Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Todos los mamferos poseen un grupo de genes, el Complejo Mayor de

Histocompatibilidad (CMH), cuyos productos se asocian con el reconocimiento
intercelular y con la discriminacin de lo propio / no propio. El CMH juega un
papel fundamental en el desarrollo de la respuesta inmune.
Historia:
El CMH En la poca de los 40, George Snell y cols. Utilizaron tcnicas genticas
para analizar el rechazo de tumores trasplantados y otros tejidos injertados,
entre cepas de ratones de laboratorio. Los anlisis de ratones congenicos que
se seleccionaron por su capacidad de rechazar injertos realizados entre ellos,
mostraros que una nica regin gnica era la principal responsable del rechazo
agudo de los tejidos injertados, esta regin se denomino locus principal de
histocompatibilidad. El locus concreto identificado en los ratones por Snell
estaba situado en el cromosoma 17 que codifica un antgeno de grupo
sanguneo polimorfo denominado antgeno II, y por ende esta regin recibi el
nombre de histocompatibilidad 2 o simplemente h-2.
Descubrimiento en humanos:
El desarrollo de las transfusiones de sangre, y el transplante de rganos como
mtodos de tratamiento en medicina clnica, supuso un importante avance
para detectar y definir los genes que controlan las reacciones de rechazo en los
seres humanos , Jean Dausset, Jan van Rood y cols. Demostraron por primera
vez que los pacientes que rechazan riones o que presentan reacciones a los
leucocitos en las trasfusiones contienen con frecuencia anticuerpos circulantes
que reaccionan con antgenos presentes en la superficie de los leucocitos de la
sangre o el rgano donado. Estos antgenos denominados aloantigenos son
productos de genes polimorfos que distinguen tejidos extraos de propios,
como estos antgenos se expresan en los leucocitos humanos se denominaron
antgenos leucocitarios humanos (HLA)
Que son
Estas no son ms con un conjunto de protenas especializadas en la
presentacin antignica, las mismas son codificadas por genes presentes en un
locus denominado complejo principal de histocompatibilidad. En los humanos
esta ubicado en el brazo corto del cromosoma 6 en un complejo denominado
HLA, o Antigenos Leucocitarios Humanos, este nombre se le dio debido a que
estas protenas se descubrieron como antgenos en los leucocitos, que podan
detectarse con anticuerpos y son equivalentes a las molculas H-2 del ratn.
Los genes del CMH controlan la respuesta inmunitaria a los antgenos
proteicos. Aunque la organizacin de los genes es algo diferente en las

distintas especies, en la mayora se pueden apreciar tres grandes zonas, que

determinan tres tipos de molculas:
1. Genes de clase I (CMH-I): determinan glicoprotenas de membrana que
aparecen en casi todas las clulas nucleadas y sirven para presentar
antgenos peptdicos de clulas propias alteradas a los linfocitos T
citotxicos (TC).

2. Genes de clase II (CMH-II): determinan glicoprotenas de membrana que slo se

expresan en clulas presentadoras de antgeno (macrfagos, clulas dendrticas,
linfocitos B) y sirven para presentar antgenos peptdicos a linfocitos T
colaboradores (TH).
3. Genes de clase III (CMH-III): Codifican protenas que estn relacionadas con el
sistema inmune, como protenas del complemento o el factor de necrosis tumoral
(TNF), as como otras no relacionadas con la respuesta inmune.
Propiedades de los genes del CMH:

Tanto los genes de clase I como los de clase II, codifican para dos grupos de
protenas con estructura diferente, pero homolgas.

Son los genes ms polimorfos del genoma.

Se expresan de manera codominante en cada individuo.

Funciones del CMH:

Presentacion de antgenos

Histocompatibilidad de transplantes.

Tolerancia materno-fetal.

Respuesta de NK.

La expresin estable del MHC requiere la presencia de los 3 componentes:

MOLCULAS DE CLASE I: codifican glucoprotenas, con estructura de
inmunoglobulina:
Presentan:

una cadena pesada tipo (codificada por genes A, B, C del complejo

HLA)que se subdivide en tres regiones: 1, 2 y 3. estn unidas a la
membrana de la clula mediante una regin transmembrana.
Una molcula invariable (no polimrfica) mucho ms pequea
denominada microglobulina 2, necesaria para la expresin proteca.
(codificada por genes de otro cromosoma).

La asociacin de ambas cadenas es imprescindible para que las molculas de

clase I se expresen en la superficie de la membrana celular. La molcula de
clase I se ancla en la membrana plasmtica mediante su segmento hidrofbico
transmembrana y el tallo hidroflico citoplasmtico. Los dominios 1 y 2
interaccionan formando una plataforma o hendidura, (Figura 1), que es el lugar
de unin del pptido antignico que ser presentado a los linfocitos T
citotxicos (TC), mientras el reconocimiento del MHC-I por parte del linfocito T
citotxico se hace en la cadena 3. En esta hendidura conformada por las
regiones 1 y 2, se presentan pptidos de entre 8 y 11 aminocidos, razn
por la cual la presentacin del pptido antignico debe pasar por un proceso de
fragmentacin dentro de la propia clula que lo expresa.
En humanos, existen muchos isotipos (genes diferentes) de las molculas de
Clase-I, que pueden agruparse en:

Clsicas: dentro de estas estn las HLA-A, HLA-B y HLA-C. las cuales se
expresan en la superficie de todas las clulas, excepto en las del
trofoblasto, eritrocitos y neuronas. Su principal funcin es la
presentacin de antgenos a los linfocitos T CD8.
"no clsicas" (tambin llamadas MHC clase IB): con funciones
especializadas: no presentan antgenos a los linfocitos T, sino que se
unen a receptores inhibidores de las clulas NK; dentro de este grupo se
encuentran HLA-E, HLA-F, HLA-G. Por eso las protenas HLA-G se
denominan inmunosupresoras y se expresan en el citotrofoblasto del
feto. Se piensa que esta expresin evite que el feto sea rechazado como
un trasplante.

Moleculas CMH- 2
Estos genes codifican glicoprotenas con estructura de inmunoglobulina, pero
en este caso el complejo funcional est formado por dos cadenas, una y una
(cada una de ellas con dos dominios, 1 y 2, 1 y 2). Cada una de las
cadenas est unida a la membrana por una regin transmembrana, y ambas
cadenas estn enfrentadas, con los dominios 1 y 2 contiguos, en el exterior
celular.
Estas molculas se expresan sobre todo en las clulas presentadoras de
antgeno (dendrticas y fagocticas, as como los linfocitos B), donde presentan
pptidos antignicos extracelulares procesados a los linfocitos T cooperadores

(CD4+). El pptido antignico se aloja en una hendidura formada por los

dominios 1 y 1, mientras el reconcimiento del MHC-II por parte del linfocito T
cooperador se hace en la cadena 2. En esta hendidura conformada por las
regiones 1 y 1, se presentan pptidos de entre 12 y 16 aminocidos.
Las molculas MHC-II en humanos presentan 5-6 isotipos, y pueden agruparse
en:
"clsicas", que presentan pptidos a los linfocitos T CD4; dentro de este grupo
tenemos HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR;
"no clsicas", accesorias, con funciones intracelulares (no estn expuestas en
la membrana celular, sino en membranas internas, de los lisosomas);
normalmente, cargan los pptidos antignicos sobre las molculas MHC-II
clsicas; en este grupo se incluyen HLA-DM y HLA-DO.
Moleculas de clase III:
Las molculas de clase III incluyen varios componentes del complemento (C2,
C4A, C4B y factor B) y los factores de necrosis tumoral y (TNF- y TNF-).
A diferencia de las molculas de clase I y II, stas no son protenas de
membrana y no juegan ningn papel en la presentacin de antgeno. Se
especula que la asociacin gentica de algunos alelos del CMH con ciertas
enfermedades puede, en algunos casos, reflejar desrdenes en la regulacin de
la regin de clase III.
La Clase-III tiene una funcin completamente diferente que las clases- I y II,
pero se sita entre los otros dos en el brazo corto del cromosoma 6 humano,
por lo que son frecuentemente descritos en conjunto.

Los linfocitos T de un individuo concreto presentan una propiedad denominada

restriccin MHC: slo pueden detectar un antgeno si ste viene presentado
por una molcula MHC del mismo individuo. Esto se debe a que cada linfocito T
tiene una especificidad dual: el receptor del linfocito T (denominado TCR por T
cell receptor) reconoce algunos residuos del pptido y simultneamente
algunos residuos de la molcula MHC que lo presenta. Esta propiedad es muy
importante en el trasplante de rganos, e implica que, durante su desarrollo,
los linfocitos T deben "aprender" a reconocer las molculas MHC propias del
individuo, mediante el proceso complejo de maduracin y seleccin que tiene
lugar en el timo. Las molculas MHC slo pueden presentar pptidos, lo que
implica que los linfocitos T, dado que slo pueden reconocer un antgeno si
viene asociado a una molcula MHC, slo pueden reaccionar ante antgenos de
origen proteico (procedentes de microbios) y no a otro tipo de compuestos
qumicos (ni lpidos, ni cidos nucleicos, ni azcares).

CMH Y PRESENTACIN DE ANTGENO

Para que una protena extraa sea reconocida por un linfocito T, debe ser
degradada en pptidos pequeos que luego tienen que formar complejos con
molculas de clase I y/o II. Esta transformacin de las protenas en pptidos
asociados al CMH es denominada procesamiento antignico. El que un
antgeno sea procesado y presentado junto a una molcula de clase I o una
molcula de clase II est determinado por la ruta por la que el antgeno
penetra en la clula (por lo tanto podremos distinguir entre antgeno
endgeno y antgeno exgeno, ver ms adelante).
La unin de un pptido a la hendidura de una molcula del CMH carece de la
especificad de la unin antgeno-anticuerpo. Una molcula dada del CMH
puede unirse selectivamente a una variedad de pptidos diferentes, pero con
estructuras similares.
Como otras protenas, las molculas del CMH se sintetizan en polisomas
asociados al Retculo Endoplsmico Rugoso (RER). Las de clase I se unen a los
pptidos antignicos en el RER mientras que la de clase II no.
El ANTGENO ENDGENO es producido dentro de la clula del hospedador.
Las clulas expresan continuamente pptidos propios unidos al CMH I, pero Los
linfocitos T no reaccionan frente a estos pptidos debidos a los fenmenos de
Tolerancia. Sin embargo, las clulas alteradas expresan Ag diferentes: las
protenas vricas en una clula infectada por un virus (Ag vrico), o las protenas
sintetizadas por una clula tumoral (Ag tumoral). Estos antgenos endgenos
se degradan en pptidos que se unen a las molculas de clase I dentro del
retculo endoplsmico, siendo el complejo transportado a la superficie celular
(Figura 2), donde sern presentados a los linfocitos T.
Los linfocitos T CD8+ reconocen antgenos asociados a molculas de clase I y
por ello se refiere a ellos como restringidos a CMH de clase I.
Un pptido procedente del procesamiento citoslico (en complejos de tipo
proteosoma) entra tambin al lumen del RER, y all logra la estabilizacin
definitiva de la molcula de clase I del CMH, por asociacin de la cadena con
la microglobulina 2. Analizando estos pasos en detalle, podemos observar:
La cadena del CMH recin sintetizada se asocia en el interior del RER con la
protena calnexina, que mantiene dicha cadena en una conformacin
parcialmente plegada.
Ms tarde la microglobulina 2 recin introducida al lumen del RER, se une a
la cadena con lo que la calnexina queda desplazada.

 Mientras tanto, los pptidos procedentes del procesamiento en el proteosoma

entran al RER mediante el complejo de transporte de pptidos antignicos
(protenas TAP-1 y TAP-2).
El complejo formado por el CMH I unido al pptido abandona el RER, hacia la
superficie celular, de modo que finalmente quedar expuesto al exterior.
El ANTGENO EXGENO penetra en la clula mediante endocitosis y
fagocitosis. Las clulas presentadoras de antgeno procesan este antgeno
exgeno en pptidos, a travs de la ruta de procesamiento endosmico. Los
pptidos producidos se unen a la hendidura de las molculas de clase II. El
conjunto CMH II-pptido es exportado a la superficie celular (Figura 2). Como la
expresin del CMH de clase II est limitada a las CPAs, la expresin de estos
complejos est limitada a este tipo de clulas. Los linfocitos T CD4+ reconocen
el antgeno asociado al CMH II, y por ello se refiere a ellos como restringidos a
CMH de clase II.
Puesto que las CPAs expresan tanto molculas de clase I como de clase II, debe
existir un mecanismo que evite que las molculas de clase II se unan al mismo
grupo de pptidos que las de clase I (Figura 3). Para ello, al sintetizarse las
molculas de clase II en el RER, se asocian con otra molcula denominada
cadena invariante (Ii) que interacciona con la hendidura de unin al antgeno
de la molcula de clase II, y por lo tanto impide la unin de pptidos
endgenos. La cadena Ii es escindida por proteasas, de modo que la
molcula de CMH-II queda unida a un fragmento (llamado CLIP), que sigue
cubriendo su surco. En algn momento de este proceso la vescula
"ascendente" que contiene CLIP-CMH II se fusiona con una vescula
"descendente" que contiene pptidos procedentes de endocitosis/fagocitosis
de antgenos exgenos. Posteriormente se produce el desplazamiento de CLIP y
la estabilizacin de la molcula.
Es importante resaltar que las molculas MHC-I adquieren pptidos que
provienen de protenas citoslicas, mientras que las molculas MHC-II
adquieren pptidos de protenas contenidas en vesculas intracelulares. Por
ello, las molculas MHC-I presentarn pptidos propios, pptidos virales
(sintetizados por la propia clula) o pptidos procedentes de microbios
ingeridos en fagosomas. Las molculas MHC-II, por su parte, presentarn
pptidos procedentes de microbios ingeridos en vesculas (este tipo de
molculas slo se expresan en clulas con capacidad fagoctica). Las molculas
MHC slo se expresan de forma estable en la membrana celular si tienen un
pptido cargado: la presencia del pptido estabiliza la estructura de las
molculas MHC, las molculas "vacas" se degradan en el interior celular. Las
molculas MHC cargadas con un pptido pueden permanecer en la membrana
durante das, el tiempo suficiente para asegurar que un linfocito T adecuado
reconozca el complejo e inicie la respuesta inmunitaria.

CMH Y ENFERMEDAD
Ciertas enfermedades se asocian con determinados alelos del CMH. Entre ellas
se incluyen numerosos procesos autoinmunes, susceptibilidad a virus,
alteraciones neurolgicas y del sistema del complemento y algunos tipos de
alergias. No obstante, en casi todos los casos estn implicados otros genes no
situados en el complejo CMH, adems de factores ambientales.
En el caso de las enfermedades infecciosas, la susceptibilidad a un patgeno
dado puede reflejar el papel de unos determinados alelos del CMH en la
respuesta o ausencia de respuesta frente a ese patgeno.
La importancia adaptativa del polimorfismo CMH en una poblacin radica en
que tiende a proteger a la especie frente a agentes infecciosos, ya que ampla
la variedad de antgenos que se pueden reconocer. Cuando, por alguna
circunstancia, disminuye el grado de polimorfismo del CMH, aumentan los
riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones.
En el caso de un trasplante (de rganos o de clulas madre), las molculas HLA
funcionan como antgenos: pueden desencadenar una respuesta inmunitaria
en el receptor, provocando el rechazo del trasplante. El reconocimiento de los
antgenos MHC en clulas de otro individuo es una de las respuestas inmunes
ms intensas que se conocen. La razn por la que los individuos reaccionan
contra las molculas MHC de otro individuo se comprende bastante bien.
Durante el proceso de maduracin de los linfocitos T, stos son seleccionados
en funcin de la capacidad de su TCR de reconocer dbilmente complejos
"pptido propio:MHC propio". Por ello, en principio, los linfocitos T no deberan
reaccionar frente a un complejo "pptido extrao:MHC extrao", que es lo que
aparecer en las clulas trasplantadas. Sin embargo, parece que lo que ocurre
es un tipo de reaccin cruzada: los linfocitos T del individuo receptor pueden
equivocarse, porque la molcula MHC del donante es similar a la propia en la
zona de unin al TCR (la zona variable del MHC se encuentra en la zona de
unin al pptido que presentan). Por esta razn, los linfocitos del individuo
receptor interpretan el complejo presente en las clulas del rgano
trasplantado como "pptido extrao:MHC propio" y desencadenan una
respuesta inmune contra el rgano "invasor", porque lo perciben de la misma
manera que un tejido propio infectado o tumoral, pero con un nmero mucho
ms elevado de complejos capaces de iniciar una respuesta. El reconocimiento
de la molcula de MHC extraa como propia por los linfocitos T se denomina
aloreconocimiento.
Pueden producirse dos tipos de rechazo de trasplantes mediado por las
molculas MHC (HLA):

rechazo hiperagudo: se produce cuando el individuo receptor presenta

anticuerpos anti-HLA preformados, antes del trasplante; esto puede deberse a
la realizacin previa de transfusiones de sangre (que incluye linfocitos del
donante, con molculas HLA), a la generacin de anti-HLA durante el embarazo
(contra los HLA del padre presentes en el feto) y por la realizacin de un
trasplante previo; rechazo humoral agudo y disfuncin crnica del rgano
trasplantado: se debe a la formacin de anticuerpos anti-HLA en el receptor,
contra las molculas HLA presentes en las clulas endoteliales del trasplante.
En ambos casos, se produce una reaccin inmune contra el rgano
trasplantado, que puede generar lesiones en el mismo, lo que conlleva la
prdida de funcin, inmediata en el primer caso y progresiva en el segundo.
Por esta razn, es fundamental realizar una prueba de reaccin cruzada entre
clulas del donante y suero del receptor, para detectar la presencia de
anticuerpos anti-HLA preformados en el receptor contra las molculas HLA del
donante, y evitar el rechazo hiperagudo. Normalmente, se verifica la
compatibilidad de las molculas HLA-A, -B y -DR: a medida que aumenta el
nmero de incompatibilidades, la supervivencia a 5 aos del trasplante
disminuye. La compatibilidad total slo existe entre gemelos idnticos, pero en
la actualidad existen bases de datos de donantes a nivel mundial que permiten
optimizar la compatibilidad HLA entre un donante potencial y un receptor