homeostasis de protenas en modelos de envejecimiento y la

enfermedad conformacional relacionada con la edad.

La estabilidad de la proteoma es crucial para la salud de la clula, y contribuye significativamente a
la vida til del organismo.El envejecimiento y muchas enfermedades relacionadas con la edad que
tienen en comn la expresin de protenas mal plegadas y daadas. La expresin crnica de las
protenas daadas durante la enfermedad puede tener consecuencias devastadoras sobre la
homeostasis de protenas (Proteostasis), lo que resulta en la interrupcin ofnumerous procesos
biolgicos. Este captulo trata de nuestra actual comprensin de los diversos contribuyentes al mal
plegamiento de protenas, y los mecanismos por los que el mal plegamiento y la agregacin /
toxicidad acompaado, se acelera por el estrs y el envejecimiento. modelos de invertebrados han
sido fundamentales para el estudio de los procesos relacionados con la agregacin y la toxicidad
de las protenas asociadas a la enfermedad y cmo ofproteostasis desregulacin conduce a
enfermedades neurodegenerativas del envejecimiento.
Protein problema en el envejecimiento plegable

Las protenas son uno de los productos predominantes de la expresin gnica y

contribuyen de manera significativa a la forma y la funcionalidad de la clula.
El estado de la proteoma expresada tiene un papel importante en la salud de
las clulas individuales y la vida til del organismo. Adems de la regulacin
especfica de clulas de tipo y de tejido de la expresin de la protena,
mantenimiento del proteoma depende eficiente homeostasis plegamiento de
protenas, o Proteostasis, que los monitores y asegura plegable, el montaje y la
orientacin de las protenas recin sintetizadas, reparacin de protenas
daadas, y despeje. condiciones proteotoxic surgen por tensiones externas, o
como un subproducto de metabolismo celular normal y eventos durante el
desarrollo de sealizacin y el envejecimiento (Figura 1). Esto se suma a la
variacin intrnseca en el proteoma debido a polimorfismos, que se agrava an
ms por los errores aleatorios que pueden ocurrir en cada paso de la
biognesis de protenas. Juntos, estos factores contribuyen a un flujo de
protenas metaestables que estn en riesgo de mal plegamiento y la
agregacin (1-4). En las clulas jvenes sanos, estos procesos estn
equilibrados por la accin concertada de las chaperonas moleculares, enzimas
desintoxicantes, maquinaria de degradacin, y las respuestas de adaptacin de
estrs (Figura 2) (5-7). En el envejecimiento y las enfermedades, las protenas
daadas se acumulan, lo que lleva a la prdida tanto de la funcin y la
toxicidad de ganancia de funcin que estos mecanismos homeostticos fallan y
contribuyen a la patologa
Las fuentes de protenas dao - modificaciones oxidativas
La "teora de los radicales libres '(8) y la" teora del estrs oxidativo' (9, 10) del
envejecimiento postulado que el envejecimiento y muchas enfermedades
relacionadas con la edad se puede atribuir a la generacin de radicales libres

de oxgeno y el oxgeno reactivo y especies de nitrgeno (ROS y RNS), en

exceso de antioxidantes celulares, lo que resulta en el dao oxidativo al ADN,
lpidos y protenas. La evidencia preliminar conectado muchas de las
enfermedades de envejecimiento asociado, incluyendo la aterosclerosis, la
artritis, distrofia muscular, cataratas, disfuncin pulmonar, trastornos
neurolgicos y cncer con el dao oxidativo (11). Los niveles de protenas
oxidadas aumentan exponencialmente en regiones de cerebro de
envejecimiento, concomitante con una disminucin de las actividades de las
enzimas de la sintetasa de glutamina y alcohol deshidrogenasa, que son
susceptibles al dao oxidativo (12). Se encontr que la disminucin de la
actividad de la glutamina sintetasa para distinguir los cerebros de la
enfermedad de Alzheimer (AD) pacientes de los individuos de la misma edad,
que conduce a la sugerencia de que AD puede representar una vulnerabilidad
especfica del cerebro a la oxidacin relacionado con la edad. Adems, una
conexin funcional entre la acumulacin de protenas oxidadas y las
manifestaciones fenotpicas de la disfuncin celular en el envejecimiento se ha
sugerido
Adems de los radicales de oxgeno, glucosa, galactosa, fructosa, y muchos
intermediarios glucolticos participar en la glicosilacin no enzimtica de
protenas (glicacin) y glucoxidacin, contribuyendo a modificaciones de las
protenas relacionadas con la edad. Algunos intermedios glicolticas pueden
generar metilglioxal (MG), que es un agente glycating altamente reactivo
conduce a la formacin de productos finales de glicacin avanzada (AGEs), que
ha sido implicado en las enfermedades relacionadas con la edad, incluyendo la
enfermedad de Alzheimer y las complicaciones asociadas con la diabetes. Una
disminucin de la glucosa circulante y la reduccin de la MG, que resulta de la
restriccin diettica o en ayunas, puede explicar algunos de los efectos de
mejora de la salud de estos tratamientos. Recientemente, una mutacin de
inactivacin en un isomerasa glicoltica triosafosfato enzima (TPI) se demostr
que causa deterioro progresivo motor, severamente reducida vida til, y la
neurodegeneracin en Drosophila, presumiblemente por causa una
acumulacin de metilglioxal y posterior aumento de la generacin de los AGE
La prdida de la funcin de la protena debido a la modificacin oxidativa
puede ser debido a la inhibicin directa de la actividad de una protena (por
ejemplo, la modificacin covalente de una cadena lateral en la proximidad de
un sitio activo), o a los cambios conformacionales o alteracin de la estabilidad
de la protena. La mayora de las modificaciones de la primera tipo son
irreversibles, con la excepcin de cistena y metionina modificaciones, que
puede ser revertida por transferasas tiol, tiorredoxina, glutarredoxina, y
reductasas metionina sulfxido (MsrA y MsrB). La desintoxicacin de
metilglioxal y glioxal se consigue por el sistema de glyoxalase dependiente de
glutatin. Estas y otras enzimas son parte de la maquinaria celular Proteostasis
que se activa en respuesta a diversas protenas condiciones perjudiciales. Por

ejemplo, MRSA y B permiten la recuperacin de la funcin de las protenas en

casos especficos, y su sobreexpresin confiere proteccin contra el dao
oxidativo en la levadura, Drosophila y fibroblastos humanos.
Adems de la inactivacin funcional de las protenas, los radicales libres
pueden tener un efecto local en las cadenas laterales cargadas, o provocar la
escisin de la cadena principal del polipptido, lo que lleva a un espectro de
consecuencias, de ser completo despliegue, a cambios conformacionales
locales, para la orientacin para su eliminacin. Si no degradado, protenas
modificadas a menudo se convierten reticulado, lo que lleva a la acumulacin
de material agregado no especfica, tales como lipofuscina, las ceras y
pigmentos que contiene la edad. protenas nucleares y citoslicas oxidado se
han demostrado para ser degradado por un ATP y ubiquitina-proteasoma 20S
independiente, as como por el sistema de ubiquitina proteasoma 26S-clsica,
mientras que las protenas oxidadas mitocondriales son degradados por la
proteasa Lon dependiente de ATP. Curiosamente, el proteasoma 20S parece ser
resistente al dao oxidativo, mientras que proteasoma 26S no lo es. autofagia
mediada por chaperona representa una va de degradacin de protena
alternativa que se induce en condiciones de estrs oxidativo. En condiciones de
estrs oxidativo crnico, parece que hay una cascada de daos, por lo que la
aparicin inicial de protenas modificadas, lo que significa la insuficiencia del
brazo de reparacin y degradacin de la maquinaria Proteostasis, resulta en
una inhibicin adicional de ambas funciones proteasomal y lisosomales
(revisado en) , y por lo tanto en una mayor acumulacin de dao a las
protenas.
Las fuentes de protenas daadas mal plegamiento
Una fuente de dao - a menudo mal plegadas, mislocalized, o agregados protenas son los errores inherentes a la biosntesis de protenas y la rotacin.
Las variaciones en la secuencia de aminocidos, que pueden resultar de
mutaciones genticas y polimorfismos, la inestabilidad genmica, error de
traduccin, o la incorporacin de anlogos de aminocidos (tales como ciertos
antibiticos o metabolitos vegetales, Figura 1), tienen el potencial de afectar
las vas plegables y la estabilidad de el estado nativo (2, 31-35). Por ejemplo,
los polimorfismos de codificacin no son raras y se estima que ocurren en un
promedio de dos por la secuencia de codificacin, mientras que la
incorporacin errnea durante la traduccin podra causar hasta el 18% de las
protenas expresadas para contener una sustitucin de aminocidos. Nuestra
capacidad de comprender, y mucho menos para predecir las consecuencias de
las mutaciones sin sentido en el plegamiento, estabilidad o funcionalidad de
una determinada protena in vivo sigue siendo muy limitada, con datos
limitados a unas pocas protenas modelo estudiado in vitro, o modelos
computacionales. Esto se complica an ms por el hecho de que la expresin
fenotpica de polimorfismos de protenas ligeramente desestabilizadores

parece depender de la robustez del medio ambiente el plegamiento de

protenas (1, 4, 38) y la capacidad de la red Proteostasis. Los trabajos recientes
sobre la evolucin de las secuencias de protenas sugiere que la seleccin
contra la toxicidad del mal plegamiento debido a la mala traduccin puede
representar una importante presin evolutiva, al considerar muy protenas
expresadas. Desde un punto de vista fisiolgico, esto puede ser interpretado
para indicar que el flujo de protenas mal plegadas o desestabilizadas en una
clula tiene un costo de fitness importante, no slo a travs de la prdida de la
funcin de las protenas mal plegadas, pero tambin a causa de los efectos
txicos de la agregacin inducida y las consecuencias de las interacciones
intermoleculares inapropiadas (2, 7, 39,40), as como la participacin anormal
de chaperones moleculares y maquinaria de degradacin. Debido a estas
propiedades ganancia de la funcin de las protenas desestabilizadas, su
presencia crnica puede exceder la capacidad de la maquinaria Proteostasis
para hacer frente, lo que lleva a la alteracin de la homeostasis de plegado y la
disfuncin celular. De hecho, la introduccin de una sola protena con una
fuerte tendencia a plegarse inadecuadamente en una clula se ha demostrado
que interfiere con el plegamiento y la funcin de las protenas que albergan
sustituciones de aminocidos ligeramente desestabilizadores (Figura 4) (3, 38).
alteracin progresiva de la capacidad de plegado celular por protenas
mal plegadas
consecuencias del organismo de plegamiento anmalo debido a los errores de
biosntesis se puede extraer de modelo de ratn Asti, en el que los bajos
niveles de ARN de transferencia mischarged debido a un defecto en la edicin
alanil-ARNt sintetasa plomo a la neurodegeneracin, con prdida de clulas de
Purkinje del cerebelo y ataxia (41). La neurodegeneracin es tambin una
consecuencia de una mutacin de la sintetasa tirosil-ARNt en un subtipo de la
neuropata de Charcot-Marie-Tooth (42). La estimulacin de ratn conduce a la
produccin de protenas mal plegadas heterogneos, acompaado por
aumento de la expresin de chaperonas en el citoplasma y el ER (41). Este
aumento de los componentes de la maquinaria Proteostasis indica que las
respuestas transcripcionales de adaptacin - la respuesta de choque trmico y
la respuesta de la protena desplegada - se activan en la cara del mal
plegamiento de la protena, como las clulas intentan mantener la homeostasis
de plegado (7). Sin embargo, la disfuncin celular y la degeneracin en este
modelo de ratn en conjunto indican que Proteostasis se siente abrumado por
la elevacin crnica de las protenas mal plegadas. Una provocativa pregunta,
entonces, es si todos mal plegada y protenas daadas se reconocen, se
repliegan o se despeja con la misma eficacia, o si ciertas protenas, tales como
los implicados en enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades
misfolding del envejecimiento, son particularmente desafiante para las
maquinarias de control de calidad .

La falta de solidez de la homeostasis celular plegable al mal plegamiento

crnica tiene consecuencias importantes para el envejecimiento y las
enfermedades relacionadas con la edad. En primer lugar, el envejecimiento de
un organismo se acompaa de un aumento de la acumulacin de protenas
daadas, con contribuciones de ambos esfuerzos externos y los procesos
fisiolgicos (Figura 1). En segundo lugar, la fidelidad de procesos biosintticos
disminuye, exacerbada por una disminucin de la funcionalidad de las enzimas
de reparacin (revisado en (43)) y la amortiguacin de la respuesta del
electrodo de descarga de calor para el compromiso de control de calidad de la
protena (revisado en (44)). Como las protenas mal plegadas acumulados
agotan componentes esenciales de la maquinaria Proteostasis (45-47), y los
mecanismos de control de calidad y de reparacin no responden y mantener
las protenas daadas en cheque, el mantenimiento del proteoma se convierte
en peligro an ms. Con tanto como 70% de los alelos de sentido errneo raros
predichas para ser ligeramente perjudicial en los seres humanos (48), y
aproximadamente la mitad de los cambios genticos que causan enfermedad
hereditaria (en bases de datos OMIM y HGMD) ser debido a cambios no
sinnimos (33), tales compromiso debe manifestarse en aumento gradual en la
disfuncin celular y la aparicin de la enfermedad. En este escenario, la fuerza
y la composicin del tampn proteostatic, el complemento especfico de
mutaciones y polimorfismos en los genes expresados, y la acumulacin de
dao molecular, todos sirven para establecer un umbral dinmico para el
comienzo de la disfuncin, tanto en una clula especfica y de manera
individual organismo especfico.