INTRODUCCIN

Fingolimod en Espaa: prctica clnica habitual

Guillermo Izquierdo

En este suplemento se publican cuatro series de pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg (Gilenya )
en Espaa. Las series provienen de Galicia [1], la
regin cntabro-asturiana [2], Alicante [3] y la zona
conformada por Navarra, Gipuzkoa y La Rioja [4].
Fingolimod 0,5 mg es el primer frmaco oral
aprobado para el tratamiento de la esclerosis mltiple (EM) que modula el receptor de la esfingosina1-fosfato (S1P). A travs de la modulacin de este
receptor, el fingolimod inhibe la salida de linfocitos
potencialmente autorreactivos desde los ndulos
linfticos al sistema nervioso central (SNC) [5-7],
por lo que se considera un inmunosupresor selectivo. La naturaleza lipoflica del fingolimod le permite atravesar la barrera hematoenceflica, actuando
directamente sobre los receptores S1P localizados
en las clulas del SNC, lo cual podra proporcionar
un efecto potencial directo sobre dichas clulas
[8-12]. El fingolimod ha sido aprobado para el tratamiento de la EM remitente recurrente en ms de
70 pases, siendo aprobado por la Food and Drug
Administration estadounidense en el ao 2010 y
por la Agencia Europea del Medicamento en marzo
de 2011. En la actualidad, si sumamos los pacientes
de ensayos clnicos a la poblacin tratada tras su
comercializacin, ms de 154.000 pacientes han sido
tratados con fingolimod y ms de 343.000 pacientes-ao han sido expuestos al tratamiento [13].
El programa de desarrollo clnico del fingolimod
(Figura), que incluye estudios de extensin y de
prctica clnica habitual, proporciona una fuente de
informacin muy til para la toma de decisin teraputica [14]. Los principales datos de eficacia del
fingolimod se basan en tres estudios en fase III:
FREEDOMS (FTY720 Research Evaluating Effects
of Daily Oral Therapy in Multiple Sclerosis) [15] y
FREEDOMS II [16] dos estudios aleatorizados,
doble ciego, multicntricos, controlados, de 24 meses de duracin frente a placebo y TRANSFORMS
(Trial Assessing Interferon versus FTY720 Oral in
Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis) [17] ensa-

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yo de 12 meses de duracin, doble ciego, controlado frente a interfern -1a intramuscular. En estos
ensayos clnicos, el fingolimod demostr una reduccin significativa de la tasa anualizada de brotes frente
a comparador del 54% y 48% para FREEDOMS y
FREEDOMS II, respectivamente, y del 52% en TRANS
FORMS frente a comparador activo (Tabla I).
A pesar de la complejidad de los estudios necesarios para desarrollar un nuevo frmaco, cuando
han finalizado se conoce poco sobre la futura efectividad teraputica de ste. Las limitaciones del ensayo clnico para predecir la efectividad en la prctica habitual pueden resumirse en cinco puntos: los
objetivos de los ensayos estn diseados para evaluar intervenciones mdicas y no pacientes; los determinantes de la eficacia y efectividad son trminos diferentes; la interpretacin del contexto cultural, gentico y climtico; los diversos perfiles de pacientes en ensayos clnicos y en la prctica habitual;
y, finalmente, la traduccin clnica o interpretacin
de los resultados obtenidos en los ensayos clnicos.
Por tanto, necesitamos saber lo que ocurre en la
prctica clnica habitual para poder conocer mejor
la forma en que un frmaco en este caso, fingolimod ejerce su efecto en condiciones no controladas, cuando se emplea en la consulta habitual. Con
este fin, neurlogos espaoles han unido sus esfuerzos para obtener series de pacientes con EM tratados con fingolimod. En este suplemento se recogen
los datos de cuatro estudios observacionales retrospectivos multicntricos de colaboracin, que han
recabado datos de 162 pacientes en Galicia, 89 en
Alicante, 138 en Asturias y Cantabria, y 113 en Navarra, Gipuzkoa y La Rioja, es decir, un total de 506
pacientes con EM remitente recurrente tratados
con fingolimod, cuyos resultados de efectividad y
seguridad se presentan para cada serie (Tabla II).
En las series analizadas, la reduccin de la tasa
anualizada de brotes oscila entre un 66-87%, por lo
que un paciente tratado con fingolimod tendra el
riesgo de presentar un brote cada 3-4 aos, lo que

Unidad de Esclerosis Mltiple.

Servicio de Neurologa. Hospital
Universitario Virgen Macarena.
Sevilla, Espaa.
Correspondencia:
Dr. Guillermo Izquierdo Ayuso.
Unidad de Esclerosis Mltiple.
Servicio de Neurologa. Hospital
Universitario Virgen Macarena.
Avda. Doctor Fedriani, 3. E-41071
Sevilla.
E-mail:
gia@us.es
Declaracin de intereses:
El autor manifiesta la inexistencia
de conflictos de inters en relacin
con este artculo.
Aceptado:
26.07.16.
Cmo citar este artculo:
Izquierdo G. Fingolimod en Espaa:
prctica clnica habitual. Rev Neurol
2016; 63 (Supl 1): S1-3.
2016 Revista de Neurologa

S1

G. Izquierdo

Tabla I. Principales resultados de los ensayos clnicos pivotales en fase III de la dosis aprobada de fingolimod 0,5 mg (tomado de [15-17], con permiso).

FREEDOMS [15]

Diseo

Brazos del estudio

Resultados clnicos clave

Resultados clave por resonancia magntica

Multicntrico,
aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo

Placebo (n = 418)

TAB:
FTY 0,18; placebo 0,40;
TAB ratio 0,46 (p 0,001);
reduccin relativa 54%

Lesiones T1 captantes de gadolinio (media):

FTY 0,2; placebo 1,1; recuento 0,21 (p 0,001);
reduccin relativa 79%

n = 1.272
Duracin: 24 meses

Fingolimod 0,5 mg/da

(n = 425)
Fingolimod 1,25 mg/da
(n = 429)

Proporcin libre PCD a los 3 meses:

FTY 82,3; placebo 75,9;
hazard ratio 0,70 (p < 0,05);
reduccin relativa 30%

Lesiones T2 nuevas/aumentadas (media):

FTY 2,5; placebo 9,8; recuento 0,26 (p 0,001);
reduccin relativa 74%
Cambio porcentual en volumen de las
lesiones T1 hipointensas respecto el basal (media):
FTY 50,7%; placebo 8,8% (p = 0,012); reduccin relativa 82,6%
Cambio porcentual en volumen
cerebralrespecto al basal (media):
FTY 0,8; placebo 1,3; reduccin relativa 36% (p < 0,001)

TRANSFORMS [17]

Multicntrico,
aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo

IFN -1a 30 g
intramuscular semanal
(n = 431)

n = 1.292

Fingolimod 0,5 mg/da

(n = 429)

Duracin: 12 meses

Fingolimod 1,25 mg/da

(n = 420)

TAB:
FTY 0,16; IFN 0,33;
TAB ratio 0,48 (p 0,001);
reduccin relativa 52%

Lesiones T1 captantes de gadolinio (media):

FTY 0,2; IFN 0,5; recuento 0,46 (p < 0,01);
reduccin relativa 54%

Proporcin libre PCD a los 3 meses:

FTY 94,1; IFN 92,1;
hazard ratio 0,71 (p = NS);
reduccin relativa 29%

Lesiones T2 nuevas/aumentadas (media):

FTY 1,5; IFN 2,1; recuento 0,75 (p < 0,05);
reduccin relativa 25%
Cambio porcentual en volumen de las
lesiones T1 hipointensas respecto el basal (media):
FTY 24,1%; IFN 15,0% (p = NS); reduccin relativa 37,8%
Cambio porcentual en volumen
cerebral respecto al basal (media):
FTY 0,3; IFN 0,5; reduccin relativa 31% (p < 0,001)

FREEDOMS II [16]

Multicntrico,
aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo
n = 1.083
Duracin: 24 meses

Placebo (n = 355)
Fingolimod 0,5 mg/da
(n = 358)
Fingolimod 1,25 mg/da
(n = 370)

TAB:
FTY 0,21; placebo 0,40;
TAB ratio 0,52 (p 0,0001);
reduccin relativa 48%

Lesiones T1 captantes de gadolinio (media):

FTY 0,4; placebo 1,2; recuento 0,30 (p < 0,05);
reduccin relativa 70%

Proporcin libre PCD a los 3 meses:

FTY 74,7; placebo 71,0;
hazard ratio 0,83 (p = NS);
reduccin relativa 17%

Lesiones T2 nuevas/aumentadas (media):

FTY 2,3; placebo 8,9; recuento 0,26 (p < 0,05);
reduccin relativa 74%
Cambio porcentual en volumen de las
lesiones T1 hipointensas respecto el basal (media):
FTY 12,6%; placebo 26,4% (p = NS); reduccin relativa 52,1%
Cambio porcentual en volumen
cerebral respecto al basal (media):
FTY 0,9; placebo 1,3; reduccin relativa 31% (p < 0,001)

FTY: fingolimod; IFN: interfern; NS: no significativo; PCD: progresin confirmada de la discapacidad; TAB: tasa anualizada de brotes.

parece aceptable, sobre todo, si no se trata de brotes graves de la enfermedad.

En todas las series, el nmero de brotes previos
al inicio del tratamiento es muy alto. Este hecho puede condicionar un fenmeno de reduccin a la media, que en estudios de prctica clnica habitual no
puede controlarse al no existir un grupo comparador.
Si bien la tasa anualizada de brotes basal es algo
diferente de una a otra serie, los porcentajes de reduccin son similares a los publicados en otras series internacionales, lo que da gran consistencia a
los resultados de efectividad del fingolimod.

S2

Los efectos adversos descritos en estas series han

sido similares a los ya conocidos con el fingolimod,
tanto en lo que respecta a los relacionados con la
administracin de la primera dosis como a los efectos aparecidos en el tratamiento continuado.
La publicacin de estudios de seguimiento a largo plazo (LONGTERMS) [16] y de pacientes pro
cedentes de prctica clnica habitual en los que no
se producen nuevos efectos adversos es clave para
aportar seguridad en el manejo de un frmaco, aunque cabe esperar encontrar casos con nuevas complicaciones cuando se expone un mayor nmero de

www.neurologia.com Rev Neurol 2016; 63 (Supl 1): S1-S3

Fingolimod en Espaa: prctica clnica habitual

Tabla II. Resultados de la muestra y reduccin en la tasa anualizada de

brotes (TAB) de los estudios observacionales retrospectivos incluidos
en el suplemento.
Navarra/
Asturias/
Gipuzkoa/
Cantabria
La Rioja

Galicia

Alicante

N. de pacientes

162

89

138

113

TAB previa

1,70

1,07

1,22

0,90

TAB posfingolimod

0,23

0,35

0,42

0,30

Reduccin de la TAB

87%

67%

66%

67%

Figura. Programa de desarrollo clnico del fingolimod y principales estudios poscomercializacin. EPOC:
Evaluate Patient Outcomes; FIRST: Fingolimod Initiation and Cardiac Safety Trial; FREEDOMS: FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral Therapy in Multiple Sclerosis; IFN -1a IM: interfern beta-1a intramuscular; PANGAEA: Post-authorization Non-interventional German Safety of Gilenya in RRMS patients;
START: Study to Validate Telemetric ECG Systems for First Dose Administration of Fingolimod; TOFINGO:
Disease Control and Safety in Patients with RRMS Switching from Natalizumab to Fingolimod; TRANSFORMS: Trial Assessing Injectable Interferon versus FTY720 Oral in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis;
VERIFY: Investigating the Effect of Recent Immunization in Patients Receiving Fingolimod Therapy. Figura
reproducida con permiso.

pacientes a un tratamiento. En estos casos, ser la

experiencia acumulada en el tiempo, con incremento del nmero de pacientes y sobre todo del tiempo
de exposicin, la que permitir establecer tanto la
frecuencia de estos efectos adversos como su relacin causal con el frmaco.
Por ltimo, las series incluidas en este nmero
demuestran, adems de la efectividad y seguridad
del fingolimod, su excelente tolerabilidad, lo que facilita la adhesin del paciente al tratamiento y se
suma a la comodidad de la administracin de una
sola cpsula al da.
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