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FarmaciAntinfiammatoriNonSteroidei
Infiammazione
processodifensivocomplessoinnescatodaundannotissutale,da
unprocessoinfettivoodaqualsiasistimolonocivoper
lorganismo
sequenzadinamicadifenomenichesimanifestanocon
unintensareazionevascolare
faseacuta:formainizialedirispostaaldannoche,senonsi
risolve,progredisceinunaformacronica
Infiammazione
Faseacuta
1. dannoinizialecheprovocailrilasciodimediatorichimici(istamina,
bradichinina,prostaglandine,leucotrieni elinfochine)
2. vasodilatazione
3. incrementopermeabilitvascolareedessudazione
4. migrazioneleucociti
5. proliferazionedicelluledeltessutoconnettivo
Segniclinici
Locali:eritema,edema,aumentodellatemperaturalocale,iperalgesia,
doloreedalteratafunzionedeltessuto.Generali:febbre
FarmaciAntinfiammatori
FANS:faseinizialedellinfiammazione
Effettiterapeutici: antinfiammatorio,antipireticoeanalgesico
Effetticollaterali:tossicitgastrointestinaleerenale
FAS(FarmaciAntinfiammatoriSteroidei):azionepiampiaed
efficaceanchesuglieffettitardividellaflogosiqualilimmunit
umoraleecellulare
I farmaci antinfiammatori antagonizzano i segni ed i sintomi
dellinfiammazione, ma non sono in grado di modificare i processi
alla base del fenomeno infiammatorio
CaratteristichegeneralideiFANS
COOH
IBUPROFENE
(Brufen, Cibalgina, Moment)
ungruppoacido
unanelloaromaticooeteroaromatico
unulteriorecentrolipofilo,costituitodaunaltro
anelloaromaticoounacatenaalchilica.
MeccanismodazionedeiFANS
(inibizionedelleCOX)
IpotesidiSHEN(ante1971)
IpotesidiVANE(1971)
(recettoreantiinfiammatorio)
COO-
5
8
11
14
Prostaglandine
-> eicosanoidi: autacoidi derivati dai fosfolipidi di membrana
Prostaglandine
CO2H
14
13
15
OH
HO
6
9
11
14
13
CO2H
15
OH
PGD2
CO2H
O
O OH
PGG2
Biosintesidelleprostaglandineapartire
dallacidoarachidonico
COX
POX
9
O
O
10
11
12 14
7
13
1
16
18
17
15
OH
20
cicloossigenasi
+ 2 O2
10
11
14
12
13
15
3
16
idroperossidasi
CO2H
20
17
18
+ 2 e-
19
O OH
19
O O
4
6
PGG2
Acido arachidonico
PG endoperossido
E isomerasi
O
CO2H
HO
CO2H
PG endoperossido
reduttasi
OH
HO
CO2H
O
OH
HO
PGH2
glutationeS-transferasi
PGE2
PGF2
OH
HO
CO2H
O
OH
PGD2
Cascatadellacidoarachidonico
Cascatadellacidoarachidonico
O
R2
O
R1
O
O
PLA2
Fosfatidil
R2 =
inositolo-4,5difosfato (PIP2):
NH2
etanolammina
5
OH
4
OH HO
OPO3-H
3
PLC
CASCATA DEL
FOSFOINOSITOLO
Acido arachidonico
H O3PO 6
O
O
O
OH
DAG
OPO3-H
R1
5
OH
4
OH HO
OPO3-H
3
IP3
DG lipasi
Acido arachidonico
serina
OPO3-H
O 6
O
O P R2
O-
colina
CO2H
NH2
FOSFOLIPIDE
O
N+(CH3)3
inositolo-4,5-difosfato
ViadiBiosintesideiProstanoidi
FOSFOLIPIDIDIMEMBRANA
FANS
Coxib
Fosfolipasi A2
FANS
Acido
arachidonico
Prostaglandina
G/H sintasi 2
(cicloossigenasi2)
ProstaglandinaG2
COX
ProstaglandinaG2
ProstaglandinaH2
HOX
ProstaglandinaH2
Prostaglandina
G/H sintasi 2
(cicloossigenasi2)
Isomerasitessutospecifiche
Prostanoidi:ProstaciclinaTrombossanoProstaglandinaD2ProstaglandinaE2ProstaglandinaF2
Recettori:IPTPa, TPbDP1,CRTH2EP1,EP2, EP3, EP4,
FP1,FP2
Endotelio,
rene,
piastrine,
cervello
Piastrine,
muscolatura
liscia dei vasi,
macrofagi,
rene
Mastociti,
cervello, vie
respiratorie
Cervello,
rene,n
muscolatura
liscia dei vasi,
piastrine
Utero, vie
respiratorie,
muscolatura
liscia dei vasi,
occhio
Cascatadellacidoarachidonico
Leucotrieni
Lipossigenasi
cascata fosfoinositolo
9
Fosfolipidi
PLA2
7
10
11
13
O
4
3
18
16
12 14 15
17
PLC
OH
DG lipasi
20
19
acido arachidonico
(acido tutto-Z-5,8,11,14-eicosantetranoico)
Prostaglandina
sintasi (COX)
Prostaciclina
sintasi
Prostaglandina H2
(PGH2)
Prostaciclina
Inibita dai
FANS
Trombossano
sintasi
Trombossani
altre prostaglandine
Diacilgliceroli
Attivitbiologichedeglieicosanoidi
PRODOTTIDELLACICLOOSSIGENASI(Prostanoidi)
PGE2,PGF2a,PGI2
Vasodilatazione,antiaggregazione,riassorbimento
osseo,regolazionedellerisposteimmunitarie
TXA2
Aggregazionepiastrinica,vasocostrizione,broncocostrizione
PRODOTTIDELLALIPOOSSIGENASI
LTB4
Chemotassi leucocitaria
LeucotrieniLTC4,LTD4
Permeabilitvascolare,vasocostrizione,broncocostrizione
StrutturaomodimericadellaCOX
COX-1
COX-2
ModellodeisitiattividellaCOX
sitocicloossigenasico(COX)
sitoperossidasico(POX)
Posizionamentodellacido
arachidonicoalinternodelsitoattivo
dellaCOX1
eme
OH
N
H
COX1eCOX2
Lanalisi della struttura amminoacidica delle due isoforme
COX1 e COX2 ha evidenziato:
una sostanziale analogia dei siti catalitici
un numero limitato di amminoacidi differenti nel canale idrofobico
attraverso il quale il substrato transita per raggiungere il sito attivo
dellenzima.
la presenza per di una valina (Val-523) nella struttura della
COX2 al posto di una isoleucina (Iso-523) nella struttura della COX1,
rende disponibile una tasca laterale non accessibile invece nella COX1
HN
CO
Ile
HN
CO
Val
Il minore ingombro sterico della Val (COX2) rispetto alla Ile (COX1), rende
accessibile agli inibitori enzimatici una cavit adiacente al canale del substrato,
accesso che nella COX1 inibito dalla maggiore lunghezza della catena laterale
dellisoleucina
Confrontotraisitiattividella
COX1eCOX2.
COX1eCOX2
Ipotesi..
COX-1
sintetizza le prostaglandine
che contribuiscono a funzioni
omeostatiche nel tratto
gastrointestinale
(mantenimento dellintegrit
della mucosa gastrica) e nel
rene
COX-2
sintetizza le prostaglandine
che
mediano
dolore,
tumefazione, danno tissutale
Effettiterapeutici
Effettoantipiretico:azionesulcentro
termoregolatorio ipotalamico
batteri>endotossine>macrofagi>pirogeni(IL
1)> PGE >termoregolazione(aumentodella
temperatura)
Effettoanalgesico:leprostaglandine
sensibilizzanoinocicettoriaimediatori
dellinfiammazione(bradichinina)
Effetticollaterali
COX-1:
inibizione
tossicit
ulcerazione
mucosa
gastrica,
sanguinamento
e perforazione ,
risultato dellinibizione della COX sia
nelle
piastrine
(aumentato
sanguinamento) che nella mucosa
gastrica
(ruolo
protettivo
dei
prostanoidi )
COX-2:
inibizione
effetti
terapeutici. I coxib e i sulidi, pi
ingombranti e selettivi, sono stati
sviluppati allo scopo di ridurre la
tossicit associata ai FANS non
selettivi
Effetticollaterali
TOSSICITA RENALE: COX1 e COX2 sono coinvolte nella biosintesi renale
di PG capaci di contrastare lazione vasocostrittrice dellangiotensina.
Lazione dei FANS porta, solo in condizioni cliniche particolari, a riduzione
del flusso ematico e della filtrazione glomerulare che pu condurre ad
insufficienza renale acuta
ALTRI EFFETTI TOSSICI: effetti epatici
EFFETTI CARDIOVASCOLARI
ClassificazionedeiFANS
Farmacodinamica
Classe1:meccanismocompetitivosemplice(es.
Ibuprofene)
Classe2:meccanismocompetitivotempodipendente,
lentamentereversibile(es.Indometacina,diclofenac e
inibitoriselettividellaCOX2)
Classe3:meccanismocompetitivotempodipendente,
irreversibile(es.acidoacetilsalicilico)
ClassificazionedeiFANS
Classe1
Competono con lAA per il legame al comune sito di
ancoraggio nel canale idrofobico delle cicloossigenasi e
formano rapidamente un complesso enzimainibitore (EI)
facilmente dissociabile. Inibizione equipotente della COX
1 e della COX2
ClassificazionedeiFANS
Classe2
In una prima fase si legano rapidamente e reversibilmente
allenzima formando complessi EI ma, successivamente,
se trattenuti sufficientemente nei due isoenzimi,
provocano un cambio conformazionale della proteina che
porta alla formazione di un complesso relativamente
stabile. Questi inibitori, dunque, si dissociano molto
lentamente. Gli inibitori selettivi delle COX2 hanno
questo comportamento solo nei confronti della COX2,
mentre risultano inibitori competitivi semplici della COX1
ClassificazionedeiFANS
Classe3
Acidoacetilsalicilico
Unico FANS di questa classe che modifica irreversibilmente la
COX1 e la COX2 attraverso un processo di acetilazione.
Quando legata allarginina, laspirina trasferisce il suo gruppo
acetile ad uno specifico residuo della Ser (529 nella COX1 e
516 nella COX2) che non fondamentale per lattivit
catalitica, ma ostruisce il canale delle COX
ClassificazionedeiFANS
Chimica
paraAminofenoli
Salicilati
Acidiarilalcanoici
Acidi2propionici
Acidiantranilici
Acidienolici (OXICAM)
Coxib
paraAminofenoli
analgesicoantipiretico
O
O
HN
HN
OEt
HN
acetanilide
PARACETAMOLO
(Tachipirina)
OH
Meccanismoantipireticocentrale(PGE)
fenacetina
Meccanismoantipireticoed
analgesicodelparacetamolo
Ipotesi
inibizione delle COX3, isoforma presente maggiormente a
livello centrale e interazione con le COX2 solo quando
lattivit bassa (il che spiegherebbe lassenza di effetto
antinfiammatorio)
possibile profarmaco; la forma attiva, ossidata in vivo,
potrebbe interagire con i nocicettori tramite specifici canali
ionici TRAP1 (effetto analgesico)
azione sul sistema degli endocannabinoidi, agendo da
antagonista indiretto (effetto analgesico)
Metabolismodelparacetamolo
Il paracetamolo subisce un rapido
metabolismo gastrointestinale per
coniugazione. Uno dei metaboliti,
lNidrossiammide,
viene
convertito
in
una
forma
nefrotossica ed epatotossica che,
se disponibile il glutatione, viene
detossificata.
Per tali ragioni il paracetamolo
risulta tossico a dosi molto elevate
a causa della saturazione del
glutatione. Questo effetto risulta
anche in accordo con leffetto
prevalentemente
centrale
del
farmaco in quanto il glutatione
risulta essere un cofattore della
PGEsintasi.
Salicilati
O
OH
OH
potenteazioneantinfiammatoria
OH
O
O
Ac. ACETILSALICILICO
(Aspirina)
gastrolesivit
antiaggregante
sindromediReye
Interessefarmacologicodellaspirina
Meccanismo irreversibile
effetto antipiastrinico a
lunga durata
uso a basse dossi nella prevenzione
cardiovascolare
Possibile meccanismo di prevenzione contro il cancro
Trattamento dellartrite gottosa
Metabolismoaspirina
Acidiantranilici
CO2H
NH
Ac. MEFENAMICO
(Lysalgo)
Acidiantranilici
Acidiarilalcanoici
Ar
C
H
R metile (o cicloalchile) a
configurazione S
OH
R = H, CH3 o alchile
Ar = arile o eteroarile
Acidiarilalcanoici
acidiaril oeteroarilacetici
MeO
CO2H
N
O
Cl
Configurazione cis
e non coplanare con lindolo
Indometacina
10 %
50 %
Acidiarilalcanoici
acidiaril oeteroarilacetici
Derivato indenico
dellindometacina
Configurazione cis o Z
Attivit anti-infiammatoria e
antipiretica met di indometacina,
ma stessa analgesica
Minore tossicit
Acidiarilalcanoici
acidiaril oeteroarilacetici
O
H3CO
NABUMETONE
(Artaxan)
Acido
6-metossinaftilacetico
Pi recente
Nuova classe di
profarmaci non acidi
Minimi danni gastrici,
inibizione preferenziale
delle COX delle
articolazioni
Pi potente dellASA,
meno di indometacina
Acidi2propionici
CO2H
IBUPROFENE
(Brufen, Cibalgina, Moment)
FENOPROFENE
CO2H
Acidi2propionici
CO2H
IBUPROFENE
(Brufen, Cibalgina, Moment)
Acidienolici:OXICAM
FANSinibitoriselettividellaCOX2
Acido Arachidonico
COX-1
COX-2
Enzima
COSTITUTIVO
Enzima
INDOTTO
Celecoxib
Rofecoxib
Nimesulide
Indometacina
Aspirina
altri FANS
Indometacina
Aspirina
altri FANS
Prostaglandine
Sulidi
O2N
O S
NH
O S
NH
O2N
"SULIDI"
Lead compound
NS-398
NIMESULIDE
(Aulin)
attivitantinfiammatoriadovutaprincipalmente
allinibizionedeileucocitiemoderatamentedelleCOX2
meccanismononancorachiarito
minorieffetticollateralirispettoaiFANStradizionali
epatotossicit
revisioneprofilodisicurezza
COXIB
H3CO2S
H3CO2S
H2NO2S
"COXIB"
S
Br
N N
O
CF3
Lead compuand
DuP 697
CELECOXIB
(Celebrex)
ROFECOXIB
(Vioxx)
[ritirato]
potentiantinfiammatori
possibiliulterioriusi
minorieffettigastrolesivieantiaggreganti
svantaggidellaselettivit
Maggioreincidenzadiinfarto
Severieffetticardiovascolari
COXIB
Piastrina
COX-1
Cellulaendoteliale
FANSnonselettivi/
Aspirina
COXIB
Trombossano(TXA2)
Vasocostrittore
promuovelaggregazionepiastrinica
EmostasiTrombosi
FANS -> effetti emorragici
COX-1
COX-2
Prostaciclina(PGI2)
Vasodilatazione
Inibizioneaggregazionepiastrinica
FANS -> vasocostrizione
MetabolismoCOXIB
H2NO2S
H2NO2S
N N
N N
CF3
CF3
HOH2C
H3C
H2NO2S
H2NO2S
N N
N N
CF3
CF3
Glu O C
HO2C
celecoxib
MetabolismoCOXIB
rofecoxib
Noteinformative
Nota Informativa Importante su Nimesulide
(17/02/2012)
Sicurezza
17/02/2012
Nuove ed importanti informazioni su Nimesulide e restrizione delle indicazioni terapeutiche.
A seguito di quanto stabilito dalla Commissione Europea, con la Decisone (n. C(2011) 10130) del
20/01/2012, luso dei medicinali per uso sistemico contenenti nimesulide limitato esclusivamente
alle condizioni acute: trattamento del dolore acuto e della dismenorrea primaria. Ne consegue che i
medicinali per uso sistemico contenenti nimesulide non sono pi prescrivibili per luso cronico del
trattamento sintomatico dellosteoartrite dolorosa.