ACTA MDICA PORTUGUESA 1991; 4 Supi.

1 (I):20-27

CANL~RO

CARACTERIZAO BIOQUMICA E EFEITOS

METABLICOS DO FACTOR DE NECROSE
TUMORAL
J. MARTINS E SILVA
Instituto de Bioqumica. Faculdade de Medicina de Lisboa. Lisboa.

RESUMO
Inicialmente identificado pela actividade anti-tumoral, o Factor de Necrose Tumoral (TNF, de
rumor necrosis factor) engloba, na realidade, dois tipos de polipptidos (TNFa, ou caquexina, e o TNF
J3, ou linfotoxina), com propriedades bioqumicas semelhantes a nvel metablico e imunitrio. Estas
substncias (reguladoras da inflamao, da imunidade e defesa agresso) pertencem famlia das
citocinas, intervindo como mediadores da inter-comunicao celular. A caquexina produzida como
pro-hormona sendo activada por remoo de um pptido de 76 aminocidos. A molcula activada (com
157 resduos de aminocidos) tem cerca de 28% da sua sequncia idntica da linfotoxina. Ambas as
citocinas so codificadas por genes diferentes (do cromossoma 6 no homem) e competem para recep
tores comuns. A caquexina sintetizada por diversas clulas (fagocitrias e no-fagocitrias) activadas.
sobretudo pelos macrfagos. A biossntese da caquexina desencadeada por diversos estmulos (nomea
damente os lipopolissacridos, das cpsulas de bactrias Gram-negativas), aps o que a substncia em
circulao interage com os receptores de elevada afinidade presentes nas membranas de tecidos nor
mais, linhagens celulares transformadas ou clulas tumorais. A consequncia da aco do TNFa (pro
teco ou leso tecidual) dependem da concentrao, durao da aco e presena de outros mediadores
no ambiente celular. A caquexia (frequentemente associada a infeces graves e doenas tumorais)
atribuvel aco metablica do TNFa. Esta citocina regula a actividade de diversas enzimas, aumen
tando o catabolismo lipdico (nas clulas adiposas) e o catabolismo glicdico (nos micitos esquelticos).
a par da activao da gliconeognese e biossntese das protenas da fase aguda (pelos hepatcitos). Uma
das propriedades mais aliciantes da TNFa advm do seu potencial efeito na regresso tumoral, o que
tem sido objecto de pesquisas intensas nos anos mais recentes. A caquexina induz a hemorragia e
necrose tumoral por mecanismos ainda pouco esclarecidos. Este efeito poderia ser exercido a dois
nveis: atravs de um intermedirio desconhecido que lese as paredes vasculares (originando a hemorra
gia local), ou por actuao directa nas clulas tumorais (quer destruindo-as, inibindo-lhes o crescimento
ou no tendo qualquer aco). No momento, a utilizao teraputica da TNF na doena tumoral
ainda limitada pelos seus principais efeitos secundrios.
SUMMARY
Biochemical characterization and metabolic effects of the tumor necrosis factor
The tumor necrosis factor, preliminary identified because of its antitumor properties, refers to two
kinds of similar polypeptides (TNF or cachectin, and TNF-fl or lymphotoxin), which share some biolo
gical effects. Both substances, as members of the class of cytokines, play a role as mediators of inflam
mation and the celiular immune response. Human cachectin is produced as a prohormone and activated
by cleavage of a 76 residue peptide. Mature cachectin (with comprises 157 aminoacid residues) share a
28% aminoacid sequence homology with lymphotoxin. Both cytokines are encoded by different genes of
chromosome 6 and may compete for a common receptor. Cachectin is produced by a wide variety of
cells (phagocytic and non-phagocytic), mainly by activated macrophages and monocytes. Different inva
sive stimuli (mainly lipopolysaccharide, a constituent of the Gram-negative bacterias outer wall) acti
vate cachectin biosynthesis, which is controlled chiefly at a post-transcriptional levei. The newiy
synthetised cachectin remains associated as a transmembrane form, affecting their targets by direct
celi-to-cell contact, or is actively secreted in the circuiation to distant sites in the body, where it binds to
high affinity cachectin receptor, on a variety of ccli types. Cachectin exerts pleiotropic effects on nor
mal, transformed, or tumoral celis. The biological effects mediate by cachectin may be beneficial or
deleterious to the body, depending on the quantity produced, duration of ccli exposure and further
biochemical mediators in the enviromment of the target edis. Cachexin (frequently associated with
severe infection and cancer) seems to be the result of a persistent exposure to raised leveis of cachectin.
This cytokine reguiates the activities of different enzymes, thus increasing adipocyte lypolysis and skele
tal myocyte glucose catabolism. and increasing hepatocyte gluconeogenesis and acute-phase protein
biosynthesis. A very suggestive effect of cachectin is the anti-tumor activity. This cytotoxic-cytolytic
effect include hemorrhage and necrosis of some tumor species through mechanisms still open to discus
sion. Eventually, two steps may be suggested, one that renders the tumor vessels susceptible to damage
with subsequent hemorrhage, the second directly affecting the tumor cells. causing the cdl death. inhibi
ting cdl growth, or with no effect. However the therapeutical application of cachectin in cancer is still at
preliminary stages and requires further studies that eluciate better the mechanism of action of that
cytokinc and eliminate most of its secondary toxicity.

20-S

INTRODUO
Nos fins do sculo passado, um clarividente cirurgio
norte-americano, William Coley, constatou que os tumores
de que sofriam alguns dos seus doentes cancerosos dimi
nuiam ou desapareciam quanto os portadores eram simulta
neamente afectados por determinadas infeces bacterianas.
Coley comprovou que, administrando vacinas de bactrias
inactivadas, obtinha o mesmo efeito anti-tumoral, embora
igualmente de forma inconstante.
Cinco dcadas mais tarde veio a verificar-se que o produto
bacteriano (endotoxina) que provocava a necrose tumoral
era um componente da parede externa de bactrias Gran
-negativas, quimicamente identificado como um lipo
-polissacrido (LPS). Estudos experimentais posteriores, por
Old e Cois 2, demonstraram que o LPS no actuava directa
mente nas clulas tumorais mas atravs da produo, pelo
hospedeiro, de um factor citotxico de natureza proteica,
identificvel em circulao, designado Factor de Necrose
Tumoral (TNF, de Tumor Necrosis Fador). Muito recente
mente, Beutier e Cols3 revelaram que a sequncia de amino
cidos do TNF era semelhante da outra entidade molecular,
a caquexina, implicada como mediador do estado de caque
xia, que acompanha o desenvolvimento de doenas graves e
crnicas consumptivas ~.
Actualmente esto identificados dois tipos de TNF, um
com origem principal nos moncitos activados macrfagos
(TNFa, ou caquexina) e o outro produzido pelos linfcitos
(TNF/3, ou linfotoxina), que evidenciam propriedades muito
semelhantes entre si. Estas propriedades, de natureza hormo
nal, caracterizam-se por um conjunto de sinais interactivos
regidos por molculas de dimenses relativamente pequenas,
que se designam, em conjunto, por citocinas. Estas substn
cias regulam a sua prpria formao e influenciam o cresci
mento e diferenciao celulares no mbito da inflamao e
imunidade, actuando como mediadores comuns na patog
nese de diversas situaes patolgicas aparentemente disso
ciadas. Na realidade, o factor de necrose tumoral, alm de
participar nos mecanismos da remodelao tecidual e defesa
do organismo (como mediador da resposta inflamatria i
munitria) est na origem de reaces fisiopatolgicas extre
mas do hospedeiro, por vezes mortais ~ Na presente reviso
ser abordado apenas o TNFa caquexina, tendo em consi
derao que o efeito anti-tumoral uma das propriedades
biolgicas reconhecidas daquela entidade molecular.
ESTRUTURA E SNTESE
A TNFa caquexina de origem humana um polipptido
no-glicosilado constitudo por 157 aminocidos, com 17 Kd
de peso molecular ~. Aproximadamente 30% da sequncia
primria da caquexina homloga da linfotoxina ~. A
caquexina humana deriva de um precursor (pr-pptido)
com 26 Kd; a remoo de uma sequncia com 76 aminoci
dos da extremidade aminada origina a TNFa l0~ A forma
activa da caquexina apresenta-se como um trmero com
pacto, que inclui trs sub-unidades idnticas. Cada uma das
sub-unidades, com 157 aminocidos dispe-se numa estru
tura secundria $-pregueada, que confere ao conjunto um
arranjo tridimensional semelhante ao das protenas de reves
timento viral
A sntese do TNFa/caquexina codificada por um gene
identificado no brao curto do cromossoma 6 (no homem),
na proximidade do gene para a linfotoxina e entre os genes
do complexo major da histocompatibilidade de classe 1 e
III 12, Concentraes mnimas de glicocorticoides (p.ex.,
dexametasona) inibem a transcrio gentica da caquexina,
assim como a mobilizao e transduo do respectivo RNA
mensageiro, desde que sejam administrados antes do est

mulo indutor. Pelo contrrio uma outra citocina (o interfe

ron a) tem efeito permissivo, favorecendo a sntese da
caquexina ~.
A caquexina produzida por diversos tipos celulares com
aco fagocitria e no-fagocitria, sob a aco de estmulos
diversos 6.I4~ Todavia, as clulas de linhagem monocitria
/macrfagos so as principais produtoras da caquexina 3; so
relativamente insignificantes as quantidades sintetizadas
pelos restantes tipos celulares 6~ Nestes incluem-se os linfci
tos T, grandes linfcitos granulosos/NK, timcitos, clulas B
normais e malignas, clulas tumorais, micitos lisos vascula
res, fibroblastos transformados, clulas de Kupffer hepticas
e clulas cerebrais (astrcitos e da micrglia) ~
igualmente muito diversa a quantidade e qualidade dos
estmulos que induzem a produo da caquexina; entre
todos, os lipopolissacridos bacterianos so claramente os
mais potentes ~ So tambm estmulos importantes algu
mas toxinas bacterianas, vrus, antignios (de fungos e para
sitas) e outras citocinas (p.ex., a interleuquina-l), alm do
prprio TNFa676
MECANISMOS DE ACO
A caquexina, sintetizada pelos macrfagos activados ou
outras clulas produtoras, pode ser identificada no respec
tivo citoplasma, na membrana plasmtica ou no meio extra-celular . A forma transmembranar, com 26 Kd, parece ser
a precursora do componente secretado para o meio extrace
lular, com 17 Kd, que constitui, por si, um mediador par
crino com aco directa por contacto intercelular ~. A forma
de secreco, detectvel em circulao, actua nas clulas-alvo
que possuem receptores especficos ~.
Tm sido identificados receptores de alta-afinidade para a
caquexina na superfcie de clulas normais (designadamente
adipcitos, micitos, hepatcitos, osteoclastos, endoteliais e
linhagem leucocitria), clulas tumorais ou clulas em
transformao88
A caquexina e a linfotoxina podem competir para o
mesmo receptor. Os moncitos activados bem como os timo
citos, linfcitos B, micitos lisos vasculares e algumas clulas
tumorais, exibem caractersticas autcrinas, isto , produzem
caquexina mas expressam tambm receptores especficos que
fixam a caquexina secretada 6, R~ Esta estimulao autcrina
poder estar associada induo e crescimento de tumores
malignos.
No conjunto, cada receptor, com cerca de 300 Kd, cons
titudo por vrias sub-unidades. A interaco receptor
-caquexina ocorre ao nvel de uma sub-unidade proteica da
membrana de 80 Kd, aps o que o receptor rapidamente
internalizado e degradado ~
Aparentemente, no existe correlao entre o total de
receptores presentes nas clulas-alvo e a resposta caque
xina ~. Do mesmo modo, no h resposta celular que se
possa considerar especfica da caquexina. H mltiplas res
postas possveis, contudo dependentes das vias de transdu
o de sinal, intrnsecas a cada tecido 20
A expresso desses receptores para a caquexina encontra-se sob a aco de mecanismos da regulao positiva e nega
tiva, reversveis e extremamente rpidos, independentes da
internalizao ou encapulao da molcula receptora21; Em
algumas linhagens celulares foi possvel evidenciar a inter
veno antagnica de protena-cinases A e C na capacidade
de fixao do TNF ao receptor, e na prpria sntese e secre
o do TNF: enquanto que a protena-cinase A aumenta a
sensibilidade celular ao TNF exgeno a protena-cinase C
redu-la, a par da estimulao da secreo do TNF end
gena2. Os substractos celulares das protenas-cinases induzi
das pela caquexina so protenas, deste modo rapidamente
activadas ou inactivadas por fosforilao. As fosfoprotenas
21 -S

resultantes parecem estar na origem de (pelo menos) parte

dos sinais transmitidos para o citosol membrana e ncleo
,nas clulas afectadas pelo TNF.
A fixao da caquexina nos receptores da clula-alvo
aumenta a fluidez e a permeabilidade da membrana (e, em
consequncia o influxo do clcio no citoplasma), e activa a
fosfolipase A2 (com libertao do cido araquidnico e pro
duo da prostaglandina E 2); pelo menos parte dos seus efei
tos citotxicos so mediados pela protena G (reviso em
20). Alm dos efeitos induzidos a nvel do citosol e/ou mem
brana plasmtica, foi demonstrado que o TNF activa reac
es de transferncia de sinais (desde a membrana at ao
ncleo) que envolvem a protena G, as protena-cinases A e
C e, tambm, factores de transcrio nuclear. Estes factores
(que parecem ser fosfoprotenas com cerca de 26 Kd, activa
das no citosol por protena-cinases), passam do citoplasma
ao ncleo e, ao fixarem-se em determinadas sequncias do
DNA, modificam a expresso dos respectivos genes (consti
tutivos ou inductveis) das clulas afectadas pelo TNF 22.23 A
expresso do mesmo gene pode ser acentuada ou estimulada
conforme a clula-alvo em que a caquexina actua20. Na Fig.
1 resumido o mecanismo geral de aco do TNFa a nvel
de uma clula-alvo hipottica.

A reaco inflamatria e a imunidade representam parte

da resposta complexa do organismo perante uma agresso.
Aco Inflamatria
A reaco de defesa transforma-se
numa auto-agresso quando a caquexina produzida em
quantidades que excedem os limites da resposta fisiolgica,
originando quadros clnicos graves e, por vezes fatais~7. A
QUADRO 1Alguns efeitos biolgicos da caquexina
1 Imuno-Reguladores
Aumento da proliferao dos linfcitos T e B, e da produo de
imunoglobulinas24
Aumento da diferenciao e crescimento dos linfocitos B24
Aumento da capacidade ltica dos macrfagos e dos linfocitos

NK20
Diminuio da hematopoiese25
Aumento da sntese de outras linfocinas e citocinas825
Modulao da expresso de antignios HLA22
Aumento da imunidade anti-tumoral26
Antivirais

Diminuio do efeito citopatognico dos vrus RNA e DNA27

Diminuio da susceptibilidade s infeces virais 25,20.29
3

Antitumorais

Diminuio do crescimento de clulas tumorais ou transformadas

Aumento da lise de clulas transformadas20

8,20

Diminuio da expresso de proto-oncogenes nucleares22

ALGUNS EFEITOS BIOLGICOS

A caquexina induz cinco principais tipos de efeitos biol
gicos, de que se destacam, no Quadro 1, as propriedades
mais incontroversas in vitro e/ou in vivo. Eventualmente,
caquexina faz parte de um sistema fisiolgico global que, ao
mobilizar neutrfilos e reservas energticas, tem aco cru
cial nos mecanismos de defesa do organismo contra agentes
invasivos ou lesivos55

.1
(CELULA ALVO)

Proteina-cinases
(A C)

(fosfo)Prote!nas
(efeitos no citosol/membrana)
(Ncleo)

Factores de transcrio nuclear

Transcrio gentica

RESPOSTA CELULAR
(Crescimento, Oiferenciato, Inibio)

Fig. 1Mecanismo geral de aco do TNFa/caquexina numa

clula-alvo, aps fixao aos receptores da membrana plasmtica. O
sinal induzido transmitido a substractos proteicos de citosol/
/membrana e transferido para o ncleo. Aqui, ao modificar a trans
crio de determinada sequncia gentica, aumenta ou diminui a res
pectiva expresso fenotipica e funcional.
22-S

Aumento da necrose e use tumoral83

4 Metablicos
Aumento do catabolismo lipdico, proteico e glicdico3
Aumento da depleco das reservas lipdicas e proteicas2

Aumento da desmineralizao ssea25

5 Inflamatrios (Inespecficos)
Aco febrgena33
Aumento da sntese das protenas de fase aguda8
Aco pro-coagulante endotelial~

Aumento da capacidade adesiva endotelial35

Aumento da actividade dos leucocitos polimorfonucleares ~
caquexia e o choque sptico so as consequncias fisiopato
lgicas mais graves, reconhecidamente mediadas pela caque
xina em excesso. De certo modo, estas repercusses
fisiopatolgicas reflectem a vertente txica da caquexina
que, pela intensidade e prejuzos induzidos no portador,
anula quaisquer possveis benefcios iniciais da hormona.
A remodelao tecidual e a inflamao reflectem os efeitos
benficos induzidos por concentrao baixa de caquexina. A
remoo e substituio das partes senescentes dos tecidos so
ocorrncias naturais em que a caquexina intervm de dois
modos: como agente citotxico e como factor de
crescimento ~
Adicionalmente, a caquexina parece ser mediadora da
cicatrizao dos tecidos, actuando como factor de cresci
mento dos fibroblastos, induzindo a quimiotaxia das clulas
endoteliais dos capilares e revelando capacidades angiogni
cas significativas ~ Nos tumores, esta actividade angiognica
poder favorecer-lhes o crescimento, embora esteja associada
aco citotxica, que os destri63. Existe tambm alguma
especulao sobre a influncia que a caquexina, promovendo
a neo-vascularizao, exerce na evoluo e rotura da placa
ateromatosa ~.
A caquexina pode ser considerada um mediador essencial
da resposta inflamatria, com efeitos benficos mas tambm
ocasionando consequncias potencionalmente negativas para

o organismo. O efeito obtido depende do tempo de aco e

quantidades de caquexina produzida 6 A reaco inflamat
ria baseia-se principalmente nos efeitos que a caquexina
induz nos neutrfilos, clulas endoteliais, hepatcitos e
tecido conjuntivo. Os neutrfilos activados pela caquexina
adquirem maior capacidade fagocitria e citotxica, a par da
acentuada quimotaxia (tambm evidenciada pelos macrfa
gos), m~r produo de radicais de oxignio, desgranula

o, leucostase e aderncia ao endotlio nos locais da

inflamao~43. A adeso dos leuccitos ao endotlio
muito rpida, independente da sntese proteica e inicia a
rotura da camada endotelial, com migrao dos neutrfilos
para os espaos sub-endoteliais. Simultaneamente, a caque
xina actua nas clulas endoteliais, induzindo-lhes a expres
so dos antignios de classe 1 major de histocompatibilidade,
a (prpria) capacidade adesiva para os leuccitos polimorfonucleares, uma actividade pr-coagulante e a sntese da
interleuquina- 1 ~
A adesividade dos leuccitos ao endotlio, particularmente
em evidncia nos focos inflamatrios , assim, um efeito
comum da caquexina, com duas origens diferentes: leucci
tos ou clulas endoteliais. Contudo, ao contrrio da adesivi
dade iniciada pelos neutrfilos, a que originada no
endotlio envolve a estimulao da sntese proteica, bem
como a expresso de alguns anti~nios intervenientes nos
fenmenos de adeso intercelular ~.
A par do efeito pr-coagulante ~ o endotlio exposto
aco da caquexina evidencia inibio da fibrinlise por
diversos mecanismos: (i) supresso da libertao num activador do plasminognio tipo-tecidual, (ii) induo de um inibi
dor (tipo 1) do activador do plasminognio e, (iii) por
activao da protena C, menor actividade da trombomodu
lina34~47. Este efeito da caquexina partilhado pela
interleuquina-l, entretanto produzida pelo endotlio sob
estimulao do TNFa 45; a interleuquina-l, alm de ser um
factor febrgeno, um importante mediador da inflamao,
sendo sintetizado por grande diversidade de tipos celulares
sujeito a agentes invasivos, leses ou incompatibilidades
antignicas ~ O desequilbrio que a caquexia induz no
binmio hemostase-fibrinlise justifica as anomalias frequen
temente observadas nas endotoxemias e algumas doenas
neoplsicas: p.ex., comum a formao de trombos nas
superfcies endoteliais afectadas (contribuindo para a patog
nese da coagulao intravascular disseminada), a ocorrncia
da necrose hemorrgica nos tumores (originalmente obser
vada por Coley ~, e o desenvolvimento dos trombos migrat
rios naquelas situaes clnicas63029. Em doentes com
septicemia meningoccica, os nveis circulantes da caquexia
eram proporcionais coagulao intravascular ~ Entre
tanto, a administrao de doses baixas de caquexina (recom
binante) a voluntrios normais confirmou a rapidez com ~ue
decorreu a activao (sub-clnica) da via comum da
coagulao ~
Pelo exposto, poder concluir-se que os efeitos da caque
xina (nos leuccitos em circulao e nas clulas endoteliais)
explicam muitos dos aspectos fisiopatolgicos habitualmente
associadados ao aumento da produo ou administrao
experimental daquela hormona.
A aco fibrgena da caquexina tem duas origens: uma
central, por aco directa nos neurnios hipotalmicos e
com subsequente produo da prostaglandina PGE2, resul
tando a outra da induo perifrica da interleuquina-1 ~.
Uma outra resposta inflamatria inespecfica desenca
deada pela caquexina (e tambm pela interleuquina-l)
baseia-se na activao dos hepatocitos, com produo e
secreo de diversas protenas da fase aguda, em que se
incluem factores de complemento (B e C ~), a a
-antiquimotripsina, o amiloide A srico, o fibrinognio, entre
outras; entretanto, diminui a sntese heptica da albumina e
transferrina 5253~ Foi recentemente sugerido que a induo in
vivo das protenas da fase aguda pela caquexina e
interleuquina-l era, na realidade, desencadeada (em parte)
por um mediador hormonal, a interleuquina-6, derivada
daquelas duas substncias ~
Adicionalmente, a caquexina participa nos fenmenos
inflamatrios locais, com particular interesse no tecido con
juntivo; esto descritas concentraes elevadas da caquexina

no lquido sinovial de artropatias e inflamatrias, bem como

um efeito catablico nas clulas sinovais e fibroblastos dr
micos, com produo exagerada da prostaglandina PGE2 e
colagenase 6.55
Aco Imunolgica
Enquanto que a inflamao poder
ser entendida como um processo que limita e repara as
leses, a imunidade neutraliza e previne as suas consequn
cias especficas, num conjunto inseparvel que constitui a
defesa do organismo. Parte importante do efeitos multiface
tados do TNFa / caquexina abrange a imunomodulao das
clulas normais ou transformadas 56~26~ De facto, a caque
xina participa no desenvolvimento e diferenciao das clu
las imunocompetentes, directamente ou atravs de outras
citocinas2356 A caquexina transmembranar responsvel
por um efeito citotxico directo dos macrfagos, e aumenta
a capacidade ltica dos linfcitos NK, isoladamente ou em
conjunto com a interleuquina-2 l0,I6.25~ Esta linfocina (que
actua como factor de crescimento para os linfcitos T e B(
produzida pelos linfcitos T activados pela caquexina (e
interleuquina-l); o interferon a e outros factores de cresci
mento colonais da linhagem linfoide e mieloide so igual
mente sintetizados nas mesmas condies da
interleuquina-28 Os linfcitos T activados produzem tam
bm a linfotoxina (ou TNF $), enquanto que os linfcitos B,
sob a aco da caquexina (e interleuquina-l) participam na
formao das imunoglobulinas ~. Entretanto, a caquexina
influencia negativamente a eritropoiese 3157, justificando em
parte a anemia que acompanha as doenas crnicas 58; ~
ainda reconhecida a resposta imunitria anti-tumoral26 apa
rentemente desencadeada pelo aumento da expresso dos
antignios HLA22 Finalmente, cabe realar os efeitos anti
-virais directos referidos para a caquexina ~, assim como o
aumento da resistncia5 ou maior susceptibilidade 27.29
aco ltica da caquexina em clulas infectadas por vrus
com aco no genoma do hospedeiro.
As reaces inflamatrias e imunolgicas (que visam pre
servar a homeostasia do organismo perante condies hostis
do meio) podero exceder o limiar fisiolgico e, consequen
temente, ser causa de efeitos negativos. A intensidade da res
posta fisiopatolgica virtualmente proporcional
concentrao da caquexina produzida e em circulao ~.
O choque sptico exemplifica as consequncias de uma
resposta imunolgica extrema, potencialmente fatal, a um
estmulo pr-determinado. Esta sndroma pode ser desenca
deada no animal de experincia injectado com endotoxina
bacteriana ~ ou caquexina pura em doses elevadas 6I~ A
administrao prvia de um anticorpo anti-caquexina evita o
desenvolvimento do choque sptico ~ Em consequncia,
poder concluir-se que o choque sptico provocado pela
produo excessiva de caquexina nos animais de experincia
ou em doentes com infeces graves.
Nveis sricos elevados de caquexina foram considerados
sinais de mau prognstico clnico na meningite meningoc
cica63 e na prpura fulminante por bactrias Oram-negativas ~. Tambm na hepatite fulminante64 septicemias
por diversas bactrias Gram-negativas65 e em doentes infec
tados com vrus da imunodeficincia adquirida ~ foram refe
ridos nveis elevados de caquexina. Em alguns estudos foi
sugerido um limiar de valores sricos da caquexina que afe
ria o prognstico clnico, com correlao aparente entre a
concentrao da caquexina srica e a gravidade da
doena 2963~67 Porm, esta inferncia nem sempre foi confir
mada6569, sendo tambm questionvel se o aumento da
caquexina em semelhantes condies~clnicas representa um
mecanismo de defesa ou a consequncia da agresso do hos
pedeiro com efeitos secundrios indesejados.
A deteco de resultados falsos-positivos em indivduos
claramente saudveis ~, a par de valores normais de caque
xina em alguns doentes com infeces graves 65.69 refora as
23-S

dvidas sobre o valor intrnseco do teste e evidencia bem as

dificuldades tcnicas ainda existentes.
A resposta a estas questes poder condicionar o sucesso
de algumas perspectivas teraputicas, com base na utilizao
de inibidores da caquexina como meio de controlar o choque
sptico ~ e outras situaes graves, tais como as reaces da
rejeio de transplantes pelo
i7~ e a caquexia 31
Aco Anti-Tumoral A expectativa que os estudos de
Coley geraram sobre a teraputica natural do cancro esteve
na origem do enorme interesse e desenvolvimento inicial dos
estudos sobre o TNF. Naturalmente, o grande objectivo dos
ensaios clnicos convergiu na explorao da actividade anti
-tumoral descrita para a caquexina ~ Todavia, apenas
uma fraco reduzida de doentes com cancro evidencia
nveis elevados de caquexina ~, a capacidade citoltica
desta substncia no abrange todos os tipos de clulas tumo
rais 8.18 e, finalmente, a regresso tumoral por administrao
de caquexina tem sido reduzida a casos espordicos ~
Aparentemente, o mecanismo de lise tumoral nos casos em
que tem sido observado) evidencia trs etapas IS: (i) na pri
meira, a trombose vascular e a neovascularizao, estimu
lada pela actividade pr-coagulante do endotlio, ocasionam
o necrose hemorrgica, (ii) segue-se a actividade citosttica
-citoltica directa sobre as clulas tumorais, aps o que (iii) a
caquexina desencadeia a resposta imunitria anti-tumoral.
No obstante as esperanas existentes, e mesmo que a
caquexina recombinante administrada aos doentes cancero
sos se revele completamente eficaz, a sua utilizao terapu
tica continuaria ainda a ser limitada pelos efeitos
secundrios muito intensos demonstrados, experimentalmente75 e em doentes ~.
Aco Metablica A caquexia (caracterizada por mar
cada perda de peso corporal, resultante da diminuio dos
depsitos lipdicos e atrofia muscular) uma das consequn
cias habituais das doenas crnicas e graves de natureza
infecciosa ou neoplsica, e um dos principais efeitos descri
tos para o TNF ~,3l,32~ Est demonstrado que os efeitos meta
blicos da caquexina incidem particularmente em trs tipos
celulares (adipcitos, micitos esquelticos e hepatcitos)
mas com resultados- d~tstintos: enquanto que nos adipcitos e
micitos prevalece a activao do catabolismo dos lpidos e
hidratos de carbono, respectivamente, nos hepatcitos pre
dominam as biossnteses (da glicose de novo, das protenas e
dos lpidos). Aparentemente, a caquexina mobiliza a capaci
dade energtica extra-heptica para que o fgado possa sinte
tizar as quantidades-extra de substncias indispensveis aos
sistemas de defesa do organismo ~
Nos primeiros estudos desenvolvidos sobre a caquexia das
doenas crnicas, com recurso a coelhos injectados com tri
panossomas, foi constatado que, a par de grande emagreci
mento e anorexia, os animais apresentavam nveis de
triglicridos cerca de lO vezes superiores aos dos controlos,
justificados pela inibio da lipoprotena-lipase 76 Esta
enzima, presente nos capilares adjacentes ao tecido adiposo e
outros tecidos perifricos, hidrolisa os triglicridos em circu
lao nos seus componentes (cidos gordos e glicerol), os
quais so captados pelas clulas prximas (sobretudo do
tecido adiposo e msculo) para consumo ou depsito.
Em consequncia da supresso da actividade da
lipoprotena-lipase os .triglicridos (nos quilomicra e lipopro
tenas de muifa baixa densidade, VLDL), no so degrada
dos e acumulam-se em circulao. A hipertrigliceridemia tem
sido efectivamente confirmada em outros animais de labora
!rio injectados com caquexina (e tambm com
interleuquina-l), por inibio da lipoprotena-lipase adja
cente ao tecido
i77~ e, em parte por activao da
liplise local, com aumento da secreo de VLDL do
fgado ~. Outros estudos relacionam a hipertrigliceridemia
com o aumento da lipognese heptica 8081 o que, contudo,

24-S

tem sido considerado irrelevante para o aumento dos trigli

cridos em circulao ~. A caquexina seria tambm o factor
responsvel pela hipertrigliceridemia associada a infeces
crnicas5 e situaes clnicas equivalentes 82
In vitro, a caquexina diminui a actividade da lipoprotena
-lipase em culturas de pr-adipcitos em diferenciao, ao
interferir nos mecanismos da sntese enzimtica 83, com redu
o do RNAm especfico ~; a estimulao da liplise seria
outro dos efeitos da caquexina nos mesmos sistemas in
vitro 85, contudo ambos nem sempre confirmados ~
Entretanto, a administrao da caquexina in vivo induz o
aumento das concentraes da glicagina, da corticotropina e
das catecolaminas em circulao6 havendo ainda refern
cias elevao paralela da insulina ~. Atravs destas varia
es do perfil hormonal podem ser justificadas algumas
repercusses no metabolismo dos glcidos e protenas.
A hiperglicemia e a hiperlactatemia so consequncias
habituais da administrao da caquexina a animais de expe
rincia 89.90 com prevalncia do consumo da glicose (com
aumento da gliclise anaerbia) pelos tecidos ricos em
macrfagos (pele, intestino, bao e fgado) ~ Estes aspectos
assemelham-se ao perfil da utilizao da glicose na septice
mia, ou aps administrao da endotoxina em doses subletais 92
In vitro, a caquexina estimula fortemente a glicogenlise
muscular93 e a gliconeognese heptica ~. Todavia, pelas dis
crepancias observadas in vitro 86, admite-se que a utilizao
da glicose in vivo no seja directamente afectada pela
caquexina.
O aumento da protelise muscular uma das consequn
cias da administrao da caquexina, em ratos31 e doentes
com cancro disseminado 82, porm no comprovado em pre
paraes de msculo de ratos e murganhos in vitro ~ Entre
tanto, produtos celulares ou plasma colhidos de doentes ou
animais com septicemia aumentam o catabolismo proteico
de preparaes musculares in vitro ~, sugerindo a interven
o de um outro tipo de citocinas em circulao.
A caquexina altera a sntese proteica nos hepatocitos,
aumentando a produo das protenas de fase aguda52 e
diminuindo a sntese de outras, designadamente e da albu
mina e da transferrina ~ em parte atravs da
interleuquina-6 ~
Ao aumento da sntese proteica corresponde uma maior
captao de aminocidos pelo fgado in vivo 88,98, mas no in
vitro ~, o que sugere, novamente, a interveno de um
mediador da caquexina. A utilizao dos aminocidos captados pelo fgado na formao da glicose por gliconeognese
um facto confirmado in vivo ~.
Em conjunto, a administrao prolongada de doses sub-letais da caquexina a animais de experincia causa deter
minante da caquexia progressiva, com anorexia, perda de
peso, anemia, reduo das massas proteicas e reservas lipdi
cas e, por vezes, a morte 3l,57 Murganhos injectados com
clulas tumorais produtoras de caquexina desenvolveram
sinais caractersticos da caquexia tpica dos estados turno
rais ~ Parte das anomalias subsequentes administrao da
caquexina puderam ser estudadas em ratos previamente
injectados com anticorpos anti-TNF 3l~
Embora as alteraes metablicas reduzidas pela caque
xina se assemelhem s que acompanham estados patolgicos
graves, e possam ser evitadas com anticorpos especficos, h
ainda alguma incerteza sobre a relao causa-efeito entre
aquela citocina e a caquexia resultante. Parte dessas dvidas
resultam da elevada percentagem de doentes com cancro 70,
infeces ou parasitoses graves ~, em que no possvel
detectar nveis elevados de caquexina srica.

CONCLUSES
A caquexina um polipptido com funes prprias das
citocinas e que actua em virtualmente todas as clulas som
ticas, na sequncia de estmulos diversos, com destaque para
os agentes invasivos ou traumticos. Os efeitos desenvolvi
dos (imunomoduladores, antivirais, antitumorais, metabli
cos e inflamatrios, entre outros) podem ser benficos ou
prejudiciais ao organismo. O equilbrio depende da quanti
dade de caquexina produzida, tempo de actuao e clulas-alvo em que mais incide o seu efeito. Concentraes baixas
de caquexina participam na recuperao tecidual e reaces
inflamatrias! imunolgicas de defesa, enquanto que concen
traes exageradas so causa frequente de deteriorao tecidual, choque, caquexia e, eventualmente, morte. A utilizao
teraputica da caquexia est em fase preliminar. Os resulta
dos clnicos so limitados pelos efeitos secundrios (grande
toxicidade sistmica, heptica e hematolgica). A imuniza
o passiva e a utilizao de anticorpos anti-caquexina tm
conduzido a resultados promissores mas ainda em fase de
ensaio experimental.

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Pedido de Separatas:
J. Martins e Silva
Instituto de Bioqumica
Faculdade de Medicina de Lisboa
1600 LISBOA

27-S