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Yoshinori Ōsumi

Yoshinori Ōsumi Yoshinori Ōsumi nel 2015 Premio Nobel per la medicina 2016 Yoshinori Ōsumi ( ⼤隅良典

Yoshinori Ōsumi nel 2015 Premio Nobel per la medicina 2016

Yoshinori Ōsumi (⼤隅良典 Ōsumi Yoshinori * ?, talvol- ta traslitterato Yoshinori Ohsumi) (Fukuoka, 9 febbraio 1945) è un biologo giapponese.

Ha vinto il premio Nobel per la medicina nel 2016 «per le sue scoperte dei meccanismi di autofagia». * [1]

1 Biografia

1.1 Dall' infanzia all'età adulta

Yoshinori Ōsumi è nato a Fukuoka, nell'isola di Kyushu in Giappone, il 9 febbraio del 1945. Ultimo di quattro fratelli * [2], eredita dal padre, professore di Ingegneria presso l'Università di Kyushu, l'interesse per la vita da ricercatore. Tuttavia, mentre il padre si occupa di un set- tore fortemente orientato verso lo sviluppo industriale, Ōsumi si rivela più propenso allo studio delle scienze na- turali. L'interesse verso la Chimica, sin dai tempi del li- ceo, e della Biologia poi, lo porteranno ad intraprendere la strada che gli frutterà un grande successo negli anni a venire. * [3]

frutterà un grande successo negli anni a venire. * [3] Ōsumi nasce nel 1945 1.2 Ōsumi

Ōsumi nasce nel 1945

1.2 Ōsumi a Tokyo

Nel 1963 si iscrive all'Università di Tokyo per conti- nuare a coltivare l'interesse per la Chimica. Tuttavia, molto presto si accorge che il percorso appena intrapre- so non desta l'interesse che si aspettava. Sceglie di de- dicarsi alla biologia molecolare, campo all'epoca mol- to meno conosciuto e dunque più stimolante * [3]. Una volta laureato, da ricercatore presso il Dipartimento di Biochimica, sotto la supervisione di Kazumoto Imahori,

analizza i meccanismi di iniziazione dei ribosomi nel bat- terio Escherichia coli e l'azione della colicina E3, la quale inibisce la trasduzione delle cellule dell'Escherichia co-

li legandosi al suo recettore specifico. A questo periodo

risalgono le prime pubblicazioni a livello scientifico.

Dal 1972 al 1974, è assegnista di ricerca presso la facoltà

di

Chimica Agricola nella medesima università. In segui-

to

ai risultati poco incoraggianti ottenuti in questo primo

periodo, e alla difficoltà di trovare impiego in una posi- zione di rilievo in Giappone, Ōsumi decide di trasferirsi all'estero.

1

2

2 DAGLI ESPERIMENTI SUL LIEVITO ALLA SCOPERTA DELL'AUTOFAGIA

1.3 Ōsumi a New York

Alla fine del 1974 si trasferisce a New York, presso l'Università Rockefeller, per compiere degli studi in colla- borazione con Gerald M. Edelman. Nonostante le poche conoscenze nel campo dell'embriologia e dello sviluppo embrionale, studia la fecondazione in vitro dei topi. Fru-

strato sia dallo scarso interesse nei confronti di questa di- sciplina, che dalla scarsa disponibilità di mezzi, decide

di

passare all'analisi dei meccanismi di iniziazione del-

la

replicazione del DNA, servendosi dei lieviti. Gli stessi

lieviti diverranno in futuro oggetto di ulteriori ricerche. Quando un anno e mezzo dopo, Mike Jazwinski entra nel laboratorio di Gerald M. Edelman, Ōsumi decide di lavo- rare sotto la sua supervisione. In questo periodo gli si pre- senta l'occasione per rientrare in patria, poiché gli viene offerto un posto all'Università Tokyo.

1.4 Il ritorno in Patria

Nel 1977 torna in Giappone e lavora come professo-

re associato con Yiasuhiro Anraku presso la Facoltà di Scienze dell'Università di Tokyo. A questo periodo risal-

gono le sue ricerche sulla membrana dei vacuoli del lievi-

to: sintetizzando membrane vacuolari riesce a dimostrare

l'esistenza di una nuova pompa protonica.

Dal 1986 al 1988 lavora come assistente universita- rio presso il Dipartimento di Biologia dell'Università di Tokyo.

Nel 1988 diventa professore associato della suddetta uni- versità e ha la possibilità di avviare un piccolo laboratorio personale. Inizia dunque, in modo autonomo, a lavorare sulla funzione litica dei vacuoli. Successivamente riesce a osservare il meccanismo di autofagia dei lieviti utiliz- zando sia il microscopio ottico che quello elettronico a scansione. Approfondendo questo tipo di studio realizza uno screening genetico per gli organismi con anomalie nel processo di autofagia. Con l'aiuto della sua équipe indivi- dua 15 geni essenziali per l'autofagia indotta dall'assenza

di sostanze nutritive.

Nel 1996 inizia a lavorare presso l'Istituto Nazionale di Biologia di Base a Okazaki. In questo periodo studia la struttura delle proteine ATG sia nei mammiferi che negli eucarioti superiori, dopo averne compreso la particolare struttura. Negli anni seguenti, presso lo stesso istituto, ri- prende i suoi studi sui lieviti, combinandoli con le recenti scoperte relative alle proteine ATG.

Dal 2009 diventa professore presso l'Istituto di Tecnolo- gia di Tokyo, di cui diventa professore onorario nel 2014.

In questa sede continua ad approfondire gli studi di una

vita su lieviti ed autofagia, combinando biologia cellulare,

1.5 Il premio Nobel

Dopo essersi aggiudicato numerosi premi per le sue ri- cerche tra il 2005 e il 2015, all'età di 71 anni, nel 2016, viene insignito del prestigioso premio Nobel per i suoi studi sull'autofagia. * [4]

Nobel per i suoi studi sull'autofagia. * [4] Ōsumi al Gairdner Foundation International Award del 2015

Ōsumi al Gairdner Foundation International Award del 2015

Riceve la notizia per via telefonica mentre era nel suo la- boratorio, dichiarandosi sorpreso e onorato. In seguito, in un'intervista con la tv giapponese NHK, afferma:

Il corpo umano vive attraverso questo pro- cesso di autodecomposizione, che è una forma di cannibalismo. Cerca di mantenere un equi- librio delicato fra costruzione e distruzione. E questo è quello che in fondo caratterizza la vita

(Yoshinori Ōsumi a NHk) * [5]

Il Comitato per il Nobel norvegese, dopo averlo scelto tra 273 possibili candidati, nell'annunciarlo come vincitore, dichiara che le sue scoperteaprono il percorso alla com- prensione di molti processi fisiologici fondamentali, come l'adattamento dell'organismo in caso di fame e la risposta alle infezioni" * [6]. Ōsumi è il venticinquesimo cittadino giapponese a vincere l'ambito premio Nobel, ma solo il quarto ad ottenerlo in ambito medico. L'ultimo era stato Satoshi Ōmura nel 2015. * [7]

2 Dagli esperimenti sul lievito alla scoperta dell'autofagia

2.1 Lavori paralleli

Alla metà degli anni '50 gli scienziati osservano dei nuovi compartimenti cellulari specializzati, che in seguito ven- gono considerati alla stregua dei già noti "organuli cel- lulari, contenenti enzimi in grado di digerire proteine, carboidrati e lipidi.

2.3

La scoperta dei geni dell'autofagia

3

Questi nuovi compartimenti cellulari specializzati, chia- mati lisosomi, lavorano come veri e propri siti di demolizione e degradazione di componenti cellulari.

di organismi.

L'intuito e l'abilità del professore lo portano a concepi-

re l'idea che se fosse riuscito a bloccare il processo di

Lo scienziato belga Christian de Duve venne insignito del premio Nobel per la Medicina o Fisiologia nel 1974,

degradazione mentre era in corso il meccanismo di au- tofagia, gli autofagosomi si sarebbero dovuti accumula-

per la scoperta dei lisosomi. * [8] Osservazioni durante gli

re

all'interno del vacuolo senza smaltire quanto ingloba-

anni '60 avevano mostrato che grandi quantità di materia-

to

e dunque divenire visibili al microscopio. Pertanto,

le

cellulare, o addirittura interi organuli, possono, a volte,

una volta ottenuta un coltura di cellule di lievito mutate,

trovarsi all'interno di questi organuli.

(mancanti degli enzimi di degradazione del vacuolo) e in-

Si suppone dunque che la cellula debba avere una mo-

dalità di trasporto del materiale cellulare ai lisosomi per

dotto il processo di autofagia non fornendo sufficienti so- stanze nutritive alle cellule, crea le condizioni necessarie

la

degradazione. Ulteriori ricerche microscopiche dimo-

strano, in effetti, l'esistenza di particolari vescicole costi- tuite di doppia membrana che favoriscono l'acquisizione del materiale cellulare da parte dei lisosomi. Christian de Duve, lo scienziato dietro la scoperta dei lisosomi, conia

per delle osservazioni che avrebbero rivelato l'esistenza o meno del processo stesso.

I risultati sono strabilianti: dopo un'ora, dei primi autofa- gosomi, dal diametro compreso tra i 400 e i 900 nm, ini- ziano ad accumularsi nel vacuolo e, continuando a cresce-

dunque il termine autofagia, per descrivere questo

re

gradualmente in numero, nell'arco di tre ore lo riem-

tipo di processo. Le nuove vescicole, invece, prendono il nome di "autofagosomi" * [9]. In tale processo, questi ul- timi operano infatti inglobando il materiale citoplasma- tico da degradare grazie all'azione di particolari enzimi.

piono quasi completamente, aumentandone il volume. L'esperimento di Ōsumi prova l'esistenza dell'autofagia all'interno delle cellule di lievito. Inoltre, in maniera

ancora più importante della scoperta stessa, il profes-

In

un secondo momento, attraverso alcune proteine, dette

sor Ōsumi riconosce subito un meccanismo per identi-

SNARE, avviene la fase di riconoscimento in cui la mem- brana più esterna dell' autofagosoma e la membrana del lisosoma si uniscono e gli enzimi lisosomiali degradano il resto, tra cui la membrana interna dell'autofagosoma (che quindi, come dice il nome stesso, si 'autofagocita'). * [10]

Tra gli anni '70 e '80 le ricerche si concentrano sull'identificazione di un ulteriore processo di degrada- zione, basato sui proteasomi. In questo campo, Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose vengono in- signiti del premio Nobel per la Chimica nel 2004, per aver scoperto la degradazione mediata dalla proteina ubiquitina. * [11]

Il

proteasoma degrada efficientemente le proteine una al-

la

volta, tuttavia, questo meccanismo non spiega come le

cellule si liberano di proteine più complesse o, talvolta, di

interi organuli.

2.2 Ōsumi e la scoperta dell'autofagia nel lievito

Dopo aver avviato il suo laboratorio personale nel 1988, Ōsumi si concentra sulla degradazione delle proteine nei

vacuoli, organuli delle cellule vegetali che corrispondono

ai lisosomi delle cellule animali.

Le cellule dei lieviti sono relativamente facili da studia-

re e di conseguenza sono spesso utilizzate come modello

ficare e caratterizzare i geni responsabili di questo pro- cesso. * [12]I risultati di tale ricerca vengono pubblica-

ti nel 1992 e hanno un notevole impatto sulla comunità

scientifica. * [13]

2.3 La scoperta dei geni dell'autofagia

Ōsumi trae ora vantaggio dai ceppi di lievito da lui ot- tenuti, nei quali si sono accumulati gli autofagosomi du- rante il processo inedia indotto. Questi tipi di accumuli, tuttavia, non sarebbero possibili, se i geni coinvolti nel processo di autofagia venissero inattivati.

Ōsumi espone dunque le cellule di lievito coltivate a dei processi chimici che, in modo del tutto casuale, provo- cano mutazioni in diversi geni. Solo successivamente, in- duce l'autofagia, per verificare se il processo di autofagia fosse stato inibito, e se sì, in risposta a quali geni mutati.

Ancora una volta i risultati sono strabilianti. Nel giro di circa un anno dalla scoperta dell'autofagia nel lievito, il professor Ōsumi identifica i primi geni essenziali per tale processo. Quest'ultimi vengono detti geni Atg (da 'Auto- phagy') e le proteine da essi codificate prendono dunque il nome di proteine Atg.

Nelle successive ricerche, le proteine Atg codificate dai geni appena scoperti vengono studiate nel dettaglio, iden- tificandone struttura e ruolo all'interno della comples-

per le cellule umane. In particolare questo tipo di cellu-

sa

fisiologia cellulare. I risultati ottenuti dimostrano che

le

è molto utile per l'identificazione di geni responsabi-

l'autofagia è regolata da una serie di proteine che si at-

li

di molti complessi percorsi cellulari. Tuttavia, Ōsumi

tivano con un processo detto a cascata", e da diver-

affronta una sfida più grande. Essendo le cellule di lievi-

si

gruppi di proteine più complesse. Ogni proteina Atg è

to molto piccole, e di conseguenza, le loro strutture in- terne difficili da distinguere, non si era nemmeno certi dell'esistenza del meccanismo di autofagia in questo tipo

coinvolta in una fase distinta dell'iniziazione e della for- mazione degli autofagosomi. * [14] Nel 2014 le proteine Atg conosciute sono più di 37. * [15]

4

3 PUBBLICAZIONI PRINCIPALI * [16]

2.4 Autofagia: un meccanismo essenziale nelle nostre cellule

Dopo l'identificazione del meccanismo dell'autofagia nei lieviti, ancora una questione rimaneva irrisolta: esiste un corrispondente di questo meccanismo anche in altri orga- nismi? Presto diventa chiaro che meccanismi virtualmen- te identici operano nelle nostre stesse cellule. Gli stru- menti di ricerca richiesti per indagare sull'autofagia ne- gli umani sono ora, grazia agli esperimenti sul lievito, disponibili.

Grazie a Ōsumi, ora sappiamo che l'autofagia control- la importanti funzioni fisiologiche in cui le componen- ti cellulari necessitano di essere degradate e riciclate. L'autofagia può rapidamente fornire energia e blocchi co- stitutivi per il rinnovo di componenti cellulari ed è quindi

essenziale per la risposta cellulare all'inedia e ad altri ti- pi di stress. Ad esempio, dopo un'infezione, l'autofagia può eliminare la proliferazione intracellulare di batteri

e virus. Inoltre, essa può contribuire allo sviluppo em-

brionale e alla differenziazione cellulare. Infine, le cel- lule si avvalgono dell'autofagia per eliminare le proteine

e gli eventuali organuli danneggiati, mettendo in pratica

un controllo di qualità molto importante per contrastare

l'invecchiamento cellulare.

Sono state riscontrate delle correlazioni significative tra defezioni del processo di autofagia, morbo di Parkinson, diabete di secondo tipo, cancro, e alcuni disordini che solitamente appaiono con la vecchiaia. Mutazioni dei ge- ni dell'autofagia possono causare malattie genetiche. So- no attualmente in corso delle ricerche per sviluppare dei farmaci che possano intervenire sui processi di autofagia

e sui vari disagi che il malfunzionamento di quest'ultimo comporta.

L'autofagia, ormai conosciuta da più di 50 anni, di fat- to diventa fondamentale nella Fisiologia e Medicina solo grazie al lavoro di Yoshinori Ōsumi.

3 Pubblicazioni principali * [16]

Ohsumi, Y., Uchida, E., and Anraku, Y. The H+- Translocating ATPase in vacuolar membranes of Saccharomyces cerevisiae. Biochemistry and func- tion of vacuolar adenosine-triphosphatase in fun- gi and plants (ed. B. P. Marin), Springer., pp.141 150, Berlin (1985)

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(1987)

Yoshihisa, T., Ohsumi, Y., and Anraku, Y. Purifi- cation and properties of mannosidase from vacuo- lar membranes of yeast Saccharomyces cerevisiae.

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Plant Vacuoles (ed. B. Marin) Plenum Publishing

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Uchida, E., Ohsumi, Y., and Anraku, Y. Purification of yeast vacuolar membrane H+-ATPase and enzy- mological discrimination of three ATP-driven pro- ton pumps in Saccharomyces cerevisiae. Methods in Enzymology, Biomembrane, Part M: Biological transport, ATP-driven pumps and related transport. (ed. S. Fleischer) Academic Press, New York and London, pp.544-561 (1988)

Ohsumi, Y. Ion and solute transport across the vacuolar membrane of yeast. Plant Water Rela-

tions

and growth under stress (ed. M. Tazawa), The

XXII

Yamada Conference, MYU, Tokyo, pp.31-34

(1989)

Ohsumi, Y. Physiological functions of vacuoles in yeast, mechanism sequestration of metabolites and proteins into Vacuole. Molecular Biology and its Application to Medical Mycology, Springer Verlag, pp.39-45 (1992)

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Noda, T., Ohsumi, Y., and D. Klionsky. The yeast vacuole: A paradigm for Plant cell Biologist. Ann.

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5

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Fujimoto T, Yamamoto H, Ohsumi Y. Different

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a new electron microscopy technique. Autophagy, 10, 933-935 (2014)

Nakatogawa H, Ohsumi Y. Autophagy: close con- tact keeps out the uninvited. Curr. Biol., 24, R560-562 (2014)

Shibata M, Oikawa K, Yoshimoto K, Goto-Yamada

S, Mano S, Yamada K, Kondo M, Hayashi M, Saka-

moto W, Ohsumi Y, Nishimura M. Plant autophagy

is responsible for peroxisomal transition and plays

an important role in the maintenance of peroxisomal quality. Autophagy, 10, 936-937 (2014)

4 Riconoscimenti

2016 Nobel Prize in Medicina o Fisiologia * [17]

2016 Paul Janssen Award * [18]

2016 Wiley Prize * [19]

2016 Rosenstiel Award * [20]

2015 The Person of Cultural Merit * [21]

2015 The Keio Medical Science Prize, Keio University Medical Science Fund * [22]

2015 International Prize for Biology, The Japan Society * [23]

2015 Canada Gairdner International Award, The Gairdner Foundation * [24]

2013 Thomson Reuters Citation Laureates * [25]

2012 Kyoto Prize, The Inamori Foundation * [26]

2008 Asahi Prize, The Asahi Shimbun * [27]

6

7 ALTRI PROGETTI

2007 Science Award of the Botanical Society of Japan 2006 Japan Academy Prize, The Japan Academy * [28]

2005 Fujiwara Award, The Fujiwara Foundation of

5

[1]

Science * [29]

Note

[2] Yoshinori Ohsumi Age, Biography & More - StarsUnfol- ded, su starsunfolded.com. URL consultato il 16 ottobre

2016.

[3] (EN) Caitlin Sedwick, Yoshinori Ohsumi: Autophagy from beginning to end, in J Cell Biol, vol. 197, nº 2, 16 aprile 2012, pp. 164–165, DOI:10.1083/jcb.1972pi. URL consultato l'11 ottobre 2016.

[5]

Il giapponese Yoshinori Ohsumi vince il Nobel per la me- dicina, in Repubblica.it, 03 ottobre 2016. URL consultato l'11 ottobre 2016.

[6]

Il giapponese Yoshinori Ohsumi vince il Nobel per la me- dicina, in Repubblica.it, 03 ottobre 2016. URL consultato il 16 ottobre 2016.

[7] Nobel Medicina 2015, focus.it.

[8] The Nobel Prize in Physiology or Medicine, su www. nobelprize.org. URL consultato l'08 ottobre 2016.

[9] Enciclopedia Treccani.

[10]

autofagia inDizionario di Medicina, su www.treccani. it. URL consultato il 16 ottobre 2016.

[11] The Nobel Prize in Physiology or Medicine, su www. nobelprize.org. URL consultato l'08 ottobre 2016.

[12] A groundbreaking experiment (PDF), nobelprize.org.

[14]

[15] (EN) Yoshinori Ohsumi, Historical landmarks of auto- phagy research, in Cell Research, vol. 24, nº 1, 1° gen- naio 2014, pp. 9–23, DOI:10.1038/cr.2013.169. URL consultato il 16 ottobre 2016.

[16] Main Books. (PDF), titech.ac.jp.

[18] Vincitore Paul Janssen Award 2016, pauljanssena- ward.com.

[19] Vincitore Wiley Prize 2016, eu.wiley.com.

[20] Vincitore Rosenstiel Award 2016, brandeis.edu.

[21] The person of cultural merit 2015, titech.ac.jp.

[22] The

ms-fund.keio.ac.jp.

2015,

[24]

[25] Thomson Reuters Citation Laureates 2013, thomsonreu- ters.com.

[26] Kyoto Prize 2012, titech.ac.jp.

[27] Asahi Prize 2008, asahi.com.

[28]

International Prize for biology | Japan Society for the Pro- motion of Science, su www.jsps.go.jp. URL consultato il 09 ottobre 2016.

[29] 東京⼯業⼤学⼤隅研究室, su www.ohsumilab.aro.iri. titech.ac.jp. URL consultato il 09 ottobre 2016.

6 Bibliografia

Questa voce proviene in parte dalla relativa vo- ce sul sito www.nobelprize.org , in parte dal sito www.titech.ac.jp .

Il paragrafo sulla biografia proviene in parte dal do- cumento pdf online http://www.plant.uoguelph.ca/ sites/www.plant.uoguelph.ca/files/events/Create% 20Event/Dr.%20Ohsumi%20%20(1)(1).pdf, in parte dall'intervista rilasciata al JCB.

Il paragrafo Dagli esperimenti sul lievito alla sco- perta dell'autofagiaproviene per intero dal sito www.nobelprize.org * [1]

Il paragrafo sui riconoscimenti proviene dalla auto- biografia di Yoshinori Ōsumi e dai siti relativi a cia- scun singolo premio assegnato, come indicato nelle note.

Riferimenti ad esperimenti provengono dai singoli articoli e pubblicazioni di Yoshinori Ōsumi.

7 Altri progetti

e pubblicazioni di Yoshinori Ōsumi. 7 Altri progetti • Wikimedia Commons contiene immagini o altri file

Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Yoshinori Ohsumi

7

8 Collegamenti esterni

(EN) Yoshinori Ōsumi, su nobelprize.org, Nobel Media AB.

8

9 FONTI PER TESTO E IMMAGINI; AUTORI; LICENZE

9 Fonti per testo e immagini; autori; licenze

9.1 Testo

Yoshinori Ōsumi Fonte: https://it.wikipedia.org/wiki/Yoshinori_%C5%8Csumi?oldid=84017027 Contributori: Luca Borghi, Jaqen, Rol- loBot, Gabbg82, No2, Jacopo Werther, Bbruno, FrescoBot, Euphydryas, Fringio, DerfelDiCadarn87, Adalhard Waffe, Tartufo12312, Luigi Sanasi, Alessandro Scalese e Anonimo: 3

9.2 Immagini

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File:Yoshinori_Osumi_1945.jpg Fonte: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f5/Yoshinori_Osumi_1945.jpg Licen- za: Public domain Contributori: scientist: ⼤ 隅 良 典 Artista originale: sconosciuto<a href='//www.wikidata.org/wiki/Q4233718' title='wikidata:Q4233718'><img alt='wikidata:Q4233718' src='https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/ff/ Wikidata-logo.svg/20px-Wikidata-logo.svg.png' width='20' height='11' srcset='https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/ thumb/f/ff/Wikidata-logo.svg/30px-Wikidata-logo.svg.png 1.5x, https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/ff/ Wikidata-logo.svg/40px-Wikidata-logo.svg.png 2x' data-file-width='1050' data-file-height='590' /></a>

File:Yoshinori_Osumi_20151029.jpg Fonte: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/3c/Yoshinori_Osumi_20151029.jpg Licenza: CC BY 4.0 Contributori: 在カナダ⽇本国⼤使館: ⾨司⼤使のカナダ・ガードナー賞授賞式出席 Artista originale: 在カナダ ⽇本国⼤使館

File:Yoshinori_Osumi_201511.jpg Fonte: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/2c/Yoshinori_Osumi_201511.jpg Li- cenza: CC BY 4.0 Contributori: 平成 27 年度⽂化功労者:⽂部科学省 Artista originale: ⼤⾂官房⼈事課

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