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RESUMEN
Anomalas de citocinas se han descrito anteriormente en los perros con inmunidad
mediada variada y condiciones inflamatorias tales como IMHA y sepsis. El
propsito de este estudio fue establecer referencias de rangos para los niveles de
citoquinas en los perros y para comparar los niveles de citoquinas en los perros
normal y los con dos enfermedades inflamatorias comunes (sepsis y IMHA). La
hiptesis es que los perfiles de respuesta de citoquinas en los perros con sepsis
sera significativamente diferentes de los de los perros con IMHA debido a las
diferencias etiologcas de las dos enfermedades.
Las concentraciones de 14 diferentes citocinas en suero fueron medidos y los
valores agrupados de acuerdo a la funcin de las citocinas. El suero de perros
clnicamente normales se utiliz para establecer intervalos de referencia de
concentracin de citoquinas. Los valores de rango para cada uno de los 4 grupos
de citoquinas fueron comparados estadsticamente entre el control sano, sptico y
perros IMHA.
Este anlisis revel diferencias en los grupos de citoquinas entre los perros con
sepsis y con IMHA en comparacin con los perros de control sanos, pero ninguna
diferencia entre los perros con cualquiera de estas condiciones. En conclusin,
perros en la etapa temprana de la sepsis y IMHA tienen citocinas circulantes
similares a pesar de diferente etiologas que sugiere la activacin de las vas
inmunolgicas comunes. Esto puede tener implicaciones para la inmunoterapia de
las enfermedades inmunes mediadas en perros de etiologa variable
INTRODUCCION
La inmunopatognesis de la sepsis, el sndrome de respuesta inflamatoria
sistmica (SIRS), y la anemia hemoltica inmuno mediada (IMHA) en los perros se
cree que se parece a la de las enfermedades anlogas en los seres humanos. Por
ejemplo, la desregulacin de citoquinas es conocido por ser importante para la
disfuncin inmune caracterizado por la sepsis y SIRS en los perros y los seres
humanos.
La desregulacin de las citoquinas se ha documentado en IMHA en los seres
humanos, y las anomalas de citoquinas similares fueron reportados recientemente
en perros con IMHA.
Una puntuacin de Panel fue derivado para cada perro normal (n = 22), para cada
perro con sepsis (n = 11) y para cada perros con IMHA (n = 10). Se desarroll un
Panel de puntaje asignando un "1" a cada perro con una elevacin en la
concentracin de citoquinas y un "0" a cada perro con una concentracin normal,
basada en el derivado previamente rangos normales descritos arriba. Para cada
perro, estos puntajes fueron agregados para cada panel, determinando un Panel
de puntaje para cada uno de los 4 paneles de citoquina, para cada perro en el
estudio. En general las diferencias en las puntuaciones de Panel entre los grupos
(normal, sepsis y IMHA) se determinaron utilizando una prueba de Kruskal-Wallis.
Si hubo una diferencia estadstica significativa, entonces pares comparaciones se
realizaron mediante una prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney Rank Sum. Un-valor
de P 0.05 fue considerado como estadsticamente significativo. El anlisis
estadstico fue realizado utilizando el software de la v9.3 SAS.
RESULTADOS/ DISCUSION
81 perros fueron incluidos en este estudio; 62 perros sanos, 10 con IMHA y 11 con
sepsis. Un amplio rango de razas y edades fueron representados, sin edades
estadsticas diferentes entre grupos. 71% de los perros que presentaban sepsis
(8-11) murieron o se les aplico la eutanasia debido a mostraban sntomas graves.
Los perros restantes (3) sobrevivieron hasta que fueron dados de alta. 2 de los 10
perros (20%) del grupo con IMHA murieron o se les aplico la eutanasia antes de
ser dados de alta. 8 perros en el grupo IMHA sobrevivieron. Sin embargo dos de
los perros que presentaban IMHA murieron o se les aplico la eutanasia despus
de dos semanas de haber sido dados de alta debido a complicaciones asociadas a
IMHA. Todos los perros que presentaban IMHA en este estudio, presentaron SIRS
segn el criterio estndar mencionado en los materiales y mtodos. Los valores de
referencia normales para citoquinas se basaron en el 10-90% de los valores de
cada citoquina. Estos valores fueron usados para comparar los resultados
obtenidos con los perros que presentaban IMHA y sepsis (Tabla 1).
Tal vez la mayor sorpresa fue que la respuesta de las clulas T derivadas de las
citoquinas fueron muy similares tanto en lo perros con IMHA y sepsis,
particularmente porque IMHA es considerada como una enfermedad conducida
principalmente por clulas T auto- reactivas, mientras que la sepsis es
considerada una enfermedad que es conducida por las respuestas del sistema
inmune. Actualmente podemos proveer una explicacin no convincente del porque
las respuestas de las clulas T citoquinas eran tan parecidas. Es tentador
especular que tal vez IMHA en perros no es impulsado o conducido por clulas T
auto reactivas pero puede en vez representar una manifestacin inusual de una
enfermedad infecciosa. Por ejemplo, hay una caracterstica nica en los perros
con IMHA (fuerte estacionalidad, rpida aparicin de la enfermedad, fuerte
asociacin con alteraciones de la coagulacin, alta tasa de mortalidad) que
sugiere un proceso infeccioso en vez de un proceso de anti-inmunidad, como es
descrito por otros autores (Balch and Mackin, 2007a; Karagianni et al., 2012; Kidd
et al., 2014). En contraste, el proceso hemoltico anti-inmune en humanos es
generalmente considerado ms como una enfermedad crnica con fuertes
anormalidades sistmicas. En perros, si tanto la sepsis como IMHA fueran
desencadenadas por un patgeno infeccioso, esto podra explicar las similitudes
existentes entre las respuestas de las citoquinas de ambas enfermedades.
Tambin existen numerosas similitudes clnicas entre perros con IMHA primario y
perros con sepsis. Estos incluyen una irregularidad significativa inmunolgica,
presencia de coagulacin anormal, rpida presencia de enfermedades clnicas,
fiebre, cantidad de neutrfilos y monocitos anormales y alta tasa de mortalidad.
Este anlisis de los signos clnicos puede sugerir la posible presencia o muestra
de una patognesis similar entre las dos enfermedades. As que no puede dejar
de mencionarse que IMHA representa una manifestacin de inflamacin aguda
sistmica desencadenada por un patgeno desconocido. La concentracin de
citoquina ha sido examinada exhaustivamente en pacientes humanos con sepsis y
en modelos de animales, ambos como indicadores de pronstico y blancos
potenciales de inmunoterapia. El desarrollo reciente de anlisis multiples de
citoquinas permite la determinacin rpida y simultanea de varias citoquinas a
partir de una pequea muestra de sangre. Se ha demostrado en humanos, que
existen diferentes perfiles de citoquinas en pacientes con shock sptico que lo
presentes en pacientes con sepsis severa. La habilidad de monitorear perfiles de
citoquinas seriales en perros con un cuadro clnico crtico puede proporcionar
oportunidades para inmunoterapia individualizada al igual que proveer informacin
de diagnstico.
Se ha demostrado que las citoquinas anti-inflamatorias juegan un papel en la
patognesis tanto de la anemia mediadora inmune como de la sepsis en humanos,
incrementando la concentracin de IL-9 en ambas enfermedades observadas. Sin
embargo, esperbamos detectar un incremento en la concentracin de IL-10 y de
TGF en perros con IMHA y en perros con sepsis. A pesar de esto no se