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RECEPTOR DE LA INSULINA

El receptor de la insulina es un receptor extracelular acoplado a enzima con actividad tirosina


quinasa.
El receptor est formado por dos subunidades y dos unidades .Ambos tipos de subunidades
son sintetizadas de un pro-receptor nico codificado por un gen localizado en el cromosoma 19.
La protena sintetizada es rota en dos partes formando una subunidad alfa y una subunidad .
Dos subunidades se insertan en la membrana celular y estn unidas a las subunidades alfa
mediante enlaces de disulfuro. Las subunidades alfa se encuentran en el lado extracelular de la
membrana. Las subunidades alfa se unen entre s mediante puentes disulfuro, pero, tambin
estn a su vez unidas a las subunidades por enlaces disulfuro, de modo que la molcula forma
un solo complejo heterotetramrico. Las unidades son las que poseen la actividad quinasa.

2. TRANSDUCCIN DE LA SEAL
Cuando la insulina llega al torrente sanguneo, viaja por todo el cuerpo hasta llegar a las clulas
diana que contienen receptores especiales para la insulina. La insulina es captada por las
subunidades unindose al extremo N-terminal y produce un cambio conformacional en la
protena, lo cual hace que las subunidades tengan mayor afinidad por el ATP (actividad
quinasa).
Una vez que la insulina interacciona con su receptor y ste es activado, una molcula de fosfato
se combinar con el aminocido tirosina. Esto va a poder seguir diferentes cascadas de
sealizacin. Principalmente hay dos vas de transduccin activadas por la accin de la
insulina:

Va de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K): metabolismo de la glucosa y de los lpidos.

Va de las quinasas activadas por mitgenos (MAP quinasas): regulacin en la sntesis de

protenas.

3. VAS DE SEALIZACIN Y EFECTOS METABLICOS


3.1 VA DE SEALIZACIN DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASA (PI3K)
La va de la PI3K es el principal mecanismo por el que la insulina ejerce sus funciones en el
metabolismo de la glucosa y de lpidos.
El receptor fosforilado hace que se incorpore fosfato a otra molcula llamada IRS-1 (sustrato 1
del receptor de insulina). El IRS-1 fosforilado, a su vez, se une a varias protenas llamadas
Protenas SH2. Una de las protenas SH2 es la Fosfatidil-Inositol-3 Kinasa (PI3K) a la cual
fosforila y se forma el complejo [IRS-1 PI3K] .

3.1.1 APOPTOSIS
La activacin de Akt controla la supervivencia celular a travs de la fosforilacin de las dianas
que dependen de ella, con el resultado neto del incremento en la supervivencia celular,
proliferacin, crecimiento metabolismo. Las dianas para la activacin de Akt pueden ser
clasificadas en tres grupos distintos: protenas apoptticas, factores de transcripcin

protenas-quinasas. Akt fosforila directamente dos protenas apoptticas, BAD caspasa 9,


inhibiendo su actividad apopttica promoviendo por tanto la supervivencia celular.

3.1.2 SNTESIS DE GLUCGENO


Cuando llega la insulina a las clulas del hgado y se une a su receptor se activa la va de la PI3K
que producir la translocacin de GLUT2 y como consecuencia la entrada de glucosa al interior
de la clula. Esta glucosa va a entrar en la va de la gluclisis pero va a ser catalizada por la
glucoquinasa fosforilndola y produciendo glucosa-1-fosfato que mediante la activacin por
UTP va a poder unirse al extremo de una cadena de glucgeno gracias a la accin cataltica de la
glucgeno sintetasa (previamente fosforilada por la GSK3). De este modo se va a producir la
glucogenognesis, es decir, el almacenamiento de la glucosa en exceso en forma de glucgeno
en el interior de las clulas hepticas.

3.1.3 TRANSLOCACIN DE GLUT4 A LA MEMBRANA PLASMTICA


En el tejido adiposo y muscular, la insulina promueve la translocacin del transportador de
glucosa GLUT4 de compartimentos intracelulares a la membrana plasmtica, por una va que
depende de la activacin de PI3K y de la quinasa Akt. Evidencias recientes indican que el
trfico de GLUT4 a la membrana plasmtica depende de varios mecanismos entre los que se
encuentra la participacin de la AS160 (la cual contiene un dominio Rab/GAP). AS160
(sustrato de Akt de 160 KDa) es una protena que en su estado no fosforilado y activo regula
negativamente la actividad de las protenas G pequeas Rab, las cuales participan en el trfico
vesicular de GLUT4, inhibiendo la exocitosis basal del transportador. AS160 es sustrato de Akt,
y cuando es fosforilada por Akt, AS160 se inhibe, por lo que se incrementa el trficodependiente de Rab del transportador GLUT4 a la membrana plasmtica.
En aos recientes fue descrita en adipocitos una va de transporte de glucosa independiente de
PI3K, e involucra a la protena Cbl y a las protenas adaptadoras APS y CAP. La formacin de
un complejo proteico entre APS/CAP/Cbl, permite la fosforilacin de sta ltima protena por
el IR. El complejo CAP/Cbl fosforilado se disocia del IR y a travs de CAP interacta con la
flotilina en microdominios de la membrana plasmtica conocidos como balsas lipdicas (lipid
rafts), en donde Cbl recluta al complejo proteico CrkII-C3G. C3G activa a la protena TC10,
protena G pequea, miembro de la familia de Rho, la cual al parecer lleva a la translocacin de
GLUT4.
Por otra parte, la activacin de las PKCs atpicas y inducida por la insulina tambin las
involucra en favorecer el transporte de glucosa inducido por la insulina. Se ha descrito que la
activacin de PKC- / podra darse ro abajo de PI3K y de TC10, es decir, podran ser protenas

en donde convergen ambas vas de sealizacin involucradas en el trasporte de glucosa. Por un


lado, se ha sugerido que ambas PKCs pueden asociarse con PDK1 cuando sta se ancla al PIP3
generado por la accin de PI3K, induciendo la fosforilacin en los residuos de Thr402/Thr410
en el asa de activacin de PKC. Por otra parte, cuando TC10 es activado interacciona con el
complejo PKC atpica/Par6/ Par3, lo que induce el reclutamiento de ambas PKCs en la
membrana plasmtica donde son activadas. Par3/Par6 son dos protenas de andamiaje
recientemente descritas como protenas que interaccionan con PKC-/, y que en complejo
participan en mediar varias de las funciones celulares de la PKC. Finalmente, podemos decir
que independientemente de la va que lleve a la activacin de PKC-/, ambas contribuyen de
manera significativa a la translocacin de GLUT4 inducida por la insulina.

3.1.6 ACTIVACIN DE LA GLUCLISIS E INHIBICIN DE LA


GLUCONEOGNESIS
La insulina una vez que se une a su receptor va a poder hacer que entre glucosa a la clula
mediante la translocacin de un transportador de glucosa. En el hgado, el transportador es
GLUT2. Dado que en el hgado se da principalmente la gluconeognesis va a existir una
pequea va de activacin de la glucolisis e inhibicin de la gluconeognesis ya que ambos
procesos metablicos no pueden darse al mismo tiempo. La glucosa que entra a la clula lo que
va a hacer al llegar al segundo punto de control de la gluclisis ya convertida en fructosa-6-

fosfato, es ser catalizada por la fosfofructo quinasa fosfatasa, que al estar desfosforilada acta
como quinasa transformando la fructosa-6-fosfato en fructosa-2,6-bifosfato. Esta molcula
activa a la enzima fosfofructoquinasa 1 que produce la fosforilacin de fructosa-6-fosfato
produciendo fructosa-1,6-bifosfato. La presencia de fructosa-1,6-bifosfato inhibe a la fructosa1,6-bifosfatasa. De este modo se inhibe la gluconeognesis y se activa la gluclisis.

3.2 VA DE SEALIZACIN DE LAS MAP QUINASAS


Esta va interviene en la regulacin de la sntesis de protenas y enzimas que principalmente
van a regular el metabolismo. La fosforilacin en residuos de Tyr del dominio citoplasmtico
del IR, promueve la asociacin de la protena Shc, la cual une al complejo Grb2/SOS; SOS es un
factor recambiador de nucletidos de guanina (GEF), capaz de activar a Ras. La activacin de
Ras (GTP-Ras) inicia el encendido de la cascada de las map quinasas. GTP-Ras se une y activa a
Raf-1 que subsecuentemente lleva a la fosforilacin y activacin de la va, que involucra el
reclutamiento y activacin de MEK (tambin llamada quinasa de MAP quinasa) y de las ERK1
(quinasa regulada extracelularmente 1) y ERK2. Alternativamente a esta va de sealizacin
que lleva a la activacin de las ERK1 y ERK2 (conocidas genricamente como MAP quinasas),
la insulina es capaz de activar a estas protenas por una va independiente de Shc, pero que
depende de la activacin del IRS (sustrato del receptor de insulina). Una vez activo IRS, une al
complejo Grb2/SOS y a partir de este punto la secuencia de activacin de protenas es la misma
que se describi para Shc. Las MAP quinasas tienen una amplia gama de sustratos potenciales,
incluyendo factores de transcripcin y otras quinasas, que participan principalmente en la
regulacin de la expresin gentica en tejidos sensibles a la insulina pero no en la regulacin
del transporte de glucosa.