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Regulao da Resposta Imune Mediada pelos Linfcitos na Periferia 1

Medicina 2010.2

Aula 19

Regulao Negativa da Resposta Imune Mediada pelos


Linfcitos na Periferia
timo que essa aula tenha cado depois da greve, porque para entendermos precisamos
rever alguns pontos da imunologia bsica.
Qual o objetivo do ttulo: Regulao negativa da resposta imune mediada pelos linfcitos
na periferia?
Bem, qualquer sistema (cardiovascular, respiratrio, neuronal) se utiliza de alguns
princpios comuns, e o sistema imune no diferente. Exemplo:
- temos estmulos que deflagram a reao desses sistemas;
- temos a reao propriamente dita;
Mas devemos pensar que uma reao uma consequncia uma resposta induzida e que
o sistema precisa readquirir a homeostase, ento ele precisa de regulao.
(Paralelo com a induo e reao da raiva para exemplificar o conceito...).
Todo mundo tem um ponto fraco. difcil voc encontrar uma pessoa poltica a ponto de
nunca se alterar; todo mundo tem um ponto de saturao, uma vlvula de escape. Isso
importante para se estabelecer limites. E o sistema imunolgico tambm precisa de limites.
s vezes, as circunstncias pedem que a gente saia um pouco do limite, porque
necessrio. Isso vale pra nossa vida. A ira necessria porque o momento em que voc est
totalmente desregulado por ter recebido uma ao muito forte que no foi explicada, ento voc
tem que responder. O que importante que, depois dessa resposta, voc consiga adquirir
homeostase. Se voc no conseguir adquirir homeostase, vo aparecer os problemas
psiquitricos, somticos, etc.
O sistema imunolgico igual. s vezes, ele muito provocado, e ele precisa responder.
Mas s vezes ele responde intensamente ou porque o estmulo muito intenso ou porque, como
seu organismo j est muito desregulado, o SI no sabe o momento de parar.
Hoje, muitos pesquisadores considerados os pais modernos da imunologia, so mais
filosficos que laboratoriais. Porque eles pensam muito antes de ir ao laboratrio; eles no ficam
testando tudo, mas pensando no que importante para o sistema imunolgico.
Se o sistema imunolgico no for regulado, ele mata o indivduo. Realmente, o sistema no
regulado leva a bito o prprio hospedeiro. Ento, a aula de hoje vai tratar de mecanismos que
so necessrios para regular uma resposta imune. So vrios eventos, que sero apresentados
com calma. Os prximos assuntos so: alergias, autoimunidade, rejeio a transplante. Todos
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ocorrem em decorrncia de desregulao do sistema imune, ento os assuntos vo estar


linkados.
Vamos revisar a imunologia bsica:
Quando comeamos o curso de imunologia, falamos sobre os aspectos gerais do sistema
imune, as clulas da imunidade inata e da imunidade adaptativa, falamos sobre inflamao,
falamos sobre ontogenia de linfcitos T e B, e desse ponto que partimos para comear a aula
de hoje. O primeiro ponto, quando falamos onde ocorre o checkpoint da regulao na aula de
ontogenia, que vamos rever rapidamente.
O primeiro mecanismo de induo de tolerncia, de regulao est na aula de ontogenia,
em que passado o conceito de seleo positiva e seleo negativa dos linfcitos. Esses
processos de seleo ocorrem nos rgos linfticos primrios/centrais/geradores.
Ns temos dois tipos de linfcitos: T, que T de timo, e B, que formado na medula ssea
(marrow bone). A formao da clula T comea na medula ssea, e no primeiro estgio, a clula
tronco se divide e algumas so comprometidas a talvez se tornarem T. Elas saem da medula j
no primeiro estgio (pr-T) e vo para o timo. No timo, a pr-T, que deixou a medula, recebe
sinais hormonais locais para que ela passe para os estgios subseqentes: pr-T, T-imatura e T
madura. No estgio de T-imatura que ocorre a seleo negativa e positiva e somente as clulas
T que sobreviverem, isto , que forem slecionadas positivamente, se tornaro clulas T maduras
e iro para a periferia nos proteger, de preferncia, contra patgenos ameaadores.
No caso da clula B ns temos a sua formao iniciada e terminada praticamente na
medula ssea. O que acontece que a B vai para o bao e l ela termina o seu estgio de
maturao. Mas ela no vai pro timo.
Por que a acontece o primeiro checkpoint de regulao? que aprendemos que durante a
formao de linfcitos, quer seja T, quer seja B, receptores altamente diversificados so
formados. So os chamados, respectivamente, TCR e BCR. E esses receptores so formados ao
acaso pela ao de enzimas que fazem recombinaes de diferentes segmentos gnicos para
formar a regio varivel desses receptores.
E qual a vantagem? A vantagem que como esse fenmeno gentico no guiado, eu
tenho um leque grande de possibilidades de BCRs pra B e de TCRs pra T. Ento eu posso
responder, matematicamente, para qualquer peptdeo ou antgeno externo ao meu corpo. Mas eu
tambm posso reconhecer peptdeos e antgenos internos, prprios. Essas clulas autorreativas
foram selecionadas por um processo natural de recombinao (as RAGs fazem a escolha de VDJ
ou VJ para formar o receptor). Ento, nesse momento de ontogenia, tem vrias Ts que so
autorreativas, e elas precisam ser selecionadas negativamente.
Ento, qual o primeiro ponto da aula? que necessrio haver um controle na formao
dos prprios linfcitos. Dentre as duas subpopulaes de linfcitos, a que mais sofre controle,
porque a populao mais importante, que comanda tudo, T. Se tiver um controle eficaz na
seleo de T, a B no vai fazer nada, mesmo se for autorreativa, porque ela recebe e obedece a
sinais vindos de T, quando elas se encontram na periferia.
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No processo de seleo positiva, quais so as regras pra clula poder sair?


No pode ligar com alta afinidade aos antgenos que esto sendo apresentados nos
rgos primrios: timo e medula ssea.
Porque se essas clulas reagirem fortemente, com alta afinidade, significa que elas so
autorreativas. Elas no morrem necessariamente, podem passar por outro processo chamado de
reedio de receptor, em que as enzimas voltam a ser estimuladas, para trocar uma das duas
cadeias (o TCR pode ser alfa/beta ou gama/delta e o BCR a cadeia pesada com a leve que
pode ser capa ou lambda, na verdade o BCR tem quatro cadeias, mas diferente so apenas
duas). Se na hora que fizer reedio continuar autorreativa, ela vai escapar? Talvez. O que pode
fazer com que mesmo ela sendo autorreativa, sofrendo reedio, ela permanea autorreativa?
Porque, por acaso, a nova combinao de receptor formada reconhece um antgeno self que no
est na medula, no caso de B, ou no timo, no caso de T. Ela vai para a periferia. Ento o objetivo
da reedio eliminar essa autorreatividade, mas no garantia.
Ento para ser selecionado positivamente tem uma regra pelo menos: voc no pode
reconhecer antgenos prprios que esto no timo e medula. No significa que clones
autorreativos no escapem, mas esses vo ser regulados na periferia.
Um exemplo de uma criana que nasce com autoimunidade com falha no timo: Crianas
com deficincia no gene AIRE. O gene AIRE, codificado por clulas tmicas, , na verdade, uma
protena transativadora que permite a expresso de protenas do corpo no tmicas, dentro do
timo. Ento as crianas com essa deficincia vo sucumbir precocemente de autoimunidade
sistmica.
O gene AIRE:
O gene s codifica protena, nunca acar, nunca lipdio. E essas protenas, que so
codificadas no RNA e traduzidas em protenas, tem muitas funes, muitas so enzimas, outras
so protenas estruturais e algumas so protenas chamadas de transativadoras, ou seja, que
ativam a transcrio, o caso das traduzidas a partir do gene AIRE. Ento esses so genes que
uma vez que tenham sido traduzidos em forma protica, a funo ir para o ncleo, ligar a
promotores de determinados genes e permitir que sejam feitas cpias daquele gene em forma de
outras protenas. Por exemplo, um gene que codifica anticorpo, uma protena importante para o
sistema imune, para que ela seja expressa, para que o gene seja traduzido, seu promotor tem
que ser ativado, para que a RNApolimerase faa uma cpia em RNAmensageiro, o promotor tem
que estar biodisponvel. Quem abre o promotor? Os transativadores. Quem aumenta a
transcrio? Os intensificadores. Assim, o AIRE um gene que codifica a protena chamada
AIRE, essa vai para o ncleo, abre os promotores, ao lado de genes que codificam protenas de
fora do timo, que so perifricas, para aumentar a oferta tmica de protenas Self, para que haja
uma melhor seleo negativa. Assim voc detecta que o timo importante para o processo de
equilbrio, j que crianas deficientes no gene AIRE vm a sucumbir de autoimunidade sistmica,
refratria a tratamento.
um sistema funcional, mas no perfeito, porque um sistema, temos mecanismos
regulatrios nos rgos linfides primrios, que fazem a parte deles, o AIRE, por exemplo,
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importante, mas no perfeito. Mas na periferia, vamos ter outra parte contribuindo para controlar
as clulas autorreativas, os clones autorreativos que escaparam.
Ento o que acontece na periferia?
Relembrando: Em que momento da vida humana a timopoese extremamente ativa? Na
vida fetal. Na verdade a timopoese, quando nos nascemos, mesmo que prematuro, a partir do
oitavo ms, o repertorio B e T est praticamente formado. S falta uma populao sair (vai ser
falada ainda nessa aula), mas 90% est formada.
Tanto que clinicamente se fazia, quando se tinha emergncia cardaca, uma correo de
aorta, por exemplo, em crianas de nasciam com sndrome de DiGeorge, uma imunodeficincia
congnita, em que primeiro voc vai corrigir o problema da aorta, e depois pensar na
imunodeficincia, os mdicos, com pouco tempo para trabalhar, abriam o trax, e aquelas duas
bordas brancas do corao interferindo, eles cortavam, porque eles aprenderam na faculdade de
medicina dos anos 50, 60, 70, que eles podiam fazer timectomia total no neonato, porque
eraensinado em imunologia nessa poca que todo o repertrio de T estava formado no neonato,
no tinha problema fazer timectomia, mas na verdade tem, porque tem uma populao tmica
descrita atualmente que sai um pouco depois do nascimento, aproximadamente at o terceiro dia
do neonato a termo (40 semanas, no mximo), que a populao que regula a autoimunidade.
Mas na vida fetal que ocorre majoritariamente a ontogenia de T.
Quando essas clulas T saem, sai clula contra tudo, contra bacilo da tuberculose, contra
HIV, contra citomegalovrus, contra qualquer tipo de doena infecciosa.Ns no temos certeza se
vamos ou no ter contato, mas j nascemos com o repertrio totalmente pronto: 10 18 diferentes
TCRs e BCRs. Ento se voc mora no Alaska provavelmente voc ter clulas especficas para
outros parasitas que sobrevivem a menos 30 graus, porque a gente t dotado deste repertrio.
Mas tem clula autorreativa, como a gente pode ento, j que o timo deixou escapar, silenciar?
o que ns chamamos de anergia perifrica. Na vida fetal a criana precisa de um ambiente
saudvel, onde no haja infeces recorrentes maternas, onde a me no tenha por acaso
doenas auto imunes em atividade e as psiquitricas estejam sendo pesquisadas tambm, como
alguns achados interessantes, relacionados a algumas psicoses e alguns distrbios imunolgicos.
Nesta gestao saudvel no h o segundo sinal dado pelas APCs.
A gente aprende em imunologia o seguinte: quando o sistema imune especfico vai ser
ativado, quem faz isso a imunidade natural, pois a imunidade natural que faz a primeira frente
de combate e depois tem a imunidade especfica que faz a segunda frente de combate. A
imunidade natural formada por algumas clulas cujas funes so variadas, por exemplo os
fagcitos (macrfago, neutrfilo e dendrtica ), existem as clulas degranuladoras (NK,
eosinfilos, basfilo, mastcito ). Existem as clulas da imunidade especfica, os linfcitos. Quais
as clulas da imunidade natural vai fazer o link com a imunidade especfica? Clula dendrtica,
que uma clula da imunidade natural. O que ela faz? Ela t em todo o corpo, subcutaneamente,
emite projees citoplasmticas para captar antgenos que esto na face externa, captam
antgenos atravs de vrios receptores, ela retrai o pseudpodo e vai para o santurio mais
prximo que seria o rgo linfoide regional para manter a nossa imunizao em dia, a nossa
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vacinao. Ento, o calendrio vacinal acontece overnight,o dia inteiro, a gente t sendo
revacinado o tempo inteiro por antgenos ambientais.
Para uma dendrtica ativar T, quantos sinais so necessrios? Dois: o primeiro aquele
que antgeno especfico, isto : quando a clula APC captura o agente infeccioso atravs de
receptores, fagocita, atravs de proteases os peptdeos so gerados e competem entre eles para
se ligar ao MHC. O peptdeo pode estar acoplado a um MHCII, que tem dois pauzinhos
segurando a molcula, se for MCHI, s um pauzinho. A T tem que ter um TCR que reconhea
esse peptdeo, esse o primeiro sinal, e ele importante pois ele determina quais as clulas T
que vo reconhecer. Ento, obviamente, se essa bactria for fagocitada e gerar 300 peptdeos
diferentes, eu posso, teoricamente, numa frente de combate contra essa bactria, ter 300
diferentes tipos de T especficas, porque cada T um clone, ele reconhece apenas um tipo de
peptdeo. Ento, a frente de combate chamada imunidade especfica mediada por T depende da
quantidade de peptdeos diferentes que so apresentados. Precisa de um de um segundo sinal
para que tenhamos a ativao de uma cascata bioqumica necessria para que as clulas T
atinjam um grau de ativao que leve sua proliferao. Depois teremos o terceiro sinal para
que essa clula que proliferou denuncie que ta ativada e possa se diferenciar. A diferenciao,
hoje sabemos que depende desses 3 sinais. A ativao de somente 2. Sabemos que ativou pois
ai temos a proliferao, expanso clonal ou mitose.
Apresentando a vocs quem so as molculas que compem o segundo sinal: B7 na APC
e o seu ligante na T chamado CD28. Esta molcula no de expresso constitutiva, ela
induzida quando h inflamao. A T ta pronta para receber os 2 sinais, cabe a CD que vai fazer
sinapse imunolgica que tenha os 2 sinais complementares: peptdeo que vai se ligar ao MHC e o
B7 que vai se ligar ao CD28. Ento se voc precisa de 2 sinais para ter um nvel de ativao, se
voc tiver 1, voc vai ter um sinal sub. Se o sinal sub, no timo, a gente tem anergia.
Na vida fetal, a placenta exclui patgenos, a placenta de uma me com AIDS t cheia de
vrus HIV mas no h um vrus no cordo umbilical. A placenta tem mecanismos de segurar uma
replicao viral in situ e evitar ao mximo a transmisso vertical. Se a placenta tem TCR+ para
vrus HIV, TCR de DNA, a criana t infectada. Tanto que se pega sempre sangue do cordo
umbilical e no da placenta para fazer anlise do PCR de DNA. Ento o saudvel a placenta
no ser alvo de infeco, no havendo inflamao que se auto sustente dentro do feto. Se no h
uma inflamao que se auto sustente, que sustente a expresso de B7, as T autorreativas que
escaparam do timo vo encontrar peptdeos prprios em APCs que no tem o segundo sinal.
Ento elas recebem o primeiro mas no recebem o segundo, ento a consequncia que o sinal
sub-timo, ento temos anergia.
Se no h uma reao inflamatria, que sustente a expresso de B7, as clulas Ts
autorreativas que escaparam do timo vo encontrar peptdeos self (prprios) em APCs que no
tm o 2 sinal. Ento elas recebem o 1, mas no recebem o 2. Assim, o sinal caracterizado
como sub-timo, causando anergia.
Resumindo: Para que uma clula T seja ativada, independente de ser ou no auto-reativa,
so necessrios 2 sinais: o 1 sinal a apresentao do peptdeo e o 2 sinal depende da
inflamao, que significa a expresso induzida de B7 na APC (devido a reaes inflamatrias) e a
do CD28 (constitutiva) na clula T.
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Na vida fetal, uma criana que cresce em um tero saudvel, ou seja, a me no tem
infeces que afetem a placenta, a criana no infectada. Por isso a importncia do pr-natal
(por exemplo, feita a urinocultura, onde se identifica possveis patgenos), do tratamento da
me, caso apresente alguma infeco, para evitar que a criana seja infectada tambm.
Assim, a criana na vida uterina no vai ter uma reao inflamatria, ento as Ts autoreativas que escapam, passeiam por todo o corpo, encontrando peptdeos self, elas podem e tem
grande chance de encontrar peptdeos self, porm como esse encontro se d na vida uterina, na
fase fetal, quando o esperado no haver inflamao, ento as APCs apresentam esse peptdeo
self, mas no expressam B7, e as Ts se tornam anergicas.
Isso o ideal, mas isso pode no ser to bonito se a gestante tem alguma comorbidade, e
essa est em atividade durante a gestao, por exemplo, uma doena auto-imune, ela produz
citocinas inflamatrias (mesmo com os hormnios progesterona, estrognio e -HCG que do
sustentao e inibem a resposta imune auto-reativa materna, que evita a rejeio do feto),
estabelecendo ento uma briga de rede de citocina: as pr-inflamatrias (da patognese da autoimunidade) com as anti-inflamatrias (induzidas pelos hormnios da gestao). As crianas que
nascem desse tipo de gestao costumam apresentar distrbios imunolgicos, por causa da
ativao de clones auto-reativos.
[Dvida sobre a Esclerose Mltipla em gestantes: por isso que mulheres com
autoimunidade, como a esclerose mltipla no devem engravidar?]
uma verdade parcial, vamos ver o cenrio completo, existem certas doenas autoimunes
que a gestao contraindicada, para todas se a doena estiver em atividade, mas 75% das
mulheres com esclerose mltipla (doena autoimune do SNC) tem um benefcio enorme durante
a gestao, no tem recada, se ela tiver algum dficit neurolgico, dificuldade de deambular ou
parestesia (em pequeno score, um dficit no muito avanado), os sintomas desaparecem, ou
seja, o quadro da esclerose mltipla melhora durante a gestao, isso por causa da rede de
citocina antiinflamatrias que est dominando, efeito dos hormnios da gestao que esto
exercendo essa presso patolgica para diminuir a resposta imune (consequentemente as
gestantes tem maior chance de ter uma doena infecciosa). Outro exemplo a tuberculose,
doena infecciosa, h uma melhora da funo pulmonar na gestao (com at diminuio das
cavernas pulmonares, pela diminuio da intensa atividade inflamatria, causa da necrose
liquefativa).
Mas, na verdade, tudo muito falso, pois no ps-parto, sempre ocorre uma recada que
costuma ser bem mais intensa ( o rebote, como ocorre com o paciente em tratamento para
AIDS). A paciente com esclerose mltipla que pode se beneficiar por estar grvida, ter reduzido a
progresso, ou ter melhorado as funes motoras e cognitivas, ter um retorno bem mais
agressivo no ps-parto, em at 6 semanas, chamada de Sndrome da Reconstituio
Imunolgica.
Essa sndrome acontece no s porque a progesterona e o estrognio caem, mas por
causa da prolactina, hormnio que imuno-estimulante, feito, na biologia, para recompor a
mulher saudvel. Ento na amamentao, quando os nveis de prolactina aumentam para que o
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sistema imune, que estava inibido, possa voltar e a mulher adquira competncia imunolgica.
Mas isso, em mulheres com doenas auto-imunes ou com tuberculose, s faz piorar o quadro.
J no Lpus, tambm uma condio autoimune, durante a gestao, a paciente pode ter
recada, pois mediado praticamente por anticorpos e, durante a gestao, a produo de
anticorpos aumenta, porque o objetivo proteger a criana, s que a me tem uma doena
autoimune de base humoral, ento quando ela engravida, a progesterona faz com que B produza
bastante anticorpo (contra tudo que j foi imunizado). Esses anticorpos atravessam a placenta
para proteger o feto. Assim, a gravidez no indicada em pacientes com Lupus. A esclerose
mltipla no humoral, de base celular, ela inibida.
Ento, a gravidez inibe a resposta celular, mas no inibi a humoral, a produo de
anticorpos at aumenta.
[Dvida: Se uma infeco ruim para a mulher grvida e ela vai diminuir a ao
imunolgica com citocinas antiinflamatrias, no seria muito mais fcil eu ter uma infeco ento?
Sim. Mas isso no seria ruim para a placenta? Sim.]
Se a mulher tem baixa imunolgica e ento ela contrair malria, toxoplasmose aguda,
hepatite B aguda, o que ela j tem de memria ela segura, um problema, ela infecta a placenta,
ao infectar a placenta, passa antgenos perifricos para o sangue do cordo umbilical, a criana
vai ser infectada e se a criana no for infectada, pode passar antgenos e selecionar
negativamente as Ts que reconhecem esses antgenos. A criana nasce sem T contra o
patgeno. As consequncias so as mais adversas possveis. Mas o normal que nada disso
acontea.
O interessante so as desordens psiquitricas durante a gestao. Porque desordens
psiquitricas so condies pr-inflamatrias, independentes delas. A vem a questo da
hereditariedade das neuroses, porque apesar de ter a questo ambiental (da convivncia dos
filhos com a me neurtica), tem tambm base gentica (caso de crianas gmeas separadas,
criadas em ambientes totalmente diferentes e que desenvolveram neuroses).
[Dvidas em relao reposio hormonal e as doenas autoimunes.]
Exemplo, quem tem doenas auto-imunes base de anticorpos no pode usar plula.
contra-indicado usar plula, contraceptivos orais que base de hormnios. Aumenta a produo
dos auto-anticorpos. Em gestantes que tem reatividade auto-imune usa-se progesterona durante
a gestao pra tentar medir foras, para tentar reduzir a reao inflamatria.
Relembrando a imunologia bsica: Quantos sinais so necessrios para ativar a clula T?
Dois. Qual o primeiro? Antgenoespecfico. Segundo sinal? B7-CD28. Por que a maioria das Ts
que conseguem escapar da seleo negativa e so autorreativas, no feto saudvel, se torna
anrgica? Porque numa vida fetal saudvel no h reao inflamatria ento no h a expresso
de B7 nas APCs.
Entretanto, isso vida fetal. Mas na idade de vocs existem vias de entrada de antgenos,
independente da vida fetal. Existem vias que se o antgeno entrar ele pode induzir uma resposta
predominantemente anti-inflamatria. E se for por outra via, pode induzir, predominantemente
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uma via pr-inflamatria. Isso caracterstica do antgeno? Da via? Na verdade do stio onde o
antgeno est sendo inoculado.
Exemplo, a natureza do antgeno, na verdade, estou falando da via de administrao
comparando com a vida fetal. Na vida fetal, independente da via, um ambiente onde a gente
no deve ter reao inflamatria, ento se no tem inflamao, voc no vai ter uma resposta
imune, voc vai ter anergia. No adulto, pode haver uma certa mimetizao, isto , se eu injetar
uma protena direto no sangue, ou no alimento, dieta alimentar, isso acontece em alguns
pacientes com auto-imunidade, uma imuno terapia. Ento voc recebe o antgeno (no o
patgeno, seno, no sangue, seria septicemia, viremia, fungicemia), a protena, foi injetada no
sangue, ou via oral, a tendncia eu ter uma ambiente anti-inflamatrio e a eu induzir anergia,
ento, essa resposta no imunognica, essa resposta tolerognica, porque voc iria tolerar o
antgeno e montaria uma resposta anti-inflamatria. (Vai ser explicado melhor!)
E existem outras vias mais clssicas que a protena tende a ser imunognica, porque as
APCs locais tem um limiar de ativao muito baixo e um ambiente que quase no h a
produo constitutiva de citocinas anti-inflamatrias. a via subcutnea.
Ento, dependendo da via utilizada no ser humano, quando voc faz a provocao com os
antgenos proticos (no estou falando de PAMP, porque no posso colocar um LPS no sangue,
estou falando de protenas especficas), por essas duas vias (no sangue e oral), voc tem uma
tendncia, numa pessoa saudvel, induzir uma resposta de tolerncia por induo de anergia.
Se for por outras vias, como a subcutnea, voc tem a via pr-inflamatria.
Isso uma caracterstica nossa (esse conceito far enorme sentido no decorrer aula, s
antecipando). A nossa mucosa no estril, o tempo inteiro, ns estamos sendo provocados.
Ento se no houver certa tolerncia na mucosa, se a cada vez que tivermos contato com
antgenos a gente responder, viveramos gritando feitos uns alucinados, a gente deve ter certo
controle em nvel de mucosa. No sangue a mesma coisa, porque quando voc injeta um antgeno
no sangue, ele vai imediatamente, em nvel de resposta imune, para o bao, que um ambiente
que tende a induzir tolerncia. uma caracterstica de vias, no da fase da vida do indivduo.
(Iremos voltar nesse assunto, mais descritivo.)
claro que eu posso fazer uma via totalmente tolerognica se tornar imunognica por
manipulao. Eu coloco junto com o antgeno um PAMP, um adjuvante, uma substncia com
poder de aumentar a inflamao (aula de vacina). Ento, se a protena por si s no causa
inflamao e eu vou dar em gotinha, eu tenho que colocar um adjuvante, se no eu vou induzir
tolerncia, porque via oral. Assim, adjuvantes so molculas, geralmente no proticas, que
esto ali s para induzir inflamao e garantir que a APC vai pegar a protena vacinal e essa APC
vai ter B7, s para garantir que eu terei o segundo sinal.
Ento, voc pode pegar protenas que no so imunognicas, torn-las imunognicas,
acrescentando adjuvantes. Um exemplo de adjuvante o LPS (lipopolissacardeo), ele
altamente pr-inflamatrio, ento se eu colocar uma protena eu vou aumentar a resposta
protena, simplesmente porque eu tenho uma molcula adjuvante.
[Dvida: No entendo porque a intravenosa tolerognica?]
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Porque numa pessoa saudvel, o bao tem um ambiente antiinflamatrio. O que um


ambiente antiinflamatrio? A nossa mucosa, saudvel, ela um ambiente antiinflamatrio. A
mucosa e o bao possuem uma comunidade especial de clulas que produzem citocinas
antiinflamatrias de forma constitutiva. Ento voc tem uma tendncia de se a protena for
capturada pelo bao, sem leso, sem infeco, sem PAMP, a resposta a essa protena seja de
tolernica a ela. Isto , ela ser captura por APCs esplnicas e os peptdeos sero apresentados
na ausncia de B7. uma tendencia no bao de pessoas saudveis.
Na mucosa oral, se pingar uma protena, feito na dieta... Na doena auto-imune, na
alergia, no cncer, tem um trao de tendncia familiar. Ento se uma paciente tem uma doena
auto-imune, a chance dos filhos terem aumenta e s vezes a incidncia muito alta na famlia.
Ento o que tem sido feito, dando na dieta, de alguns americanos, protenas autlogas quando
se identifica, da auto-imunidade, por exemplo, o colgeno tipo 4 para artrite reumatide. um
estudo que tem que durar anos, pois so pacientes que ainda no manifestaram, precisa de um n
muito grande para mostrar que comparado aos que no se alimentaram, com o mesmo ndice de
massa corprea, e mais n variveis, elas tiveram um melhor prognstico, algumas abriram a
doena depois dessa dieta na famlia. So estudos de longa durao.
Porque as APCs da via oral tem certa tolerncia, pois esto sempre em contato com coisas
estranhas e tem que saber discriminar o que no patolgico do que realmente patolgico. O
que puder ser tolerado ser tolerado. Porque as clulas do sistema imune que compe a mucosa,
como no bao, produzem constitutivamente citocinas anti-inflamatrias. Isso no quer dizer que
no h reao inflamatria na mucosa, seria uma grande mentira, na verdade, para que isso
ocorra o inculo tem que ser muito grande, ou o indivduo tem que estar em um estado de
ansiedade, depresso, psicose (estados que aumentam a quantidade de citocina inflamatria, e
nos quais h, ento, uma maior resposta), mas nesse caso voc j estava desregulado.
Na mucosa, s protena, induz tolerncia. Mas possvel quebrar, usar o adjuvante para
mudar a histria. Pode-se pegar uma protena, colgeno tipo 4, quem o antgeno eleito para a
artrite reumatide, e colocar na dieta tambm um adjuvante, induzindo imunogenicidade,
provocando o incio da doena. Assim o antgeno ser imunognico e no tolerognico, mesmo
que por via oral. Adjuvantes so molculas no proticas, os famosos PAMPs, com objetivo de
aumentar a funo APC da dendrtica, fazendo com que ela fique inflamada, ou seja, tenha B7. As
vacinas que tomamos tem adjuvantes.
[Dvida: Na subcutnea no precisa de adjuvante?]
No, na subcutnea s vai precisar se a protena for muito vagabunda. (Aula de vacina O
que um bom imungeno e um mau imungeno?) Protenas pequenas de 100 aminocidos so
ruins. Protenas de 500 aminocidos altamente complexas so timas. Existem caractersticas do
antgeno que faz com que ele seja candidato a ser imunognico ou no. Exemplo, a vacina contra
o ttano, descobriu-se que para proteger contra o ttano tem que usar a toxina, mas no se pode
injetar a toxina no indivduo, pois estar mimetizando a doena, ento a protena altamente
imunognica, mas txica, mas eu preciso dela para imunizar, porque os anticorpos bons so
contra a toxina, resolve-se mantendo boa parte da estrutura e alterando outra para diminuir a
toxicidade, a imunogenicidade, porque ela to imunognica que se torna txica, nesse caso
preciso diminuir a imunogenicidade, alterando um pouco a estrutura da protena. No caso do
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toxide tetnico so duas subunidades com uma delas inativada, alterada quimicamente. As
vezes no necessrio alterar o imungeno, porque ele ideal, mas as vezes ele muito
imunognico, e as vezes ele no tem nada de imunognico, mas importante, ento colocada
uma substncia imunognica chamada adjuvante.
[Dvida Inaudvel]
O que uma resposta no imunognica? uma resposta onde no h o segundo sinal.
Como o CD28 constitutivo o que se pode ter ou no o B7.
(At esse momento da aula, vimos o que ocorre quando a resposta imune deve ou no
acontecer, por exemplo, na vida fetal em uma gestao normal, no tenho que ter resposta
porque eu entendo que os antgenos so prprios, na via oral ela tende a ser tolerognica, etc.
Mas e no curso de uma resposta imune normal, quem segura, quem limita a resposta? o que
ser estudado agora, quem segura uma resposta imune que tem que comear, por exemplo se eu
for provocada por uma salmonela eu tenho que responder eu no posso ignorar, se a quantidade
de bactria for perigosa, se eu tiver malria, eu tenho que responder, no posso ignorar. Isso ser
visto agora...)
Mecanismos de regulao imune quando a resposta est em curso:
O primeiro fenmeno simples, bvio e fcil. Qual a melhor forma de regular a resposta
imune? eliminar o patgeno rapidamente. Na verdade as desregulaes imunes s acontecem
nas pessoas que no conseguem eliminar em tempo hbil, e os patgenos persistem mais do que
deveriam. O que causa e o que consequncia? Se um cientista e inoculasse em vocs o
mesmo patgeno, pela mesma via, vocs iriam responder diferentemente. Mas o que se espera
se for aplicado um questionrio para se ver o nvel de estresse, ansiedade, depresso ou
desordem de humor, qualquer que seja, fazendo um estudo duplo-cego, os indivduos com
distrbios de humor tero uma resposta inflamatria maior, sendo os mais queixosos, mas tero
maior dificuldade de eliminar os patgenos, ento isto tende a persistir.
Aprendemos que intensidade de inflamao no qualidade. As pessoas que j comeam
a resposta em curso contra patgenos, ela tem que ter, mas que as que j comeam com o
sistema desregulado, ela ter dificuldade de eliminar o antgeno.
E a primeira resposta de regulao endgena, a chamada eliminao do estmulo
antignico. Na figura do Abbas, a gente tem a resposta imune primria: a pessoa acabou de se
infectar, ocorre uma montagem de resposta imune. Aqui est mostrando B com anticorpos, mas a
mesma coisa acontece com T.

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No incio ocorre a provocao. Para que ns respondemos aos patgenos, temos que ter o
organismo invadido por eles ou por suas toxinas. No sistema imune natural a dendrtica ativa T e
a T ativa B. Ento voc tem uma resposta imune que vai ter seu pico e que obviamente abaixa,
mas quando ela abaixa? A resposta imune especfica s abaixa quando o Ag eliminado. Se o Ag
no estiver sendo eliminado, a resposta inflamatria no pode parar. E a que se acumulam os
efeitos deletrios de se ter produo elevada de citocinas pr-inflamatrias.
O que o normal? O normal : voc provocado, a clula dendrtica ativada, ativa T que
ativa B que produz anticorpos. Depois, esses Ac (espero que sejam protetores) neutralizam os
patgenos, eliminam os patgenos por vias da imunologia bsica (ativao do complemento,
fagocitose, opsonizao). E o sucesso a eliminao do Ag. Na hora que elimino o Ag, a
resposta inflamatria vai caindo, no no mesmo nvel, mas at chegar a um ponto onde sobraram
clulas B de memria e clulas T de memria, porm no tem mais Ag. Essa cada da resposta
inflamatria que coincide numa pessoa saudvel com a reduo da carga antignica ou dos
patgenos chamada de fase de contrao. Ento a primeira forma de regular o sistema imune
eliminar rpido o Ag. E eliminar rpido no significa ter uma grande reao inflamatria.
Tem gente que nem sabe que teve malria ou hansenase (no a doena, mas sim a
infeco). No sabe, porque o patgeno entrou, foi resolvido e voc nem percebeu. (Olha que
coisa fabulosa. Quem quer ajudar no faz barulho, chega, ajuda, resolve o problema e voc nem
sabe que aconteceu.)
Ento a primeira caracterstica eliminar o Ag. E pra isso preciso uma resposta
inflamatria. Mas no precisa ser uma resposta inflamatria quantitativa, e sim uma qualitativa.
a resposta correta, na intensidade correta.
E a bvio: se eu tiver um reencontro/reexposio, chamada resposta imune secundria, eu
terei o mesmo circuito s que numa velocidade muito maior e mais intensa. A voc fala: Maior e
mais intensa, ento na resposta imune secundria eu vou ter mais inflamao? No. A resposta
ainda menos inflamatria, mais rpida e mais efetiva.
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[Dvida Inaudvel]
O que acontece: voc sabe quantas clulas especficas pra HIV voc tem no seu corpo? A
frequncia? Varia entre 0,001 e 0,00001. Ento significa que a cada 10 mil T, uma especfica
pra HIV. Porque tem T especfica pra muitas outras coisas. Como no tem vacina ainda disponvel
pra HIV, eu vou trocar de exemplo pra hepatite. a mesma frequncia pra hepatite B.
Ento voc recebe vacina pra hepatite B, as trs doses e completa o esquema. Claro que se voc
foi imunizado, suas clulas T e B foram ativadas, ento a quantidade/porcentagem de clulas de
memria aumentou comparado ao que era antes, e no porque as outras diminuram, mas porque
voc aumentou as de memria. Ento voc perde esse 0,001 e chega a 0,1.
Ento significa que eu aumentei nmero de T, mas esse patamar maior no significa que eu vou
manter uma reao inflamatria mesmo que o antgeno seja eliminado. O Ag foi eliminado, mas
ele provocou uma ativao, provocou uma resposta imune e provocou a proliferao. A fase de
contrao mata em mdia 90% das clulas que estavam trabalhando. Sobram 10%. No um
estanque (certeza) uma aproximao.
[Dvida Inaudvel] Queria saber duas coisas. Se tem limiar .. ???
S se voc tiver o sistema desregulado. A anamnese denuncia muito claro a relao entre
infeces repetidas e autoimunidade (no so nem infeces, so doenas infecciosas repetidas.
So coisas diferentes.) Eu posso estar com infeco e nem saber, porque eu tenho uma resposta
qualitativa muito boa, estou dando aula e nem percebo. Ento colonizado a gente o tempo
inteiro, mas no ficamos doentes. Ento, durante a anamnese, vocs como mdicos vo perceber
uma relao muito estreita entre doenas infecciosas repetidas e a deflagrao da
autoimunidade. A questo : porque se acaba tendo doenas infecciosas repetidas? Porque ela
tinha algum grau de imunodeficincia. Porque h o estresse, depresso, ansiedade ou
simplesmente uma forte tendncia, forte background gentico, mas isso mais raro. Porque
background gentico voc tem que ter, que o chamado MHC que apresenta peptdeos self, mas
a patologia s se manifesta quando voc tem gatilhos externos: infeces repetidas junto com
tnus simptico elevado. Essas pessoas que tem distrbios de humor, ansiedade, elas j
comeam com limiar mais alto.
Ento vamos l...Existe Incuo = o que no faz mal e Inculo = a quantidade de
patgenos que podem ameaar a vida.. No confundam incuo com inculo.
Uma pessoa que tem distrbios de humor ou tem comorbidades, tem sua vida ameaada
por um menor inculo. Exemplo: a gente vai pro self-service, come a mesma salada, a pessoa
que ansiosa pode ter dor de barriga. O inculo foi o mesmo, mas que ela mais sensvel.
[Dvida Inaudvel]
Isso, voc j tem clulas de memria qualitativamente boas que respondem rpido ao
ponto de no ficar com febre, no ter nenhum sinal ou sintoma.
Tem uma informao faltando sobre a fase de contrao. O que a fase de contrao?
H a APC, a T e o antgeno, o patgeno. Enquanto APC estiver capturando, degradando e
apresentando para T, T permanece ativada. Na hora em que a APC no encontrar mais tantos
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antgenos pra continuar processando, T vai parar de receber esse sinal inflamatrio, ento, na
verdade, a fase de contrao ocorre porque as clulas T e B, que esto controlando o patgeno,
param de receber sinal de ativao, j que necessitam de sinais de sobrevivncia (citocinas
inflamatrias) para se manterem ativadas e vivas (a maioria). Como a inflamao, o processo
inflamatrio e as citocinas inflamatrias so proporcionais presena de antgeno, se eu reduzo a
carga antignica porque eu to eliminando o invasor, eu reduzo a quantidade de citocinas
inflamatrias. Ento aquelas clulas que dependem das citocinas inflamatrias para manter-se
proliferando, na maioria, morrem.
Fica um pool (conjunto de clulas) chamado memria. Essas clulas de memria, no
dependem de inflamao para se manterem vivas, elas dependem de outro sinal bioqumico que
so citocinas, mas citocinas no relacionadas a inflamao que so: a IL 7 e a IL 15, que no tem
nada haver com a inflamao propriamente ditas mas que mantm a memria por 7, 10, 20, 40,
60 anos.
Vocs entenderam a fase de contrao? a perda das clulas que dependem da
inflamao para se manter vivas j que no tem tanto antgeno, no tem tanta citocina
inflamatria, j que no tem tanta citocina inflamatria elas acabam morrendo, a chamada morte
programada. Ela se programa para morrer. Tem algumas que morrem um pouco antes de to
inflamada, ela no se aguentam, se suicidam.
[Dvida] Em pessoas que tem uma resposta inflamatria muito grande, ento, mesmo
quando diminui a quantidade de antgeno, a quantidade de citocina vai continuar alta?
Sim, e ai uma desproporcionalidade. Na clinica vocs vo estudar os chamados
pacientes com hipersensibilidade. Ela tem uma quantidade mnima de antgeno, mas a
quantidade de citocina inflamatria continua alta, desproporcional a carga antignica. Isso vai
escapar. Porque a citocina inflamatria vai agir em algum e ai como o antgeno estranho esta
sendo eliminado, quem que vai ser ativada? O prprio, porque tem antgeno no corpo.
Vai escapar para algum lugar, ou alergia ou autoimunidade.
[Dvida] mais ou menos o que ela perguntou, ento se uma pessoa tem uma inflamao
alta, se uma pessoa mais susceptvel a inflamao, ela vai eliminar o antgeno mais
rpido, s que no vai parar, ela no vai chegar na fase de contrao?
No necessariamente ela vai eliminar o antgeno mais rpido porque autoinflamao no
significa reao efetiva. Pode ser uma reao inflamatria intensa que causa at mais leso do
tecido que sustenta a inflamao do que a prpria infeco. Exemplo: hepatite.
Na hepatite viral, hepatite B, C o que que voc tem?
A leso dos hepatcitos majoritria autoimune e minoritria contra os antgenos virais.
Ento se a pessoa tiver uma puta reao inflamatria, ela vai desviar boa parte dessa
reao para a autoimunidade. Uma pessoa que saudvel, essa resposta inflamatria vai ser
direcionada contra o antgeno e essa resposta inflamatria menor. Ento um paciente que tem
pior prognstico leva mais tempo para eliminar o antgeno que vai cronificar e o cara
que saudvel elimina o patgeno. S fica com o rastro de que teve.
Ento pacientes com hepatite C, por exemplo, trinta por cento tende a cronificar. Quem so
esses indivduos? So indivduos hipersensveis. Ento o fato de eu ter uma alta reao
inflamatria, no necessariamente consegue aniquilar o patgeno.
Eu posso gerar uma reposta to desorganizada que ainda sobram antgenos do patgeno.
No final vai ter que ter uma negociao, ou eu morro ou eu negocio com o patgeno. Como
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resultado voc vai ficar portador. Por exemplo, 75% da sala portador do citomegalovrus e t
bem. EBV um vrus comum, herpes simples um vrus comum.
A maioria que tem hepatite B e C s descobre 25 anos depois. Entrou em um acordo. Ela
viveu durante 25 anos como portadora.
Se ela mantivesse essa resposta fulminante, ela teria morrido nos 6 primeiros meses. um
acordo. um equilbrio delicado. O que a gente aprende? A reao inflamatria fundamental
desde que seja regular. Se ela for desregular, vai escapar pra alguma via que no boa. Ento,
inflamao intensa no sinnimo de eliminao rpida do antgeno.
[Dvida] Clulas de memria so s clulas que sobrevivem ou elas passam por algum
mecanismo que fazem elas serem de memria?
tima pergunta, porque nenhum imunologista sabe. Ento voc tem n grupos que
sugerem que na verdade na hora que APC ativou T, essa T se dividiu e uma j se comprometeu a
ser de memria. O que foi que a APC mandou? Ou ela j estava programada? O que aconteceu
bioquimicamente? Outras vertentes dizem que na verdade ela a mesma, vai se dividir e
conforme a resposta inflamatria vai se processando, algumas fazem uma downregulation de
receptor para citocinas pro-inflamatrias. Ento meio que ignora o ambiente inflamatrio para
manter memria. Ok, mas qual foi o sinal para que ela no respondesse mais? Ento isso, uma
questo extremamente aberta.
Ento essa morte chamada fase de contrao, ela uma morte programada,
ela necessria. apoptose, mas ela no induzida porque teve muita ativao, mas sim
porque o que tinha de ativao parou, ento elas se programam para morrer, morte programada.
Existem outras formas de controlar a resposta imune, vamos supor que eu no estou
conseguindo eliminar o antgeno. Se eu no consigo eliminar o antgeno, a inflamao vai
persistir. Que mecanismos endgenos podem ser acionados para segurar essa resposta em
curso porque esta demorando a ser resolvida? quando deixa claro para o clinico que esse
paciente vai cronificar. isto aqui
A resposta imune esta em curso, ela esta acontecendo, a carga antignica esta caindo,
mas no esta sendo controlada. Isso , eu deveria ter um controle, mas eu no estou tendo.
Ento se o antgeno persistir, mesmo que seja em uma carga menor, a inflamao no pode
parar. Mas existem alguns mecanismos de regulao. H um deles que vocs conhecem que eu
falei na AIDS. O HIV ele cronifica? Ento o que eu vou explicar aqui so mecanismos de
regulao imune e respostas em curso que no se resolvem rapidamente, que postergam por
anos.
Primeiro fenmeno:
1) Expresso da molcula CTLA-4 sobre os linfcitos T hiperativados.
O CD28 est preso na membrana e vai ligar a B7, ento vai amplificar toda essa cascata,
mas l no final, o ltimo mensageiro da cascata um transativador que vai induzir o CTLA-4. Da
o CTLA-4 vai ser traduzido de forma proteica, tanscrito e traduzido. Com isso, reprime o gene do
CTLA-4. Porque o transativador ativa o CTLA-4 promotor, mas ele inibe o promotor do CD28.
um regulador endgeno, em nvel bem molecular. No final da cascata do CTLA-4 o oposto.
Ento, tem essa cintica: o CD28 constitutivo, mas quando a T est sendo estimulada e tem

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dificuldade de eliminar, vem o CTLA-4. Ento tem um tempo at que o sistema imune endgeno
perceba que era para fazer essa parada e chega com o CTLA-4.
Essa dana entre os dois algo fisiolgico; em algum momento a clula marca
para o CTLA-4 revelando anergia, depois a mesma clula pode marcar para o CD28 revelando
recompetncia imunolgica. Assim, pacientes que tm distrbios imunolgicos ou no tm CTLA4, ou o expressam o tempo inteiro sem voltar a ter o CD28. A essas clulas ficam em um estado
anrgico. E como toda clula anrgica vive menos, se ela no trocar para CD28, perderemos
essa clula. Como elas esto proliferando, deve ter alguma que a substitua.
O fato que crianas deficientes em CTLA-4 tm auto-imunidade. Essa molcula tem,
portanto, uma importncia no controle da inflamao. No que esta molcula evite diretamente
a autoimunidade, o que evita a autoimunidade no ter o MHC predisponente, ou seja, no
receber nem do pai, nem da me a predisposio para autoimunidade, porque uma vez que o
HLA seja predisponente, ele vai apresentar peptdios self, que seria o primeiro evento para a
manifestao da doena que pode vir a aparecer com uma inflamao desregulada. Se eu no
tenho CTLA-4, eu tenho muita inflamao toda vez que eu sou provocado in vivo, como ao tomar
vacinas, ou em infeces como amigdalite, conjuntivite, etc.
[Dvida inaudvel]
O que acontece que as evidncias sugerem que esse mecanismo faz parte de uma
resposta imune at contra antgeno, regulando para no passar a ter muita inflamao, mas se
isso persistir eu no consigo mais eliminar o antgeno, cronificando. Isso ocorre em HIV,
citomegalovrus, herpes simples, hepatite. quando no se consegue mais voltar com CD28. A
ocorre uma replicao intensa seguida de morte, ou o antgeno j teria sido controlado e essas
clulas se tornaram anrgicas para parar com a reao inflamatria? Simplificando, existem
molculas que regulam a resposta imune em curso uma delas o CTLA-4 e essa regulao tem
que ocorrer.
[Dvida] Eu vou ter 100% das clulas com CTLA-4?
No. Todas as clulas no apresentam CTLA-4 e depois apresentam CD28. Isso ocorre em
momentos diferentes. Deve existir um momento de intenso sinal bioqumico onde o promotor do
CD28 silenciado e o do CTLA-4 induzido. Essa intensidade do sinal depende do estmulo que
a APC est dando para T, ento, pode ser que uma clula est recebendo mais sinais da APC do
que outra e vai passar a expressar o CTLA-4 antes do que a outra.
[Dvida] Ento a clula T vai ter que encontrar com a APC de novo? No.
A APC vai ficar ligada com T todo o tempo?
As APCs vo ativar T, algumas T vo ficar ali enroscadas, trocando sinais no maior love e
quando elas estiverem preparadas elas iro ao local desenvolver a resposta.
[Dvida] A CTLA-4 troca de lugar com CD28 e se liga ao B7? Mesmo que em algum
momento nessa cintica, CTLA-4 chegue e CD28 ainda esteja l, o CD28 perde, porque o CTLA4 100 vezes mais afim com o B7 do que CD28. O CD28, mesmo sendo constitutivo, pode deixar
de ser expresso nesse momento em que est tendo uma regulao.
[Dvida Inaudvel] No final da cascata o promotor transativador para que reprima o
CTLA-4 e volte o CD28.
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Apesar da importncia do CTLA-4, descobriu-se que existem outras molculas alm dela
que podem tentar segurar pelo mesmo mecanismo de induo de anergia. Essas tais molculas
quando entram em cena, diferente do CTLA-4, denunciam mais o processo crnico. O CTLA-4
consegue evitar essa cronificao, regulando o excesso de inflamao.
Mas eu vou citar o segundo mecanismo de regulao do sistema imune: A expresso da
molcula PD1 (induz a apoptose) e de TIM3 que significam que as clulas que j foram
silenciadas sem retorno. O CTLA-4 pode parar de ser expresso e ser substitudo por CD28 depois
(depende do momento), mas o PD1 e o TIM3 quando so expressos, significam que aquela clula
tem que ser silenciada mesmo e no pode voltar a funcionar (situaes mais crticas). A
consequncia a mesma, a anergia, s que com CTLA-4 essa anergia pode ser temporria, isso
, depois que o CTLA-4 sair e vier CD28, a clula ganha competncia imunolgica (o CTLA-4 no
denuncia um processo patolgico crnico pode acontecer, mas mais raro).
De novo: Se os linfcitos de um paciente marcarem para CTLA-4, isso pode ter sido o
momento que eu investiguei (As clulas esto anrgicas? Sim. Elas esto hipofuncionais? Sim.
Elas vo ser assim a vida inteira? No sei, pode ser que o CD28 volte). Quando esses linfcitos
marcarem para PD1 e TIM3, o resultado a anergia sem retorno, elas morrero por apoptose.
[Dvida] No HIV essa expresso de PD1 e TIM3 que induzida? Isso.
O que acontece que quando uma clula entra em anergia, ela entrou em anergia
induzida. Quando expressa CTLA-4, essa anergia pode ser fisiolgica, propositada para segurar
uma resposta que no final pode trazer sucesso para o organismo. Mas quando existe uma clula
que PD1 ou TIM3, significa que ela entrou num nvel de estimulao imunolgica tal que
melhor ela ficar calada.
HIV: o que melhor? Se 90% das pessoas evoluem para AIDS, e 90% tem esses
distrbios, porque no fundo a negociao acabou sendo essa. No um distrbio que ocorre
na minoria. Isso , vou induzir anergia s T para que elas no sejam infectadas (HIV no infecta
clula anrgica, ele no replica, no existem substratos para transcriptase). Foi uma forma que o
corpo humano encontrou de diminuir o nmero de clulas alvo que so passveis de serem
infectadas. Foi melhor reduzir a inflamao, reduzir o nvel de competncia imunolgica para
reduzir a replicao viral naquele momento. um mecanismo de regulao? . bom? No,
porque denuncia o processo patolgico de ambos. CTLA-4 bom? . Exceto numa minoria.
O nome da molcula que reconhece o CTLA4 B7, o nome da molcula que se liga a PD1
receptor para PD1 (PD1L), o receptor para TIM3 o TIM3R. Essas trs molculas servem para
reduzir a proliferao e ativao de T (CTLA-4 fisiolgica, PD1 e TIM3 patolgicas, mas
entendendo que chegou nesse ponto, porque talvez as consequncias da no anergia fossem
piores).
[Dvida Inaudvel]
Se eu silencio T, tenho uma resposta humoral prejudicada, porque B depende de T para
produzir timos anticorpos. Quando T no est funcionando como deveria, a B continua
produzindo maus anticorpos. Pode ocorrer uma hipergamaglobulinemia que no so bons porque
no neutralizam os antgenos. Isso pode acontecer, mas a resposta ser ineficaz.
Ela fala intervalo e depois comea a falar umas coisas que no tem nexo (acho que foi a
edio que cortou ela falando, ou a pessoa que estava gravando entrou na sala atrasada).
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Ento o que vai determinar que uma clula ser CTLA-4 no curso de uma resposta
imunolgica, ou que ela ser Fas? o nvel de ativao. Todas esto ativadas, mas algumas
esto ainda mais ativadas. Quando a clula est hiperestimulada, ela tende a expressar
imediatamente Fas. E a ela se suicida quando ela no tem s Fas, mas tem tambm ligante de
Fas. Outra clula pode mat-la quando ela tem Fas, no tem ligante de Fas, mas a outra clula
(APC, por exemplo) tem o ligante de Fas. Ento o que faz a clula expressar umas das molculas
seu estado de ativao. Quanto mais ativada maior a chance de ser Fas positiva. Quanto
menos ativada, mais chance de ser CTLA4.
[Dvida Inaudvel]
Ah, a depende. Por exemplo, se a APC est ativando demais a T. Se APC tiver o Faz-L
(ligante de FAS) e T est hiperestimulada, se T expressar Fas ela morre. Mas pode no ser APC:
APC ativa T1, que contra o peptdeo X, e outra T2, que contra o antgeno Y. Os dois so
antgenos da hepatite B. A APC ativa T1 e ativa T2. T2 expressa Faz-L e T1 tem Fas. Na verdade,
a regra simples: quem morre quem expressa Fas.
Mas ela se suicida ou algum mata ela? Depende de quem tem o ligante. Ela pode ter os
dois. Mas isso fisiolgico? , porque em algumas respostas inflamatrias muito intensas, s
vezes o que segura quando est num nvel de ativao absurdo; ento elas expressam Fas.
O que o patgeno pode fazer de propsito para cronificar? O Leishmania e o
Trypanossoma cruzi fazem isso. Eles fazem com que a APC expresse rapidamente Faz-L (a
prpria APC que est apresentando antgeno da Leishmania ou Trypanossoma), induz uma
intensa ativao e a clula T tem FAS e morre. A se perde a resposta imune especfica e
cronifica. Isso pode acontecer, a manipulao dos parasitas. Mas s faz isso em pessoas que
so hipersensveis, porque so pessoas que tem um limiar de ativao baixo j que elas vivem
num processo inflamatrio. Quando se entra na relao parasita-hospedeiro voc no sabe o que
vai acontecer. Voc v nos livros de infectologia, voc aprende o normal, o curso normal. Mas
isso no quer dizer que todo mundo vai seguir aquilo. Tem gente que no tem nada, sem sintoma
nenhum, que mora numa rea endmica, que, na verdade, foi vacinado e a eliminou tudo. E tem
aqueles que cronificam.
No caso da cronificao muito comum quando tem distrbios imunolgicos. Ento porque
a clula T expressou Fas to rpido? Porque h uma tendncia a ter uma reao inflamatria
muito intensa, por ter um quadro de hipersensibilidade. Ento se tem uma reao inflamatria
muito intensa de cara pode expressar Fas. Logo, reao inflamatria muito intensa no quer dizer
que vai eliminar o antgeno mais rpido.
Se o parasita induz Faz-L, a APC vai induzir apoptose na clulas que so especficas para
o Trypanossoma cruzi, porque so as clulas que esto recebendo o primeiro e o segundo sinais.
Ento, as pessoas que so hipersensveis no dia-a-dia, na vida, somatizam as coisas... as
APCs delas tambm somatizam. Porque simplesmente elas tm receptores para os
neurotransmissores e a as coisas tendem a ficar desreguladas.
Ento, quando tem relao parasita-hospedeiro voc tem os padres normais e tem as
excees tambm.
[Dvida] O Antgeno pode estimular a APC a expressar o Faz-L?
Boa pergunta. Talvez. No caso do T. cruzi, j que acontece basicamente na infeco,
cardiopatia, megacoln, forma visceral muito intensa; Talvez naquela pessoa, os antgenos
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daquele parasita se ligam to fortemente ao MHC gerando um sinal muito forte, e essa pessoa
sensvel. Ento, o antgeno? Pode at ser, mas somente naquela pessoa.
Se voc observar o complicador o sistema imune. Porque a resposta varia conforme o
organismo de cada pessoa. Tornando uma pessoa sensvel e outra no. No ter reconhecimento
ou reconhecer fortemente ruim.
Pensem assim: A resposta imune tem um sinal timo para comear. Tem que comear
porque o invasor patognico. Numa pessoa saudvel vai comear com uma fora x, num
hipersensvel vai comear com px. muita energia para pouco estmulo e vai ter que regular. Se
j comea com uma resposta alta, difcil regular uma resposta que j comeou desregulada.
[Dvida] Posso falar que uma pessoa hipersensvel tende a ser imunossuprimida?
Voc pode, apesar de parecer estranho aos ouvidos de quem ouviu a Clo falar que
hipersensvel pr-inflamtorio. Mas a definio est certa, porque excesso de inflamao,
longo prazo, causa imunossupresso. Ento o que parece paradoxal, no fundo, no .
[Dvida] O Faz-L no constitutivo?
Nenhum dos dois constitutivo, os dois so induzidos quando h inflamao. O Fas
aparece quando d uma supra inflamao, ento quem aparece primeiro o Faz-L. No
necessita de uma supra inflamao para Faz-L, mas para Fas sim. A clula que mata pode se
preparar para matar, porque uma T pode matar uma B (so linfcitos, mas so clulas diferentes)
ou T pode se matar. O Fas-L uma molcula que aparece cedo na resposta imune, agora o Fas
s quando a resposta atinge o nvel de superestimulao. A ela diz: Bom, eu tenho que morrer,
porque se eu continuar produzindo os nveis de citocina inflamatria que eu estou produzindo vai
ser mais deletrio do que benfico.
O que eu disse que o parasita pode usar isso como ferramenta para a deleo clonal dos
linfcitos contra ele mesmo. Quem Faz morre!
O que eu falei at agora foram sobre molculas na superfcie da T hiperativada que
determinam se vai ter anergia ou apoptose. Anergia: CTLA-4, PD1 e TIM3. Apoptose: FAS.
Claro que uma clula anrgica vive menos, mas primeiro fenmeno no apoptose
anergia. que a longo prazo vai entrar em apoptose.
Agora vou mostrar que alm dos mecanismos intrnsecos da prpria clula de se
autorregular, temos clulas do sistema imune que nasceram para ser reguladoras, elas regulam
outras clulas. E a so chamadas de clulas reguladoras. Elas so anti-inflamatrias, ento a
funo delas segurar o excesso de inflamao e elas deixam o timo 3 a 4 dias depois de
nascer.
As clulas regulatrias so uma populao relativamente heterognea.
As clulas reguladoras possuem carter anti-inflamatrio (seguram a inflamao
excessiva) e formam uma populao relativamente heterognea. As principais, chamadas Clulas
Reguladoras Naturais se formam no timo um pouco antes do parto, deixando o rgo 3 a 4 dias
aps o nascimento.
As clulas anti-inflamatrias iro segurar os fentipos pr-inflamatrios, que so tambm
muito importantes.
Existem trs grandes fentipos pr inflamatrios:
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Th1: Que induz Resposta Imune Celular (RIC). Para que uma clula TCD4 ativada se
diferencie em Th1 preciso que ela receba da DC principalmente a citocina IL-12. A Th1 controla
resposta contra todos os parasitos, com exceo dos helmintos, atravs da liberao do IFN- e
IL-2. O IFN-gama aumenta o poder microbicida dos fagcitos e ajuda B a produzir IgG1 e IgG3
(so opsonizantes, ativam Complemeto, etc...), j a IL-2 importante para ativar TCD8 em CTL.
Th2: Induz Resposta Imunolgica Humoral (RIH). Para que a T0 se diferencie em Th2
preciso que receba a citocina IL-4. responsvel por liberar as IL-3,4,5,6 e 13, cujo o objetivo
maior fazer as clulas B produzirem IgE, que se ligar basfilos e eosinfilos, induzindo as
suas degranulaes em cima dos vermes.
Em um mesmo stio anatmico, se um predomnio de Th1 a presena de Th2 ser
diminuda, e vice-versa. Ex: Pessoas muito alrgicas tendem a combater muito bem helmintos e
ter uma resposta a outros patgenos deficientes, uma vez que h um predomnio de Th2.
Th17: Para se diferenciar precisa ter como 3 sinal a dupla IL23 e IL1. Produz vrias
citocinas, mas entre elas a mais importante a IL-17, que tem como funo ativar neutrfilos para
combater bactrias extracelulares e fungos.
Esses trs fentipos sero controlados pelas clulas Reguladoras, pois tm carter Prinflamatrio.
Obs: Hipersensibilidade patolgica: Domnio de Th1
Alergias: Excesso de Th2
Autoimunidade: Domnio de Th17
Existem trs tipos de Clulas Reguladoras:
Tr-3/Th3, que foi a primeira a ser descoberta e que induzida quando no ambiente existe
excesso de TGF- e IL-12. responsvel por produzir grandes quantidades do prprio TGF-,
que tem forte atividade imunossupressora, inibindo Th1, Th2 e Th17. O TGF- que inibe a
secreo da IL-12 (impedindo fentipo Th1), diminui a expresso de molculas do HLA, diminui a
expresso de B7, inibe a secreo de vrias citocinas inflamatrias e inibe a diferenciao do
Th1, Th2 e Th17.
Tr-1 uma TCD8 que foi induzida por uma APC na presena de IL-10, se transformando
em uma TCD8 regulatria. A Tr-1 produz mais IL-10, que tem atividade regulatria sobre Th1 e
Th17, inibindo a expresso de IL-12 e outras citocinas.
1- Clulas Th3 (T CD4+) : TGF- inibe a secreo de IL-12, diminui a expresso de molculas do
HLA e da famlia B7, inibe a secreo de vrias citocinas inflamatrias e inibe a diferenciao do
Th1 e Th2 a Ags-especficos e Ags-inespecficos;
2- Clulas Tr-1 (T CD4+ e T CD8+ [Tc-2]) : IL-10 inibe a secreo de IL-12 e de citocinas do
fentipo Th1de maneira Ag-especfica e Ag-inespecfica;
3- Clulas T reguladoras naturais (Trn): so clulas T CD4+ CD25+ FoxP3+ , originrias do timo e
inibem respostas imune antgenos especficas e inespecficas. Mediam inibio por contato, mas
parecem requere IL-10 e TGF- para sua maturao e/ou manuteno.
Essas clulas so induzidas na periferia: eu sou a APC e vocs todos so Ts, se eu liberar il 10 na periferia
vocs vo ser clulas regulatrias ou pro inflamatrias? Regulatrias.

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Medicina

Mas eu induzi na periferia, vocs podiam ser qualquer coisa, se eu sou a APC e libero Il 2 que fentipo
vocs vo ser? TH1

Vocs ento tem fentipo regulatrio sendo induzido na periferia, a terceira, apesar de
aparecer em terceiro lugar a mais importante, so clulas que saem do timo, elas so geradas
no timo elas saem tardiamente e elas so preciosas principalmente porque elas so especficas
pra regular resposta auto imunes, conhecimento antgenos self. Vou falar um pouco sobre ela:
gerada no timo e chama de natural, ela naturalmente regulatria, as outras no eram
regulatrias, elas foram induzidas pra serem regulatrias, essa nasceu pra ser regulatria. Elas
so CD4 ou CD8? CD4. Elas tem dois marcadores: uma CD25 o outro marcador o FOXP3. O
CD4 uma molcula intracelular ou de menbrana citoplasmtica? De membrana citoplasmtica.
Quem o CD25? o receptor pra uma coisa que quando essa alguma coisa liga ativa
proliferao, quem essa alguma coisa? Il 2! ento CD25 foi dado pela Clo na aula de ativao
de T e a cadeia que da alta afinidade pra Il 2 .Uma clula T no ativada na periferia
normalmente ela tem CD25 ou ela no tem CD25? No tem, quando que ela passa a ter?
Quando ela recebe o primeiro e o segundo sinais, a ela passa a ter o CD25 e a produzir Il 2 que
induz a proliferao. O Fox p3 uma molcula intracitoplasmtica e o CD25 uma molcula de
superfcie. (Clo faz um teatrinho ): Dois MHCs segurando dois peptdeos idnticos, o TCR est
reconhecendo os peptdeos; uma T reguladora e a outra no. Isso aqui imunognico, tem B7 ,
na hora que eu recebo o primeiro sinal e a outra clula tbm, ns somos especficas para o mesmo
antgeno, o que eu tenho ( clula regulatria) e ela no tem? CD 25. Quando comearmos a ficar
ativada, ela vai produzir Il 2, quem vai consumir primeiro? Eu. Por que sou que tendo a consumir
o primeiro lote de Il 2? Porque eu j expresso receptor de forma constituiva de alta afinidade. Eu
tenho CD 25, ela no tem, ela produz Il 2, eu no, mas eu preciso que ela produza; quando ela
produz eu vou consumir, quando eu consumir ela vai proliferar? Quando eu for consumir a Il 2
aparece uma molcula na superfcie induzida pelo FOX P3 l dentro que chamada de TGFbeta. TGF- beta: uma citocina produzida e secretada mas ela pode ser codificada pra ficar na
superfcie, toda T tem receptor pra TGF beta, eu inibo ela (clula regulatria) Quando uma reao
inflamatria se inicia para cada T especfica eu tenho uma T regulatria com a mesma
especificidade, qual a diferena entre as duas? A diferena que eu j tenho CD25 na superfcie
e ela no tem. Ento no incio da resposta imune quem vai levar vantagem sou eu porque eu vou
consumir a Il 2 e vou expressar uma citocina na superfcie que inibe ela. Qual a vantagem disso?
Existe para qualquer T, mesmo que isso seja pra um patgeno tem uma T regulatria no incio (?).
A voc pensa, precisamos responder contra o patgeno. Ento no atrapalha? No! Elas existem
majoritariamente na mucosa, se voc pensar, quem que tem receptor de alta afinidade pra Il 2,
eu ou ela? Eu, que sou reg. Quando que ela vai conseguir burlar a minha inibio? Quando tiver
tanta Il 2 sendo produzida que por mais que eu consiga consumir sobra pra ela e ela vai proliferar,
quando isso vai acontecer? Quando a carga de antgenos for elevada, isso chama incuo.
Significa que uma quantidade de antgenos que pode ser perigosa para aquela pessoa, ento
eu no vou mais ignorar, eu vou responder. Do contrrio, teramos inflamao o tempo inteiro,
porque translocao bacteriana acontece o tempo inteiro. Se voc tem tolerncia zero a reao
inflamatria intensa. A reg natural j reg, ela no vai interferir numa pessoa saudvel, ela vai
definir qual o momento para se inciar a resposta, quem determina isso se o patgeno vai
continuar crescendo.

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A reg natural j reg, ela no vai interferir numa pessoa saudvel, ela ir apenas definir
qual o momento que vai iniciar a resposta. O que determina isso se o patgeno continuar
crescendo, porque a infeco pode ser abortada.
Como que Treg ajuda a fechar a resposta imune ento? A fase de queda como ela
ajuda? o mesmo raciocnio, ela dificulta on, ela facilita off.
Vamos raciocinar: Se o patgeno esta sendo eliminado com sucesso o que vai acontecer
com a carga de antgeno? Cai. Se ela cair o que cai junto? Processo inflamatrio. Se ele diminuir,
qual a citocina que est diminuindo e quem volta a ter vantagem a Treg que nunca perde
CD25? Interlecina2. Ento no final da resposta quando a carga de antgeno est caindo, a
produo de IL-2 volta a cair eu vou atacar, preferencialmente consumir a IL-2 ai eu silencio ela.
Consequncias de quem tem deficincias na reg: so as pessoas hipersensveis. A reg tem
receptores para dopamina, que o neurotransmissor hiperproduzido na esquizofrenia e para
serotonina, os dois regulam a funo da reg. A dopamina inibe a reg. Tanto que a esquizofrenia
est sendo observada como autoimunidade. Ento os neurotransmissores regulam muito esta
clula Treg natural - e no estas - Th3 e Tr1- porque elas so induzidas num ambiente da
resposta imune, essas naturais so mais reguladas pelo sistema neuroendcrino.
Elas j so regs e ai como elas funcionam? As Treg naturais expressam constitutivamente
os receptores de alta afinidade para a IL-2, ento quando vo colaborar com a mesma APC que
est colaborando com a clula que no reg elas consomem o primeiro lote de IL-2
(consequncia a reg inibe a no reg). Ao longo da resposta, a T no reg continua produzindo IL-2
at que tenha IL-2 para que ela possa proliferar. No final da resposta com a eliminao do
antgeno, diminui a quantidade de IL-2, a reg volta ser a principal consumidora da IL-2 e volta a
inibir a T no reg, parando a resposta.
[Pergunta] Qual a funo da FOX-P3, uma molcula intracelular? induzir a expresso
do TGF-beta e ela s ativada se tiver IL-2.
[Pergunta] A outra T ainda virgem, ela ainda no nada? Isso. Agora mesmo que ela se
torne clula de memoria.
Alias, lembra que eu estava falando sobre memoria, que ningum discute, pra muita gente
ela s existe por causa dessa reg. Lembra que disse que vrias morrem, as que so inibidas pela
reg se tornam vivas pelo resto da vida. Se isso for verdade, alm de regular quando comea ela
tambm regula quem vai ter memria, ou seja, perder essa clula no deve ser nada
interessante, e no mesmo na clnica. Isso ainda uma teoria/hiptese que precisa de mais
comprovao. Porque as pessoas que tem deficincia nessa reg no formam memria, mas ai
podem ser por N motivos, para poder relacionar o mecanismo so necessrios muitos estudos.
[Pergunta] Essa reg natural est em todo o corpo? Sim, mas preferencialmente ela se
localiza nas mucosas, criando aquele ambiente mais tolerognico.
[Pergunta] A reg e a no reg vo precisar identificar o mesmo MHC, exatamente igual?
Sim, mas muito comum. Se voc racionar, durante uma resposta imune, voc tem diversos
peptdeos sendo gerados, ento eles no so s expressos, mas tambm h varias ilhas de
peptdeos iguais e ai voc tem uma T no reg e uma Treg.
[Pergunta Inaudvel]
Se voc tiver deficincias, a leptina em excesso, como nos obesos, ela danifica essa reg.
[Pergunta Inaudvel]
Como que pode ao acaso elas se encontrarem, bom se voc pensar que a resposta
imune leva 7 dias, as clulas elas so clones. Se eu tenho 300 peptdeos sendo processados e
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apresentados pela APC chamada Giresse, eu vou ter 300 clulas e claro que algumas delas vo
estar regulando a resposta imune, isso acontece porque elas se juntam .
Quando voc tem uma reposta imune so produzidas quimiocinas que atraem as clulas
pro gnglio regional.
[Pergunta Inaudvel]
Ento um defeito imunolgico. Isso no legal, o legal ter sade, se isso funciona eu
quero entender o sistema.
Sabe como se descobriu o melhor mecanismo de proteo da AIDS? Existem pessoas que
controlam o vrus, ento elas so estudadas e v-se a resposta imune de quem controla o vrus e
se descobrir algo que o outro no tem isso que esta diferente. No ter reg no inicio da resposta
prejuzo na certa.
No momento eu estou falando de patgeno, mas pensa na autoimunidade, pra regular uma
resposta autoimune, porque muitas delas regulam as que so autoreativas contra o mesmo
peptdeo. um circuito muito bonito, mas que acontece mesmo. No modelo experimental, que
pode manipular, possvel ver o caminho perfeito, o pesquisador interfere, faz terapia, remove as
regs, s elas. Para isso utilizado uma maquina que semelhante a uma dilise que remove as
CD25+ atravs de um im, s elas so removidas. A mquina obviamente est toda estril, ai
voc recolhe as clulas, lava e induz o que voc quiser de poliesculhambose e repe as clulas
pra ver se elas conseguem reverter.
Ai tem crianas deficientes em FOX-P3, o cenrio o mesmo: autoimunidade.
O principal mecanismo ento a inibio de contato, uma inibindo a outra, mas vrias
delas no s expressam TGF-, mas tambm secretam citocina, como faz a Tr-1 (que secreta IL10), enquanto outras no s expressam mas tambm secretam TGF-. Assim, elas no se
restringem apenas a expressar TGF- que inibe voc, pode-se liberar TGF- e inibir outras
clulas.
Mecanismos de regulao dos linfcitos B
O principal deles : se eu regulo T, indiretamente eu regulo B. Mas existem alguns
mecanismos para regular B, isto , a clula B pode expressar FAS.
Recentemente se descobriu que tem TR-1, que a clula T que produz IL-10, tem Th3 ou
Tr-3 que a clula T que produz TGF-, que so induzidas na periferia, no so aquelas naturais.
Se descobriu depois que tambm tem B que secreta IL-10, chamada de B-reg 1 e B que secreta
TGF-, chamada de B-reg 3. Esse B-reg 1 comparado a T-reg 1 e esse B-reg 3 comparado a
TH3. Assim, ns tambm temos clulas B que regulam a resposta imune, principalmente em
respostas alrgicas, porque a alergia mais famosa aquela que produz IgE, ento B reg segura a
clula B que produz IgE. Elas esto muito envolvidas nas respostas contra alrgenos, e hoje, as
melhores vacinas so as que induzem B regs. Ento alm de T, existem Bs que tambm podem
produzir citocinas anti-inflamatrias.
H tambm uma Inibio que vocs usam na clnica para evitar a eritroblastose fetal e que
na verdade foi usado como manipulao qumica depois que foi descrito o fenmeno bsico da
inibio.
O tipo sanguneo maior (ABO) protena ou acar? Sistema ABO acar. Acar
antgeno timo-dependente ou independente? Independente.
Se uma resposta timo-independente, qual o anticorpo que ele induz? S tem um tipo
que resposta timo independente induz: IgM.
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Meu tipo sanguneo A+. A minha filha B, puxou ao pai. Se eu sou A, as minhas
hemcias e o meu endotlio vascular terminam com um tipo de acar, N-acetilglicosamina. A
minha filha B, o que significa que as hemcias e o endotlio vascular dela terminam com
galactose. Eu tenho anticorpo contra o tipo sanguneo dela? Tenho! Naturalmente eu tenho, mas
qual a classe? IgM. Por que quando eu gerei minha filha eu no ataquei as hemcias dela? Eu
tenho IgM e o parto foi tranquilo, ela nasceu a termo, ento porque ela nasceu perfeita se eu
tenho anticorpo contra a hemcia dela? Porque a IgM no atravessa a placenta, ela enorme, ela
pentamrica ou hexamrica, ela no capaz de atravessar uma placenta saudvel.
A eritroblastose fetal no tem nada a ver com o tipo de sangue, mas com o fator Rh, que uma
protena e, portanto, um antgeno timo-dependente. Ento, quando eu for sensibilizada pelas
hemcias do meu filho, se eu sou negativa e o meu primeiro filho positivo, o que que eu vou
produzir? IgG contra o fator Rh, que chamado de antgeno D. Quando eu engravidar pela
segunda vez, se eu no fiz nada na primeira gestao, nada no ps-parto, o que que vai
acontecer? Eu fiz IgG, tem memria, a IgG vai atravessar sim a placenta, porque ela
programada para isso, e vai atacar a criana. O grau de distrbio metablico da criana depende
da quantidade de anticorpo, pode at ser um natimorto.
Vacinas que so dadas para a gestante:
Ceclia Eu tomei assim que ela nasceu, porque eu sou A- ela era A+.
T, ento voc tomou anticorpo contra hemcia da sua filha. Mas pera, eu quero evitar produzir
anticorpo, me deram antiocorpo j? , porque se descobriu o seguinte: uma regulao dentro
de B, existe inclusive em uma resposta imune humoral em curso. O que B? uma clula da
imunidade especfica que produz os anticorpos. E B tem BCR, que tem por funo reconhecer
antgenos. Ele formado durante a ontogenia de B, possui 4 cadeias, sendo de 2 tipos (pesada e
leve), com suas regies variveis terminais. Uma vez
que o antgeno seja reconhecido ocorre um cross-link,
uma ligao cruzada. Esses BCRs so centenas,
reconhecendo vrios antgenos presentes na
superfcie. Vamos colocar a hemcia, j que estamos
falando de eritroblastose fetal. Ento durante o parto
h uma mistura de sangue, a me vai ser sensibilizada
com a hemcia do filho que tem um antgeno D que
ela no tinha. Ela tem clula B contra esses antgenos,
ento ela vai reconhecer, vai sinalizar (vrios ITAMs,
fosforilao, etc) e o que ocorre? Ativao. Natural. Mas o que o mdico fez? Deu o anticorpo
logo. Ento os anticorpos se ligaram imediatamente s hemcias, formando um grande
imunocomplexo.
O receptor FC constitutivo em todas as nossas Bs, que regula a prpria B reconhecendo
a poro Fc das IgG (no importa o tipo de IgG); ento quando o mdico deu a vacina, ela
recebeu excesso do prprio BCR, (qual a diferena do ac e do BCR? Um est preso na
membrana[BCR] e o outro est solvel[ac]); Esse anticorpo(ac), que o BCR solvel, foi injetado
nela, se ligou ao receptor da clula B que tem o nome FcyRIIIB (receptor que reconhece a poro
Fc dos IgG do tipo 3 B); que ento vai reconhec-lo antes que seja traduzido e a hemcia da
criana vai ser reconhecida ao mesmo tempo pelo BCR e por esse ac acoplado ao FcyRIIIB.
Ento a cauda citoplasmtica do FcyRIIIB ao invs de ter um ITAM, tem um ITIM que vai puxar
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uma PTN tirosina-fosfatase (SHIP) que remove o fosfato da cauda citoplasmtica do BCR inibindo
a castata fosforilativa que ele ativa.
Quando eu tenho muito ac pode ter consequncia (ser visto em distrbios por excesso de
ac), sabendo disso se d pra ela, qualquer mulher que negativa, a vacina depois do parto.
[Parte Inaudvel]
Considerando-se anticorpo IgG especficos para diversos antgenos, eles so diferentes
apenas na poro varivel, que o que confere identidade. Em caso de resposta especifica
contra determinado antgeno h a grande produo de anticorpos especficos que iro opsonizar
este antgeno (por exemplo, o vrus); as APCs iro fagocitar o vrus opsonizado e iro processar
todo esse material degradando todas as protenas, ento os anticorpos tambm sero
degradados e acontecer de peptdeos da regio varivel daquele anticorpo especifico, que est
predominante, serem apresentados, ento haver uma cel B contra aquele ac especifico inicial
que, quando estimulada, vai produzir anticorpo contra aquele anticorpo inicial que foi muito
produzido fazendo uma inibio, isso caracteriza a rede idiotpica anti-idiotpica. Em resumo:
quando um determinado ac especifico est sendo muito produzido ele acabar sendo
apresentado por APCs e isso faz com que se produza ac contra aquele ac especifico
predominante. (NO CAI)

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