calor clsico durante la ola de calor de Chicago de 1995, el 53% tena al menos insuficiencia renal moderada. Una serie de pacientes con SNM ha
mostrado que la lesin renal aguda se produjo en 7 de 24 pacientes (30%), de los cuales 2 (8%) requirieron terapia de reemplazo renal. La insuficiencia renal que requiere terapia de reemplazo renal
tambin ha sido descrita despus de la hipertermia por el SNM, la hipertermia maligna y el uso de frmacos.
Sistema cardiovascular
En la fase aguda, los pacientes tienden a estar hipotensos, con una circulacin hiperdinmica y un gasto cardaco elevado. Probablemente, la hipotensin es una combinacin de la redistribucin de
la sangre y la vasodilatacin inducida por el xido ntrico. En el golpe de calor y la hipertermia maligna el electrocardiograma puede mostrar diversas anormalidades, como defectos de conduccin,
cambios en el QT y el ST, alteraciones de la onda T y arritmias malignas. Por otra parte, tambin se ha descrito la disfuncin cardaca que puede ir asociada con edema pulmonar.
Igual que en otros rganos, los vasos del miocardio se dilatan, y se produce la extravasacin en la estructura de la miofibrilla. Asimismo ocurre la fragmentacin de las fibras miocrdicas. Los niveles
de troponina I en el suero se elevan de manera significativa, curiosamente ms que en los no sobrevivientes. Si esto representa citotoxicidad o disfuncin del miocardio u otro problema no est del
todo claro.
Cerebro
La disfuncin neurolgica y cognitiva puede aparecer en forma aguda despus de un episodio de hipertermia y conducir a daos crnicos, reportado en el 50% de los supervivientes que estuvieron
internados en UCI despus de un golpe de calor. Se supone que los mecanismos fisiopatolgicos son similares a los descritos antes, pero, adems, se interrumpe la integridad de la barrera
hematoenceflica, lo que permite la translocacin de las toxinas sistmicas que entran en la circulacin cerebral. Si los sntomas neurolgicos no logran mejorar despus del episodio agudo,
predomina la disfuncin cerebral. Se cree que esto es el resultado de la sensibilidad de las clulas de Purkinje al dao trmico.
Insuficiencia heptica
La disfuncin heptica es comn. A temperaturas >40C se observan elevaciones de la aspartato aminotransferasa y de la alanina aminotransferasa plasmticas, y en algunos casos, el dao
hepatocelular ha sido suficiente como para requerir el trasplante. Sin embargo, los resultados del trasplante son decepcionantes ya que solo una minora sobrevive a largo plazo. Por lo tanto, en los
pacientes que de otro modo cumplen con los criterios para el trasplante se sigue defendiendo el tratamiento conservador.
Al igual que en los cambios histolgicos de otros rganos, se observa la dilatacin de los pequeos y grandes vasos, con estasis y hemorragia. Tambin est implicada la reduccin del flujo
sanguneo heptico. La disfuncin heptica puede seguir deteriorndose incluso despus del cese de la hipertermia.
Sistema hemosttico

La coagulopata es comn, con una incidencia del 45% en el golpe de calor clsico; y es probable que la hipertermia contribuya a la disfuncin multiorgnica.
A menudo se observa trombocitopenia, aumento de los productos de degradacin de la fibrina plasmtica, prolongacin de los tiempos de coagulacin y, hemorragias espontneas. Probablemente
esto refleja la disfuncin heptica, ya que la existencia de coagulopata es rara en ausencia de la alteracin heptica y est temporalmente relacionada con las alteraciones de la funcin del hgado.
La hipertermia inhibe la agregacin plaquetaria, la cual, a mayores temperaturas, se torna cada vez ms marcada pudiendo comenzar a ocurrir a los 38C.
Tambin puede haber coagulacin intravascular diseminada, impulsada por la liberacin de los componentes celulares procoagulantes del msculo daado.
Seguimiento a largo plazo
Aun en los supervivientes del episodio agudo, la hipertermia reduce la expectativa de vida y empeora el resultado funcional. En un estudio epidemiolgico de pacientes con golpe de calor clsico, la
mortalidad a los 28 das fue del 58%, aumentando al 71% a los 2 aos. Un episodio de golpe de calor por esfuerzo se asocia con un riesgo de mortalidad ms elevado (40%) despus de la
recuperacin del episodio inicial.
Al ao de producido, el golpe de calor es reportado como causante del deterioro funcional moderado a grave en el 33% de los supervivientes; asimismo, el 41% de los sobrevivientes requiri atencin
institucional. Despus del alta hospitalaria puede haber poca o ninguna mejora.

Conclusiones
En la sepsis, un aumento leve de la temperatura central es beneficioso. La hipertermia no pirgena se asocia a efectos negativos sobre diversos rganos, a corto, mediano y largo plazo.
El dao se produce a travs de mecanismos locales y sistmicos. Por otra parte, no parece haber evidencia de una superposicin de los mecanismos de generacin del calor en diferentes
condiciones. La prueba es que en la sepsis, los efectos beneficiosos de la pirexia pueden balancear los factores deletreos. Sin embargo, en cuadros no spticos, la acumulacin de las
consecuencias perjudiciales de la hipertermia se produce tempranamente, incluso con grados leves de fiebre. La hipertermia >40C parece conducir a una mortalidad global elevada. El
reconocimiento temprano, la refrigeracin inmediata y el soporte orgnico son la base del tratamiento.