ABRAFARM

Academia Brasileira de Farmcia Militar

Fundamentos Biofarmacuticos da
Liberao de Frmacos

2015

O QUE BIOFARMCIA?

Estudo do modo como as propriedades fsico-qumicas do

frmaco, a forma farmacutica e a via de administrao
afetam a velocidade e o grau de absoro dos frmacos.

A relao entre o frmaco, a forma farmacutica que o

contm e a via pela qual administrado determina quanto
e com que velocidade esse frmaco entra na circulao
sistmica.

Bianca Gonzalez

O QUE BIOFARMCIA?
Para que um frmaco seja eficaz, necessrio que uma
quantidade suficiente dele chegue ao local de ao e ali
permanea pelo tempo suficiente para exercer seu efeito
farmacolgico. Isso depende:
Via de administrao.
.
Forma pelas quais o frmaco administrado.
Velocidade com que liberado.
Todas as vias de administrao, para as quais sejam requeridas uma
absoro sistmica, implicam na absoro do frmaco para a
3
corrente sangunea a partir da via de administrao.
Bianca Gonzalez

O QUE BIOFARMCIA?

Bianca Gonzalez

O QUE BIOFARMCIA?

AULTON, 2005

Bianca Gonzalez

O QUE BIOFARMCIA?

AULTON, 2005

Bianca Gonzalez

BIOFARMCIA
Fatores que podem influenciar a velocidade e extenso da
absoro e, portanto o percurso do frmaco no plasma, assim
como no(s) stio(s) de ao:
Alimentos ingeridos pelo paciente,
Efeito de estado de uma doena sobre a absoro do frmaco,
Idade do paciente,
O(s) stio(s) de absoro do frmaco administrado,
Administrao concomitante de outros frmacos,
Propriedades fsico-qumicas do frmaco administrado,
Tipo de forma farmacutica,
Composio e mtodo de produo,
7
Dose e frequncia de administrao.
Bianca Gonzalez

BIODISPONIBILIDADE
Biodisponibilidade de um frmaco indica a velocidade e a
extenso de absoro de um frmaco, a partir de uma forma
farmacutica que se torna disponvel para exercer o efeito
farmacolgico pretendido (Farm Bras, 5ed). Importante no
sentido de determinar se o frmaco alcanou o stio de ao em
uma concentrao terapeuticamente eficaz.

Permite avaliar o efeito da liberao de um frmaco em soluo nos

fluidos fisiolgicos do local de absoro, da sua estabilidade em tais
fluidos, da sua permeabilidade e do seu metabolismo pr-sistmico
sobre a velocidade e extenso de um frmaco por meio do
monitoramento do perfil de concentrao do frmaco em funo do
tempo no fluido biolgico. Fornece tambm informaes sobre
parmetros farmacocinticos como: distribuio e eliminao do8
frmaco.
Bianca Gonzalez

BIODISPONIBILIDADE
Cmx
veloc aparecimento no plasma = veloc de remoo (eliminao ou
distribuio)

Bianca Gonzalez

BIODISPONIBILIDADE
Frmaco via IV
Todo o frmaco alcanou a circulao sistmica.
100% biodisponvel

Frmaco administrado por outras vias

No existe uma garantia de que a totalidade da dose
chegou at a circulao sistmica de forma intacta.
A frao do frmaco administrado que chega de forma
inalterada circulao sistmica denominada dose
biodisponvel.
10

Bianca Gonzalez

BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA
Aplica-se a medicamentos inovadores que so desenvolvidos
como formas farmacuticas para administrao por vias
extravasculares.
a frao (ou percentagem) da dose administrada que
absorvida intacta na circulao sistmica.

Calculada comparando-se a quantidade

total de frmaco intacto que alcana a
circulao sistmica aps administrao
de uma dose conhecida por uma via de
administrao com a quantidade que
alcana a circulao sistmica de uma
dose equivalente do frmaco na forma
de injeo IV.
Bianca Gonzalez

11

BIODISPONIBILIDADE RELATIVA

Frmacos que no podem ser administrados pela via IV

determina-se Biodisponibilidade Relativa (BDR)
Comparar a biodisponibilidade de determinado frmaco, a
partir de uma forma farmacutica teste do mesmo
frmaco administrado em uma forma farmacutica de
referncia.

BDR de um determinado frmaco administrado em doses iguais

contidas em uma forma farmacutica de referncia reconhecida,
pela mesma via de administrao, no mesmo indivduo em
diferentes ocasies.
12

Bianca Gonzalez

BIOEQUIVALNCIA

Ampliao do conceito de BDR

Permite concluir sobre a comparao da biodisponibilidade
entre dois medicamentos (teste x referncia) equivalentes
farmacuticos ou no, em termos das suas velocidades e
extenses de absoro

Equivalentes = Doses iguais da

mesma substncia ativa, em tipos
idnticos de forma farmacutica =
Bioequivalentes se suas
caractersticas de
biodisponibilidade no diferirem
de modo significativo quando
administrados na mesma dose.
Bianca Gonzalez

13

BIODISPONIBILIDADE
Influencia a biodisponibilidade:
Qualquer ao que afete a liberao do frmaco a partir da forma
farmacutica.
Dissoluo do frmaco nos fluidos gastrintestinais.
Estabilidade do frmaco na circulao porta-heptica.

A biodisponibilidade est relacionada com o

FRMACO, o INDIVDUO e a FORMULAO.
Planejamento do ensaio de biodisponibilidade deve ser bem
executado por meio de critrios de incluso e excluso bem
definidos, seleo do grupo de voluntrios representativo e
14
emprego de desenho experimental adequado.
Bianca Gonzalez

BIODISPONIBILIDADE
A determinao do frmaco pode apresentar diferenas quanto a
sua biodisponibilidade:
1. Mesmo tipo de forma farmacutica, mas por diferentes vias de
administrao.
2. Mesma via de administrao, mas formas farmacuticas
diferentes.
3. Mesmo
tipo de forma farmacutica, mesma via de
administrao, mas em diferentes formulaes da formas
farmacuticas.

15

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2014)

16

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2010)

17

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2006)

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Bianca Gonzalez

FIOCRUZ - FARMACOTCNICA (2010)

19

Bianca Gonzalez

FIOCRUZ - FARMACOTCNICA (2010)

20

Bianca Gonzalez

FIOCRUZ - FARMACOTCNICA (2010)

21

Bianca Gonzalez

Fatores Fsico-Qumicos e relacionados

s Formas Farmacuticas que influem
na Biodisponibilidade

FATORES RELACIONADOS AO FRMACO QUE

AFETAM A VELOCIDADE DE DISSOLUO
Superfcie e Tamanho de Partcula
Molhabilidade
Solubilidade
Polimorfismo
Forma do frmaco (estado amorfo ou cristalino)

23

Bianca Gonzalez

Superfcie e Tamanho de Partcula

De acordo com a equao, um aumento na rea superficial total
do frmaco em contato com os fluidos gastrintestinais provocar
aumento na velocidade de dissoluo.
Quanto menor o tamanho da partcula = maior superfcie de
contato efetiva
Ex: griseofulvina de cerca 10m (superfcie especfica: 0,4m2/g)
2,7m (superfcie especfica: 1,5m2/g)

Demonstrou ser capaz de duplicar, aproximadamente a

capacidade de frmaco absorvido

24

Bianca Gonzalez

Superfcie e Tamanho de Partcula

25
AULTON, 2005

Bianca Gonzalez

Superfcie e Tamanho de Partcula

Frmacos de natureza hidrofbica tendem com a micronizao
podem provocar a aglomerao das partculas - reduo da
superfcie de contato com os fluidos (retarda a velocidade de
desagregao e dissoluo)
Ex: aspirina e fenacetina
Uso de micronizao ou moagem com agente molhante (ex.
Polissorbato 80)

Aumenta a molhabilidade e a penetrao do solvente nas

partculas e assegura elevada superfcie de contato.

26

Bianca Gonzalez

Solubilidade na Camada de Difuso

Velocidade de dissoluo diretamente proporcional a
solubilidade na camada de difuso que rodeia cada uma das
partculas do frmaco em processo de dissoluo.
Caso frmacos sejam eletrlitos fracos, a velocidade de
dissoluo determinada pela sua solubilidade e pelo pH da
camada de difuso existente ao redor das partculas de
frmaco em dissoluo. Espera-se velocidades de dissoluo
diferenciadas conforme a regio do TGI.

27
AULTON, 2005

Bianca Gonzalez

Forma do Frmaco
POLIMORFISMO

Quando as condies de cristalinizao so alteradas de alguma

forma (solvente diferente, modificao na agitao ou
presena de diferentes tipos de impureza), possvel que as
molculas passem a formar cristais com um arranjo
estrutural diferente do obtido sob as condies originais do
processo. Frmacos que apresentam mais de uma forma
cristalina, sendo cada forma conhecida como um polimorfo.

28

Bianca Gonzalez

Forma do Frmaco
POLIMORFISMO
a habilidade de um composto no estado slido em existir em
diferentes formas cristalinas possuindo a mesma composio
qumica.
FORMA ESTVEL PF mais alto
FORMA METASTVEIS
existem apenas por um perodo
de tempo finito (muito curto ou
durante alguns meses) se
convertendo a forma estvel .
PF elevado = retculo forte =
difcil remoo da molcula =
baixa velocidade de dissoluo

29

Bianca Gonzalez

Frmaco hidrofbico
Importncia do polimorfismo na
biodisponibilidade
Ex: Palmitato de cloranfenicol
Polimorfo metaestvel maior
velocidade de dissoluo que o
correspondente polimorfo
estvel

Polimorfo estvel mais resistente

a degradao qumica e
apresenta solubilidade menor

30

Aulton, 2005.
Bianca Gonzalez

31

Bianca Gonzalez

Forma do Frmaco Slidos Amorfos

Quando uma substncia encontra-se no estado slido, mas as
molculas no apresentam um arranjo com padro de
repetio ordenado e extenso, chamada de amorfa.

Os cristais apresentam ponto de fuso (resultado da quebra do

retculo) ao passo que a forma amorfa no apresenta, uma vez
que no existe retculo cristalino.

Dissolve-se mais rapidamente que a respectiva forma cristalina.

32

Bianca Gonzalez

SOLVATOS

possvel durante o processo de cristalinizao de substncias

que molculas de solvente fiquem retidas no retculo cristalino,
produzindo formas cristalinas conhecidas como solvatos (outros
solventes que no a gua). Quando o solvente a gua
denominado hidrato.
Forma Anidra x Hidratada

Geralmente, quanto maior o grau de solvatao de um cristal,

menores sero a solubilidade e a velocidade de dissoluo de
um frmaco.
33

Bianca Gonzalez

34

Aulton, 2005.
Bianca Gonzalez

FATORES QUE AFETAM A CONCENTRAO DE FRMACO

DISSOLVIDO NOS FLUIDOS GASTRINTESTINAIS
A velocidade e o nvel de absoro de um frmaco dependem
de sua concentrao efetiva, ou seja, a concentrao do
frmaco que est disponvel nos fluidos gastrintestinais.
Os fatores que afetam essa concentrao so:
Formao de Complexos
Solubilizao Micelar
Adsoro
Estabilidade Qumica
35

Bianca Gonzalez

Formao de Complexos

Pode ocorrer dentro da forma farmacutica e/ou nos fluidos

Efeito benfico ou prejudicial sobre a absoro

Efeito Prejudicial
Mucina + frmacos (estreptomicina)
diminui concentrao do frmaco para absoro
Adjuvantes da formulao + frmacos (diminui biodisponibilidade)
Ex: fosfato diclcico + tetraciclinas (complexos escassamente
solveis em gua)
Anfetamina + CMC sdica
Fenobarbital + PEG 4000
36

Bianca Gonzalez

Formao de Complexos
Efeito Benfico
Aumenta a solubilidade de frmacos escassamente solveis em
gua
Ciclodextrinas: amidos modificados enzimaticamente, formados
por unidades de glicopiranose, as quais formam estrutura
anelar de seis (-ciclodextrinas), sete (-ciclodextrinas) ou oito
(-ciclodextrinas) unidades. A superfcie externa hidroflica e
a interna hidrofbica. Anel da -ciclodextrina apresenta as
dimenses mais propcias para a maioria dos frmacos.

37

Bianca Gonzalez

Formao de Complexos
Exemplo de frmacos com
solubilidade
aumentada,
consequentemente
biodisponibilidade, descritos
na literatura:
Piroxicam
Itraconazol
Indometacina
Pilocarpina
Naproxeno
Hidrocortisona
Diazepam
Digitoxina
38

Bianca Gonzalez

Solubilizao Micelar
A solubilidade de frmacos no TGI pode ser melhorada por meio
de solubilizao micelar.
A capacidade dos sais biliares de solubilizar frmacos depende,
principalmente da lipofilia do frmaco.
Adsoro
Adsoro de um frmaco sobre um adsorvente slido (caulim ou
carvo vegetal) pode reduzir a velocidade e/ou nvel de
absoro do frmaco, devido a uma diminuio da
concentrao efetiva do frmaco dissolvido e disponvel para
ser absorvido.
Ex: promazina + carvo vegetal
Propriedades adsorventes do carvo vegetal como antdoto nas
intoxicaes com frmacos.
Cianocobalamina + Talco (deslizante)
39
Capacidade de adsoro dessa vitamina.
Bianca Gonzalez

Estabilidade Qumica nos Fluidos Gastrintestinais

Frmaco instvel nos fluidos diminui quantidade de frmaco
disponvel para absoro, bem como sua biodisponibilidade.
Provocada por hidrlise cida ou enzimtica.
Um dos motivos pelos quais frmacos de natureza peptdica so
escassamente absorvidos.
Ex: revestimento entrico de comprimidos de eritromicina
constitui um dos mtodos utilizados para proteger o frmaco
nos fluidos gstricos.
Administrao de derivados qumicos do frmaco: pr-frmacos
que apresentam uma solubilidade limitada nos fluidos
gstricos, mas, liberam o frmaco no intestino delgado para
que seja absorvido (estearato de eritromicina que dissolve e
dissocia-se nos fluidos intestinais liberando eritromicina na
forma de base livre)
40
Bianca Gonzalez

FATORES RELACIONADOS S FORMAS FARMACUTICAS

Tipo de forma farmacutica e seu mtodo de fabricao

podem influenciar na sua biodisponibilidade.
Os frmacos devem estar em soluo nos fluidos antes de
poderem ser absorvidos
Quanto maior o nmero de etapas que intervm no processo
da absoro, maior ser o nmero de potenciais obstculos
para que a absoro ocorra e maior ser a probabilidade de
que um dado tipo de forma farmacutica venha a reduzir a
biodisponibilidade apresentada pelo frmaco.
Biodisponibilidade:
Classificao no universal boa diretriz geral

SOLUO AQUOSA > SUSPENSO > FF SLIDAS

Bianca Gonzalez

41

Aulton, 2005.

Bianca Gonzalez

42

Fatores relacionados com a formulao que podem influir na

biodisponibilidade:
Soluo Aquosa
Estabilidade qumica do frmaco em soluo aquosa e nos
fluidos gastrintestinais.
Complexao entre frmaco e o adjuvante adicionado para
aumentar a solubilidade aquosa, a estabilidade qumica do
frmaco ou a viscosidade da forma farmacutica.
Solubilizao, ou seja, incorporao de um frmaco dentro de
micelas, com o objetivo de aumentar a solubilidade em gua.
Viscosidade da forma farmacutica em soluo, sobretudo se
agentes promotores de viscosidade foram includos.
43

Bianca Gonzalez

Fatores relacionados com a formulao que podem influir na

biodisponibilidade:
Suspenso Aquosa
Tamanho de partcula e superfcie de contato efetiva do frmaco
disperso.
Forma cristalina do frmaco.
Qualquer complexao resultante, ou seja, a formao de um
complexo no-absorvvel formado pelo frmaco e um adjuvante,
como agente suspensor, por exemplo.
Adio de substncias tensoativas como agentes molhantes,
floculantes ou defloculantes.
Viscosidade da suspenso.
44

Bianca Gonzalez

Fatores relacionados com a formulao que podem influir na

biodisponibilidade:
Cpsulas Duras

Tamanho de partcula e superfcie de contato efetiva do frmaco

disperso.
Forma cristalina do frmaco.
Uso de frmacos na forma de sal, em vez de cido ou base fraca
Estabilidade qumica do frmaco (forma farmacutica e fluidos)
Natureza e a quantidade de diluente, lubrificante e molhante
Interaes entre frmacos e adjuvantes
Densidade de empacotamento do contedo da cpsula
Composio e propriedades do invlucro
45

Bianca Gonzalez

46

Aulton, 2005.
Bianca Gonzalez

Fatores relacionados com a formulao e a produo que podem

influir na biodisponibilidade:
Comprimidos no-revestidos
Propriedades fsico-qumicas das partculas de frmaco liberadas
para os fluidos gastrintestinais, entre outras, molhabilidade, rea
superficial efetiva, forma cristalina e estabilidade qumica.
Natureza e quantidade do diluente, agregante, desintegrante,
lubrificante, agente molhante.
Interaes entre frmacos e adjuvantes, o tamanho dos grnulos
e o mtodo de obteno.
Condies de armazenagem e o tempo decorrido desde a
fabricao do comprimido.
47

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2014)

48

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2014)

49

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2013)

50

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2006)

51

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2002)

52

Bianca Gonzalez

MARINHA (2011)

53

Bianca Gonzalez

MARINHA (2006)

54

Bianca Gonzalez

FIOCRUZ - FARMACOTCNICA (2010)

55

Bianca Gonzalez

PMERJ (2010)

56

Bianca Gonzalez

PMERJ (2010)

57

Bianca Gonzalez

Fatores Fisiolgicos que influenciam

absoro de frmacos pela via oral

TRATO GASTRINTESTINAL

Maior parte do epitlio gastrintestinal revestida por uma

camada de muco (camada de proteo e barreira mecnica) 59
contedo de gua elevada (95%) e mucinas.

Bianca Gonzalez

60

Bianca Gonzalez

ABSORO DE FRMACOS PELA VIA ORAL

Frmaco com solubilidade escassa em gua
velocidade de dissoluo nos fluidos gastrintestinais , muitas
vezes, a mais lenta.
velocidade limitada pela velocidade de dissoluo.
Frmacos com elevada solubilidade em gua
dissoluo rpida
velocidade que atravessa a membrana gastrintestinal a etapa
limitante (absoro limitada pela permeabilidade)

61

Bianca Gonzalez

TRNSITO DE MEDICAMENTOS PELO TGI

Esvaziamento Gstrico
Tempo que uma forma farmacutica leva para atravessar o
estmago. Normalmente variam de 5min a 2horas.
muito varivel e depende da forma farmacutica e se o
estmago est em jejum ou cheio. O tempo de esvaziamento
gstrico para um frmaco menor no estmago vazio e mais
lento conforme seu contedo aumenta.
Nos idosos, a acidez gstrica, o fluxo sanguneo intestinal, a
velocidade de esvaziamento gstrico e a motilidade intestinal
so todos diminudos.
62

Bianca Gonzalez

Influenciam o esvaziamento gstrico:

Tipo de forma farmacutica
Efeito de frmacos
Metoclopramida (aumenta a velocidade de esvaziamento gstrico)
tem demonstrado ser capaz de aumentar a velocidade de
absoro do Paracetamol.

Presena de alimentos e sua composio (gordurosos retardam)

Estados de doena

63

Bianca Gonzalez

Trnsito pelo intestino delgado

Relativamente constante em torno de 3 horas
No discrimina formas farmacuticas ( estmago) no indivduo
em jejum ou aps ingesto de alimentos.
Tempo de permanncia no intestino delgado importante para
formas farmacuticas que liberam o frmaco lentamente
(sistemas de liberao e formas de revestimento entrico)
Trnsito pelo clon
Longo e varivel (pode variar de 2 a 48 horas)
Depende:
Tipo de forma farmacutica
Dieta
Padres de alimentao
Estados doentios
Bianca Gonzalez

64

BARREIRAS ABSORO DE FRMACOS

Para ser absorvido o frmaco:

deve estar em soluo e no estar ligado aos alimentos ou a

outro material dentro do TGI.
Deve ser quimicamente estvel (resistir a degradao enzimtica
e pH do TGI)
Difundir pela mucosa, sem ligar-se a esta, atravessando a
camada de gua estacionria e, subsequentemente pela
membrana gastrintestinal, que a principal barreira celular.
Frmaco chegar ao fgado, antes de alcanar a circulao
sistmica.
65

Bianca Gonzalez

66

Aulton, 2005.
Bianca Gonzalez

Camada Aquosa Estacionria

Camada mais ou menos fixa.

Composta de gua, muco e glicoclice adjacente a parede
intestinal.
Barreira para a difuso de frmacos (espessura de 30 a 100m).
Alguns frmacos complexam com o muco reduz a
biodisponibilidade.

67

Bianca Gonzalez

Membrana Gastrintestinal
Membrana de natureza complexa,
composta
por
lipdeos,
ptns,
lipoprotenas e polissacardeos e
apresenta estrutura de bicamada.
Separa o lmen do estmago e dos
intestinos da circulao sistmica
Representa principal barreira celular
Aulton, 2005.
para absoro de frmacos a partir do
TGI
Permevel a aminocidos, acares, cidos graxos e outros
nutrientes, mas impermevel s ptns plasmticas.
Permite a passagem de molculas lipossolveis e a molculas
hidroflicas pequenas pelos inmeros poros aquosos.
68

Bianca Gonzalez

Dois tipos de transporte:

transcelular (pelas clulas) divido em difuso passiva
simples, transporte mediado por carreadores (transporte
ativo e difuso facilitada) e endocitose
paracelular (entre as clulas)

69

Aulton, 2005.
Bianca Gonzalez

Difuso Passiva

Rota preferida pelas molculas lipoflicas pequenas.

Transporte de uma regio concentrada no lmen para outra de
menor concentrao no sangue.
Velocidade do transporte determinada pelas caractersticas
fsico-qumicas do frmaco, pela natureza da membrana e
gradiente de concentrao do frmaco pela membrana.

70

Aulton, 2005.
Bianca Gonzalez

Transporte Ativo

Participao ativa da membrana celular apical de clulas

colunares de absoro. Carreador responsvel pela ligao do
frmaco e transporte deste pela membrana.
Cada carreador tem especificidade prpria por um substrato,
relacionada com a estrutura qumica da substncia a ser
transportada.
Frmacos com estruturas semelhantes a peptdeos (ex.
penicilinas, cefalosporinas, inibidores da ECA, inibidores da
renina) dependem de transportadores de peptdeos para
conseguirem uma absoro eficiente.

Exemplo: Captopril, Cefalexina, Levodopa.

71

Bianca Gonzalez

Endocitose

Membrana plasmtica da clula invagina-se e as invaginaes

formadas fecham um cerco, dando origem a pequenas vesculas
intracelulares, os quais englobam um determinado volume de
material. Dessa forma, o material pode ser transportado para o
interior das clulas. O material pode ser digerido (lisossomas) ou
escapar e migrar para a superfcie basolateral da clula onde
exocitado.
Acredita-se que seja o principal mecanismo de transporte de
macromolculas.

72

Bianca Gonzalez

Via Paracelular

Envolve transporte de substncias pelos poros aquosos

existentes entre as clulas, mas no atravessando-as.
Importante para transporte de ons, como clcio, transporte de
acares, aminocidos e peptdeos quando a concentrao
desses excede a capacidade de transporte de seus carreadores.
Frmacos hidroflicos, de dimenses moleculares pequenas e
com carga. A massa molecular limite para essa via em torno de
200Da, embora algumas molculas maiores sejam absorvidas
por essa via.

Exemplo: Cimetidina, Loperamida, Atenolol, Manitol

73

Bianca Gonzalez

BARREIRAS ABSORO DE FRMACOS

Ambiente no Interior do Lmen

pH Gastrintestinal
Enzimas do lmen

Influncia dos alimentos no TGI

Complexao de frmacos com componentes da dieta

Alterao de pH
Estimulao das secrees gastrintestinais
Competio entre componentes alimentcios e frmacos pelos
mecanismos de absoro especializada.
Aumento na viscosidade do contedo gastrintestinal
Alteraes no metabolismo pr-sistmico induzidas por alimentos
Alterao no fluxo sanguneo induzido por alimentos
74

Bianca Gonzalez

Ambiente no Interior do Lmen

pH Gastrintestinal
pH varia ao longo do TGI
As formas farmacuticas ingeridas com ou imediatamente aps
os alimentos encontraram valores mais elevados de pH no
estmago (faixa de 3 a 7).
Quando o frmaco eletrlito fraco o pH pode influenciar a
estabilidade qumica bem como a sua dissoluo ou absoro.
Degradao qumica por hidrlise pode ocorrer dentro TGI
biodisponibilidade incompleta, apenas uma frao da dose
consegue alcanar a circulao sistmica na forma de frmaco
intacto.
Ex: eritromicina, inibidores da bomba de prtons (omeprazol) sofrem
degradao rpida em pH cido formulados como forma
75
farmacutica com revestimento entrico garantir boa
biodisponibilidade.
Bianca Gonzalez

Ambiente no Interior do Lmen

Enzimas do Lmen
Suco gstrico: pepsina
Intestino delgado: lipases, amilases e proteases (secretadas pelo
pncreas)
Clon: enzimas secretadas pelas bactrias
Pepsinas e proteases so responsveis pela degradao de
frmacos de natureza protica e peptdica.
Lipases podem afetar a liberao de frmacos a partir de formas
farmacuticas que contenham leos ou substncias lipdicas.
Ex: sulfasalazina (pr-frmaco do cido 5-aminossaliclico unido
sulfapiridina na forma de um azocomposto) frmaco grande e
hidroflico para ser absorvido na regio superior do TGI, sendo
transportado de forma intacta at o clon enzimas bacterianas
76
agem na ligao azo, liberando cido 5-aminossaliclico (ativo) uso
nas doenas inflamatrias do intestino (doenas do clon).
Bianca Gonzalez

Influncia dos Alimentos no TGI

Complexao de frmacos com componentes da dieta

Presena de alimentos: interfere na velocidade e grau de

absoro do frmaco.
Pode formar um complexo irreversvel e insolvel dose
administrada que complexada no est disponvel para ser
absorvida. Ex: tetraciclina forma complexos no absorvveis
com clcio e ferro
Pode formar complexo solvel em gua e dissocia-se
rapidamente cede a forma livre do frmaco, o efeito sobre a
absoro do frmaco pode ser pequeno.
77

Bianca Gonzalez

Influncia dos Alimentos no TGI

Alterao do pH
Alimentos tendem a aumentar o pH do estmago, atuando
como agentes tamponantes. Isso capaz de reduzir a
velocidade de dissoluo e absoro dos frmacos com carter
de base fraca, bem como aumentar no caso de frmacos do tipo
cido fraco.
Estimulao das secrees gastrintestinais
Resposta aos alimentos secreo de pepsina (degradao de
frmacos suscetveis a esse tipo de metabolismo enzimtico
diminuio na sua biodisponibilidade).
Ingesto de alimentos gordurosos secreo de bile. Sais biliares
so agentes tensoativos solubilizar frmacos escassamente
solveis favorece sua absoro. Contudo, tambm podem
formar complexos insolveis que no podem ser absorvidos com
78
alguns frmacos, entre os quais neomicina e nistatina.
Bianca Gonzalez

Influncia dos Alimentos no TGI

Competio entre componentes alimentcios e frmacos pelos
mecanismos de absoro especializada.
Frmacos que possuem estrutura qumica semelhante de
certos nutrientes essenciais para o organismo e para os quais
existam mecanismos de absoro especializados inibio
competitiva em relao a absoro do frmaco.

79

Bianca Gonzalez

Influncia dos Alimentos no TGI

Aumento na viscosidade do contedo gastrintestinal
Presena de alimento origina meio viscoso diminuio na
velocidade de dissoluo do frmaco e induz a diminuio na
sua biodisponibilidade.

Alteraes no metabolismo pr-sistmico induzidas por

alimentos
Grapefruit (suco de pomelo) inibe citocromo P450 (enzimas
CYP3A) do intestino e quando ingerido junto com frmacos
susceptveis ao metabolismo CYP 3A-induzido - aumenta
biodisponibilidade do frmaco.
Ex: grapefruit x terfenadina (anti-histamnico)/ ciclosporina
80
(imunossupressor) / saquinavir (inibidor de protease) / verapamil
(inibidor canais de clcio)
Bianca Gonzalez

Influncia dos Alimentos no TGI

Alterao no fluxo sanguneo induzido por alimentos
Fluxo sanquneo para o TGI e fgado aumenta aps as refeies.
Velocidade com que o frmaco chega ao fgado aumenta.
Metabolismo de frmacos sensvel da velocidade de chegada
ao fgado (maior frao do frmaco escapa de forma inalterada
do metabolismo de primeira passagem).
Ex: propranolol, hidralazina e dextropropoxifeno .

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SOLUBILIDADE EM LIPDIOS
Absoro de frmacos tambm afetada pela solubilidade nos
lipdeos.
Coeficiente de Partio do Frmaco
Indicativo de solubilidade lipdica de um frmaco e,
consequentemente de ser passvel de transporte pela
membrana. dado pela sua capacidade de sofrer partio entre
solventes de natureza lipoflica e gua ou meio aquoso
tamponado.
Medida da lipofilia de um frmaco.
Ex: molculas polares e de tamanho grande log P<0
(gentamicina, ceftriaxona, heparina e estreptoquinase)
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pouco absorvidas aps administrao oral.
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METABOLISMO PR-SISTMICO
Todos os frmacos absorvidos a partir do estmago, do intestino
delgado e do clon superior passam pelo sistema portaheptico e atingem o fgado antes de alcanar a circulao
sistmica.
Uma dose do frmaco administrada pela via oral poder ser
totalmente absorvida, mas poder no existir em termos de
biodisponibilidade, devido aos metabolismos de primeira
passagem ou pr-sistmico de parede intestinal e/ou heptico.
Ex: CYP3A presente no fgado e responsvel pelo metabolismo

heptico de muitos frmacos. Presente tambm na mucosa

intestinal.
Ciclosporina: sensvel ao metabolismo intestinal
Lidocana, Imipramina e Pentazocina: sensveis ao metabolismo heptico
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MARINHA (2006)

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Legislaes relacionadas
Equivalncia Farmacutica
Biodisponibilidade / Bioequivalncia

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RDC 37, 3/08/2011

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SISTEMA DE CLASSIFICAO BIOFARMACUTICA

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LAFEPE (2013)

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LAFEPE (2013)

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FIOCRUZ - FARMACOTCNICA (2010)

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AERONUTICA (2014)

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AERONUTICA (2014)

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MARINHA (2014)

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MARINHA (2014)

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MARINHA (2014)

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MARINHA (2013)

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MARINHA (2012)

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MARINHA (2011)

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MARINHA (2006)

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EXRCITO (2011)

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BIBLIOGRAFIA
ANSEL, H.C.; POPOVICH, N.G.; ALLEN, L.V. Farmacotcnica: Formas
Farmacuticas & Sistemas de Liberao de Frmacos. So Paulo: Editorial
Premier, 2000.
AULTON, M.E. Delineamento de formas farmacuticas. 2 ed. Artmed: 2005.
ANVISA, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC 31, 11 de agosto de
2010. Dispe sobre a realizao dos Estudos de Equivalncia Farmacutica e
Perfis de Dissoluo Comparativos.
ANVISA, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC 37, 03 de agosto de
2011. Dispe sobre o Guia para iseno e substituio de estudos de
biodisponibilidade relativa/ e bioequivalncia e d outras providncias.

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