ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES

2016

ONCOGENES Y
GENES
SUPRESORES DE
TUMORES
2016

Autores:
Dra. Victoria Aguirre. Titular de Catedra de
Bioquimica. Facultad de Medicina UNNE.
Dra. Maria Alicia Cortes. Auxiliar Docente de Primera
Categoria. Catedra de Bioquimica. Facultad de
Medicina UNNE
Mariano Quenardelle. Ayudante Alumno. Catedra de
Bioquimica. Facultad de Medicina UNNE

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Contenido
Conceptos bsicos: .............................................................................................................................. 2
Regulacin del ciclo celular: ............................................................................................................ 2
Regulacin de la apoptosis:............................................................................................................. 3
Introduccin: ....................................................................................................................................... 5
Mecanismos moleculares de transformacin celular: ........................................................................ 6
Protooncogenes: ............................................................................................................................. 6
Genes supresores de tumores: ....................................................................................................... 7
Mecanismos de activacin de Oncogenes y Genes supresores: ..................................................... 8
Agentes mutagnicos: ................................................................................................................. 8
Prdida del control de la proliferacin celular:................................................................................... 9
Proteina Rb (Retinoblastoma): ........................................................................................................ 9
Factor de transcripcin p53: ......................................................................................................... 10
Herencia del Cncer: ......................................................................................................................... 11
Bibliografia: ....................................................................................................................................... 11

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Conceptos bsicos:
Para poder comprender la base molecular de la carcinognesis, debemos conocer a fondo la
regulacin mecanismos celulares. En especial regulacin del ciclo celular y de la apoptosis.

Regulacin del ciclo celular:

Las clulas se reproducen duplicando su contenido y luego dividindose en dos. El ciclo celular
comprende, como mnimo, el conjunto de procesos que una clula debe llevar a cabo para cumplir
estas funciones. Un conjunto complejo de procesos citoplasmticos y nucleares tienen que
coordinarse unos con otros. El tema central, es comprender como se consigue esta coordinacin.
Como sabemos el ciclo lo dividimos en fases: G1, S (sntesis o replicacin del DNA), G2 y M (mitosis).
En el caso de que no comience la replicacin del DNA, de la fase G1 la clula entrara en fase G0
donde puede permanecer aos. El control del ciclo celular, se produce mediante dos familias de
protenas claves: Protenas quinasas dependiente de cliclinas (CdK, Cyclin- dependent protein
Kinases) y las Ciclinas (que se unen a las Cdk, regulando su actividad). En resumen los puntos de
control y los complejos reguladores ciclinas/ Cdk se muestran en la Figura 1.
En general en los puntos de
control del ciclo celular,
interesa testar el dao del
DNA y al final de la fase M,
tambin
la
alineacin
cromosmica. En el punto de
control en la fase tarda del
G1, la protena RB permite la
transcripcin de las ciclinas E y
A. La Rb tiene una regulacin
muy fina, por lo que este
punto de control es el ms
importante. Un resumen de la
regulacin del Rb se muestra
en la Figura 2. Por otro lado,
dentro del ciclo celular
intervienen
protenas
Figura 1: Ciclo celular con los puntos de control y las ciclinas/CDK que
inhibidoras de los complejos
intervienen.
ciclina/CDK.
Estas
se
encuentran resumidas en la Figura 3. La protena encargada de frenar el ciclo en el caso de que el
DNA se encuentre daado, es la protena p53, factor de transcripcin de p21. En los puntos de
control, es capaz de inhibir a los complejos ciclinas/CDK, mediante p21 (Figura 3) e inducir la
apoptosis (muerte celular programa). Por ello es considerada el guardin del genoma.

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Figura 2: Regulacin de la protena Rb.

Figura 3: Ciclo celular con la regulacin de la protena Rb y los inhibidores de ciclina/CDK

Regulacin de la apoptosis:
La apoptosis o muerte celular programada hace referencia a situaciones en las cuales las clulas
activan un programa letal que se encuentra codificado en el genoma, que en un momento preciso,
selecciona determinadas clulas para morir. La apoptosis tiene como funcin biolgica principal
mantener la homeostasis en distintas poblaciones celulares. Los contrastes morfolgicos de la
apoptosis en el ncleo son la condensacin de la cromatina y la fragmentacin nucleosomal del
DNA, reduccin del volumen celular (picnosis) y retraccin de los pseudpodos. Este mecanismo
molecular ocurre con la membrana celular intacta. En el estadio final de la apoptosis, se forman los

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cuerpos apoptticos sin que el medio ambiente se entere del proceso. Generalmente, las clulas
fagocticas engullen a las clulas apoptticas antes que ocurran estos cuerpos apoptticos.
Esto ocurre iniciado por la activacin de un grupo de enzimas que pertenecen a la familia de la
cistena-proteasas, denomindas caspasas. La c de caspasa se refiere a la Cisteina-proteasa,
en tanto el aspasa se refiere a la propiedad nica de la enzima de clivar siempre despus de
residuos asprticos. Las caspasas activadas, clivan muchas protenas celulares vitales y rompen el
andamiaje nuclear y el citoesqueleto. Tambin activan a las DNAsas, que degradan al DNA. Las vas
por las cuales actan (Figura 4) son:

Va extrnseca del receptor de muerte

Va intrnseca mitocondrial
Va comn

Figura 4: Vas de la apoptosis

El mecanismo de la apoptosis est regulado por:

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Las IAPs, el inhibidor de protenas de la apoptosis son un grupo de protenas estructural y

funcionalmente similares que regulan la apoptosis. Se caracterizan por la presencia de un
dominio proteico de repeticin (BIR). A la fecha, se han identificado ocho IAPs. Los IAPs son
inhibidores endgenos de las caspasas y pueden inhibir la actividad de las caspasas uniendo
sus dominios BIR conservados a los sitios activos de las caspasas, promoviendo la degradacin
o manteniendo a las caspasas lejos de sus sustratos.
La familia de protenas Bcl-2, est comprendida por protenas pro-apoptticas y antiapoptticas, que juegan un rol importantsimo en la regulacin de la apoptosis, especialmente
en la va intrnseca, ya que son previas al dao celular irreversible y actan principalmente a
nivel mitocondrial. Todos los miembros Bcl-2 estn localizados en la membrana mitocondrial
externa. Son dmeros responsables de la permeabilidad de esta membrana, sea en la forma de
canal inico o a travs de la creacin de poros. Segn su funcin y los dominios de homologa
Bcl-2 (BH = Bcl-2 Homology), los miembros de esta familia se dividen en protenas antiapoptticas: Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, A1/Bfl-1 y Bcl-B/Bcl2L10. Y protenas pro-apoptoticas son: Bax,
Bak y Bok/Mtd; Bid, Bim, Puma, Noxa, Bad, Bmf, Hrk y Bik.

Introduccin:
El cncer es un conjunto de enfermedades que tienen en comn: un crecimiento celular
desordenado (tumor) y una colonizacin tisular (metstasis), todo ello determinado por mutaciones
en el genoma y las alteraciones epigenticas. La transformacin maligna de una clula acontece por
acumulacin de mutaciones en unos genes especficos, los cuales son la clave molecular para
entender las races del cncer.
Estos genes estn agrupados en 2 familias. La primera est integrada por los protooncogenes, los
cuales dirigen de forma fisiolgica la produccin de protenas que activan la proliferacin y
diferenciacin celular, como ser ciclinas, factores de crecimiento, receptores y frenan la apoptosis.
Cuando estos genes mutan o se producen cambios epigeneticos, se transforman en oncogenes, los
cuales dan lugar a la oncoproteina, con un aumento en su funcin.
La segunda familia est integrada por los genes supresores de tumores tambin conocidos como
genes supresores, que de forma fisiolgica frenan el ciclo y la proliferacin celular y activan la
apoptosis. Ellos, por tanto son reguladores negativos de crecimiento y cuando no estn presentes
en la clula o se encuentran inactivos a causa de mutaciones, las clulas adquieren propiedades
proliferativas anormales, caractersticas de las clulas tumorales.

Clula normal:

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Clula tumoral:

Mecanismos moleculares de transformacin celular:

La vida media de la clula, o perodo de tiempo transcurrido desde su formacin hasta la
destruccin, es muy variable (desde horas hasta aos). Las clulas mantienen controlada esta
capacidad intrnseca de crecimiento tanto en la embriognesis y el desarrollo como a lo largo de la
vida del individuo adulto. Algunas, como las precursoras hematopoyticas o las epiteliales, con la
vida media muy corta, experimentan una proliferacin constante para dar numerosas estirpes
celulares; otras, como las neuronas, dejan de dividirse una vez diferenciadas. Salvo estas, todas las
clulas se renuevan continuamente en un proceso de recambio celular. En condiciones fisiolgicas
se requiere una estricta regulacin gentica para mantener esta homeostasis o equilibrio celular de
forma adecuada a las necesidades de cada tejido, mediante la contraposicin de dos procesos: Ciclo
celular y apoptosis.

Protooncogenes:
Los PROTOONCOGENES, son en todos los casos genes de clase II (codificantes de protenas) que de
algn modo pueden influenciar la proliferacin celular; ya sea favoreciendo el ciclo celular o bien
inhibiendo los procesos normales de senescencia y apoptosis. Estos protooncogenes pueden estar
fisiolgicamente activos o reprimidos, dependiendo la etapa del desarrollo en que se encuentra el
organismo (embrionario, fetal, adulto). Existen muchos casos en que los productos de protooncogen
tienen alguna actividad biolgica en cada situacin fisiolgica. En este caso la expresin gnica est
regulada en algn nivel y puede ser modificada en determinados momentos de la vida de la clula,
segn sus necesidades. Sin embargo, se conocen algunos casos de protooncogenes cuya expresin
en el organismo adulto est reprimida permanentemente. Determinados mutaciones y/o cambios
epigeneticos en los protooncogenes contribuyen a la malignizacin de la estirpe celular,
convirtindolos en ONCOGENES. Estos oncogenes originarn protenas con expresin/funcin
alterada que favorecern el crecimiento y/o la propagacin tumoral. Los productos de los
oncogenes se pueden clasificar en amplios grupos de proteinas: factores de transcripcin, factores
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de crecimiento y sus receptores, transductores de seal, molculas adaptadoras de la sealizacin,
receptores nucleares y reguladores de la apoptosis.
Oncogen

Oncoproteina

Abl

Tirosina quinasa de control de la dinmica del citoesqueleto

Bcl2

Anti-apoptotico

c-erbB2

Receptor de la familia del EGF

c-myc (c, l y n), c-myb, c-fos, c-jun

Factores de transcripcin

sos y grb

Molculas adaptadoras (cascada de seal)

Raf

Serina /Treonina quinasa (cascada de seal mitognica)

ras (h y K)

GTP- asas (cascada de seal mitognica)

RAR

Receptor Nuclear para el cido retinoico

Src

Tirosina quinasa (cascada de seal)

Trk

Tirosina quinasa de receptores de membrana

Sis

Receptor de PDGF

Genes supresores de tumores:

Adems de la influencia positiva de los oncogenes en la aparicin y desarrollo tumoral, se produce
un segundo mecanismo que contribuye en la progresin del cncer, y que tiene que ver con una
anormal inactivacin de un segundo grupo de genes denominados: GENES SUPRESORES DE
TUMORES (GST), tambin denominados GENES ONCOSUPRESORES O ANTIONCOGENES. Los GST,
en su estado normal contribuiran de manera negativa en la progresin, frenando y controlando la
proliferacin celular, funcin que se encuentra ausente en el cncer. Los mecanismos por los cuales
la expresin gentica de los GST puede alterarse son similares a los de activacin de oncogenes.
Localizacin de sus productos
Genes para protenas en
citoplasma

GST
APC
DPC4
NF-1

NF-2

Genes para protenas en el

ncleo

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MTS1

Implicancia Biolgica
Involucrado en cncer de colon y estmago
Codifica para una molcula en una ruta de sealizacin que
inhibe la divisin celular. Involucrado en cncer pancretico.
inhibe la protena (Ras) oncogen.
Involucrado en neurofibroma y feocromocitoma
(cncer del sistema nervioso perifrico) y leucemia mieloide.
Involucrado en meningioma y ependimoma (cnceres de
cerebro) y schwannoma (afecta la vaina que envuelve los
nervios perifricos).
Codifica para la protena p16 inhibidor del ciclo celular.
Involucrada en un amplio rango de cnceres.

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RB

P53

Genes para protenas cuya

localizacin celular no esta
clara

WT1
BRCA1
BRCA2
VHL

Codifica para la protena pRB, regulador del ciclo celular.

Involucrado en el retinoblastoma y cnceres
de hueso, vejiga, clulas pequeas de pulmn y cncer de
mama.
Codifica para la protena p53,
En una gran cantidad de cncer.
Involucrado en el tumor de Wilms del rin (nios)
Involucrado en cnceres de mama y ovario.
Involucrado en cncer de mama.
Involucrado en carcinoma de clulas renales.

Mecanismos de activacin de Oncogenes y Genes supresores:

Por mutacin o cambios epigeneticos de un protooncogen genera un oncogn que dar lugar a
una protena con mayor funcionalidad. Son de carcter dominante, una sola mutacin en uno de
los alelos del gen, dar lugar al cncer (Figura 5).
Sin embargo, la mutacin o cambios epigeneticos de un gen supresor genera una protena
oncosupresora anmala o con prdida de su funcionalidad. Son de carcter recesivo, se necesitan
dos mutaciones para que d lugar al cncer (Figura 5).

Figura 5: Formacin de oncoproteinas y protena oncosupresora.

Agentes mutagnicos:
AGENTES FSICOS: las radiaciones UV, ionizantes y rayos X daan al ADN de diversas maneras. La
radiacin UV puede generar dmeros de timina. Pueden tambin formarse sitios apurnicos o
apirimidnicos por eliminacin de bases. Puede romperse la cadena de nucletidos o formarse
puentes cruzados entre ellas. En el caso de los rayos X y las radiaciones ionizantes stos pueden
generar radicales libres intracelulares provocando estrs oxidativo potencindose el efecto
mutagnico.
AGENTES QUMICOS: Los carcingenos qumicos pueden actuar en dos formas. Pueden, por s
mismos, interaccionar con el ADN (CARCINGENOS DIRECTOS) o bien, necesitar una modificacin
previa catalizada por enzimas del propio organismo (PROCARCINGENOS). En el caso de estos
ltimos el proceso por el cual se vuelven capaces de producir mutaciones se llama ACTIVACION
METABLICA, los intermediarios formados en este proceso se llaman CARCINGENOS INMEDIATOS
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y el producto que reacciona con el ADN se llama CARCINGENO FINAL o CARCINGENO ESENCIAL.
Las enzimas responsables de la activacin metablica estn relacionadas al citocromo P450, con
utilizacin de NADPH y habitualmente participan en la eliminacin de sustancias txicas y frmacos
del organismo. Los agentes qumicos provocan dao al ADN por varios mecanismos segn su
estructura.
Por ltimo se conocen tambin sustancias qumicas que si bien no actan directamente sobre el
ADN son responsables de alterar la biologa de la clula o la interaccin con su entorno. A esta
alteracin del medio, la clula responde provocando mutaciones en su ADN que pueden llevar a
transformacin maligna. Un gran nmero de sustancias qumicas, como contaminantes
ambientales, de las que hasta hace poco no se conoca que eran cancergenos actan de esta
manera. Ejemplos de estas sustancias: Hidrocarburos policclicos aromticos; (Benzopireno, PCB);
aminas aromticas (MAV); nitrosaminas (dimetilnitrosamina, dietilnitrosamina); compuestos
inorgnicos (arsnico, asbesto, berilio, cadmio, cromo).
AGENTES BIOLGICOS: Algunos virus son capaces de producir transformacin maligna.
Virus DNA: todava no se sabe a ciencia cierta cmo actan. Algunos portan secuencias de
oncogenes virales que toman el comando en la clula husped modificando su proliferacin y
muerte. Otro mecanismo propuesto y aceptado es que las protenas virales se unan a genes
supresores de tumores impidiendo su accin normal. Son ejemplos: el virus de Epstein Barr, el virus
B de la hepatitis, y dos cepas de papilomavirus humanos. En todos los casos estos virus son
causantes de enfermedades benignas, pero en algunos casos pueden evolucionar a la formacin de
tumores. Esto sugiere que la infeccin viral es slo uno de los pasos en la transformacin maligna.
Si el virus DNA porta en su genoma una secuencia de oncogen viral no es necesario que se inserte
en un sitio especial del genoma para provocar la transformacin maligna.
Virus RNA: En enfermedad humana el mejor conocido de los retrovirus relacionados a
transformacin maligna es HTLV-1 virus causante de leucemia humana a clulas T del adulto.

Prdida del control de la proliferacin celular:

Proteina Rb (Retinoblastoma):
El producto del gen supresor de tumores Rb, ejerce su efecto sobre la primera parte de la fase G1
del ciclo celular. En este perodo o en las clulas quiescentes, esta protena es unida al factor de la
transcripcin E2F. Este complejo tiene 2 funciones: en primer lugar, muchos de los genes cuyos
productos son esenciales para la fase S de dicho ciclo dependen de la actividad del factor E2F. Por
tanto el RB, mediante el secuestro de este factor de la transcripcin garantiza que la fase S no pueda
ser iniciada.
Adems, el complejo E2F-Rb, reprime la transcripcin de otros genes. En el punto de restriccin de
la fase G1 del ciclo celular o cerca del mismo, el Rb es fosforilado por el complejo Cdk y esta
fosforilacin causa la liberacin de E2F por el Rb, el cual activa los genes cuya funcin estaba
controlada por el mismo complejo.

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El retinoblastoma es una enfermedad humana infantil que involucra un tumor de retina. La misma
es causada por la prdida de ambas copias del gen Rb en la banda q14 del cromosoma 13. Tambin
los papilomavirus humanos se valen de una protena temprana, denominada E7, capaz de unir a la
protena Rb permitiendo la liberacin del factor de transcripcin E2F, con la consiguiente activacin
de los genes cuyos productos proteicos son requeridos en los procesos de sntesis celulares que
acontecen mientras la clula se prepara para su divisin.

Factor de transcripcin p53:

El gen supresor de tumores p53 es considerado por muchos autores como el guardin del
genoma, y sus mutaciones se han visto implicadas en aproximadamente 50% de los tumores
humanos. Esto no quiere decir que la protena p53 anormal sea la nica causa del 50% de los
tumores, pues se acumulan mutaciones en otros genes cuyo efecto combinado es la enfermedad.
Sin embargo, las lesiones de p53 tienen un efecto claro sobre la progresin neoplsica.
A partir de este gen se sintetiza una protena, que lleva el mismo nombre y se activa cuando la
clula se dispone a dividirse, para vigilar la secuencia normal de acontecimientos genticos que
permiten la proliferacin celular. Si el material gentico de la clula resulta daado, o si algn
sistema de control se desajusta, esta lo detecta e intenta restaurarlo. Si la lesin no es grave, la p53
detiene la divisin celular y activa los genes reparadores del ADN.
En el bloqueo del ciclo celular, interviene la protena p53 fosforilada como un factor de
transcripcin, que induce la expresin de algunos genes y reprime la de otros. Durante este proceso,
aumenta la expresin de la protena p21, que inhibe la actividad quinasa del complejo Cdk2-cilcinaE,
necesaria para superar G1/S. Si el dao es irreparable, entonces p53 desencadena la apoptosis
celular. Si este gen (p53) sufre alguna mutacin, no permite que la clula sea eliminada mediante la
muerte programada, tampoco se pueden reparar los daos en el ADN y da lugar al inicio del proceso
tumoral.
La prdida de la funcin de la protena de p53 no solo puede deberse a una mutacin en el gen que
la origina, sino que existen otros mecanismos que pueden provocar que la clula carezca de un
control tan importante como este. Un ejemplo bien estudiado es la infeccin por el papiloma virus

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humano (HPV), agente causal del carcinoma de cuello uterino, que presenta una protena temprana
denominada E6, la cual se une a la protena p53 y potencia su degradacin mediada por ubiquitina.

Herencia del Cncer:

Las alteraciones inducidas en el cncer se transmiten en la mitosis de unas clulas a otras (clulas
somticas), pero no se transmiten por herencia de padres a hijos. Para ello habra de existir una
predisposicin o susceptibilidad a la mutacin en la lnea germinal, una susceptibilidad hereditaria.
Sin embargo, existen casos de cncer hereditario, debidos a la mutacin de protooncogenes o
genes supresores de tumores en las gnadas de los padres.
Las causas del cncer hereditario son las mismas que para el cncer somtico, solo difieren en el
tipo de clula en la que se inicia (germinal y somtica respectivamente). Una vez heredado el
cncer, el individuo afectado se convierte en un portador y lo transmitir a sus descendentes de
acuerdo con las reglas de herencia mendeliana y dependiendo del carcter dominante o recesivo
del gen alterado causante del cncer.
Uno de los cnceres ms frecuentes es el de mama, que tiene este carcter hereditario en el 5 al
10% de los casos. Su causa principal, es la mutacin de los genes oncosupresores BRCA1 y 2 (BCR
de breast cancer, cncer de mama). BRCA1. El primero de estos genes se expresa en mama y
ovario, codificando un factor de transcripcin que posee un motivo dedo de zinc en su regin Nterminal en el cromosoma 17. Al tratarse de un gen oncosupresor, la transmisin hereditaria se
debe en general, a un alelo mutado, que solo se manifestar en la hija desarrollando un tumor si
tambin sufre mutacin posteriormente el otro alelo, heredado como forma normal. La presencia
de BRCA1 anormal se asocia con un 50-80% de probabilidad de padecer cncer de mama y a
predisposicin de cncer de ovario. Se conoce de la existencia de cientos de mutaciones
diferentes de las cuales pueden resultar protenas truncadas o ausentes. BRCA2. En el brazo 13q
fue mapeado otro locus relacionado con la aparicin del cncer mamario familiar. Mutaciones en
BRCA2 estn muy relacionadas con el cncer de mama, siendo las mutaciones somticas de este
gen infrecuentes en la aparicin del cncer de ovario.

Bibliografia:
1. Harrison Principios de Medicina Interna 18a edicin. Dan L. Longo, Dennis L. Kasper, J.
Larry Jameson, Anthony S. Fauci, Stephen L. Hauser, Joseph Loscalzo, Eds.
2. Carlos Sonnenschein and Ana M. Soto. Carcinogenesis and Metastasis Now in the Third
DimensionWhats in It for Pathologists? Am J Pathol. Feb 2006; 168(2): 363366.
3. Angel Herraez. Biologa Molecular e ingeniera gentica. 2edicin. 2012. Editorial El
Sevier.
4. Molecular Biology of the Cell. 6 edicin, 2015. Alberts. Garland Science.

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