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INCOMPATIBILIDADES QUMICAS
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INCOMPATIBILIDADES QUMICAS NA FARMCIA MAGISTRAL

Fonte: Revista RACINE - n 52 - ANO IX - Set-Out 99
Anderson Oliveira Ferreira
Farmacutico Bioqumico especialista em Frmacos e Controle de Qualidade
A incompatibilidade medicamentosa um assunto complexo, sobretudo na farmcia hospitalar e na magistral, onde se trabalha
com inmeras substncias e se manipula com maior frequncia suas associaes em uma formulao. Para VOIGT, as
incompatibilidades compreendem os efeitos recprocos entre dois ou mais componentes de uma preparao farmacutica, com
propriedades antagnicas entre si, que frustram ou colocam em dvida a nalidade para qual foi concebido o medicamento. As
incompatibilidades podem prejudicar a atividade, impedir a dosicao exata do medicamento e inuir no aspecto da
formulao, tornando inaceitvel at mesmo do ponto de vista esttico.
Quando pensamos em incompatibilidades em farmcia, devemos pensar no sentido amplo da formulao. As incompatibilidades
podem se desenvolver entre as substncias ativas, entre as substncias coadjuvantes (excipientes) da formulao, entre as
bases ativas e as coadjuvantes, ou entre uma ou outra e o material da embalagem ou impurezas.
Segundo a sua origem e manifestao, podem ser classicadas em:
Incompatibilidades fsicas;
Incompatibilidades qumicas;
Incompatibilidades teraputicas - farmacolgicas;
Devido extenso do assunto, interessante nos determos s incompatibilidades qumicas de importncia e de interesse aos
farmacuticos manipuladores. As incompatibilidades qumicas caracterizam-se pela transformao parcial ou total das
substncias associadas, formando compostos secundrios, com novas propriedades qumicas e consequentemente novas
propriedades farmacodinmicas. Das classes de incompatibilidades, essa a que merece maior ateno, no s por ser a mais
frequente, como tambm pelos grandes prejuzos que pode acarretar reputao do mdico, ao farmacutico que prepara o
medicamento e, acima de tudo, s condies do paciente. A associao de substncias quimicamente incompatveis pode
causar acidentes (ex. exploses, vapores txicos), formar produtos txicos ou acarretar a inativao total ou perda parcial da
atividade farmacolgica.
As incompatibilidades qumicas podem levar :
Formao de compostos muito pouco solveis;
Precipitao de cidos e bases fracas, pouco solveis, devido alterao do valor do pH - as precipitaes condicionadas pelo
pH se originam principalmente pela adio de sais de reao cida ou bsica a solues medicamentosas. Para predizer e
compreender as reaes de incompatibilidades, requerido o conhecimento das condies de pH compatveis com os
componentes da formulao;
Precipitao devido adio do mesmo on j presente na formulao - em preparaes que se apresentam como soluo
saturada ou quase-saturada, pode produzir-se precipitao pela adio de sais que contenham um on comum da formulao, o
que diminui a solubilidade do sal. Ex. manipulao de solues que contenham cloridratos e que devam ser isotonizadas com
cloreto de sdio (efeito do on comum);
Precipitao devido formao de sais muito pouco solveis - reao inica entre os componentes de uma formulao que
provoca a formao de um sal insolvel ou semissolvel. Por diminuio da solubilidade do produto resultante, ocorre uma
precipitao ou uma turbidez. Frequentemente, a apario de um precipitado imputada a uma reao qumica.
Exemplos:
Formao de sais alcalodicos muito pouco solveis: os alcaloides so normalmente utilizados na forma de cloridratos ou
nitratos. A adio de ons de halognio (ex. ons de iodo ou bromo) levam precipitao, pois h formao de compostos
correspondentes dicilmente solveis (ex. ioditratos e bromidratos alcalodicos).
Salicilatos, acetatos, benzoatos, tanatos (taninos), citratos tambm levam formao de sais alcalodicos dicilmente solveis;
Formao de sais muito pouco solveis de bases sintticas nitrogenadas, especialmente misturas de amnia quaternria. Ex.
Cloreto de benzalcnio, cloreto de cetilpiridneo com nitratos, salicilatos e iodetos formando precipitados. Os sais de benzalcnio
so incompatveis com a uorescena sdica utilizada no preparo de colrios para diagnstico com sais de benzilpenicilina e com
o lauril-sulfato de sdio;
Formao de compostos muito pouco solveis com tensoativos aninicos do tipo lauril sulfato de sdio: este, tal como outros
tensoativos aninicos, incompatvel e forma precipitado insolveis com substncias catinicas, tais como cloridrato de
efedrina, fosfato de codena, cloridrato de procana, cloridrato de tetracana e com ons clcio, brio e de metais pesados.
Reaes de Oxidao
O nmero de frmacos sensveis oxidao ou reduo extenso. As reaes de oxidao so prejudiciais e causam
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problemas de estabilidade ao medicamento. Quimicamente, a oxidao envolve a perda de eltrons de um tomo ou de uma
molcula. Cada eltron perdido aceito por algum outro tomo ou molcula, de tal modo a promover a reduo do tomo ou
molcula recipiente. Em qumica inorgnica, a oxidao acompanhada por aumento de valncia de um elemento por
exemplo, o on ferroso (+2) oxidando para on frrico (+3). Em qumica orgnica (portanto, para a maioria dos frmacos),
oxidao frequentemente considerada sinnimo de perda de hidrognio da molcula (de-hidrogenao). O processo oxidativo
frequentemente envolve radicais livres, molculas ou tomos contendo um ou mais eltrons desemparelhados, assim como o
oxignio molecular [O-2 (O-O-) e hidroxila livre (OH-)].
Esses radicais tendem a formar eltrons de outras substncias, oxidando-as. O processo oxidativo tem sido descrito como um
tipo de reao em cadeia, iniciando com a unio do oxignio com a molcula do frmaco e continuando como radical livre
oriundo da molcula oxidada, que, por sua vez, participa da destruio de outra molcula do frmaco. Assim, o processo
oxidativo se d em cascata.
Classe dos frmacos suscetveis oxidao:
Catecolaminas: ex. epinefrina.
Substncias fenlicas: ex. fenilefrina, morna.
Fenotiaznicos: ex. clorpromazina, prometazina.
Esteroides
Oleonas (alcenos): compostos alifticos com duplas ligaes.
Tricclicos: ex. amitriptilina, nortiptilina, maprotilina.
Substncias com grupo suldrila (R-SH): ex. captopril.
Anfotericina B, nitrofurantona, tetraciclina, furosemida, ergotamina, sulfacetamida e outros.
Fatores que afetam a velocidade de oxidao:
Presena de oxignio
Luz
Presena de ons de metais pesados
Temperatura
pH
Presena de outras substncias que podem atuar como agentes oxidantes
Estratgias possveis para proteger as substncias e/ou formulaes sujeitas deteriorao oxidativa:
Proteo do produto ou frmaco (matria-prima) contra a ao do oxignio, utilizao de gs inerte de nitrognio;
Limitao do efeito do oxignio atmosfrico pela utilizao de embalagens menores e completamente cheias, sem espao para
o ar;
Proteo contra a luz, com a utilizao de embalagens fotorresistentes, como frasco de vidro mbar;
Utilizao de agentes sequestrantes na formulao, como de quelantes de metais pesados (catalisadores de reaes de
oxidao), tais como os sais de EDTA;
Adio de antioxidantes: BHT, BHA, acetato de tocoferol (vitamina E), palmitato de ascorbila, propil galato para sistemas
oleosos;
cido ascrbico (vitamina C), bissulto de sdio, matabissulto de sdio, tiossulfato de sdio, cloridrato de cistena para
sistemas aquosos;
Controle da temperatura de armazenamento: Geralmente, a velocidade do processo oxidativo mais rpida em temperaturas
elevadas. O processo pode ser retardado se determinado produto sensvel for estocado sob refrigerao;
Controle do pH da formulao: a oxidao frequentemente favorecida pelo pH alcalino. Deve-se tomar cuidado ao adicionar
alguma substncia em uma formulao que contenha algum componente sujeito oxidao, devendo-se monitorar o pH no nal
da manipulao da frmula e efetuar ajustes, se necessrio.
Adicione formulao substncias que so facilmente oxidadas separadamente daquelas que so facilmente reduzidas. 1) A
cianocobalamina tem compatibilidade limitada com o cido ascrbico (24 horas), tiamina e niacinamida. 2) O cido flico
incompatvel com agentes oxidantes, agentes redutores e ons metlicos.
Reduo
Uma espcie qumica (tomo ou molcula) reduzida quando recebe eltrons, tem importncia relativamente menor como
fenmenos que originam incompatibilidades. Ex.: formao de prata e mercrio elementar a partir dos sais correspondentes
em presena de agentes redutores inorgnicos.
Hidrlise
A hidrlise um processo de solvlise (lise pela solvatao), no qual a molcula-droga interage com molculas de gua,
decompondo a molcula. Ex.: o cido acetilsaliclico combina-se com uma molcula de gua e se hidrolisa em uma molcula
de cido saliclico e uma molcula de cido actico.
O processo de hidrlise provavelmente a causa mais importante de decomposio de frmacos, devido ao grande nmero
de steres e substncia que contm outros grupamentos - tais como amidas substitudas, lactonas e anis lactnicos, os
quais so suscetveis ao processo hidroltico - prprios para o uso medicinal.
Classes de frmacos suscetveis hidrlise:
steres R-CO-O-R (ex. anestsicos locais, tais como a procana e a tetracana, cido acetilsaliclico, alcaloides da beladona,
substncias com sistemas de anis do tipo das lactonas);
Amidas R-CO-NH2 e, especialmente, amidas com anis do tipo lactmico (ex. penicilina);
Imidas R-CO-NH-CO-R' (ex. barbituratos);
Tiosteres R-CO-S-R'.
Fatores que afetam a velocidade de hidrlise:
Presena de gua no veculo, excipiente ou na prpria matria-prima;
pH;
Presena de cidos e bases (citratos, acetatos, fosfatos), que so frequentemente usados como tampes;
Concentrao da droga;
Temperatura;
Presena de outros componentes que podem catalisar a hidrlise. Ex. dextrose.
Estratgias para manipulao de frmacos sujeitos hidrlise:
Controle da exposio de frmacos slidos umidade com o uso de recipientes hermeticamente fechados e de
dessecantes;

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Controle do pH de formulaes aquosas: checar o pH de todas solues de frmacos que sero combinadas, bem como do
produto nal, adequando-as ao pH ideal, se necessrio;
Checar referncias apropriadas para possveis efeitos negativos de cidos e bases em geral sobre os frmacos. Se estes
fatores puderem acelerar o processo de hidrlise, evite a adio de compostos tais como tampes;
Considerar a concentrao da droga como um fator. Ex. Ampicilina sdica;
Temperatura de armazenamento: a velocidade de hidrlise maior em temperaturas elevadas e pode ser retardada atravs
do armazenamento de produtos sensveis sob refrigerao.
Complexao
Molculas de um composto ativo podem interagir reversivelmente com excipientes para formar complexos que apresentam
propriedades fsico-qumicas diferentes do composto de origem. A tetraciclina um exemplo clssico de frmaco que
inativado por complexao.
Essa reao ocorre com ons multivalentes, tais como os de clcio, magnsio, ferro e alumnio. A tetraciclina no deve ser
misturada com outras substncias que contenham alguns desses ons multivalentes.
Interao Excipiente-Excipiente
Parabenos podem ser inativados em complexos com derivados de polietilenoglicol.
Povidona pode formar complexos com outros excipientes (ex. corantes aninicos ou catinicos) ou com determinados
frmacos, como, por exemplo, cloridrato de clorpromazina, cloranfenicol.
Amido forma complexos com frmacos cidos e alguns outros coadjuvantes, como cido benzoico e cido saliclico.
Reaes de Estericao e Substituio
Em geral, devido pequena velocidade desta reao, os produtos da incompatibilidade s so detectveis analiticamente
aps certo tempo de armazenamento.
Ex.: Formao de acetato de prednisolona a partir de prednisolona base na presena do cido acetilsaliclico. Produo de
um icosdeo de procana (sem atividade anestsica) em solues de cloridrato de procana que contenham glicose.
Os bissultos, amplamente utilizados como antioxidantes, do lugar a reaes de substituio de menor valor. Originam-se
produtos nais sulfonados de escassa atividade siolgica. Ex.: A adrenalina reage com os ons sulto originados a partir do
bissulto, perdendo grande parte da sua atividade farmacolgica.
Outras Interaes Qumicas
Liberao de dixido de carbono (CO2) oriunda das reaes devido mistura de bicarbonatos ou carbonatos com cidos ou
substncias fortemente cidas, podendo at causar exploses.
Composies com cido acetilsaliclico associado fenilefrina: o cido actico formado pela hidrlise do cido
acetilsaliclico pode interagir com a fenilefrina formando um composto acetilado; a transacetilao tambm pode ocorrer
entre o cido acetilsaliclico e o paracetamol.
Uma incompatibilidade comum, que pode ser exacerbada aps o aquecimento a altas temperaturas de formas slidas, a
Reao de Maillard. Ocorre entre grupos aldedicos da glicose (ou outros acares reduzidos) e aminas primrias e
secundrias (ex. aminocidos, uoxetina) formando produtos de tons marrons.
Incompatibilidades qumicas entre frmacos e alguns excipientes
A estabilidade qumica de um frmaco pode ser reduzida caso o mesmo seja incorporado em um excipiente inadequado ou
que contenha coadjuvantes farmacotcnicos compatveis.
Resumo e Edio: Farmacutico Adam Macedo Adami*

Artigo por Colunista Portal - Educao - tera-feira, 1 de janeiro de 2008.

Esta apresentao reete a opinio pessoal do autor sobre o tema, podendo no reetir a posio ocial do Portal Educao.

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