DESCRIPCIN B REVE

REGULACIN DE LA
EXPRESIN GNICA
AO: 2016

En las clulas eucariotas, el ADN se copia a un

ARN mensajero que es el molde para la sntesis
de protenas. Este dogma de la Biologa celular,
est finamente regulado. El fallo en la regulacin
da mltiples patologas.

Autores:
Dra. Victoria Aguirre. Titular de Ctedra de
Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE
Dra. Mara Alicia Corts. Auxiliar Docente de
Primera Categora Ctedra de Bioqumica.
Facultad de Medicina. UNNE
Mariano Quenardelle. Ayudante alumno Ctedra
de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

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Contenido
Conceptos generales ........................................................................................................................... 2
Introduccin ........................................................................................................................................ 3
CONTROL PRETRANSCRIPCIONAL ....................................................................................................... 5
REGULACIN EPIGENTICA ............................................................................................................. 6
Metilacin del DNA: ........................................................................................................................ 6
Modificacin de las histonas: .......................................................................................................... 7
Acetilacin de las histonas: ......................................................................................................... 7
Metilacin de las histonas: .......................................................................................................... 7
REGULACIN DE LA TRANSCRIPCIN.................................................................................................. 7
Elementos que actan en cis y trans:.............................................................................................. 7
Promotores: ................................................................................................................................ 8
Factores de transcripcin: ........................................................................................................... 9
PROCESAMIENTO POSTRANSCRIPCIONAL ........................................................................................ 11
REGULACIN DE LA TRADUCCIN .................................................................................................... 14
MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES ......................................................................................... 16
BIBLIOGRAFA .................................................................................................................................... 18

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Conceptos generales
La transcripcin es el proceso encargado de la sntesis de una molcula de RNA a partir de la
informacin gentica contenida en la regin codificante del DNA. Es decir, de dar lugar a una copia
de RNA (con una secuencia complementaria y antiparalela) a partir de una de las hebras del DNA
empleada como molde. El RNA resultante de la transcripcin se denomina transcripto primario y
experimenta en el ncleo la maduracin o procesamiento postranscripcional. Los RNA maduros se
transportan despus al citosol para participar en la traduccin. Existe por lo tanto, una separacin
espacial y temporal entre transcripcin y traduccin, que supone una gran regulacin de la
expresin gnica, contribuyendo a la riqueza en variedad y funcin propia de cada clula del
organismo.
Es importante tener primero presente el concepto de gen para luego desarrollar los distintos niveles
de regulacin. Un gen es aquella regin del genoma que contiene la informacin necesaria para
sintetizar una molcula de polipptido. Este concepto debe ser, sin embargo, matizado y ampliado
para dar entrada a dos nuevas caractersticas de un gen cualquiera: la existencia de dos tipos de
secuencias con funciones diferentes, una estructural o realmente codificadores y otra reguladora
de la expresin, y presencia en la regin estructural de regiones codificantes y no codificantes (ver
Figura 1). La regin estructural define la secuencia del producto gnico. Comprende a su vez dos
tipos de regiones, en funcin de su capacidad de expresin: intrones, o regiones no codificantes
presentes en el interior del gen, y exones, que incluyen todas las secuencias codificantes, as como
las no codificantes de ambos extremos del gen. El conjunto de exones e intrones de la regin
estructural se transcribe para dar lugar a un RNA denominado precursor o transcripto primario.
ste requiere un proceso adicional, posterior a la transcripcin, para dar molculas funcionales de
RNA. La mayor parte de los transcriptos sufre dicho proceso que recibe el nombre de maduracin
postranscripcional. Como parte de ese proceso se pierden los intrones, y los exones se unen
linealmente, hasta constituir el RNA maduro o funcional. La regin reguladora, sin funcin
codificante, suele estar situada cadena arriba de la regin estructural. Contiene distintas regiones
promotoras, encargadas de interaccionar con los factores de transcripcin proteicos para regular
positiva o negativamente el inicio de la transcripcin.

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Figura 1: Elementos que componen un gen eucaritico.

Hay algunas situaciones particulares como:

Dos genes pueden ser solapantes, es decir compartir una misma regin de DNA.
Algunos genes dan lugar a varios productos; un RNA precursor por maduracin se puede
fragmentar dando varios RNA funcionales.
Una misma secuencia de DNA puede dar lugar de manera alternativa a dos productos
gnicos, a travs de variantes de expresin gnica; por ejemplo, por un diferente
procesamiento postranscripcional o postraduccional.
En numerosos casos la protena est formada por varias subunidades; en este caso, no
existe un gen para la protena, sino para cada uno de esos polipptidos (no se habla del gen
de la hemoglobina, sino de los genes de la globina y la globina ).
En casos excepcionales, como las inmunoglobulinas, un gen nico sufre reorganizaciones
internas en su secuencia antes de transcribirse, de forma que da lugar directamente a una
variedad de polipptidos.

Introduccin
Es todo un reto al conocimiento comprender cmo las clulas de organismos complejos,
procedentes del desarrollo de una sola (el cigoto) y conteniendo un DNA idntico, son capaces de
expresar funciones tan diferentes y nicas en cada rgano o tejido particular.
Esta enorme flexibilidad en el control de sus genes viene determinada por los siguientes tipos de
expresin gnica diferencial:
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Distintos tipos celulares en cada especie y, dentro de stas, en cada rgano o tejido. En el
ser humano se calculan unos 200 tipos celulares (clulas epiteliales, contrctiles,
sanguneas, del sistema inmunitario, sensoriales, neuronales, etc.
Variedad en el nmero de genes en cada especie. En el ser humano existen entre 20.000 y
25.000 genes.
Proporcin de genes expresados en cada tipo celular. Una clula humana expresa entre el
10% y 20% del total de genes.
Influencia sobre la expresin de cada gen de los estadios del ciclo de divisin celular y del
desarrollo del individuo, necesidades metablicas o de otro tipo, respuesta a agentes
externos, etc.

Dentro de estas posibilidades, es de destacar la variacin de la expresin gnica durante el proceso

de diferenciacin celular, es decir, la adquisicin de propiedades especficas por parte de las diversas
clulas de un organismo, que tiene lugar especialmente durante la embriognesis. Ello hace que
existan genes que no responden a cambio fisiolgico alguno o que, por el contrario, estn sometidos
a fuerte control como parte del desarrollo, e la organizacin de clulas en tejidos y de los tejidos en
organismos completos.
La expresin de los genes puede regularse en distintos puntos del proceso de expresin gnica.
Desde el punto de vista patolgico, es tambin importante resaltar que, la alteracin de cualquiera
de los pasos implicados en la expresin gnica puede causar enfermedades. Los niveles de
regulacin de la expresin gnica se resumen en la Figura 2.

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Figura 2: Niveles de regulacin de la expresin gnica en eucariotas.

CONTROL PRETRANSCRIPCIONAL
El inicio de la transcripcin requiere que la maquinaria molecular responsable (RNA polimerasa
y factores de transcripcin) pueda acceder fsicamente a las bases nitrogenadas de la hebra de
DNA que se ha de transcribir. Ello supone la descondensacin previa del cromosoma durante la
fase G1 del ciclo de divisin celular y, particularmente, la descondensacin ms completa de las
regiones correspondientes a cada gen que deba transcribirse en un momento y circunstancias
determinados.
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Se puede considerar que el acceso al DNA necesario para la transcripcin es una combinacin
de tres mecanismos:

Posicin precisa de los nucleosomas. El reconocimiento de las secuencias promotoras

del DNA por los factores de transcripcin puede tener lugar, al menos en algn caso,
gracias a una posicin muy especfica de los nucleosomas, de forma que tales
secuencias queden en la regin internucleosmica o, si forman parte el nucleosoma,
queden orientados hacia su superficie externa.
Retirada de los nucleosomas. Tanto el reconocimiento de las secuencias promotoras
por los factores de transcripcin como la unin y avance de la RNA polimerasa pueden
requerir la liberacin de las histonas, o al menos el desplazamiento de posicin de los
nucleosomas, para hacer el DNA accesible. Se han encontrado protenas capaces de
efectuar este remodelado de la cromatina gracias a la hidrlisis de ATP.
Avance compatible con la presencia de nucleosomas. La transcripcin puede tambin
tener lugar en regiones de DNA con nucleosomas ntegros; posiblemente, la RNA
polimerasa se desplaza a lo largo transcribiendo una hebra gracias a un desensamblado
parcial y reversible de los nucleosomas a su paso.

REGULACIN EPIGENTICA
Las modificaciones epigenticas no tienen lugar de forma aislada, sino que actan de forma
coordinada, modificando al DNA o a las histonas. De acuerdo con ello, las marcas epigenticas
definen compartimentos o dominios en el genoma: activos (eucromatina), potencialmente activos
(heterocromatina facultativa) y silenciados (heterocromatina constitutiva). Como ejemplos de
situaciones fisiolgicas, reguladas por mecanismos epigenticos, pueden mencionarse:

La inactivacin de uno de los cromosomas X en las mujeres, asociada con hipermetilacin

de todo su DNA y modificaciones de sus histonas.
La supresin en ciertos casos de la expresin de uno de los dos alelos de un gen en
cromosomas homlogos, conocida como sellado gnico o impronta genmica.
La expresin de genes especficos de tejido durante el proceso de diferenciacin.
En general, el control de la organizacin de la cromatina y de la estabilidad genmica. Por
ejemplo, la completa condensacin de las regiones prximas al centrmero es clave para
el reparto correcto de los cromosomas durante la mitosis.

Metilacin del DNA:

En el DNA una parte de los residuos de citidina se encuentran metilados. Esta metilacin aparece de
manera casi exclusiva sobre la secuencia dinucleotdica CG, que adems es especialmente
abundante en las regiones promotoras de los genes, constituyendo los denominados islotes CpG.
Los residuos de citidina presentes en secuencia CG, pueden experimentar la metilacin en el
carbono 5 de la citosina, de forma especfica por DNA metiltransferasas (DNMT). La reaccin
opuesta, responsable del proceso de desmetilacin, la cataliza una desmetilasa, que reconoce las
secuencias metiladas CpG y elimina el grupo metilo de la citosina. Se ha observado que los genes
que se transcriben de forma activa poseen islotes CpG sin metilar (o islotes hipometilados), mientras
que en los tejidos donde el gen no se expresa si estn metilados (o hipermetilados). Por tanto, la
metilacin de la citosina desempea un papel en la regulacin de la expresin gnica. Ejemplo: los
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genes de globina estn ms metilados en clulas no productoras de hemoglobina que en los
eritroblastos.

Modificacin de las histonas:

Las modificaciones ms frecuentes y conocidas son la acetilacin y metilacin. Un ejemplo de
protenas reguladas por este mecanismo, son la acetilacin de los coactivadores en la transcripcin
modulada por hormonas tiroideas.

Acetilacin de las histonas:

Las histonas, componentes esenciales de la cromatina, experimentan varios tipos de modificaciones
postraduccional una vez que ya estn formando parte de los nucleosomas. Existen enzimas en la
clula que unen grupos acetilos a ciertos residuos de lisina de las histonas. Varias de estas histonas
acetiltransferasas (HAT) son factores de transcripcin. Asimismo, existen histonas desacetilasas
(HDAC) que catalizan la reaccin opuesta de eliminacin del grupo acetilo. Los genes activos, los
que estn expresando, corresponden a regiones con histonas acetiladas, mientras que en las zonas
de cromatina transcripcionalmente inactiva, las histonas, no estn acetiladas.

Metilacin de las histonas:

La adicin de grupos metilo a los residuos de lisina y arginina es catalizada por la histona
metiltransferasa (HMT). La modificacin se revierte por la accin de histona desmetilasas. En este
caso no existe una clara alteracin de la carga elctrica, sino que el residuo mono, di- o trimetilado
supone una marca o seal que reconocen algunas protenas. La consecuencia es diferente
despendiendo de cul sea el residuo metilado y el nmero de metilos, algunas activan la
transcripcin y otras reprimen.

REGULACIN DE LA TRANSCRIPCIN
El mecanismo de control que se ha descrito tradicionalmente como regulador de la transcripcin
se basa en el componente gentico, la secuencia de bases del DNA (por contraposicin al
componente epigentico). Esta regulacin se centra en la interaccin de los promotores con los
factores de transcripcin (TF). A fin de simplificar nuestro estudio, se prestar atencin preferente
al control por promotores y TF de la sntesis del mRNA por la RNA polimerasa II, es decir la
transcripcin de genes de clase II.

Elementos que actan en cis y trans:

Un promotor o secuencia promotora es una regin de DNA que regula el inicio de la transcripcin
de un gen. Corresponde por tanto, a lo que hemos denominado regin reguladora del gen.
Actualmente suelen recibir el nombre tambin de factores cis, simplemente por encontrarse en la
misma molcula de DNA cuya expresin regulan.
A cada promotor se une un nmero variable de factores de transcripcin (TF), que actan
favoreciendo o dificultando la unin y la actividad de la RNA polimerasa o de otros factores de
transcripcin y, en consecuencia, determinando la posicin y la eficacia del inicio de la transcripcin.
Por tanto, los TF tienen ms responsabilidad que la propia RNA polimerasa en el reconocimiento de
la secuencia del promotor y se encargan de la regulacin transcripcin. Su diversidad es an mayor
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que la de los promotores, lo que le permite la gran flexibilidad existente en el control de la expresin
de los genes.
Los factores de transcripcin se denominan tambin factores trans, pues sus genes estn en
posicin alejada y no relacionada con aquella regin gnica cuya expresin regulan.

Promotores:
La regulacin de los genes de clase II posee mximo inters por ser responsable de la sntesis de los
mRNA y, por tanto, de la sntesis de todas las protenas. Sus promotores se localizan habitualmente
en direccin 5 del origen de transcripcin (cadena arriba). Los podemos clasificar en tres categoras:

Secuencias o elementos basales del promotor: el promotor basal comprende las secuencias
que definen el punto de inicio de la transcripcin y son imprescindibles para que sta comience.
Es una regin situada en posicin adyacente al origen de transcripcin y se extiende, segn los
casos, entre la posicin -37 y +32. Ejemplo: caja TATA, est localizada 20-30 pb corriente arriba
del sitio de inicio de transcripcin, a ella se une el factor de transcripcin TBP.
Secuencias o elementos proximales: el promotor basal no es suficiente por s mismo para
provocar el inicio de la transcripcin, sino que se requiere la intervencin adicional de otra
regin conocida como promotor proximal. ste est cercano al promotor basal, pero ms
alejado cadena arriba del rigen, comnmente entre las posiciones -30 y -200. Los elementos
proximales no especifican la posicin de inicio, sino que determinan la frecuencia con la que se
produce el inicio de la transcripcin. Las dos ms caractersticas son la caja CAAT, entre -60 y 80, y la caja GC, que aparece en copias mltiples y con cualquier orientacin a ambos lados de
la caja CAAT.
Secuencias o elementos distales: la expresin de algunos genes sufre una regulacin an ms
compleja, que depende de secuencias situadas a gran distancia del punto de inicio, incluso a
varios miles de pb, cadena arriba o cadena abajo. Esto ocurre en especial para los genes
inducibles, los que no se expresan, continuamente en la clula, sino cuya expresin sufre una
regulacin amplia y precisa como respuesta a diversas seales (por ejemplo, las hormonas
esteroideas y tiroideas). Estas secuencias promotoras son muy variadas y especficas para cada
gen. Otra particularidad es que actan tanto activando la transcripcin como frenndola. De
acuerdo a ello se clasifican en tres tipos: potenciadores (enhancers), pueden aumentar mucho
la velocidad de inicio de la transcripcin; silenciadores (silencers), tienen el efecto opuesto, en
general debido a que los factores de transcripcin que se unen a ellos compiten con la accin
de aquellos especficos para los promotores potenciadores y proximales. Quiz parezca extrao
que secuencias tan alejadas puedan actuar sobre el inicio de la transcripcin. En realidad, esta
lejana es relativa, considerando el giro de la cadena en la doble hlice y el enrollamiento de
sta en torno a los nucleosomas. Adems, la molcula de DNA es flexible y regiones distantes
pueden acercarse sin problemas.

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Figura 3: Resumen de Promotores.

Factores de transcripcin:
La RNA pol-II interacciona con una gran variedad de TF dependiendo del gen, y habitualmente con
muchos de ellos. Se pueden clasificar de acuerdo con su unin a uno de los tres tipos de promotores
en generales, proximales e inducibles.

Factores de transcripcin generales: reconocen los elementos basales de un promotor,

promueven la formacin alrededor del punto de inicio de un complejo plurimolecular que
incluye el promotor basal, los propios TF generales y la RNA pol-II. El TFIID es el ms significativo,
determina que la RNA pol-II acte a una cierta distancia del promotor, definiendo as el punto
de inicio de la transcripcin. Est formado por dos componentes, una molcula de TBP (TATA
binding protein), que confiere a TFIID la capacidad de reconocer la secuencia promotora; y
varias molculas de TAFII (TBP-associated factors), diferentes entre s y que pueden variar para
la unin a promotores diferentes, son subunidades que forman parte del TFIID en nmero de 9
a 12, habitualmente.
Factores de transcripcin proximales: son protenas que reconocen especficamente los
elementos proximales del promotor, contribuyendo a aumentar la eficiencia de formacin del
complejo de inicio o favoreciendo su actividad sobre la polimerasa. Cada promotor en
particular requiere un conjunto preciso de estos factores para su expresin plena. Ejemplo: el
factor de transcripcin CTF interacciona con la caja CAAT; el factor de transcripcin SP1 se une
a las cajas GC.
Los promotores que slo contienen elementos reconocidos por TF generales y proximales
controlan los denominados genes constitutivos, los que se expresan de una forma constante, a
la misma velocidad en todo momento de la vida celular, sus productos gnicos se precisan en
forma abundante, se transcriben a baja velocidad pero siempre de forma continua.

Factores de transcripcin inducibles: reconocen los elementos distales del promotor, actan
facilitando la formacin y la actividad del complejo de inicio de la transcripcin o, por el
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contrario, dificultndolas. A diferencia de los generales y proximales, estos factores de
transcripcin no estn presentes en la clula de forma continua, sino que se sintetizan o se
activan en momentos especficos o en tejidos particulares.

Figura 4: Resumen de Factores de transcripcin.

En general, para todo factor de transcripcin su capacidad de unin a la molcula de DNA, casi
siempre es reconociendo ciertas secuencias de bases, depende habitualmente de que las
molculas de TF contengan motivos estructurales ligantes del DNA.
Descripcin de los motivos estructurales ms frecuentes:

Figura 5: Motivos estructurales comunes de los factores de transcripcin.

Motivo hlice-giro-hlice: HTH (hlix turn hlix) Est formado por dos segmentos peptdicos
en hlice alfa, de estructura rgida, separados por un corto tramo que permite que las dos
hlices se aproximen entre s. Una de las alfa hlices es la que reconoce y se encaja en el surco
mayor del DNA. Es frecuente que una protena presente dos motivos HTH o bien que se asocien
dos protenas iguales (homodmero) cada uno con un motivo HTH.
Motivo Hlice- bucle- Hlice: HLH (hlix loop hlix) No es igual que el anterior, consta tambin
de dos segmentos hlice alfa unidos por un pptido ms largo, lo que lo dota de mayor
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flexibilidad. Tienden a formar dmeros pero no siempre interaccionan en posiciones

consecutivas del surco mayor del DNA.
Motivo Homeodominio: Adems de tener dos hlices como el HTH, tiene un tercer tramo en
hlice alfa, del que sale una regin sin estructura secundaria definida cuyos aminocidos
interaccionan de manera directa con el DNA. Este dominio es importante por aparecen en
protenas que regulan el desarrollo embrionario.
Dedos de zinc: este motivo consiste en espaciamientos especficos conformados por residuos
de cistenas e histidinas que permiten la unin de cationes Zn+2 a la protena, producindose
un enlace coordinativo del metal en el centro de ellos. Este fenmeno confiere al dominio
aspecto de un dedo, por lo cual es llamado comnmente dedo de zinc. Estos dominios
pueden encajar en los surcos mayores del DNA. El acople de estos factores regulatorios abarca
la mitad de una vuelta de la doble hlice del DNA.

Figura 6: Motivo estructural, dedos de zinc

Cremallera de leucina: es un motivo que se origina por la distribucin repetitiva de residuos de

leucina espaciados por 7 aminocidos en una distribucin alfa helicoidal de la protena. En la
conformacin alfa helicoidal se concentran de un lado los aminocidos hidrfobos, pues la
Leucina se repite en la misma cara cada dos vueltas de hlice. Dos cadenas de este tipo, pueden
asociarse intercalando sus restos de Leu, como los dientes de una cremallera. En el otro
extremo del motivo, las dos hlices alfa se encajan en el surco mayor del DNA.

PROCESAMIENTO POSTRANSCRIPCIONAL
Se llama transcripto primario o precursor del RNA a la molcula de RNA que resulta directamente
del proceso de transcripcin. Los precursores de los diversos tipos de RNA formados no pueden
desempear directamente su funcin, sino que han de convertirse antes en RNA maduro, funcional,
mediante un proceso que recibe el nombre de modificacin postranscripcional. sta tiene lugar en
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el ncleo celular, y slo cuando se ha completado las molculas de RNA pueden transportarse al
citoplasma celular, donde ejercen sus funciones.

Figura 7: Modificaciones del transcripto primario.

A. Modificacin del extremo 5: El pre-mRNA comienza a modificarse muy pronto, poco despus
de iniciada la transcripcin. Se trata de una modificacin covalente que, globalmente, implica
tres tipos de enzimas (fosfatasa, guaniltransferasa y metilasas) y que conduce a la
incorporacin singular de un nucletido protector sobre la posicin 5 terminal del RNA. La
formacin de la caperuza se realiza en dos etapas, una desfoforilacin previa y una guanililacin
a costa de GTP. La estructura terminal resultante se conoce como caperuza de guanina,
caperuza 5 o casquete 5. Esta caperuza ejerce un efecto protector para la molcula frente a
las exonucleasas, marca el pre-mRNA para su empleo posterior como sustrato en otras
reacciones de procesamiento en el ncleo y sirve como punto de unin del mRNA a los
ribosomas para iniciar la sntesis proteica. Adems los tres primero nucletidos de la estructura
5-guanosina-trifosfato-mRNA son modificados por metiltransferasas, que emplean S-adenosill-metionina como coenzima donadora del grupo metilo.
B. Poliadenilacin del extremo 3: Sobre el extremo 3 acta una RNA polimerasa especial, que
no usa molde y slo acepta como sustrato al ATP, denominada poli(A) polimerasa. Como
consecuencia, se aade al RNA un gran nmero de residuos de adenilato (AMP), formando una
cola de poli(A). Esta estructura, que permanece intacta hasta la formacin final del mRNA,
puede participar en procesos de gran relevancia, como el transporte del mRNA al citoplasma y
la determinacin, en parte, de la estabilidad y vida media del mRNA.
C. Splicing o Ayuste: Esta etapa es esencial en la maduracin postranscripcional del transcripto
primario, consiste en la eliminacin de los intrones y la unin o empalme de los exones. La
eliminacin de un intrn est determinada por su secuencia, y no por su longitud. Slo
intervienen tres secuencias especficas: dos que definen los extremos del intrn y otra en su
interior, conocida en su conjunto como sitios o centros de ayuste (centro 5, centro 3 y centro
de ramificacin). Un cambio en el sitio de corte dara lugar a un ayuste errneo: se utilizara
para el corte y empalme la siguiente secuencia consenso, si la hubiera, con lo que el intrn o
parte de l quedara incluido en el mRNA. Esto conducira a la sntesis de un polipptido
alterado, con una insercin grande en su secuencia de aminocidos, o incluso con cambio de
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toda la secuencia a partir del punto de alteracin debido a un desplazamiento del marco de
lectura.
D. Splicing o Ayuste alternativo: Consiste en que algunos genes pueden dar lugar a transcritos
maduros diferentes, que formarn protenas distintas. Esta decisin est marcada por
secuencias en el mRNA que actan bien como potenciadores, bien como silenciadores,
forzando el salto de un intrn (dando una protena ms larga) o el salto de un exn (dando una
protena ms corta). Dichas secuencia son reconocidas por algunas de las protenas llamadas
hnRNP (ribonucleoprotenas nucleares heterogneas) o bien por protenas SR.

Figura 8: Representacin de Ayuste alternativo

E. Riboedicin: en algunos casos, la secuencia de un RNA puede terminar presentando diferencias

con respecto a la del DNA del que procede, aun considerando el resultado de la maduracin de
extremos y la eliminacin de los intrones. Se trata del cambio de uno de los nucletidos por
otro diferente; esta modificacin postranscripcional se conoce como riboedicin o edicin del
RNA. Existe un ejemplo paradigmtico de riboedicin en el ser humano: el gen de la
apolipoprotena B. Como consecuencia de una riboedicin especfica de tejido, en el hgado se
sintetiza la protena completa, apoB100, mientras que en el intestino se sintetiza la forma
truncada, apoB48. Las funciones de ambas isoformas en el transporte y metabolismo de lpidos
son diferentes: apoB100 participa en el transporte del colesterol y los triacilgliceroles de
sntesis endgena, mientras que apoB48 interviene en la distribucin de los lpidos de la dieta
hacia los tejidos.

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Figura 9: Ejemplo riboedicin. Protena APOB

Esta regulacin no slo tiene lugar en cuanto a la velocidad o eficacia de las reacciones de
maduracin, sino que en algunos casos un mismo pre-RNA madura por vas distintas dependiendo
de la clula considerada, formando mRNA adaptados a las necesidades proteicas particulares de un
tejido, o de una situacin fisiolgica concreta.

REGULACIN DE LA TRADUCCIN
La traduccin se regula en las clulas a travs de varios mecanismos. Su velocidad depende en cierto
modo de la secuencia del mRNA molde; por ejemplo, un mRNA con muchos codones raros se
traduce ms lentamente (y, por tanto, con menos frecuencia) que otro con codones ms comunes.
A. Control de transporte de mRNA: las tres modificaciones esenciales que experimentan los
transcriptos primarios durante su maduracin (formacin de la caperuza 5, poliadenilacin en
3 y reacciones de ajuste) parecen ser cruciales para que el RNA pueda pasar al citoplasma e
intervenir en la traduccin a protenas. Este transporte a travs de los poros nucleares est
perfectamente regulado, y puede afectar tambin al control de la expresin. Una vez completado
el procesamiento postrancripcional del transcrito primario el mRNA maduro se transporta a
travs de los poros nucleares e inicia la traduccin en el ribosoma citoplasmtico en un plazo de
entre 1 y 5 minutos. Existen mecanismos celulares de control de la traduccin en respuesta a las
necesidades bajo diferentes condiciones ambientales. Entre las protenas especficas que se
unen al mRNA recin sintetizado y ayudan a su transporte fuera del ncleo se encuentra un factor
proteico multimrico, que incluye al eIF-4E o protena ligante de la caperuza (CBP).
B. Vida media y degradacin del mRNA: cada molcula de mRNA se emplea muchas veces como
molde para la traduccin, dando lugar a numerosas copias del polipptido que codifica. Como
consecuencia, el tiempo de permanencia de una molcula de mRNA en la clula es esencial para
determinar la cantidad de protena producida. Ese tiempo, o vida media de la molcula, depende
tanto de la velocidad con que se sintetiza, madura y sale al citoplasma el mRNA, como de la
rapidez con que se degrada en este compartimento subcelular. La degradacin intracelular del
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mRNA es un proceso que tiene lugar continuamente, a mayor o menor velocidad, como
consecuencia de la actividad de ribonucleasas especficas. stas pueden ser tanto endonucleasas
como exonucleasas. Frente a estas ltimas es importante la accin protectora de la
poliadenilacin, pues debe digerirse por completo la cola de poli(A) antes de que alcancen las
secuencias codificantes del mRNA. De hecho, las molculas de mRNA tienen una vida media
tanto ms prolongada cuanto mayor es la longitud de su cola. De igual manera, la caperuza 5
ejerce un efecto protector esencial, gracias a su estructura singular con enlace 5-5trifosfodister. Existen tambin mecanismo de control de la vida media que dependen de
protenas que se unen al mRNA, protegindolo de la degradacin, y otros a cargo de complejos
ribonucleoproteicos que degradan especficamente un mRNA determinado (ribointerferencia).
Una vez que el mRNA ha alcanzado el citoplasma, el control de su traduccin se ejerce
esencialmente en la iniciacin, haciendo de sta la etapa limitante. Principalmente se regula la
formacin del complejo de preiniciacin 80s y la actividad de los factores de inicio eIF-2 y el eIF4E; tambin a travs de la influencia de estructuras secundarias en el mRNA, que pueden
enmascarar los sitios de unin del ribosoma y el codn de inicio.
C. Control de la accesibilidad del mensajero: este ejemplo demuestra un mecanismo de control
para la sntesis de ferritina ejercido mediante bloqueo del acceso de la maquinaria de traduccin
a su mRNA. sta es una protena cuya funcin es almacenar hierro, como reserva para la
biosntesis de hemoglobina, mioglobina, citocromos y otras muchas protenas, y al mismo tiempo
como proteccin contra la toxicidad de los iones hierro libres. Su sntesis se controla a travs de
las protenas IRP, que se unen a la regin 5 no traducida del mRNA impidiendo el inicio de la
traduccin. Las IRP o protenas reguladoras del hierro poseen la capacidad de unirse al mRNA,
con distinta afinidad en funcin de la concentracin intracelular de ese metal. Por ejemplo, una
de ellas, la IRP-1, cuando el hierro es abundante lo incorpora en un complejo hierro-azufre Fe4S4
y no interacciona con el mRNA. Por el contrario, cuando el hierro es escaso en la clula la IRP-1
no presenta el complejo Fe-S y adopta una conformacin que le permite unirse con elevada
afinidad a una horquilla de RNA con bucle impidiendo el inicio de la traduccin y reduciendo as
la concentracin intracelular de ferritina. La clula se adapta de esta forma a la escasez de hierro,
evitando la sntesis de una protena que no es necesaria. Por el contrario, en condiciones de
exceso de hierro, se sintetiza libremente ferritina, para poder fijarlo.

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Figura 10: Ejemplo de accesibilidad al mRNA. Protena Ferritina.

D. Control de la estabilidad del mensajero: existe un ejemplo muy similar de regulacin, pero en
este caso controlando la vida media del mRNA y, por tanto, su disponibilidad para la traduccin.
Se trata del receptor de transferrina, una protena de membrana necesaria para que las clulas
capten el hierro. En condiciones de escasez de hierro la protena IRP se une tambin a este mRNA
frente a la degradacin. En consecuencia, se sintetizan ms molculas del receptor de
transferrina a partir de un mismo mRNA, capacitando a la clula para captar hierro con ms
eficacia. En la situacin contraria (abundancia de hierro) IRP no es activa para unirse al mRNA,
que se degrada ms rpidamente, reduciendo la sntesis del receptor, ya no tan necesario.
Ambos mecanismos de regulacin, la traduccin del mRNA de ferritina y la degradacin del
mRNA del receptor de transferrina, actan al unsono con un mismo objetivo, la adaptacin de
la clula a la disponibilidad de hierro.
E. Regulacin del complejo de iniciacin: la sntesis de hemoglobina requiere cantidades
estequiomtricas de hemo y de globinas. La sntesis de las globinas tiene lugar en precursores
eritroideos y en reticulocitos (precursores inmediatos de los eritrocitos), donde se expresan de
forma activa los genes correspondientes. La velocidad de traduccin del mRNA de globina est
regulada en funcin de la concentracin de hemo en la clula, de modo que si sta desciende,
disminuye la sntesis. La clula evita as la produccin intil de la protena para la que no hay
grupo prosttico (hemo) disponible. La regulacin tiene lugar por inhibicin del inicio de la
traduccin, interfiriendo en la reutilizacin del eIF-2.

MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES
La sntesis proteica no termina cuando el polipptido completo se separa del complejo de
traduccin, sino que en todos los organismos se requieren procesos adicionales para que el mensaje
lineal o unidimensional del polipptido (secuencia de aminocidos, determinados por la secuencia
de nucletidos del mRNA) se transforme en un mensaje tridimensional, la estructura nativa de la
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protena, responsable de su funcin. La maduracin postraduccional es esencial para la
funcionalidad y estabilidad de las protenas. Cada compartimento subcelular requiere protenas
diferentes, que no se sintetizan en l para sus variadas funciones: actividad cataltica en todas las
vas metablicas, papel estructural en la membrana celular, transporte o almacn de molculas e
iones, funcin motora muscular, transmisin de seales intra e intercelular, regulacin de la
expresin gnica, etc.
El pptido naciente del ribosoma puede sufrir diversas modificaciones acorde con su funcin
biolgica posterior incluyendo, remocin del extremo amino terminal, agregado de secuencias seal
para exportacin, acilaciones, metilaciones, sulfataciones, glicosilaciones, prenilaciones,
modificaciones dependientes de vitamina C, carboxilaciones dependientes de vitamina k (factores
de coagulacin), o bien clivajes post-traduccionales para tornarse activas. Todas estas
modificaciones pueden ser controladas por seales internas (ph intracelular, actividad de
chaperonas moleculares) o externas (cascadas de quinasa que controlan fosforilaciones).
A. Activacin proteoltica: consiste en la ruptura especfica del polipptido (protelisis) en
polipptidos ms pequeos, cada uno con distinta actividad, o en la eliminacin de una
porcin sin funcin (en general pequea) para dar un solo polipptido activo. Es una
hidrlisis absolutamente especfica y de accin limitada a ciertos enlaces peptdicos, y no
debe confundirse con la responsable de la degradacin proteica. Por ejemplo, las proteasas
digestivas (tripsina y quimiotripsina) se sintetizan en forma inactiva, como precursores o
proprotenas, de este modo se protegen las clulas donde se sintetizan y se reserva la
actuacin para el tubo digestivo. Esto tambin ocurre en las hormonas.

Figura 11: Modificaciones postraduccionales. Activacin de la Insulina.

B. Estabilidad de las protenas: la indentidad del aminocido N-terminal parece que una
protena resulte marcada con ubicuitina con mayor o menor facilidad. Por otra parte,
tambin se asocia una vida media corta con la presencia en la protena de regiones de 12 a
60 aminocidos, ricas en Pro, Glu, Ser y Thr (P, E, S, T). Estas regiones actuaran a modo de
seal de reconocimiento para los sistemas enzimticos que degradan las protenas de vida
corta.

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BIBLIOGRAFA
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