UCP Imuno

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal
Este estudo foi realizado com o apoio

financeiro da Bristol-Myers Squibb.
Nenhum dos membros do Think Tank
foi remunerado pela sua participao
no presente estudo.
Todo o trabalho cientfico foi realizado
com total independncia e sem interferncia
da entidade financiadora ou
de outros elementos externos ao Think Tank.
O texto apresentado da exclusiva
responsabilidade dos membros do
Steering Committee.
FICHA TCNICA
Instituto de Cincias da Sade, Universidade Catlica Portuguesa
Universidade Catlica Editora
Edio: Universidade Catlica Editora, Unipessoal, Lda.
Impresso e Acabamento: Sersilito
Tiragem: 1200 exemplares
Data: setembro de 2016
Depsito Legal:
ISBN: 978-972-54-0528-4
Universidade Catlica Editora

Palma de Cima 1649023, Lisboa
Tel. (351) 217 214 020 | Fax. (351) 217 214 029
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CONTEDO
Prefcio
Sumrio executivo
14
Metodologia
15
Contexto atual
20
A imunoterapia no tratamento do cancro
22
O valor e inovao em sade
34
Sesses plenrias e nveis de consenso
39
Nvel de Consenso A
40
Conhecimento existente em Portugal sobre a doena oncolgica
42
A imuno-oncologia enquanto estratgia teraputica
49
Gesto da doena
51
Nvel do Consenso B
56
O problema financeiro associado ao custo da imuno-oncologia
59
Normas para a utilizao da imuno-oncologia no tratamento do cancro
64
A regulao do acesso inovao teraputica
65
Nvel de Consenso C
68
Integrao da imuno-oncologia na prtica clnica
71
Abordagem intersectorial
72
O modelo de financiamento da inovao/custos totais da imuno-oncologia 73

Principais concluses
76
Composio do Steering Committee e Lista de Participantes
79
Redatores cientficos
80
Glossrio de siglas e acrnimos
81
Bibliografia
82
prefcio
Quando iniciei o meu doutoramento em 1998, num laboratrio de Imunologia no Cancer Research UK, o maior instituto europeu de investigao sobre cancro, a Imuno-Oncologia era quase tabu: os imunologistas perseguiam a doena h quase um
sculo com sucesso muito limitado, pelo que eram largamente ignorados pelos seus
colegas da Oncologia. Apenas 15 anos depois, a revista Science considerava a imunoterapia do cancro o grande avano cientfico de 2013, com o ttulo de capa T cells
on the attack. Os pioneiros da sua nova fase, a da Imuno-Oncologia baseada em
checkpoint inhibitors (anticorpos monoclonais bloqueadores dos recetores inibitrios
dos linfcitos T, CTLA-4 e PD-1), tm sido distinguidos desde ento por todas as associaes mdico-cientficas, e so candidatos eminentes ao Prmio Nobel da Medicina
e Fisiologia.
Em abril do corrente, na reunio internacional da Associao Portuguesa de Investigao em Cancro (ASPIC), o Doutor Jeffrey Weber (Langone Medical Center, Nova Iorque), pioneiro da aplicao clnica da imuno-oncologia, classificou-a de revolucionria
no tratamento do melanoma. Tendo j tratado mais de 900 doentes com checkpoint
inhibitors, o Dr. Weber salientou a possibilidade muito real de cura dos doentes que
se mantenham em remisso para l dos 2 anos. Com efeito, para os doentes cujo
follow-up de resposta j vai em 10 anos, a palavra cura deixou tambm de ser tabu.
O sucesso no melanoma estendeu-se entretanto a carcinomas do pulmo e do rim, e
vrias centenas de ensaios clnicos tentam testar a capacidade do sistema imunitrio
lidar com outros tumores resistentes aos tratamentos convencionais e s terapias-alvo
disponveis. As aprovaes, em tempos recorde, do uso destes medicamentos inovadores (e suas combinaes), em diversos tipos de cancro, nos Estados Unidos (FDA)
e na Europa (EMA), atestam o seu inegvel potencial clnico.
Neste contexto, esta uma altura crtica para se construrem consensos volta da
Imuno-Oncologia em Portugal. Tal como definido pela WHO (World Health Organization), a poltica de sade deve ser baseada em consensos que informem a sociedade
e permitam definir as prioridades de implementao. Tal envolve decises difceis de
diviso de recursos, bem como necessidade de remodelaes profundas dos sistemas vigentes, o que pode causar resistncias que custam vidas.
urgente compreendermos e aceitarmos a evidncia cientfica que constitui a Imuno-Oncologia, e encontrarmos os mecanismos para o acesso destas teraputicas
inovadoras a quem delas necessita. Este livro de consensos um passo importante,
que espero tornar-se decisivo, para que os agentes de mudana em Portugal se
unam em torno da Imuno-Oncologia com este propsito to nobre: prolongar a vida
humana, melhorando a qualidade de vida.
Bruno Silva Santos

Diretor do Laboratrio de Imuno-Oncologia
Vice-Presidente do Instituto de Medicina Molecular
Professor Associado da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa
Sumrio Executivo*
1. O Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal o resultado da aplicao do Mtodo do Consenso no mbito do trabalho de um Think Tank, composto por cerca de 30 pessoas representando
a cincia, a prtica clnica, a gesto da sade, o poder poltico e os doentes,
com discusses decorridas entre setembro de 2015 e agosto de 2016
2. Na Unio Europeia, a previso realizada pela International Agency for Research on Cancer (IARC), e tendo como base apenas o envelhecimento da populao, determina um aumento dos novos casos de cancro em 13,7% at
2050. As previses para Portugal so semelhantes e apontam para um acrscimo de 12,6%. De acordo com a Direo-Geral da Sade (DGS), prev-se
um aumento da incidncia de cancro em Portugal.
3. O cancro a principal causa de morte antes dos 70 anos de idade, no conjunto das causas de mortalidade em todas as idades, e ocupa o segundo lugar
depois das doenas crebro-cardiovasculares.
4. A transformao do cancro numa doena crnica cada vez mais evidente,

com aumento consecutivo da sobrevivncia.
5. necessrio assegurar que todos os hospitais detm e aplicam Protocolos

de Diagnstico, Estadiamento, Tratamento e Seguimento de doenas oncolgicas.
6. A rede de referenciao em oncologia dever tornar-se mais efetiva, otimizando os recursos disponveis e a continuidade de cuidados, favorecendo a articulao entre os diferentes nveis de cuidados, com ganhos para os doentes.
7. Foram identificados como temas relevanteso subfinanciamento da oncologia e

a iniquidade no tratamento dos doentes de acordo com a rea de residncia,relacionada sobretudo com a distribuio dos recursos humanos.Os registos oncolgicos regionais devem ser convertidos num nico registo nacional.
8. A prestao de cuidados de proximidade fundamental. Para que o acesso

dos doentes seja melhorado, muitas modificaes do sistema de sade tero
de ser introduzidas, comeando pela formao dos futuros profissionais de
sade, incluindo ao nvel dos cuidados primrios.
9. Atualmente a sobrevivncia oendpointprincipal utilizado em oncologia, mas

tal tem-se revelado insuficiente e outras mtricas devero ser avaliadas.
10. Os registos de qualidade de vida tm de ser implementados e utilizados de forma disseminada e transversal.
11. factual que a imunoterapia est j vinculada teraputica oncolgica, sendo

os tumores hematolgicos, os melanomas e as neoplasias do rim os tumores
pioneiros no uso de tais modalidades.
12. A imuno-oncologia foi considerada pela revista Science como o avano cientfico
mais significativo de 2013.
13. O grande ganho da imunoterapia centra-se na forma como se conseguiu alterar

o curso da doena, atingindo os dois objetivos primordiais do tratamento oncolgico: prolongar a vida dos doentes com melhor qualidade de vida.
14. Tem-se conseguido demonstrar uma regresso sustentada e duradoura nalgumas situaes, transformando alguns casos de doena agressiva em doena
crnica, pouco sintomtica. Apenas alguns tipos de tumores em determinados
estadios de doena oncolgica beneficiam destes frmacos, de acordo com as
evidncias atuais.
15. Desde 2010, desenvolveram-se inmeros frmacos que interagem com as defesas do hospedeiro, tornando as mesmas substancialmente mais eficazes contra
o tumor. Esta classe teraputica tem a capacidade de desativar pontos de resistncia desenvolvidos pelo tumor.
16. A tentativa de atribuir o carcter inovador imunoterapia, deve-se ao impacto

na sobrevivncia nalgumas patologias observado at ao momento, apesar de
estarmos ainda numa fase muito imatura de utilizao destes frmacos pelo que
estudos prospetivos devero avaliar a eficcia e o perfil de segurana a longo
prazo.
17. Este tipo de medicamentos no apresenta o tpico perfil de toxicidade associado ao tratamento do cancro, sendo tipicamente melhor tolerado pelo
doente, mas pode potencialmente desencadear outros efeitos adversos, nomeadamente reaes e doenas do foro autoimune.
18. A imunoterapia ter ainda um longo caminho a percorrer, nomeadamente

no que diz respeito compreenso da sua utilizao, aguardando-se novas
evidncias acerca debiomarcadoresespecficos que permitam a seleo de
doentes e a monitorizao da resposta.
19. Nesta fase, recomendvel que o uso destes frmacos seja reservado a centros/unidades de oncologia com os recursos humanos e tcnicos adequados
sua administrao e monitorizao (quer em termos de resposta tumoral
quer em termos de avaliao do doente a longo prazo).
20. A administrao deste tipo de medicamentos deve ser registada em sistemas

informticos da entidade reguladora (i.e., INFARMED/SINATS) que futuramente possibilitem a monitorizao e a avaliao do desempenho inerente, requisitos fundamentais para que o seu financiamento possa ser feito com base na
criao de valor.
* O Sumrio executivo versa sobre o contedo do presente estudo que mereceu a concordncia por todo ou quase todo o grupo (concordncia de nvel A).
EXECUTIVE SUMMARY**
1. The Strategic Consensus on the Value of Immuno-Oncology in Portugal
is the result of the Consensus Method applied to a Think Tank of 30 personalities representing science, clinical practice, health management, political power
and patients. The meeting and discussions were held between September
2015 and August 2016.
2. In the European Union, the forecast conducted by the International Agency for
Research on Cancer (IARC), and only based on the aging population, determines an increase of 13,7% in new cancer cases until 2050. The prediction
for Portugal are similar and present a rise of 12,6%. According to the Health
General Directorate (DGS), an increase in the incidence of cancer is predicted
for Portugal.
3. Cancer is the leading cause of death before the age of 70, considering the full
set of mortality causes at all ages, and ranks second after cerebral and cardiovascular diseases.
4. The transformation of cancer into a chronic disease is increasingly evident with

the consequent increase of survival.
5. It is necessary to ensure that all hospitals have and apply Cancer Diagnosis,
Staging, Treatment and Follow-up Protocols.
6. The Portuguese Oncology Referral Network must become more effective, optimizing available resources and continuity of care, promoting links between
different levels of care, with benefits for patients.
7. The underfunding of oncology and iniquity in the treatment of patients according to their area of residence were identified as relevant issues, related mainly
with the distribution of human resources. Regional cancer registries must be
converted into one single national cancer registry.
11
8. The provision of proximity care is critical. For patient access to be improved,

many of changes will need to be introduced within the health system, starting
with the training of future health professionals, including at the primary care
level.
9. Currently survival is the primary end point used in oncology, but such has revealed itself as being insufficient and additional metrics should be evaluated.
10. Quality of Life registries have to be implemented and used in a disseminated

and transversal form.
11. It is a fact that immunotherapy is linked to cancer therapy, having hematologic
tumors, melanomas and kidney cancers been the pioneer tumours in the use
of such treatments.
12. Immuno-oncology was considered by the magazine Science as the most

significant scientific advance of 2013.
13. The great gain of immunotherapy focuses on how it changed the course of the
disease, reaching the two primary objectives of cancer treatment: to extend
the lives of patients with better quality of life.
14. A sustained and long lasting regression has been demonstrated in certain
situations, having transformed cases of aggressive diseases into chronic and
barely symptomatic diseases. Only some types of tumours in certain stages of
oncological disease benefit from these drugs, according to current evidence.
15. Since 2010, numerous drugs were developed that interact with the defences
of the host, making them substantially more effective against tumours. This
therapeutic class has the ability to disable points of resistance developed by
the tumour.
12
16. The attempt to confer the innovative character to immunotherapy is due to the
impact it has on survival in some pathologies observed to date, although we
are still in a very immature stage of the use of these drugs, and thus prospective studies should evaluate its efficacy and long term safety profiles.
17. These types of medicines do not present the typical toxicity profile associated
with the cancer treatment, and are typically better tolerated by the patient,
although they may potentially trigger other side effects, namely autoimmune
reactions and diseases.
18. Immunotherapy still has a long way to go, particularly as regards the understanding of its use, pending new evidence on specific biomarkers to enable the
selection of patients and the monitoring of response.
19. At this stage, it is recommended that the use of these drugs be reserved for
oncology centers and units that have human and technical resources adequate to its administration and monitoring (in terms of tumour response and long
term assessment of the patient).
20. The administration of such drugs should be registered on central computer

systems of the regulatory authority (eg, INFARMED / SINATS) that forthcoming
enable the monitoring and the associated inherent performance assessment,
key requirements so that its funding may be calculated based of value creation.
** This Executive Summary focuses on the content of this study that achieved the agreement of
all or almost all the group (Level A).
13
Consenso Estratgico
sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal
O presente estudo designa-se por Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno
-Oncologia em Portugal.
Desenvolvido com o Mtodo do Consenso da responsabilidade do Instituto de Sade Pblica da Universidade Catlica Portuguesa, este trabalho cientfico pretende
procurar entendimentos por parte dos principais atores ligados a esta problemtica,
por forma a encontrar respostas para os novos desafios que a imunoterapia impe.
Estudam-se formas de, com os parcos recursos disponveis, se poder, atravs da
procura de eficincias do sistema, prestar a melhor assistncia possvel aos doentes.
As doenas crnicas, nas quais se inclui o cancro, representam um enorme desafio
para os sistemas de sade em todo o mundo. O cancro representa atualmente a principal causa de mortalidade a nvel global, afetando mais de 14 milhes de pessoas.
O diagnstico da doena oncolgica numa fase avanada representa ainda uma esperana de vida limitada para a maioria dos doentes.
consensualmente aceite que qualquer tratamento que proporcione uma melhoria
na qualidade de vida a longo prazo, em doentes com doena avanada, seja encarada pelos doentes e pelos profissionais de sade como um avano para a oncologia
e para a sociedade.
Diariamente debatida a necessidade de se balancear a melhoria do acesso a novas intervenes teraputicas que possam representar um impacto significativo nos
doentes, com a necessidade de assegurar a sustentabilidade dos sistemas de sade.
As presses colocadas aos sistemas de sade, aliadas recente crise econmica e
financeira, tornaram o conceito de valor um objetivo comum para os policymakers,
para os profissionais e para os doentes.
Ao longo de vrios meses, vrios peritos estudaram a bibliografia existente acerca
destes temas, reuniram em sala e contriburam para a elaborao deste documento,
de acordo com a metodologia definida para o projeto. A todos, um profundo e reconhecido agradecimento.
14
Metodologia
Neste captulo feita uma descrio da metodologia adotada nos Think Tanks (TT)
Mtodo do Consenso , do Instituto de Sade Pblica da Universidade Catlica
Portuguesa, destinados produo e estudos de polticas pblicas de sade.
Consenso no significa concordncia em todos os aspetos, mas antes a inventariao
das leituras, a procura de pontes de entendimento e, quando no haja maneira de
atravs do debate se chegar a entendimentos, serem identificadas as vrias posies
para que se verifique at onde se pode chegar em conjunto, mobilizando as vontades e
disponibilidades. Existe a firme convico de que se forem mobilizadas todas as capacidades (humanas, de conhecimentos, materiais e financeiras) j existentes no sistema
de sade se conseguir ir mais adiante, salvar mais vidas, reduzir o sofrimento dos
doentes, utilizar os recursos de forma prudente e parcimoniosa, em suma, aumentar a
inteligncia do sistema.
Em consequncia desta forma de trabalhar estabeleceram-se trs nveis de concordncia:
1.
Nvel de Consenso A, exprime o conjunto de elementos partilhados por todas
ou quase todas as pessoas que participaram no TT.
2.
Nvel de Consenso B, exprime o conjunto de elementos partilhados por um
conjunto expressivo de elementos do TT.
3. Nvel de Consenso C, exprime o conjunto de elementos que foram considerados relevantes, mas acerca dos quais houve leituras diversificadas, no se tendo
podido identificar uma direo claramente dominante.
Nos pontos 2. e 3., para alm das afirmaes, por no serem elementos de total ou
quase total concordncia, so tambm apresentadas as dvidas e as alternativas
(D&A), se as houver, que o TT discutiu.
A sua incluso no significa que o Steering Committee concorde ou discorde delas,
mas somente se relata a discusso ocorrida.
Entendeu-se apresentar todos os nveis de concordncia, no s por razes de tica, mas tambm porque mesmo as divergncias so formas de enriquecer o debate,
apontar caminhos e problematizar uma questo que complexa por natureza.
15
Foram convidados a pertencer ao grupo de reflexo pessoas de vrias provenincias,

por forma a cobrir o mais possvel as diferentes dimenses da doena: cientistas das
reas da imunoterapia, sade pblica e gesto, gestores de sade, representado diversas regies do Pas, associaes de doentes, mdicos especialistas em oncologia
mdica e em pneumologia, deputados e representantes de partidos polticos com assento na Assembleia da Repblica, servios do Ministrio da Sade, as trs ordens
profissionais mais relevantes para o assunto (mdicos, farmacuticos e enfermeiros) e
a associao nacional que representa a indstria farmacutica. A lista das pessoas e
respetivas organizaes consta do ltimo captulo do presente estudo.
Habitualmente, recorre-se ao anglicismo de TT para designar este mtodo de trabalho,
doravante chamado pelo acrnimo TT. Do mesmo modo a coordenao do TT costuma ser designada na literatura por Steering Committee doravante chamada por SC.
Formou-se, portanto, um TT a trabalhar por nveis de concordncia.
O TT reuniu sucessivamente com temticas adiante explanadas e em cada reunio,
para alm da discusso plenria, decorreram reunies temticas.
Tanto as reunies plenrias como as temticas foram acompanhadas por relatores
cientficos que registaram todo o debate. O debate plenrio foi moderado por um investigador da Universidade de Lisboa, o Professor Guilherme Vitorino, externo situao
e descomprometido com qualquer das posies.
Em termos de controlo tico, salienta-se que apesar do trabalho decorrer sob a orientao da Universidade Catlica Portuguesa, e portanto sujeito metodologia cientfica e
com a independncia que essa condio impe, o trabalho resultou de uma solicitao
efetuada pela Bristol-Myers Squibb acerca da realidade da imuno-oncologia em Portugal; no houve qualquer contacto entre a BMS e os elementos do TT acerca deste
estudo. A composio do SC no tinha nenhum representante da empresa mencionada, tendo atuado com total independncia cientfica. Reitera-se que nenhum membro
do TT foi remunerado pela sua participao.
Todos os participantes do TT, para alm de terem sido convidados a participar nas
reunies plenrias e temticas, foram fortemente instados a contriburem por escrito
com opinies, reflexes e reviso do texto-base agora apresentado, numa lgica de
reviso por pares.
16
Apesar de ser bastante aproximado, no se pode designar a metodologia empregue

por mtodo Delphi porque nem todos os seus elementos constitutivos foram aplicados.
O privilgio foi dado obteno de nveis de consensos e no tanto a apurar posies
relativas, grupais ou de total concordncia. Tambm no foram medidos quantitativamente os graus de concordncia ou divergncia dos membros do TT, tendo-se procurado os consensos por via qualitativa da discusso.
Pode-se forar a leitura quantitativa se, sobre o universo do TT, se avaliar as discordncias ltima verso do texto final, presumindo portanto que uma no manifestao corresponderia a uma concordncia, elemento expressamente redigido na ltima
iterao do documento. Pode portanto afirmar-se que h uma opinio quase unnime
sobre o texto adiante apresentado, sendo que as divergncias esto espelhadas nos
nveis B e C.
As sesses plenrias tiveram uma sequncia diacrnica nas suas temticas e foram
antecedidas por uma pr-fase de preparao das sesses, a qual foi despoletada em
julho de 2015 com a constituio do SC, tendo nele sido integrada uma mdica especialista em Oncologia Mdica e Investigadora em Polticas de Sade (Doutora Carla
Sousa Pontes). A coordenao do estudo e por inerncia do TT e do SC foi assumida
pela Doutora Carla Sousa Pontes. Numa fase posterior, em abril de 2016, reforou-se
o SC com um investigador de gesto de sade (Professor Doutor Henrique Lopes).
Foi de seguida identificada e coletada a bibliografia crtica para suporte aos trabalhos e
selecionada a composio conceptual do TT, para que pudesse refletir o mximo possvel de dimenses do problema, posies de poltica de sade, sensibilidades clnicas
e de gesto/administrao da sade. Grande destaque foi desde o incio pensado para
o contributo dos doentes.
A primeira sesso plenria decorreu durante toda a tarde do dia 16 de fevereiro de 2016
e foi dedicada caracterizao do atual estado da imuno-oncologia em Portugal. Alm
desse trabalho plenrio reuniram-se quatro grupos de trabalho temticos. A saber:
Grupo 1 O estado atual da imuno-oncologia (epidemiologia, rede de cuidados e
acesso dos doentes);
Grupo 2 Tratamento do cancro (evoluo do tratamento, definies de novos tratamentos, preos e custos);
17
Grupo 3 Impacto global do cancro (dimenses socioeconmicas e qualidade de vida

do doente e seu cuidador);
Grupo 4 Valor em oncologia (mtricas e monitorizao, modelos de financiamento,
gesto de recursos e expectativas).
A segunda sesso plenria decorreu durante toda a tarde do dia 29 de maro de 2016
e foi dedicada discusso acerca de um cenrio eventual para os doentes, cuidadores
e outros, acerca da imuno-oncologia em Portugal. Alm desse trabalho plenrio reuniram-se quatro grupos de trabalho temticos. A saber:
Grupo 1: Utilizao da imuno-oncologia;
Grupo 2: Recursos para a utilizao da imuno-oncologia;
Grupo 3: Mtricas e processos de avaliao da utilizao de imuno-oncologia;
Grupo 4: Abordagem intersectorial.
A terceira sesso plenria decorreu durante toda a tarde do dia 17 de maio e foi dedicada discusso sobre a criao de valor e a sustentabilidade do SNS. Alm desse
trabalho plenrio reuniram-se dois grupos de trabalho temticos. A saber:
Grupo 1: Acesso inovao (modelos de acesso inovao no ps-Troika, recursos
disponveis para a utilizao da imuno-oncologia);
Grupo 2: Sustentabilidade e inovao (integrao da inovao no SNS, inovao,
tica e sustentabilidade).
No final das discusses plenria e em grupo de trabalho, cada grupo nomeou um
porta-voz (que no o dinamizador), o qual exps ao plenrio, novamente reunido, as
concluses a que o seu grupo chegou. Todo o plenrio pde participar na discusso
dessas concluses.
Aps esse momento e fundamentado no trabalho dos relatores cientficos, o SC
reuniu para discutir o documento e preparar a sesso plenria seguinte. Foi enviado
com tempo de antecedncia um documento tcnico para alimentar a discusso e
proporcionar uma viso panormica a todos os elementos do que os restantes grupos, para alm daquele em que iria participar, fariam. Todos os elementos poderiam
18
posteriormente enviar contributos do seu grupo de trabalho ou de qualquer outro em

que no tivesse podido participar, mas para o qual entendesse poder dar contributos.
Na posse de toda a informao coligida nas trs reunies, a informao foi organizada em funo do grau de concordncia que se encontrou durante os debates. Esta
anlise teve uma base qualitativa na medida em que nem todas as pessoas participaram na discusso de todos os pontos.
Produziu-se ento um documento organizado em trs partes, os nveis de concordncia, e, dentro do grau, segundo a ordem em que foram discutidos para mais fcil
recordao dos membros do TT. A organizao escrita fez-se por temas e dentro
destes por pargrafos de maneira a que a reviso pelos pares fosse mais fcil e a
contestao de uma ideia/pargrafo no colocasse em dvida as restantes que lhe
esto associadas.
Procurou o SC dar enquadramento terico discusso do TT confrontando a discusso com o que diz a literatura cientfica a propsito de um dado tpico. Nem sempre
foi possvel faz-lo na medida em que muitos pontos da discusso tiveram por base a
experincia de trabalho dos presentes e outra parte refletiu a discusso internacional
dos fruns onde alguns dos membros participaram e que, portanto, no consta ainda
na literatura publicada.
Esse documento-matriz foi enviado a todos os elementos que participaram no TT
para que pudessem contestar, acrescer, melhor fundamentar ou outra forma de contributo para a melhoria do texto.
19
Contexto atual
De acordo com a IARC, o cancro representa a principal causa de mortalidade a nvel
global; afeta mais de 14 milhes de pessoas e responsvel por cerca de 8,2 milhes
de mortes por ano. As doenas crnicas, nas quais se inclui o cancro, representam
um enorme desafio para os sistemas de sade a nvel global e uma carga econmica
significativa para os sistemas de sade, sendo extensa a discusso acerca da relao
entre os custos e os outcomes.
Apesar de se verificar uma tendncia positiva nas taxas de sobrevivncia para muitas
neoplasias ao longo das ltimas dcadas, o diagnstico da doena oncolgica numa
fase avanada representa ainda uma esperana de vida limitada para a maioria dos
doentes. consensual que qualquer tratamento que proporcione uma melhoria na
qualidade de vida a longo prazo, em doentes com doena avanada, seja encarada
pelos doentes e pelos profissionais de sade como um avano para a oncologia e
para a sociedade. O exemplo mais recente representado pela imunoterapia, um
tipo de tratamento que auxilia o sistema imunitrio do prprio doente a combater o
cancro.
Considera-se transformacional a dinmica do desenvolvimento destes frmacos
perante os resultados que tm demonstrado, estando neste momento a decorrer
centenas de ensaios clnicos com esta classe de molculas, cujos resultados so
aguardados com elevada expectativa pelos doentes e pelos profissionais de sade.
Persistem contudo ainda muitas lacunas de conhecimento quanto aos doentes que
mais beneficiam desta teraputica, bem como dos mecanismos subjacentes a padres de resposta, heterogneos mesmo em casos clinicamente semelhantes. Esto igualmente por clarificar muitas das particularidades relativas s repercusses
destes agentes sobre o sistema imunitrio dos doentes e sobre o comportamento
das prprias populaes neoplsicas (clones) na emergncia de resistncias e no
desencadear de efeitos adversos de natureza autoimune.
Tm sido referidos efetivamente resultados menos positivos na literatura em geral,
emergindo desde j um padro quanto s patologias em fase metasttica que mais
beneficiam destes medicamentos (melanoma, tumores do pulmo e tumores do
rim, com cerca de 30% de respostas, e linfomas de Hodgkin, em que a proporo
de doentes com respostas positivas ultrapassa os 80%). Por outro lado, tem sido
tambm descrito como consistente o padro de resposta dos doentes que colhem
benefcios na reduo da doena e na sobrevivncia global, em regra com o estabe-
20
lecimento lento (semanas ou alguns meses) de sinais de resposta positiva e tambm

a sustentabilidade da resposta ao longo do tempo, nos bons respondedores. Tem
ainda sido apontado, em vrios dos ensaios clnicos at agora conhecidos, a frequente persistncia da resposta mesmo aps a suspenso da medicao.
Deve no entanto destacar-se como nota de cautela que diversos autores tm
reportado progresses do tumor muito agressivas, no momento da recada aps
tratamento. Esta constatao obriga a particular ateno na monitorizao de doentes
nos quais o tratamento seja interrompido aps boa resposta ou pela presena de
efeitos adversos limitantes, podendo obviamente relacionar-se com a emergncia de
clones resistentes por diversos mecanismos de seleo celular, alis, alguns deles
bem conhecidos da teraputica antineoplsica em geral.
Em 2014, o European Expert Group on Immuno-Oncology, uma rede independente
formada por especialistas de oncologia, por doentes e por decisores polticos, elaborou um parecer apelando aos governos dos Estados-membros um acesso rpido
e apropriado a estes frmacos inovadores para os doentes oncolgicos. De acordo
com o relatrio, obrigao dos governos balancear a melhoria do acesso a novas intervenes teraputicas que possam representar um impacto significativo nos
doentes, com a necessidade de assegurar a sustentabilidade dos sistemas de sade,
melhorando a eficincia global dos cuidados. As solues propostas pelos especialistas em economia da sade focaram-se quase sempre no investimento em novos
frmacos ou tecnologias que ofeream os maiores benefcios pelo dinheiro investido,
i.e., o melhor valor.
Mantm-se atuais as iniquidades no acesso a cuidados de sade estado da arte
dentro e entre diferentes pases, sendo considerado este um problema transversal a
todo o territrio europeu.
Colocar em prtica um modelo de valor reveste-se de enorme complexidade, sobretudo quando aplicado a doentes oncolgicos que em muitos casos tm disponveis
um nmero limitado de opes. crucial e determinante a correta avaliao do valor;
ser igualmente desafiador colocar em prtica mtricas de valor dentro de um contexto abrangente de recursos disponveis e da sustentabilidade a longo prazo dos
sistemas de sade.
21
A imunoterapia
no tratamento do cancro
A imunoterapia do cancro conheceu um percurso atribulado mas notvel, desde as
descries iniciais das Toxinas de Coley em finais do sculo xix, at era dos anticorpos imunomoduladores, no sculo xxi. Fundamentadas na vigilncia e atividade
antitumoral dos linfcitos, nomeadamente de clulas T, as estratgias de imunoterapia tm uma capacidade nica de induzir respostas duradouras no hospedeiro, graas sua capacidade adaptativa e memria imunitria. Clulas T memria podem
efetivamente permanecer no organismo durante dcadas, proporcionando assim um
princpio ativo de longa durao e autorrenovvel.
Para induo das respostas duradouras por linfcitos T necessrio que estes sejam e permaneam ativados e funcionais. Para tal necessrio evitar a sua inibio
por mecanismos autorregulatrios, essenciais para a preveno de autoimunidade,
impostos pelos ditos checkpoints imunes. Estes so correcetores de linfcitos T, nomeadamente os recetores Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) e Programmed
cell death protein 1 (PD-1), que inibem a sua ativao, reduzindo a sua ao citotxica. O bloqueio teraputico destes recetores, atravs de anticorpos monoclonais
(checkpoint inhibitors), permitiu nesta dcada uma revoluo no tratamento do melanoma avanado, estendendo-se agora a vrios outros tipos de tumores. Aqui introduzimos as bases cientficas da imunoterapia para se compreender o seu potencial
transformador no tratamento do cancro.
Breve perspetiva histrica

Ahistriadaimunoterapiadocancroremontaaofinaldosculoxix,quandoWilliamColeyusou
preparados (filtrados) de bactrias, como vacinas teraputicas para doentes com cancro.
O primeiro doente tratado por Coley, em 1891, um homem de 21 anos chamado John
Ficken, teve uma remisso completa do seu tumor (um sarcoma maligno) que durou
at sua morte, de ataque cardaco, cinco anos depois. Coley continou a tratar centenas de doentes com os seus produtos, apelidados entretanto de Toxinas de Coley,
at 1936, tendo observado e descrito (tambm com o auxlio da sua filha) mltiplos
casos de regresso tumoral. Os tratamentos empricos de Coley foram validados cientificamente com experincias de transplantao de tumores em ratinhos de laboratrio,
realizadas na dcada de 1950. Estes estudos mostraram que a exposio a um dado
22
tumor protegia animais de uma segunda exposio ao mesmo tumor, sugerindo assim
uma resposta imunitria do hospedeiro aos antignios tumorais. Estes antignios
tumor-associated antigens (TAAs) s viriam a ser identificados nas dcadas de 1980
e 1990 por Thierry Boon e colegas, conferindo assim uma dimenso molecular imunologia tumoral.
Na mesma lgica das Toxinas de Coley, Lloyd Old e colegas demonstraram em
1959 que a vacina da tuberculose, BCG (Bacillus Calmette-Gurin), inibia o crescimento de tumores em ratinhos. Esta descoberta foi rapidamente transferida para a
clnica, com remisses tumorais em doentes com melanoma ou cancro da bexiga,
sendo ainda utilizada hoje em dia na preveno de recidivas em tumores superficiais
da bexiga de alto risco de recorrncia. O mecanismo de ao envolve a estimulao
das clulas apresentadoras de antignio com subsequente ativao cruzada de linfcitos T antitumorais.
Na sequncia da identificao dos TAAs foram desenvolvidos os conceitos de vigilncia imune (immune surveillance) e de immunoediting. A vigilncia imune, j postulada
por Paul Ehrlich, em 1909, e reforada nas dcadas subsequentes, corresponde aos
mecanismos atravs dos quais clulas tumorais so reconhecidas como estranhas
ao organismo e eliminadas especificamente sem leso das clulas saudveis, tal
como a eliminao de clulas infetadas por vrus. Quanto ao immunoediting, tambm
conceptualizado por Schreiber (2001), consiste num processo dinmico composto
por trs fases: na primeira, verifica-se a eliminao do tumor pelo mecanismo de
vigilncia imune; em seguida, existe uma fase de equilbrio entre o sistema imune e
o tumor, mantendo-se este num estado de latncia; finalmente, as clulas tumorais
escapam conteno do sistema imune e d-se a progresso que leva a invaso
e metastizao. Perante a compreenso das interaes complexas entre clulas do
sistema imunitrio e clulas tumorais, a imunoterapia surge, pois, como uma tentativa
de reverter o processo de escape imunovigilncia por parte das clulas tumorais,
promovendo uma eliminao eficaz do tumor.
23
A resposta linfocitria antitumoral

Os linfcitos so o subtipo de glbulo branco capaz de responder e matar clulas
tumorais. Apesar de tanto os linfcitos T (assim designados por serem originados no
timo) como os linfcitos NK (natural killer) serem capazes de destruir clulas tumorais,
as estratgias atuais da imunoterapia baseiam-se na ao de linfcitos T, foco de
algumas consideraes que se apresentam de seguida.
Para o desenvolvimento de uma resposta antitumoral eficaz por parte dos linfcitos T,
necessrio que ocorra um conjunto de etapas sucessivas (Figura 1).
Priming and activation

(T cells meet APCs)
Tumor
antigen
presentation
(by APCs like
dendritic cells)
Trafficking of T cells
to tumours
Infiltration
of T cells to
tumours
Lymph
node
Tumor
Release of tumor
cell antigens
(cancer cell death)
Recognition
of tumor cells
by T cells
Killing of tumor cells
Figura 1. Etapas da resposta antitumoral dos linfcitos T. Adaptado de Chen & Mellman (2013).
24
Primeiro, as clulas apresentadoras de antignio (APCs, do ingls antigen presenting cell), nomeadamente as clulas dendrticas, devem capturar protenas tumorais,
process-las, partindo-as em pptidos, e conjugar esses peptidos com molculas
do complexo maior de histocompatibilidade (MHC, do ingls major histocompatibility
complex), permitindo a interao especfica com o recetor dos linfcitos T (TCR, T
cell receptor). Este processo de apresentao dos TAAs ocorre sobretudo ao nvel
dos gnglios linfticos, nomeadamente daqueles que drenam o tecido onde o tumor
se est a desenvolver. atravs desta apresentao que os linfcitos T, cujos TCRs
reconhecem TAAs, so ativados e se diferenciam em clulas ditas efetoras, dotadas
de atividade antitumoral. Este processo, designado priming, inicia-se portanto com o
reconhecimento do antignio especfico (ligado ao MHC na superfcie da APC) pelo
TCR. Porm, a estimulao do TCR no suficiente para ativar eficazmente a clula
T. So necessrios sinais complementares providenciados por molculas ditas coestimulatrias (ou coinibitrias). Um exemplo clssico fornecido pelo correcetor CD28,
que, expresso pela clula T, interage com os ligandos CD80 (B7-1) e CD86 (B7-2),
expressos pela APC. Para alm do CD28, existem vrias outras molculas, expressas
pelas clulas T, tais como CD137, OX-40 ou CD27, que atuam na sinapse imune
fornecendo sinais coestimulatrios (Figura 2). O efeito oposto mediado por outros
recetores, como o CTLA-4 ou o PD-1, que fornecem sinais inibitrios, os quais impedem a ativao e proliferao dos linfcitos T; estes recetores inibitrios so tambm
designados por checkpoints imunes.
Uma vez ativadas, as clulas T efetoras devem migrar at ao local do tumor, guiadas
por estmulos quimiotticos (quimicionas), num processo designado T-cell trafficking
(Figura 1). J no microambiente tumoral, os linfcitos T so designados por tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). A identificao de TILs em biopsias tumorais demonstra
uma resposta imunitria em curso, e tem sido correlacionada com um prognstico
mais favorvel em diversos tipos de cancro. Alm de usar TILs como fator de prognstico, a imunoterapia pretende estimul-los para obter efeitos teraputicos, isto ,
reduzir e at (idealmente) eliminar a massa tumoral.
25
Figura 2.
Molculas implicadas na ativao dos linfcitos T, incluindo o TCR e correcetores estimulatrios
(como CD28 , CD137 ou CD27) ou inibitrios (CTLA-4 e PD-1).
Manipulao teraputica da resposta linfocitria antitumoral

A descoberta dos TAAs e a compreenso cada vez mais aprofundada desta interao
entre o sistema imunitrio, os tumores e o seu microambiente levou ao desenvolvimento de estratgias teraputicas baseadas no sistema imunitrio.
A estratgia imunoteraputica mais simples consiste na administrao de citocinas
como a interleucina-2 (IL-2) ou o interfero- (IFN-). O IFN- possui uma ao antitumoral direta e inibe a formao de novos vasos sanguneos (angiognese), ao passo
que a IL-2 o principal fator de crescimento dos linfcitos T. Como resultado de estu-
26
dos clnicos positivos, a agncia regulamentar americana do medicamento, FDA, aprovou a IL-2 para o tratamento do melanoma metasttico em 1998, no se encontrando
aprovado na Europa devido falta de ensaios de fase III. Convm referir que a IL-2 e
o Interferon alfa tambm foram durante anos utilizados no tratamento dos tumores do
rim metastizados, com resposta clnica em poucos casos, mas os que respondem com
respostas duradouras. A principal toxicidade da IL-2 est associada sndrome de
hiperpermeabilidade capilar, a qual origina a hipotenso e insuficincia renal; contudo,
estes problemas podem ser contornados com segurana atravs de monitorizao
apropriada e hidratao energtica. Esta teraputica tambm tem o risco de desenvolvimento de reaes autoimunes, mais frequentemente vitiligo e tiroidite, as quais
esto associadas a maior eficcia antitumoral. Outra estratgia imunoteraputica amplamente testada no melanoma foi a vacinao. Estas vacinas teraputicas expem os
linfcitos T a um ou mais antignios tumorais atravs do seu DNA ou RNA codificantes
ou pptidos/ protenas purificadas; ou atravs de clulas dendrticas previamente carregadas com o antignio peptdico. O objetivo a ativao dos linfcitos T especficos
para o(s) antignio(s) tumoral(ais), utilizando-se adjuvantes imunoestimuladores para
que a resposta seja robusta e culmine com o desenvolvimento de clulas de memria.
Porm, e apesar de bem toleradas, as vacinas testadas no se mostraram em geral
mais eficazes no controlo da doena ou prolongamento de sobrevivncia global do que
os cuidados-padro. Um dos melhores resultados foi obtido recentemente com uma
vacina gp100 peptdica e altas doses de IL-2, que produziu melhorias significativas na
resposta clnica.
de referir, fora do contexto do melanoma, que outra vacina obteve uma aprovao
pioneira em 2010 pela agncia reguladora americana: Sipuleucel-T, uma vacina de clulas dendrticas carregadas com o antignio PAP, conferiu um aumento da sobrevivncia global de 4 meses a homens com cancro da prstata avanado e resistente
castrao em ensaio clnico de fase III. Atualmente, decorre em Portugal um ensaio
clnico de fase III que estuda o valor da associao quimioterapia de uma vacina de
clulas dendrticas.
As estratgias discutidas (citocinas e vacinas) focam-se na estimulao de uma resposta
imunitria mas ignoram os potentes mecanismos imunossupressores que o tumor desenvolve como estratgia de escape. Foi nesse sentido que, na ltima dcada, os imunologistas decidiram apostar na manipulao dos mecanismos inibitrios checkpoints
imunes. Estes tm como funo manter a tolerncia ao prprio e mitigar leso tecidular
em situaes inflamatrias, protegendo o organismo de reaes autoimunes. No entan-
27
to, esta funo homeosttica pode ser subvertida pelos tumores, uma vez que os reguladores negativos das funes dos linfcitos esto frequentemente sobre-expressos
em ambientes tumorais. Assim, o objetivo da interveno sobre estes mecanismos visa
repor a funo imunolgica antitumoral. Tal pode ser conseguido atravs de anticorpos
imunomoduladores, os quais so especficos para molculas que controlam a ativao
dos linfcitos T, e no para antignios tumorais como a maioria dos anticorpos anteriormente utilizados na clnica. Em suma, os anticorpos imunomoduladores visam ativar a
resposta imunitria endgena atravs do alvio de mecanismos de supresso a que os
linfcitos T esto sujeitos no ambiente tumoral.
Manipulao dos checkpoints imunes: checkpoint inhibition
Intervindo na regulao fisiolgica da resposta imunitria, nomeadamente ao nvel da
ativao dos linfcitos T, os checkpoints imunes desempenham um papel de destaque na supresso da imunidade antitumoral. Diversas molculas tm sido identificadas e estudadas, como o caso de CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3 ou KIRs. Pelo
facto de estes recetores se encontrarem na superfcie celular, so passveis de serem
manipulados atravs de anticorpos monoclonais. Graas ao sucesso dos resultados
obtidos nos ltimos anos com anticorpos anti-CTLA-4 e anti-PD-1, esta estratgia
teraputica constitui atualmente uma fonte de grande expectativa e esperana no
tratamento de mltiplos tipos de cancro.
Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) um recetor expresso exclusivamente
em linfcitos T que apresenta uma grande homologia com CD28, partilhando com
este os mesmos ligandos, B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86). Porm, o CTLA-4 estabelece
ligaes mais fortes com estes do que o CD28, ganhando-lhe num ambiente de
competio molecular, e impondo assim os seus sinais inibitrios nos linfcitos T. O
CTLA-4 s expresso aps ativao da clula T (via TCR), num mecanismo regulador de feedback negativo. Na dcada de 1990, os trabalhos pioneiros de Jim Allison
e colegas mostraram que a teraputica com anticorpos anti-CTLA-4 era capaz de estimular respostas antitumorais com erradicao tumoral em ratinhos transplantados
com tumores imunognicos. Estes resultados pr-clnicos encorajaram o desenvolvimento e experimentao clnica de dois anticorpos monoclonais totalmente humanizados anti-CTLA-4, o Ipilimumab (do isotipo IgG1) e o Tremelimumab (isotipo IgG2),
tendo iniciado ambos testes clnicos em 2000. Como todos os agentes contra o can-
28
cro, comearam ambos por ser testados em monoterapia e em estadios avanados

de doena que no respondiam teraputica convencional. Apesar de os estudos de
fase I e II apresentarem resultados idnticos para os dois anticorpos, o Ipilimumab foi
mais cuidadosamente estudado em doses e esquemas teraputicos diferentes e obteve resultados superiores nos estudos de fase III. Com efeito, o Ipilimumab tornou-se
na primeira teraputica a apresentar aumento da sobrevivncia global em melanoma
metasttico (com cerca do dobro da taxa de resposta a 3-5 anos comparado com
a quimioterapia convencional) e foi em 2011 aprovado pelas agncias reguladoras
dos EUA, Unio Europeia e Austrlia, para o tratamento desta neoplasia. Um outro
checkpoint inibitrio que tem apresentado resultados promissores na terapia do cancro a via de PD-1 (programmed cell death protein 1), que essencial para proteger
os tecidos de autoimunidade. Por exemplo, ratinhos em que este gene foi eliminado
geneticamente desenvolveram cardiopatia autoimune e sndromes do tipo lpus, embora menos graves do que os observados na ausncia de CTLA-4. PD-1 expresso
sobretudo em linfcitos T ativados, mas tambm em linfcitos B e clulas natural killer
(NK). Os seus dois ligandos conhecidos so PD-L1 (programmed cell death 1 ligand
1) e PD-L2 (programmed cell death 1 ligand 2). PD-L1 difusamente expresso em
vrios tipos celulares, incluindo clulas hematopoiticas e clulas epiteliais, e frequentemente aumentado em clulas tumorais. A expresso de PD-L2 mais restrita, encontrando-se sobretudo em clulas dendrticas ativadas e em linfcitos B. Um aspeto
importante e distinto de CTLA-4 o facto da interao entre PD-1 e os seus ligandos
ocorrer predominantemente nos tecidos perifricos (incluindo tumores) em vez dos
gnglios linfticos. Assim sendo, as duas vias de inibio desempenham papis no
redundantes e at complementares na regulao da ativao e funes dos linfcitos
T: enquanto o CTLA-4 regula predominantemente a ativao das clulas T (priming),
PD-1 regula sobretudo a atividade dessas clulas nos tecidos perifricos/tumores.
A ligao de PD-1 transmite um sinal inibitrio que reduz a proliferao e a produo
de citocinas, levando eventualmente exausto (perda de funo) dos linfcitos T
efetores. de salientar que PD-1 encontra-se expresso em concentraes elevadas
em TILs de vrios tumores; e que PD-L1 frequentemente sobre-expresso superfcie
de clulas de mltiplos tumores (slidos ou hematolgicos), associando-se tipicamente
a um mau prognstico para os doentes. Em conjunto, esta evidncia suporta a hiptese da expresso de PD-L1 ser um mecanismo crtico de evaso imune, e fundamenta
o racional de bloquear a via inibitria PD-L1/PD-1 para tratamento do cancro. Aps
validao desta estratgia em modelos pr-clnicos, desenvolveram-se e testaram-se
anticorpos bloqueadores do eixo PD-L1/PD-1 em diversos ensaios clnicos.
29
Um dos primeiros a obter resultados clnicos foi o Nivolumab, um anticorpo monoclonal IgG4 totalmente humano dirigido contra PD-1. Um estudo de fase I/II demonstrou
respostas objetivas em cerca de 25% dos doentes com melanoma, cancro do pulmo
e de clulas renais. Resultados ao fim de 1 ano de follow-up no subgrupo de doentes
com melanoma mostraram respostas duradouras, com taxas de respostas objetivas
de 31% e respostas estveis em 7% adicionais. Outro anticorpo monoclonal anti-PD-1,
o Pembrolizumab, registou respostas em 38% dos doentes, sem diferena entre os
doentes que tinham ou no recebido Ipilimumab previamente. Estes dados sugerem
que o bloqueio da via PD-1 pode ser til no tratamento de tumores que no respondem
ao Ipilimumab. Resultados promissores relativos eficcia e durabilidade das respostas obtidas com anti-PD-1 foram encontrados, alm de no melanoma, noutros tipos
de cancro, nomeadamente no cancro colorretal, cancro de clulas renais ou cancro
da prstata. De forma anloga, tm sido desenvolvidos anticorpos dirigidos ao ligando
PD-L1, com resultados clnicos semelhantes, mas uma taxa de resposta ligeiramente
inferior ao tratamento com anti-PD-1. No seguimento do sucesso das respetivas monoterapias, procedeu-se a ensaio de fase I com a teraputica combinada com Ipilimumab
(anti-CTLA-4) e Nivolimab (anti-PD-1) em doentes com melanoma avanado. Os resultados foram muito encorajadores, pois cerca de metade dos doentes apresentaram uma
resposta duradoura com reduo da massa tumoral superior a 80% (Grfico 1). Aspetos
mais clnicos destas teraputicas j aprovadas, incluindo os seus efeitos adversos, tipicamente relacionados com inflamao e autoimunidade, sero discutidos de seguida.
30
Atividade clnica nos doentes que receberam

teraputica combinada com Nivolumab e
Ipilimumab.
Mudana nas leses alvo relativamente linha base (%)
GRFICO 1
300
200
100
80
60
40
20
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 110 120
Mudana nas leses alvo relativamente linha base (%)
Semanas decorridas desde o incio do tratamento

250
200
150
100
50
0
Doentes
31
Os Spider plots representados no painel A mostram as alteraes da carga tumoral em

relao linha basal, medidas como a soma dos produtos dos dimetros perpendiculares de todas as leses-alvo. Os tringulos vermelhos indicam o primeiro aparecimento
de uma nova leso. As linhas tracejadas no indicam uma melhoria de 50% e de 80%
em leses-alvo em relao linha basal. O painel B representata d alterao percentual
mxima em leses-alvo, quando comparadas com as medies basais. (Adaptado de
Wolchok, J. D. et al. 2013. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N. Engl.
J. Med. 369, 122133)
Direes futuras: novas estratgicas de imunoterapia
Vivemos tempos de enorme dinamismo e entusiasmo na investigao fundamental e clnica em imunoterapia relacionada com o cancro. Terapias adotivas celulares
(usando clulas em vez de anticorpos) e vacinas esto a ser (re)exploradas em complemento a checkpoint inhibition. Quanto a esta, alm de CTLA-4 e PD-1, outras vias
inibitrias esto a ser testadas, tais como o Lymphocyte activation gene 3 (LAG-3),
um recetor inibitrio expresso em TILs, clulas NK, B e dendrticas; ou o T cell membrane protein 3 (TIM-3), um recetor inibitrio expresso em subtipos de linfcitos T
antitumorais. Por outro lado, os checkpoint inhibitors esto a ser testados clinicamente em combinao com terapias-alvo e convencionais rdio ou quimioterapia.
Ao induzirem morte de clulas tumorais, com consequente libertao de antignios
tumorais, essas terapias citotxicas tm a capacidade de promover a estimulao da
resposta imunitria (immunogenic cell death), ao passo que os anticorpos imunomoduladores reforam essa ativao ao libertarem os linfcitos T da supresso via
checkpoints imunes.
legoricamente, ao bloquear os checkpoints imunes estamos como que a retirar um
A
travo imposto pelo cancro ao sistema imune; uma estratgia complementar seria
carregar no acelerador atravs da vacinao (com clulas dendrticas, por exemplo) ou com anticorpos agonistas para recetores coestimulatrios, que contribuem
positivamente para a ativao dos linfcitos T, tais como CD27, OX40 ou 4-1BB.
Anticorpos imunomoduladores dirigidos a estes alvos tm demonstrado resultados
promissores em ensaios clnicos de fase I e II em tumores slidos ou hematolgicos.
Uma das perspetivas mais encorajadoras perante os resultados obtidos com anticorpos imunomoduladores prende-se com a longevidade das respostas teraputicas
32
induzidas, que tem superado largamente os padres de outros agentes antitumorais. Este efeito duradouro derivar da capacidade de memria e de adaptao dos
linfcitos T: estes so altamente diversos, podendo reagir contra clulas tumorais
tambm bastante diferentes (devido heterogeneidade tumoral); e os linfcitos T de
memria vivem tipicamente mais de uma dcada, fornecendo assim um princpio
ativo de longa durao e autorrenovvel.
Finalmente, uma alternativa com grande potencial o uso de terapias celulares, em
que linfcitos T so manipulados in vitro (no laboratrio), de modo a ativ-los, expandi-los e aumentar as suas propriedades antitumorais, antes de serem reinjetados
nos doentes. A terapia celular adotiva tem conhecido resultados notveis em tumores hematolgicos, nomeadamente leucemias ou linfomas de clulas B, atravs de
linfcitos T modificados geneticamente para expressar um recetor quimrico (CAR,
chimeric antigen receptor) para o antignio CD19 (especfico de clulas B). A imunoterapia, nas suas vrias estratgias e combinaes, pois um motivo de grande alento e esperana em tratamentos eficazes e duradouros para mltiplos tipos de cancro.
33
O valor e inovao
em sade
Define-se valor como a obteno de resultados (outcomes) que so relevantes para
os doentes com os recursos disponveis, no sendo um ideal abstrato nem uma forma
alternativa de apelidar a reduo de custos.
As presses colocadas aos sistemas de sade, aliadas recente crise econmica e
financeira, tornaram o conceito de valor um objetivo comum para os policymakers, para
os profissionais e para os doentes. Parece pois evidente a necessidade absoluta da
utilizao eficiente dos recursos existentes, de forma a prestar aos doentes o melhor
dos cuidados, contribuindo para a melhoria dos outcomes, enquanto assegurada a
sustentabilidade dos sistemas de sade.
crucial a compreenso de que a definio de valor para o doente varia de acordo com
a patologia em questo, existindo disponveis algumas ferramentas para a avaliao do
valor, sendo a Razo Incremental de Custo-Efetividade (em ingls ICER incremental
cost-effectiveness ratio) a mais frequentemente utilizada nas avaliaes econmicas e
nas avaliaes de tecnologias da sade. Em ltima anlise, e independentemente da
ferramenta utilizada, a definio de valor deve ser baseada no que mais relevncia tem
para os doentes.
As principais mtricas utilizadas na avaliao dos benefcios para os doentes so a
extenso na qual um novo tratamento capaz de prolongar a vida num dado doente
(sobrevivncia) e o impacto global do tratamento na qualidade de vida.
extensa a bibliografia onde so expressos os receios da comunidade cientfica
acerca das mtricas utilizadas nos ensaios clnicos, nomeadamente a sobrevivncia
e a qualidade de vida. Sociedades cientficas na rea da oncologia apelaram a uma
abordagem consistente na aferio do benefcio de novos frmacos e tm vindo a trabalhar no desenvolvimento de novas ferramentas de avaliao, de forma a que os decisores possam estabelecer prioridades na definio dos tratamentos que apresentam
a maior probabilidade de representar o maior benefcio para os doentes. A European
Society of Medical Oncology (ESMO) desenvolveu a Magnitude of Clinical Benefit Scale
(MCBS). um instrumento baseado em outcomes utilizados muitas vezes em ensaios
clnicos, que aguarda ainda a validao ou a explorao do benefcio para alm dos
sistemas controlados dos ensaios clnicos em termos de custos e de qualidade de vida.
34
Medir o que relevante

A utilizao das mtricas adequadas, que traduzem o valor total para os doentes dos
novos tratamentos, representa um desafio que determinar a transferncia para a prtica do conceito de valor. Para as teraputicas inovadoras na rea da oncologia, as
mtricas intermdias correlacionam-se com a sobrevivncia a longo prazo, de forma a
avaliar o potencial total destes frmacos. So igualmente necessrios dados do mundo real, fora do contexto dos ensaios clnicos, quanto aos efeitos a longo prazo na vida
dos doentes, em termos de benefcios, custos e impacto na qualidade de vida. Convm destacar como relevante a medida da reduo dos custos indiretos do tratamento do cancro, como a diminuio do absentismo, dos custos associados a terceiros
cuidadores, a necessidade de continuo da prestao de cuidados de sade (com
os consequentes custos adicionais) e a reduo da perda de anos potenciais de vida.
A comunidade cientfica e a sociedade civil encaram com entusiasmo os dados promissores da sobrevivncia a longo prazo em doentes com doena avanada e com
opes teraputicas limitadas, nunca antes revelados.
A sobrevivncia e a progresso livre de doenas tm sido utilizadas como medidas gold
standard nos ensaios clnicos, envolvendo doentes oncolgicos. No entanto, os doentes oncolgicos tratados com imunoterapia tm revelado um benefcio na sobrevivncia
a longo prazo e muitos mantm-se vivos dez ou mais anos aps o incio do tratamento.
A demonstrao do benefcio na sobrevivncia a longo prazo implicaria ensaios clnicos
longos o que comprometeria o acesso dos doentes a estes frmacos promissores.
Reconhece-se pois a necessidade de mtricas intermdias que possam estabelecer a
ligao entre os benefcios observados nos ensaios clnicos e a sobrevivncia de longa
durao. O resultado dos ensaios de fase IV essencial para complementar a avaliao
dos benefcios a longo prazo, dos riscos associados a estas teraputicas e do impacto
global na qualidade de vida dos doentes e dos cuidadores, ao longo do tempo.
As medidas da qualidade de vida encontram-se muitas vezes reduzidas aos efeitos
secundrios dos tratamentos administrados durante os ensaios clnicos. No entanto, o
impacto que um dado tratamento tem na qualidade de vida de um doente no se limita
presena ou ausncia de efeitos secundrios e, por exemplo, o impacto que pode ter
nos cuidadores pode ser considervel.
35
Custo-efetividade
As ferramentas de avaliao do custo-efetividade comeam a afirmar-se como essenciais; no entanto, o tema controverso em diversos pases europeus.
O nmero de pases a adotar de forma ativa o custo-efetividade como parte do processo de avaliao de tecnologias da sade mantm-se baixo; por outro lado, a relao
entre outcomes e custo est a ser avaliada em vrios projetos-piloto a nvel europeu.
Existe um foco crescente no impacto dos custos associados aos medicamentos e
tecnologia, a um nvel mais amplo de sade das populaes, com a expanso da
noo de custo-efetividade para um nvel amplo de prestao de cuidados de sade.
Medidas de custo-efetividade adotadas h alguns anos por pases como Portugal, Reino Unido e Sucia tm despertado o interesse recente em outros pases europeus.
reconhecido que existe mbito para uma cooperao entre pases no que respeita
HTA; no entanto, tal situao dever ter subjacente uma partilha eficiente de dados. A
Rede Europeia de Avaliao de Tecnologias da Sade (European Network for Health
Technology, EUnetHTA) reconhece que uma colaborao mais estreita entre pases poder tornar mais precisas as decises no campo do custo-efetividade; facilitar igualmente a partilha de informao e, eventualmente, aumentar a transparncia acerca
das estratgias de negociao.
Um nmero crescente de pases tem vindo a implementar mecanismos combinados
de payment-for-performance e de risk-sharing, com o intuito de maximizar o valor do
investimento em tecnologias da sade. Outros pases submetem os seus frmacos a
uma reavaliao regular aps a sua aprovao pelas entidades competentes. O desenvolvimento de um modelo de reembolso sustentvel poder beneficiar quem fabrica e
quem paga. Uma abordagem baseada no valor, com nfase em critrios de custo-efetividade e em outcomes amplos, poder tornar-se uma tendncia dominante na Europa.
36
Da teoria prtica
Em toda a Europa comeam a surgir exemplos de abordagens inovadoras na rea do
acesso a novos frmacos para o tratamento da doena oncolgica. Solues especficas podero variar de acordo com a especificidade do contexto e a aplicabilidade
de algumas das medidas carece ainda de validao a longo prazo. A inovao poder
ser integrada nos oramentos e nas orientaes existentes, atravs da definio de um
limite para determinar o benefcio e o valor de novas teraputicas, associado a uma estrutura que contemple a descomparticipao de frmacos que deixaram de apresentar
critrios de efetividade. Por outro lado, as inovaes teraputicas devero ser reavaliadas de forma contnua, recorrendo-se a dados do mundo real acerca do impacto nos
doentes. Outra medida recentemente sugerida refere-se alocao de financiamento
prprio para as melhores inovaes, semelhana do que se verifica em Frana.
A criao de fundos especiais para frmacos, relacionados com o tratamento oncolgico, reveste-se de elevada importncia social; o Cancer Drugs Fund do Reino Unido
um exemplo; criado inicialmente como uma medida temporria para financiar frmacos
que no tinham sido ainda aprovados para o NHS pelo National Institute for Health
and Clinical Excellence (NICE) ou que tinham sido previamente classificados como no
custo-efetivos, o futuro do Fund tem sido alvo de acesa discusso.
Os modelos de partilha de risco podem assumir diferentes formatos; muitas vezes
representam alternativas para um acesso condicionado em que os pagadores conferem o acesso, reservando-se o direito de reverter a deciso ou de exigir o reembolso
ao fabricante, quando no se verifiquem evidncias positivas no impacto clnico e
econmico ou quando no se atingem determinados outcomes preespecificados.
A inovao na gesto dos novos frmacos implicar igualmente medidas inovadores
na alocao e monitorizao dos recursos disponveis. Para alm das associaes de
doentes e das sociedades profissionais, outros stakeholders devero desempenhar um
papel essencial na obteno do equilbrio entre o acesso inovao e a sustentabilidade
dos sistemas de sade. A obteno de dados compreensivos acerca do valor, a estrutura e fluxo de acesso inovao, o dilogo e o envolvimento intersectorial permitir a
obteno de benefcios significativos para os doentes e para a sociedade.
37
Sesses Plenrias
e Nveis de Consenso
Primeira Sesso
Plenria
Segunda Sesso
Plenria
Estado atual
da imuno-oncologia
Utilizao
da imuno-oncologia
Tratamento do cancro
Recursos para a utilizao

da imuno-oncologia
Impacto global do cancro
Mtricas e processos
de avaliao da utilizao
Terceira Sesso
Plenria
Sustentabilidade
e Inovao
Acesso Inovao
Valor em oncologia
Abordagem intersectorial
39
Nvel de
Consenso
Elementos acerca dos quais foi possvel
encontrar concordncia total,
ou largamente maioritria,
entre os membros do Think Tank (TT).
A
Nvel de Consenso A
Conhecimento existente
em Portugal sobre a
doena oncolgica
1. De acordo com a Direo-Geral de Sade (DGS), prev-se um aumento da incidncia de cancro em Portugal. As evidncias revelam que a incidncia de neoplasias superior nas zonas urbanas, essencialmente em adolescentes do sexo
feminino. O principal fator de risco para as neoplasias o envelhecimento, que
representa um enorme desafio multissectorial. Na Unio Europeia, a previso realizada pela Internacional Agency for Research on Cancer (IARC), e tendo como
base apenas o envelhecimento da populao, determina um aumento dos novos
casos de cancro em 13,7% at 2050. As previses para Portugal so semelhantes e apontam para um acrscimo de 12,6%.
GRFICO 2
PREVISO DA EVOLUO DA INCIDNCIA DE CANCRO EM PORTUGAL (2015 A 2035)
70.000
60.000
50.000
40.000
30.000
20.000
10.000
0
2015
2020
2025
Fonte: in DGS 2015
42
2030
2035
2. O cancro a principal causa de morte antes dos 70 anos de idade, no conjunto

das causas de mortalidade em todas as idades, e ocupa o segundo lugar depois
das doenas crebro-cardiovasculares. Estima-se que por ano, morrero por
cancro 25 000 portugueses, com a subjacente diminuio da taxa de mortalidade
devido a outras patologias provavelmente associada aos avanos tecnolgicos
dos ltimos anos. Reitera-se o aumento da incidncia de neoplasias, nomeadamente a pulmonar, colorretal e mama, devido ao envelhecimento e alteraes de
estilo de vida.
TABELA 1
TAXA DE INCIDNCIA DE TUMORES MALIGNOS, PORTUGAL 2010
TAXA DE INCIDNCIA DE TUMORES MALIGNOS (1 000 000 HABITANTES)

Taxa bruta
Taxa pad. (pop. Eur.)
Prstata
120.3
90.5
Mama
62.5
50.2
Clon
47.6
32.1
Traqueia, Brnquios e Pulmo
35.8
26.5
Estmago
27.8
18.9
Reto
22.7
15.8
Corpo do tero
17.8
12.4
Bexiga
17.3
11.3
Linfoma no Hodgkin
17.1
12.9
Glndula Tiroideia
15.3
13.7
TOTAL
444.5
330.3
Fonte: in DGS 2015
43
Nvel de Consenso A
3. A percentagem de cancro infantil tem aumentado 1% por ano, levando a crer que
os fatores ambientais possam ser nocivos para a grvida, bem como as terapias
de estimulao da gravidez possam aumentar o risco cumulativo de incidncia
de neoplasias.
4. Destaca-se a importncia dos fatores ambientais e comportamentais como fatores promotores de neoplasias. O tabaco e o lcool devem ser encarados como
importantes fatores de risco, sendo verdade que atravs da diminuio do consumo dos mesmos registaram-se diminuies na incidncia da neoplasia do lbio
e gstrica, respetivamente. Acrescenta-se ainda que a modificao de comportamentos pode modificar esta tendncia negativa. Dados positivos revelam que
Portugal apresenta os menores consumos de tabaco na Europa, o que se associa menor incidncia de neoplasias do pulmo.
5. Face ao cancro em geral, a mortalidade permanece estvel, no entanto, para

populao com idades inferiores a 65 anos, est a diminuir.
GRFICO 3
EVOLUO DAS TAXAS DE MORTALIDADE BRUTA E PADRONIZADA
POR TUMORES MALIGNOS (/100 000 HABITANTES), POR SEXO, PORTUGAL (2010 A 2014)
FIGURA 42
taxa (/100 000 hab.)
250
234.2
241.9
244.4
247.4
251.6
158.8
155.2
153.5
152.4
151.5
2010
2011
2012
2013
2014
200
150
100
50
0
Taxa bruta de mortalidade
Taxa de mortalidade padronizada
Cdigos da CID 10: C00-C97

Fonte: in DGS 2015
44
6. Portugal mantm um fraco desempenho da rea da neoplasia colorretal em comparao com a Unio Europeia, sobretudo no sexo masculino. Tal constatao
no tem motivo aparente j que ambos os sexos aderem de igual forma ao rastreio, sendo este fundamental para a deteo e tratamento de leses pr-malignas.
7. Relativamente mortalidade por neoplasia do colo do tero, objetivou-se uma diminuio justificada apenas pela realizao de rastreio. A Direo-Geral de Sade,
refere que a neoplasia do colo do tero a nica patologia do Top 10 que apresenta uma tendncia para reduo do nmero de utentes sados nos ltimos anos.
8. Face ao cancro da mama, sabe-se que, no obstante a incidncia da doena

ter aumentado, no se relataram aumentos relativos taxa de mortalidade, mantendo-se esta constante. evidente a adeso aos programas de rastreios. A
tendncia crescente est de acordo com o esperado.
9. De forma genrica, a mortalidade por doena oncolgica mais elevada no interior do Pas, com incidncia superior no Norte e Litoral e letalidade mais acentuada no Interior. A taxa de mortalidade padronizada por tumor maligno, embora
com flutuaes, no tem sofrido alteraes significativas nos ltimos anos, sendo
sempre maior nos homens do que nas mulheres. factual que a mortalidade por
neoplasia diminuiu nas populaes de indivduos com idades inferiores a 65 anos.
45
Nvel de Consenso A
FIGURA 3 e 4
Taxas brutas de Incidncia
(por 100 000 habitantes) para o Total
de Cancros, ano 2009
50
05
Taxas brutas de Mortalidade

(por 100 000 habitantes) para o Total
de Cancros, ano 2013
100 Km
Taxas brutas de Incidncia (por 100 000

habitantes) por local de residncia (NUTSIII
de 2013)
Fonte: in DGS 2015
Taxas brutas de Incidncia (por 100 000

habitantes) por local de residncia (NUTSIII
de 2013)
Fonte: in DGS 2015
46
GRFICO 4
MORTALIDADE PADRONIZADA TODOS OS TUMORES MALIGNOS,

AMBOS OS SEXOS, 2013
240
HU
220
HR
Taxa/100 000
200
SK_SI_LV
PL
DK
RO_LT
CZ_NL
180
IE_UK
BE
160
FR_DE_IT_BG_AT
LU_GR_PT
ES_MT
140
EE
SE
FI
120
CY
1.3
2.4
Quartil
Nota: Foi utilizado o valor do ltimo ano disponvel, sendo que o menos recente 2010.
Legenda: Chipre CY; Finlndia, FI, Sucia, SE, Malta, MT, Espanha, ES,
Grcia, GR, Luxemburgo, LU, ustria, AT, Bulgria, BG, Itlia, IT,
Alemanha, DE, Frana, FR, Blgica, BE, Reino Unido, UK, Irlanda,
IE, Holanda, NL, Repblica Checa, CZ, Litunia, LT, Romnia, RO,
Dinamarca, DK, Estnia, EE, Polnia, PL, Letnia, LV, Eslovnia, SI,
Eslovquia, SK, Crocia, HR, Hungria, HU, Portugal, PT.
Fonte: in DGS 2015
47
Nvel de Consenso A
10. Os principais programas de preveno primria esto atualmente organizados

em programas autnomos. Para alm destes, programas de promoo de estilos de vida saudveis e de mobilizao dos cidados em torno da sua sade
devem ser realizados com sede na Direo do Programa das Doenas Oncolgicas, favorecendo-se a articulao com o Ministrio da Educao e com as
organizaes de doentes.
11. Salienta-se o facto de os diagnsticos serem realizados em estadios mais precoces, atribuindo-se tais aspetos positivos ao bom funcionamento da rede de
cuidados de sade. Os rastreios de base populacional, em Portugal, tm progredido de uma forma mais lenta do que o desejvel; a sua dinmica mantmse sobretudo regional e, consequentemente, demasiado varivel, causando iniquidades no acesso, em termos geogrficos, sendo a variabilidade de grande
amplitude.
12. A transformao do cancro numa doena crnica cada vez mais evidente, com aumento consecutivo da sobrevivncia. Foi consensual entre os participantes da primeira sesso plenria que a modificao dos estilos de vida,
como principal estratgia no combate contra o cancro, representa a verdadeira
inovao em oncologia e no no recurso a frmacos caros que beneficiam um
nmero limitado de doentes.
48
A imuno-oncologia enquanto
estratgia teraputica
1. factual que a imunoterapia est j vinculada teraputica oncolgica, sendo os
melanomas e as neoplasias do rim, os tumores pioneiros no uso de tais modalidades. A imuno-oncologia foi considerada pela revista Science, como o avano
cientfico mais significativo de 2013.
2. O grande ganho da imunoterapia centra-se na forma como se conseguiu alterar

o curso da doena, atingindo os dois objetivos primordiais do tratamento oncolgico: prolongar a vida dos doentes com melhor qualidade de vida. Tem-se conseguido demonstrar uma regresso sustentada e duradoura nalgumas situaes,
transformando alguns casos de doena agressiva em doena crnica, pouco
sintomtica.
3. Desde 2010, desenvolveram-se inmeros frmacos que interagem com as defesas do hospedeiro, tornando as mesmas substancialmente mais eficazes contra
o tumor. O objetivo caracteriza-se pelo reforo da nossa imunidade natural
as clulas T , no sentido em que estas sejam capazes de atuar destruindo as
clulas malignas. Esta classe teraputica tem a capacidade de desativar pontos
de resistncia desenvolvidos pelo tumor.
4. Recentemente, surgiu um alargamento das perspetivas da sobrevivncia em

muitas neoplasias em fase avanada; a tentativa de atribuir o carcter inovador
imunoterapia deve-se ao impacto na sobrevivncia nalgumas patologias observado at ao momento; ressalva-se, no entanto, que estamos ainda numa fase
muito imatura de utilizao destes frmacos e muito se desconhece acerca da
eficcia e do perfil de segurana a longo prazo.
5. Apenas alguns tipos de tumores em determinados estadios de doena oncolgica beneficiam destes frmacos, de acordo com as evidncias atuais.
6. Outra questo complexa o problema da propriedade intelectual do conhecimento cientfico; hoje em dia muito condicionado lgica de patentes, traduzindo uma concretizao de solues muito mais lenta e muito mais dispendiosa.
49
Nvel de Consenso A
7. Atualmente, somos desafiados para entrar numa rea de tratamento que total-
8.
mente diferente daquilo que o mais convencional dos medicamentos. Contudo,

embora estes anticorpos no apresentem o tpico perfil de toxicidade associado
ao tratamento do cancro, a utilizao da imunoterapia tem a capacidade de desencadear outros efeitos adversos.
A imunoterapia ter ainda um longo percurso, nomeadamente no que diz respeito
compreenso da sua utilizao; foi realada a necessidade de aprofundar a
investigao em determinadas reas, nomeadamente na rea dosbiomarcadoresque permitam a seleo de doentes e da monitorizao da resposta.
9. O papel da investigao clnica fundamental. Neste momento, a investigao

incide na seleo dos resultados que constituam evidncia, atravs da realizao
de ensaios clnicos complexos envolvendo muitos doentes, com particularidades
individuais muito distintas, o que resulta em avaliao de respostas demasiado
generalistas.
a. recomendvel que o uso destes frmacos seja reservado a centros/unidades de oncologia com os recursos humanos e tcnicos adequados sua
administrao e monitorizao (quer em termos de resposta tumoral quer em
termos de avaliao do doente a longo prazo, nomeadamente relativo aos
efeitos a nvel do sistema imunitrio).
b. Os efeitos adversos que podem ser desencadeados por este tipo de frmacos diverge dos efeitos indesejveis habituais da quimioterapia citotxica e
obriga ao conhecimento aprofundado dos seus mecanismos de ao, bem
como do tratamento dos efeitos que podem induzir, nomeadamente no campo da reaes autoimunes, com o aparecimento de doenas deste foro.
10. A administrao deste tipo de medicamentos deve ser registada em sistemas
informticos que possibilitem futuramente a monitorizao e o desempenho

inerente a determinado tratamento.
a. Os efeitos secundrios do foro autoimune provocados pelos medicamentos

aqui em anlise podem ser devastadores e ter custos muito elevados para o
sistema de sade.
50
Gesto da doena
1. necessrio assegurar que todos os hospitais detm e aplicam Protocolos de
Diagnstico, Estadiamento, Tratamento e Seguimento.
2. Em 2015 foram elaboradas trs redes de referenciao de especialidades relacionadas com a doena oncolgica: oncologia mdica, radioncologia e hematologia
clnica.
3. Os centros de referncia e a rede de referenciao constituem temas muitssimo relevantes quando se abordam patologias mais complexas; a DGS reconhece como
necessrio a identificao de centros de referncia com elevada diferenciao, que
coordenem centros de tratamento-satlite menos diferenciados de forma a assegurarem uma rede de proximidade. A rede de referenciao em oncologia dever
tornar-se mais efetiva, otimizando os recursos disponveis.
4.
A
prestao de cuidados de proximidade fundamental. De acordo

com o painel de peritos, para que o acesso dos doentes seja melhorado, muitas modificaes do sistema de sade tero de ser introduzidas, comeando pela formao dos futuros profissionais de sade.
A discusso atual acerca da sustentabilidade deveria estar focada no ensino e
formao dos recursos humanos em sade, na criao de um sistema centrado
no doente, na eficincia e na eliminao do desperdcio; o tema dos frmacos
caros no deveria ser prioritrio e corre-se o risco de perverter o sistema devido
a interesses externos.
5. Em relao aostratamentos disponveis, fundamental instituir a avaliao do valor.

a. Atualmente, a sobrevivncia oendpointprincipal, mas outras mtricas devero ser avaliadas.
b. Os cuidados primrios mantm-sesem formao em oncologia. Para alm da

necessidade de partilha de informao, dever ser assegurada uma formao
contnua.
c. Poder existir duplicao dos custos em doentes seguidos simultaneamente

nos cuidados de sade primrios e no hospital; a articulao entre diferentes
nveis de cuidados e a continuidade de cuidados dever ser otimizada com
ganhos evidentes para o sistema e para os doentes.
d. Os registos de qualidade de vida tm de ser implementados e utilizados de

forma disseminada e transversal.
51
Nvel de Consenso A
6. A evidente velocidade vertiginosa com que a oncologia tem evoludo obriga os

profissionais a constantes atualizaes, apresentando-se a necessidade de uma
formao continuada como uma realidade. Em Portugal no existe um processo de
recertificao, mostrando a grave e aparente indiferena da Ordem dos Mdicos
face a esta temtica.
7. Alguns peritos referiram que a prescrio correta e justificada de medicamentos

continua a ser negada devido aos mecanismos de validao criados e regras e
critrios que so aplicados criteriosamente, pela Comisso Nacional de Farmcia
Teraputica, que pode originar diferenas no acesso ao tratamento. Existem critrios de indicao restritos, baseados em evidncia, no baseados no mercado, que
devem ser monitorizados e auditados. O Sistema Nacional de Avaliao de Tecnologias de Sade (SINATS) em teoria seria uma boa forma de auxiliar nas auditorias,
no entanto ainda no est em funcionamento. A monitorizao da utilizao destes
frmacos absolutamente essencial; poder-se-ia estabelecer a articulao entre
os registos oncolgicos e o Sinats, de forma a monitorizar-se a efetividade destes
frmacos. Este ponto obteve um consenso unnime entre o painel de peritos.
8. A divulgao deoutcomesaps a utilizao dos frmacos permitir a criao de

um esquema de competio entre instituies prestadoras de cuidados de sade,
o que poder contribuir para uma evoluo e otimizao dos resultados.
a. No entanto, outras opinies enaltecem os direitos subjacentes a qualquer doente, os quais devem ter acesso ao conhecimento dos resultados dos tratamentos e saber quais as instituies que registam as melhores performances.
b. Os modelos atuais baseados na avaliao da eficcia e segurana, ainda no

so significativos.
c. necessrio monitorizar a efetividade no contexto da prtica clnica corrente

para identificar doentes com maior potencial de sobrevivncia realworldevidence. Dado que no expectvel que a indstria farmacutica venha a desenvolver esta metodologia, necessrio a existncia de centros de excelncia
para as diferentes patologias oncolgicas.
d. Foram identificados como temas relevanteso subfinanciamento da oncologia

e a iniquidade no tratamento dos doentes de acordo com a rea de residncia,relacionada sobretudo com a distribuio dos recursos humanos.
52
GRFICO 5
DISTRIBUIO DOS HOSPITAIS DO SNS COM PROTOCOLOS ESCRITOS DIAGNSTICO,
ESTADIAMENTO,TRATAMENTO E SEGUIMENTO PARA PELOS MENOS UMA PATOLOGIA
ONCOLGICA, PORTUGAL (2012)
9%
Com protocolos
2%
Sem protocolos
89%
NR
Fonte: in DGS 2013
GRFICO 6
DISTRIBUIO POR TIPOS DE ATIVIDADE ONCOLGICA POR HOSPITAIS
PORTUGAL (2012)
FIGURA 32
96%
100
98%
98%
83%
80
60
40
24%
20
Cirurgia
oncolgica
Internamento
Mdico
em Oncologia
Quimioterapia
Radioterapia
Consulta externa
de Oncologia
Mdica
Fonte: in DGS 2013
As regies Norte e LVT concentram o maior nmero de oncologistas mdicos e internos de

oncologia mdica, de acordo com a DGS.
53
Nvel de Consenso A
TABELA 2
QUADRO 4
DISTRIBUIO DOS RECURSOS HUMANOS NOS HOSPITAIS DO SNS PORTUGAL (2012)

Recursos Humanos
Oncologistas Mdicos
166
Internos Oncologia Mdica
147
Hematologistas Clnicos
119
Internos Hematologia Clnica
76
Radioterapeutas
67
Internos Radioterapia
39
Fsicos
51
Tcnicos Radioterapia
181
Enfermeiros Hospital de Dia
422
Fonte: in DGS 2013
GRFICO 7
DISTRIBUIO DOS ONCOLOGISTAS MDICOS POR REGIO (2012)
FIGURA 35
80
70
61
58
60
50
40
30
30
20
ARS
Alentejo
ARS
Algarve
RA
Aores
10
0
ARS
Norte
ARS
Centro
ARS
LVT
Fonte: in DGS 2013
essencialassegurar a formao atualizada e amplamente acessvel de todos os profissionais

de sade envolvidos.
54
Nvel de
Consenso
Elementos acerca dos quais foi possvel encontrar
linhas de convergncia, mas no unidade de leitura.
Geraram-se por isso caminhos alternativos,
sugestes de complementaridade e outros
formatos de divergncia, embora se situem em
torno de ideias comuns entre os membros do TT.
B
Nvel de Consenso B
Nvel de Consenso B
Retomam-se alguns pontos do nvel de Consenso A
para apresentar elementos de diferenciao
no pormenor, mesmo quando haja acordo na
generalidade e assim enriquecer o debate e expor
o maior nmero possvel de posies discutidas.
O SC decidiu no tomar opo por nenhuma das
alternativas e expor neste nvel todas as que
renam pelo menos alguns defensores no TT.
58
O problema financeiro
associado ao custo
da Imuno-oncologia
1. Os custos com a doena oncolgica tm vindo a subir nos ltimos anos.
GRFICO 8
ENCARGOS EM MEDICAMENTOS ONCOLGICOS EM MEIO HOSPITALAR
(COMPARAO HOMLOGA 1. SEMESTRE 2014/ 2015)
FIGURA 37
250.000.000
200.000.000
205.524.726
187.170.070
150.000.000
Valores (euros)
100.000.000
Qantidades (unidades)
50.000.000
16.021.070
16.740.928
1. SEMESTRE 2014
1. SEMESTRE 2015
Fonte: in DGS 2015
TABELA 3
QUADRO 19
CARACTERIZAO DA PRODUO HOSPITALAR E RESPETIVOS PADRES DE MORBILIDADE,

RELATIVOS A ADMISSO PARA QUIMIOTERAPIA E IMUNOTERAPIA POR CONDIES NEOPLSICAS,
PORTUGAL CONTINENTAL (2013/2014)
ADMISSO PARA QUIMIOTERAPIA E IMUNOTERAPIA POR CONDIES NEOPLSICAS
2013
2014
Utentes sados
264.148
275.770
Dias de Internamento
23.506
24.062
Demora Mdia
0.09
0.09
Day Cases (DC)
257.612
268.768
Demora Mdia sem DC

Casos de Ambulatrio
Fonte: in DGS 2015
59
3.60
3.44
256.804
267.545
Nvel de Consenso B
2. A carga assistencial em internamento, relacionada com o cancro, tem mostrado

uma tendncia crescente.
GRFICO 9
EVOLUO DA PRODUO HOSPITALAR RELATIVA A TODAS AS DOENAS ONCOLGICAS,
PORTUGAL CONTINENTAL (2010 A 2014)
FIGURA 11
90%
80%
86.273
88.814
89.694
91.603
89.984
71.808
74.162
74.495
75.058
74.252
2012
2013
2014
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
2010
Fonte: in DGS 2015
2011
Utentes sados
Utentes sados excluindo ambulatrio
3. Mantm-se o aumento do consumo de medicamentos em quantidade, com aumento dos custos associados.
TABELA 4
QUADRO 24
VENDAS DE MEDICAMENTOS NO SNS (PVP, ENCARGOS DO SNS),

EM PORTUGAL CONTINENTAL (2013/2014) SUBGRUPOS DO GRUPO FARMACOTERAPUTICO
MEDICAMENTOS ANTINEOPLSTICOS E IMUNOMODULADORES
PVP
SUBGRUPOS FARMACOTERAPUTICOS
2010
2011
2012
2013
2014
802.947
1.020.919
963.531
1.288.584
1.607.682
16.2 - Hormonas e anti-hormonas
3.565.769
3.474.972
3.166.419
3.835.959
4.811.625
16.3 - Imunomoduladores
6.479.645
6.539.089
5.936.213
5.723.059
6.063.477
16.1 - Citotxicos
PVP
SUBGRUPOS FARMACOTERAPUTICOS
2010
2011
2012
2103
2014
576.948
736.915
697.972
925.532
1.135.571
1.950.126
1.876.728
1.817.915
2.202.106
2.635.440
6.069.326
6.312.178
5.774.237
5.546.753
5.797.244
16.1 - Citotxicos
Fonte: in DGS 2015
60
4. O aumento dos custos est sobretudo relacionado com os novos medicamentos;

no primeiro semestre de 2015 verificou-se um aumento dos custos em 9,8%,
quando comparado com o perodo homlogo (e apenas 4,5% em quantidade)
GRFICO 10
EVOLUO DOS ENCARGOS E DAS QUANTIDADES DE EMBALAGENS
NOS HOSPITAIS (2012 A 2014)
FIGURA 36
450
400
387.25
383.24
391.52
32.97
34.48
35.13
2012
2013
2014
Milhes (euros)
350
300
250
200
150
100
50
0
Valores (euros)
Qantidades (unidades)
Fonte: in DGS 2015
TABELA 5
QUADRO 26
ENCARGOS COM MEDICAMENTOS ONCOLGICOS DO SNS, EM MEIO HOSPITALAR

(COMPARAO HOMLOGA 1. SEMESTRE DO ANO 2014 E 2015)
ENCARGOS COM MEDICAMENTOS ONCOLGICOS EM MEIO HOSPITALAR

Quantidades (unidades)
Valores (euros)
1. Semestre 2014
16.021.070
187.170.070
1. Semestre 2015
16.740.928
205.524.726
+4.5%
+9.8%
Variao Homloga 2014/2015

Fonte: in DGS 2015
61
Nvel de Consenso B
5. Observa-se uma tendncia significativa no sentido de prescrio dos frmacos

mais caros.
TABELA 6
QUADRO 25
DISPENSA DE MEDICAMENTOS ANTINEOPLSICOS E IMUNOMODULADORES NOS HOSPITAIS DO SNS

(NMERO DE EMBALAGENS E CUSTOS) POR SUBGRUPO,
PORTUGAL CONTINENTAL (2012 A 2014)
QUANTIDADES
MEDICAMENTO
VALOR (EUROS)
2012
2013
2014
2012
2013
2014
16.1 - Citotxicos
425.664
427.970
158.497
8.175.773
8.605.457
6.035.528
617.261
645.441
87.259
302.909
312.152
163.317
411.666
2.050.803
2.206.160
8.888.208
12.626.745
10.767.425
1.454.591
3.124.214
2.451.916
17.366.890
21.544.354
16.966.270
Dispensa em internamento
Subtotal dispensa internamento

Dispensa total em meio hospitalar
16.1 - Citotxicos
6.166.181
6.264.512
6.515.091
95.583.054
98.976.237 101.456.916
12.624.377
12.228.267
12.428.782
23.329.060
22.008.282
12.720.204
12.864.196
13.731.992
250.971.990 240.709.052 251.924.777
Dispensa total em meio hospitalar
31.510.762
31.356.975
32.675.865
369.884.104 361.693.570 374.555.244
21.173.551
Fonte: in DGS 2015
6. Os constrangimentos econmicos e financeiros so uma questo mundial.

7. Regista-se um progressivo aumento de preos. Otarget pricedos medicamentos por ano tem vindo a aumentar exageradamente e este ponto dever ser um
motivo de reflexo para todos.
8. O investimento na investigao e desenvolvimento por parte da indstria farmacutica associado ao tempo de disponibilizao destes frmacos tem de ser
revisto, por sugesto do painel. A indstria farmacutica dever ser responsabilizada e contribuir igualmente para assegurar o acesso s novas molculas.
62
9. Deve ser procurada soluo para o problema da propriedade intelectual de conhecimento cientfico que hoje em dia muito condicionado, com reservas de
conhecimento, resultando numa concretizao de solues muito mais lenta e
dispendiosa.
10. Os custos diretos e indiretos podero ser bem mais elevados na gesto dos
efeitos secundrios e nas complicaes a longo prazo da imunoterapia.
63
Nvel de Consenso B
Normas para a utilizao

da imuno-oncologia
no tratamento do cancro
1. A mudana do esquema clssico de abordagem no tratamento de algumas doenas oncolgicas para um protocolo com imunoterapia no consensualmente
aceite, pelos efeitos da medicao, pela incerteza na resposta a mdio prazo, pela
inexistncia de marcadores especficos, pela existncia de norespondedores entre
outros. Outras evidncias e outras ferramentas de monitorizao e avaliao sero
necessrias.
2. De acordo com alguns peritos, a sobrevivncia global no dever ser considerada
o end point mais importante atualmente e outras mtricas devero ser integradas
na prtica clnica, como a qualidade de ida e a sobrevivncia livre de progresso. O
painel de peritos sugere que outras evidncias, mtricas e processos de avaliao,
sero necessrios.
3. No que concerne temtica das mtricas e processos de avaliao, associados

imunoterapia, os principais aspetos discutidos pelo painel de peritos foram o conhecimento real da segurana dos novos frmacos, a gesto de risco e a relao
custo-efetividade; a utilizao das mtricas centradas no doente quer sejam medidas especficas para determinada patologia quer sejam genricas e transversais
a vrias doenas; e a taxa de resposta dos doentes aos frmacos.
4. Relativamente aos frmacos propriamente ditos, sabe-se que com determinados

tipos de frmacos deste grupo, a percentagem de doentes em remisso, durante
um longo perodo de tempo, poder ser superior a 20%. Os doentes que alcanam
remisso iro eventualmente consumir menos recursos. No entanto, sabe-se igualmente que as complicaes destes frmacos podem ser lifelong, despoletando
doenas autoimunes que podem ou no progredir.
5. Outros dados foram identificados como relevantes: definio de critrios de avaliao e indicao uniformes baseados na evidncia e que sejam auditveis; avaliao
obrigatria e apresentao de resultados de qualidade de vida aquando da avaliao do frmaco e durante a administrao; reavaliao anual dos contratos de
partilha de risco em funo dos resultados obtidos e no dos resultados oferecidos.
64
A regulao do acesso
inovao teraputica
1. A deciso clnica da necessidade do medicamento/teraputica da exclusiva competncia do mdico assistente do doente; no entanto, no foi consensual a necessidade de tal prescrio ser validada por uma entidade externa responsvel pelo
acesso inovao. Neste contexto, foi reforada a ideia da necessidade de criao
de uma entidade, que pudesse obviar atrasos na autorizao da dispensa da teraputica, recorrendo a comisses de peritos, se necessrio. A deciso clnica caber ao profissional e a entidade poder funcionar como facilitadora do processo.
2. De acordo com o painel de peritos, a deciso do acesso inovao disruptiva

deve recair sobre o Estado e, como tal, deve ser criada uma figura nacional (estrutura desburocratizada) que assuma essa responsabilidade.
3. A entidade reguladora dever assumir a responsabilidade de todos os pontos relacionados com o acesso inovao. O segundo passo proposto engloba avaliaes a nvel europeu, onde o fluxo informativo da responsabilidade da Agncia
Europeia do Medicamento e onde se discutem modalidades de financiamento.
fulcral a necessidade de ser uma entidade nacional integrada na rede europeia.
4. Foi discutido se o Estado tem o dever de facilitar o acesso a novos frmacos antes da deciso clnica, ou seja, a partir do momento em que os peritos assumem
a eficcia de tal tecnologia dever esta ser automaticamente disponibilizada para
todos os doentes.
5. Um modelo discutido foi se a deciso clnica da necessidade do medicamento/

teraputica da exclusiva competncia do mdico assistente do doente, que a
justifica entidade, que por sua vez tem apenas a responsabilidade de garantir
o acesso teraputica. Neste contexto, foi reforada a ideia de que tal entidade
dever evitar atrasos na autorizao da dispensa da teraputica.
65
Nvel de Consenso B
6. Evidencia-se a ideia de que os governos tm de estar preparados para investir

na inovao antes de efetivamente existir inovao, seja atravs de mecanismos
de oramento pluridirecionais ou atravs da tutela. No cenrio ideal, a entidade a
ser criada estaria sob a tutela do Ministrio da Sade, da Tecnologia, do Ensino
Superior, etc., criando-se uma lgica de tutela partilhada por diversas entidades
por forma a contribuir para a construo de uma EP multissectorial. Para tal,
essencial que a inovao deva ser integrada nos Oramentos de Estado (OE).
Alguns dos elementos do painel de peritos discordaram e sugeriram a criao de
um fundo extra-OE. Desta forma, surgiram em consenso vrias hipteses possveis de angariao de bens monetrios para o referido fundo.
Como sintetizao das ideias suprarreferidas, sugeriu-se de forma consensual que
deveria ser criado um mecanismo complementar para a inovao, extra - OE, com
integrao dos diferentes stakeholders.
66
Nvel de
Consenso
Elementos acerca dos quais foi possvel encontrar
linhas de convergncia, mas no unidade de leitura.
Geraram-se por isso caminhos alternativos,
sugestes de complementaridade e outros
formatos de divergncia, embora se situem em
torno de ideias comuns entre os membros do TT.
C
Nvel de Consenso C
Nvel de Consenso c
Retomam-se alguns pontos do nvel de Consenso A
para apresentar elementos de diferenciao
no pormenor, mesmo quando haja acordo na
generalidade e assim enriquecer o debate e expor
o maior nmero possvel de posies discutidas.
O SC decidiu no tomar opo por nenhuma das
alternativas e expor neste nvel todas as que
renam pelo menos alguns defensores no TT.
70
Integrao
da imuno-oncologia
na prtica clnica
1. A mudana do esquema clssico de abordagem nalgumas doenas oncolgicas para um protocolo com imunoterapia no consensualmente aceite pelos
efeitos acessrios da teraputica, pela incerteza na resposta a mdio prazo, pela
inexistncia de marcadores especficos, pela existncia de norespondedores,
entre outros. Outras evidncias e outras ferramentas de monitorizao e avaliao sero necessrias.
2. D e acordo com alguns peritos, a sobrevivncia global no dever ser considerada o end point mais importante atualmente e outras mtricas devero ser
integradas na prtica clnica, como a qualidade de ida e a sobrevivncia livre de
progresso. O painel de peritos sugere que outras evidncias, mtricas e processos de avaliao, sero necessrios num futuro prximo.
3. Foram identificados como pontos essenciais a serem discutidos abertamente o

conhecimento real da segurana dos novos frmacos, a utilizao das mtricas
centradas no doente (quer sejam medidas especficas para determinada patologia quer sejam genricas e transversais a vrias doenas) e a taxa de resposta
dos doentes aos frmacos.
4. A percentagem de respondedores e que alcanam remisses de longa durao

levanta algumas dvidas entre os especialistas, que recomendam cautela e reforam a necessidade de surgiram outras evidncias, de forma sustentada.
5. A medio dos efeitos secundrios dos frmacos utilizados essencial, mas

coloca questes importantes acerca da atual falta de informao.
6. Em relao aos tratamentos disponveis, consensual e fundamental instituir a

avaliao do valor.
71
Nvel de Consenso C
Abordagem
intersectorial
1. O modelo ideal de participao da sociedade civil e de qual o papel das associaes de doentes no consensual. Devero ter um papel de decisores ou de
observadores no processo de avaliao dos novos frmacos? De forma a criar
mecanismos corretores de assimetrias de participao, de extrema importncia que a sociedade civil assuma um papel mais participativo, que seja ouvida e
integrada nas comisses decisoras.
2. E videncia-se, cada vez mais, a importncia da incluso das associaes de

doentes na tomada de deciso, eles prprios enquanto stakeholders, assim
como a necessidade de criao de comisses de transparncia como existem
na Holanda e no Reino Unido em que existem decisores e observadores de
todos estes processos suprarreferidos. As associaes de doentes, enquanto
agente social, devem igualmente ter participao nestas comisses e nas iniciativas de criao de normas e orientaes em consonncia com as inovaes
atuais ou que possivelmente surgiro. Por forma a criar mecanismos corretores
de assimetrias de participao, de extrema importncia que a sociedade civil
assuma um papel mais participativo, que seja ouvida e integrada nas comisses
de transparncia.
72
O modelo de financiamento
da inovao/Custos totais
da imuno-oncologia
1. Advoga-se que a imunoterapia contribui para um aumento dos anos de vida
ganhos com qualidade e que apresenta um perfil de segurana com menor toxicidade, conferindo uma maior capacidade de gesto de efeitos secundrios,
com menor utilizao de recursos. Foi por diversas vezes ressalvado o desconhecimento total acerca dos efeitos a mdio e longo prazo, dos efeitos sobre a
gravidez e fertilidade e sobre as doenas autoimunes associadas a estes frmacos. Os custos diretos e indiretos podero ser bem mais elevados na gesto de
todos estes efeitos secundrios.
2. A denominada imuno-oncologia apenas mais uma das reas que abrange a

Medicina Moderna, com medicamentos de elevado custo e com uma forte necessidade de otimizao de solues.
3. R elativamente gesto de risco e relao custo-efetividade, o painel de peritos

no chegou a um consenso acerca do modelo de gesto de risco e do pagamento estar ou no associado resposta clnica. Outras evidncias e outras
ferramentas de monitorizao e avaliao sero necessrias. Desta forma, evidencia-se a necessidade de registo e organizao dos dados.
4. D e acordo com o Infarmed, em 2015 foram dadas 1662 Autorizaes de Utilizao Excecional (AUE) para medicamentos inovadores que ainda no esto no
mercado e 606 destinavam-se ao cancro; no primeiro trimestre de 2016, foram
disponibilizadas 748, o que revela uma tendncia crescente. Em declaraoes
recentes Agncia Lusa, a presidente da Sociedade Portuguesa de Oncologia
considera que o tempo associado s comparticipaes insustentvel, colocando Portugal como o segundo pas da Europa que mais tempo demora na
comparticipao dos medicamentos (tempo mdio de 533 dias), contribuindo
para agravar a iniquidade no acesso inovao.
73
Nvel de Consenso C
5. N o se obteve consenso quanto soluo ideal para a disponibilizao dos frmacos por programas de acesso precoce a partir dos dados clnicos de ensaios
de fase 3 e ser necessria uma resoluo urgente, que envolva todos os diferentes stakeholders. Associada temtica dos programas de acesso precoce,
foi igualmente discutido se os modelos de partilha de risco sero o mtodo mais
apropriado para estes frmacos e para Portugal e que outros mtodos tero de
ser postos em prtica e ajustados teraputica, doena e contexto associados.
Os programas de acesso precoce no so a soluo universal e podem comprometer a sustentabilidade do sistema e originar graves iniquidades no acesso.
6. Em relao questo de preos, o painel de peritos acordou de forma consensual que os medicamentos hoje em dia no demoram mais tempo a serem
colocados no mercado do que h uns anos atrs, ou seja, quando se rev a
evoluo nos ltimos 20 anos verifica-se que muito mais rpida a introduo
de um medicamento na atualidade. No entanto, a questo do preo vai ter de ser
resolvida, j que o target price dos medicamentos por ano tem vindo a aumentar
exageradamente, no traduzindo claramente a um aumento dos custos relacionados com a investigao.
7. O atual modelo de financiamento preocupa-se pouco com os resultados; deveria

existir um modelo de financiamento especfico para a oncologia. Foi discutida
a possibilidade de um modelo alternativo de financiamento, no por GDH mas
por patologia e por doente, em que o financiamento acompanharia o doente ao
longo do seu percurso por diferentes entidades do sistema de sade.
8. necessria a definio de valores para o custo mximo de 1 ano de vida,

nomeadamente de mbito europeu (devidamente modelada) devido diferena
nos preos dos medicamentos entre os diferentes pases. O preo dos
medicamentos em Portugal no est ajustado ao PIB, sendo necessria estabelecer uma correo monetria europeia.
74
9. Foi identificada a necessidade de ser implementada um modelo de partilha de

risco nos casos dos no respondedores, em que a indstria farmacutica devia
assegurar os custos do medicamento. Deve igualmente ser feita a reviso dos
contratos em funo do outcomes dos doentes. Os modelos de partilha de risco
devero ser desenvolvidos numa lgica de parceria pblico-privada, onde se
paga aps a utilizao. O modelo ideal seria a partilha de risco, no sucesso e no
insucesso.
10. A prescrio correta e justificada de medicamentos continua a ser negada em

algumas situaes devido aos mecanismos de validao criados e regras e
critrios que so aplicados pela Comisso Nacional de Farmcia Teraputica,
o que pode levar a diferenasno tratamento.
11. Existem critrios de indicao baseados na evidncia, e no no mercado, que

devem ser monitorizados e auditados. O SINATS poder vir a ser uma boa
ferramenta.
12. Outros elementos identificados como relevantes.

a. Avaliao obrigatria e apresentao de resultados de qualidade de vida
aquando da avaliao do frmaco e durante a administrao; reavaliao
anualdos contratos de partilha de risco em funo dos resultados obtidos e
no dos resultados oferecidos
75
Principais
Concluses:
De acordo com as recomendaes dos peritos, as principais metas para a utilizao
da imunoterapia com sucesso so:
A criao de guidelines europeias e internacionais com aplicabilidade
realidade nacional, atravs da incluso da sociedade civil, com o incentivo da

comunidade cientfica na implementao das mesmas;
A monitorizao a longo prazo da utilizao da imunoterapia. Reforma do

sistema de sade, tendo em conta a incidncia e prevalncia crescentes das
doenas crnicas;
A criao de um registo oncolgico nacional nico.

O painel de peritos sugeriu como relevantes os seguintes pontos:
necessrio o desenvolvimento e implementao de sistemas de informao

para a monitorizao da utilizao destes frmacos.
A utilizao dos frmacos dever ser feita sempre dentro das indicaes aprovadas.
A sobrevivncia global no dever ser considerado o end point mais relevante;
outras mtricas devero ser integradas na prtica clnica, como a qualidade

de vida e a sobrevivncia livre de progresso. Destaca-se que este ponto de
discusso no obteve consenso entre o painel de peritos.
Devero ser desenvolvidos mecanismos e metodologias robustas de seleo
dos doentes, do seu acompanhamento e monitorizao da resposta teraputica. Foi identificada a necessidade de investigar e estudar os no respondedores.
O s efeitos a mdio e a longo prazo so ainda desconhecidos, nomeadamente

no que diz respeito a doenas do foro autoimune e a aspetos relacionados
com fertilidade e gravidez.
76
A indstria farmacutica dever disponibilizar materiais de informao educacional aos doentes. De realar que as associaes de doentes e as sociedades cientficas devero desempenhar um papel essencial na literacia.
Dever ser implementada a uniformizao de procedimentos, partilha de experincias e boas prticas por redes de afiliao regional por patologia.
Devero ser criados programas de formao mdica para no oncologistas,
atravs da divulgao de informao acerca das particularidades, educao

para a gesto de toxicidades e efeitos secundrios, bem como caractersticas
especficas da imunoterapia.
essencial investir na formao continuada e assegurar a recertificao dos

recursos humanos em sade.
A equidade no acesso uma preocupao atual; devido aos custos excessivos ser possvel que a imunoterapia seja disponibilizada a todos os doentes
com indicao?
Foi discutida a possibilidade de criao de uma via verde de inovao ou de

uma entidade pblica intersectorial responsvel por regular o acesso inovao.
Foi identificada como essencial a criao de comisses de avaliao e deciso

envolvendo diferentes stakeholders, incluindo a sociedade civil.
77
Composio
do Steering Committee
e Lista de Participantes
Steering Committee
Lista de Participantes
Carla Sousa Pontes (Coordenadora)
Fernando Barata
Henrique Lopes
Clara Carneiro
Antnio Parreira
Ana Castro
Jos Laranja Pontes
Joo Costa
Francisco Ventura Ramos
Jorge Freitas
Bruno Silva Santos
Venceslau Hespanhol
Gabriela Sousa
Ricardo Baptista Leite

Cristina Lopes
Alexandre Loureno
Ana Paula Martins
Nuno Miranda
Vtor Neves
Rita Veloso Mendes
Maria Jos Passos
Carlos Gouveia Pinto
Cristina Quadrat
Ana Raimundo
Jorge Esprito Santo
Maria Antnia Almeida Santos
Ana Silva
Victor Veloso
79
Redatores
Cientficos
Mauro Costa
Beatriz Domingues
Adriana Giro
Cndida Infante
Margarida Rebelo
Carolina Romano
80
glossrio de siglas
e acrnimos
APC Antigen presenting cell
BCG Bacillus Calmette-Gurin
CAR Chimeric antigen receptor
CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4
ESMO European Society of Medical Oncology
ESMO-MCBS Magnitude of Clinical Benefit Scale
DGS Direo-Geral da Sade
D&A Dvidas e alternativas
EUnetHTA European Network for Health Technology
FDA Food and drug administration
GDH Grupos de diagnsticos homogneos
HTA Health technology assessment
IARC International Agency for Research on Cancer
ICER Incremental cost-effectiveness ratio
IFN Interfero-
IL-2 Interleucina-2
MHC Complexo major de histocompatibilidade
NICE National Institute for Health and Clinical Excellence
NK Natural killer
OE Oramento do Estado
PD-1 Programmed cell death protein 1
PD-L1 Programmed cell death 1 ligand 1
PD-L2 Programmed cell death 1 ligand 2
PIB Produto interno bruto
SC Steering Committee
SINATS Sistema Nacional de Avaliao de Tecnologias de Sade
SNS Servio Nacional de Sade
TAAs Tumor-associated antigens
TCR T cell receptor
TIL Tumor-infiltrating lymphocyte
TT Think Tank
81
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Doenas Oncolgicas. Direo-Geral da Sade, 2015.
Doenas Oncolgicas. Direo-Geral da Sade, 2016.
87

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Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

Este estudo foi realizado com o apoio

Universidade Catlica Editora

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

A imunoterapia no tratamento do cancro

O valor e inovao em sade

Sesses plenrias e nveis de consenso

Conhecimento existente em Portugal sobre a doena oncolgica

A imuno-oncologia enquanto estratgia teraputica

O problema financeiro associado ao custo da imuno-oncologia

Normas para a utilizao da imuno-oncologia no tratamento do cancro

A regulao do acesso inovao teraputica

Integrao da imuno-oncologia na prtica clnica

O modelo de financiamento da inovao/custos totais da imuno-oncologia 73

Composio do Steering Committee e Lista de Participantes

Glossrio de siglas e acrnimos

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

Bruno Silva Santos

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

4. A transformao do cancro numa doena crnica cada vez mais evidente,

5.  necessrio assegurar que todos os hospitais detm e aplicam Protocolos

7. Foram identificados como temas relevanteso subfinanciamento da oncologia e

8. A prestao de cuidados de proximidade fundamental. Para que o acesso

9. Atualmente a sobrevivncia oendpointprincipal utilizado em oncologia, mas

11.  factual que a imunoterapia est j vinculada teraputica oncolgica, sendo

13. O grande ganho da imunoterapia centra-se na forma como se conseguiu alterar

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

16. A tentativa de atribuir o carcter inovador imunoterapia, deve-se ao impacto

18. A imunoterapia ter ainda um longo caminho a percorrer, nomeadamente

20. A administrao deste tipo de medicamentos deve ser registada em sistemas

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

4. The transformation of cancer into a chronic disease is increasingly evident with

8. The provision of proximity care is critical. For patient access to be improved,

10. Quality of Life registries have to be implemented and used in a disseminated

12. Immuno-oncology was considered by the magazine Science as the most

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

20. The administration of such drugs should be registered on central computer

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

Foram convidados a pertencer ao grupo de reflexo pessoas de vrias provenincias,

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

Apesar de ser bastante aproximado, no se pode designar a metodologia empregue

Grupo 3 Impacto global do cancro (dimenses socioeconmicas e qualidade de vida

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

posteriormente enviar contributos do seu grupo de trabalho ou de qualquer outro em

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

lecimento lento (semanas ou alguns meses) de sinais de resposta positiva e tambm

Breve perspetiva histrica

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A resposta linfocitria antitumoral

Priming and activation

Killing of tumor cells

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

Manipulao teraputica da resposta linfocitria antitumoral

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

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cro, comearam ambos por ser testados em monoterapia e em estadios avanados

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

Atividade clnica nos doentes que receberam

100 110 120

Mudana nas leses alvo relativamente linha base (%)

Semanas decorridas desde o incio do tratamento

Os Spider plots representados no painel A mostram as alteraes da carga tumoral em

Consenso Estratgico sobre o Valor da Imuno-Oncologia em Portugal

A imunoterapia no tratamento do cancro

O valor e inovao em sade

Sesses plenrias e nveis de consenso

Conhecimento existente em Portugal sobre a doena oncolgica

A imuno-oncologia enquanto estratgia teraputica

O problema financeiro associado ao custo da imuno-oncologia

Normas para a utilizao da imuno-oncologia no tratamento do cancro

A regulao do acesso inovao teraputica

Integrao da imuno-oncologia na prtica clnica

O modelo de financiamento da inovao/custos totais da imuno-oncologia 73

Composio do Steering Committee e Lista de Participantes

Glossrio de siglas e acrnimos

4. A transformao do cancro numa doena crnica cada vez mais evidente,

5. necessrio assegurar que todos os hospitais detm e aplicam Protocolos

7. Foram identificados como temas relevanteso subfinanciamento da oncologia e

8. A prestao de cuidados de proximidade fundamental. Para que o acesso

9. Atualmente a sobrevivncia oendpointprincipal utilizado em oncologia, mas

11. factual que a imunoterapia est j vinculada teraputica oncolgica, sendo

13. O grande ganho da imunoterapia centra-se na forma como se conseguiu alterar

16. A tentativa de atribuir o carcter inovador imunoterapia, deve-se ao impacto

18. A imunoterapia ter ainda um longo caminho a percorrer, nomeadamente

20. A administrao deste tipo de medicamentos deve ser registada em sistemas

4. The transformation of cancer into a chronic disease is increasingly evident with

8. The provision of proximity care is critical. For patient access to be improved,

10. Quality of Life registries have to be implemented and used in a disseminated

12. Immuno-oncology was considered by the magazine Science as the most

20. The administration of such drugs should be registered on central computer

2. O cancro a principal causa de morte antes dos 70 anos de idade, no conjunto

5. Face ao cancro em geral, a mortalidade permanece estvel, no entanto, para

8. Face ao cancro da mama, sabe-se que, no obstante a incidncia da doena

10. Os principais programas de preveno primria esto atualmente organizados

2. O grande ganho da imunoterapia centra-se na forma como se conseguiu alterar

4. Recentemente, surgiu um alargamento das perspetivas da sobrevivncia em

9. O papel da investigao clnica fundamental. Neste momento, a investigao

10. A administrao deste tipo de medicamentos deve ser registada em sistemas

a. Os efeitos secundrios do foro autoimune provocados pelos medicamentos

5. Em relao aostratamentos disponveis, fundamental instituir a avaliao do valor.

b. Os cuidados primrios mantm-sesem formao em oncologia. Para alm da

c. Poder existir duplicao dos custos em doentes seguidos simultaneamente

d. Os registos de qualidade de vida tm de ser implementados e utilizados de

6. A evidente velocidade vertiginosa com que a oncologia tem evoludo obriga os

7. Alguns peritos referiram que a prescrio correta e justificada de medicamentos

8. A divulgao deoutcomesaps a utilizao dos frmacos permitir a criao de

b. Os modelos atuais baseados na avaliao da eficcia e segurana, ainda no

c. necessrio monitorizar a efetividade no contexto da prtica clnica corrente

d. Foram identificados como temas relevanteso subfinanciamento da oncologia

2. A carga assistencial em internamento, relacionada com o cancro, tem mostrado