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FANS

FarmaciAntinfiammatoriNonSteroidei

Infiammazione
processodifensivocomplessoinnescatodaundannotissutale,da
unprocessoinfettivoodaqualsiasistimolonocivoper
lorganismo
sequenzadinamicadifenomenichesimanifestanocon
unintensareazionevascolare
faseacuta:formainizialedirispostaaldannoche,senonsi
risolve,progredisceinunaformacronica

Infiammazione
Faseacuta
1. dannoinizialecheprovocailrilasciodimediatorichimici(istamina,
bradichinina,prostaglandine,leucotrieni elinfochine)
2. vasodilatazione
3. incrementopermeabilitvascolareedessudazione
4. migrazioneleucociti
5. proliferazionedicelluledeltessutoconnettivo

Segniclinici
Locali:eritema,edema,aumentodellatemperaturalocale,iperalgesia,
doloreedalteratafunzionedeltessuto.Generali:febbre

FarmaciAntinfiammatori
FANS:faseinizialedellinfiammazione
Effettiterapeutici: antinfiammatorio,antipireticoeanalgesico
Effetticollaterali:tossicitgastrointestinaleerenale

FAS(FarmaciAntinfiammatoriSteroidei):azionepiampiaed
efficaceanchesuglieffettitardividellaflogosiqualilimmunit
umoraleecellulare
I farmaci antinfiammatori antagonizzano i segni ed i sintomi
dellinfiammazione, ma non sono in grado di modificare i processi
alla base del fenomeno infiammatorio

CaratteristichegeneralideiFANS
COOH

IBUPROFENE
(Brufen, Cibalgina, Moment)

ungruppoacido
unanelloaromaticooeteroaromatico
unulteriorecentrolipofilo,costituitodaunaltro
anelloaromaticoounacatenaalchilica.

MeccanismodazionedeiFANS
(inibizionedelleCOX)
IpotesidiSHEN(ante1971)

IpotesidiVANE(1971)

(recettoreantiinfiammatorio)

COO-

5
8

11

14

Prostaglandine
-> eicosanoidi: autacoidi derivati dai fosfolipidi di membrana

Prostaglandine
CO2H
14
13

15

OH

struttura generale delle


prostaglandine

HO

6
9
11

14
13

CO2H
15

OH
PGD2

CO2H

O
O OH
PGG2

Biosintesidelleprostaglandineapartire
dallacidoarachidonico
COX

POX
9

O
O

10
11

12 14

7
13

1
16

18
17

15

OH
20

cicloossigenasi
+ 2 O2

10

11

14
12
13

15

3
16

idroperossidasi

CO2H
20

17
18

+ 2 e-

19

O OH

19

O O

4
6

PGG2

Acido arachidonico

PG endoperossido
E isomerasi

O
CO2H
HO

CO2H

PG endoperossido
reduttasi

OH

HO
CO2H

O
OH

HO

PGH2
glutationeS-transferasi

PGE2

PGF2

OH

HO
CO2H
O

OH

PGD2

Cascatadellacidoarachidonico

Cascatadellacidoarachidonico
O
R2

O
R1

O
O

PLA2

Fosfatidil
R2 =
inositolo-4,5difosfato (PIP2):

NH2

etanolammina

5
OH
4
OH HO
OPO3-H
3

PLC

CASCATA DEL
FOSFOINOSITOLO

Acido arachidonico

H O3PO 6

O
O
O

OH

DAG

OPO3-H

R1

5
OH
4
OH HO
OPO3-H
3

IP3
DG lipasi
Acido arachidonico

serina

OPO3-H

O 6

O
O P R2
O-

colina

CO2H
NH2

FOSFOLIPIDE
O

N+(CH3)3

inositolo-4,5-difosfato

ViadiBiosintesideiProstanoidi
FOSFOLIPIDIDIMEMBRANA

FANS
Coxib

Fosfolipasi A2

FANS

Acido
arachidonico
Prostaglandina
G/H sintasi 2
(cicloossigenasi2)

ProstaglandinaG2

COX

ProstaglandinaG2

ProstaglandinaH2

HOX

ProstaglandinaH2

Prostaglandina
G/H sintasi 2
(cicloossigenasi2)

Isomerasitessutospecifiche
Prostanoidi:ProstaciclinaTrombossanoProstaglandinaD2ProstaglandinaE2ProstaglandinaF2
Recettori:IPTPa, TPbDP1,CRTH2EP1,EP2, EP3, EP4,
FP1,FP2
Endotelio,
rene,
piastrine,
cervello

Piastrine,
muscolatura
liscia dei vasi,
macrofagi,
rene

Mastociti,
cervello, vie
respiratorie

Cervello,
rene,n
muscolatura
liscia dei vasi,
piastrine

Utero, vie
respiratorie,
muscolatura
liscia dei vasi,
occhio

Cascatadellacidoarachidonico
Leucotrieni
Lipossigenasi
cascata fosfoinositolo
9

Fosfolipidi

PLA2

7
10
11

13

O
4

3
18

16

12 14 15

17

PLC
OH

DG lipasi

20
19

acido arachidonico
(acido tutto-Z-5,8,11,14-eicosantetranoico)

Prostaglandina
sintasi (COX)

Prostaciclina
sintasi

Prostaglandina H2
(PGH2)

Prostaciclina

Inibita dai
FANS

Trombossano
sintasi

Trombossani
altre prostaglandine

Diacilgliceroli

Attivitbiologichedeglieicosanoidi
PRODOTTIDELLACICLOOSSIGENASI(Prostanoidi)
PGE2,PGF2a,PGI2

Vasodilatazione,antiaggregazione,riassorbimento
osseo,regolazionedellerisposteimmunitarie

TXA2

Aggregazionepiastrinica,vasocostrizione,broncocostrizione

PRODOTTIDELLALIPOOSSIGENASI
LTB4
Chemotassi leucocitaria

LeucotrieniLTC4,LTD4
Permeabilitvascolare,vasocostrizione,broncocostrizione

StrutturaomodimericadellaCOX

COX-1

COX-2

ModellodeisitiattividellaCOX
sitocicloossigenasico(COX)

sitoperossidasico(POX)

Posizionamentodellacido
arachidonicoalinternodelsitoattivo
dellaCOX1
eme

OH

N
H

COX1eCOX2
Lanalisi della struttura amminoacidica delle due isoforme
COX1 e COX2 ha evidenziato:
una sostanziale analogia dei siti catalitici
un numero limitato di amminoacidi differenti nel canale idrofobico
attraverso il quale il substrato transita per raggiungere il sito attivo
dellenzima.
la presenza per di una valina (Val-523) nella struttura della
COX2 al posto di una isoleucina (Iso-523) nella struttura della COX1,
rende disponibile una tasca laterale non accessibile invece nella COX1

HN

CO

Ile

HN

CO

Val

Il minore ingombro sterico della Val (COX2) rispetto alla Ile (COX1), rende
accessibile agli inibitori enzimatici una cavit adiacente al canale del substrato,
accesso che nella COX1 inibito dalla maggiore lunghezza della catena laterale
dellisoleucina

Confrontotraisitiattividella
COX1eCOX2.

COX1eCOX2
Ipotesi..

COX-1
sintetizza le prostaglandine
che contribuiscono a funzioni
omeostatiche nel tratto
gastrointestinale
(mantenimento dellintegrit
della mucosa gastrica) e nel
rene

COX-2
sintetizza le prostaglandine
che
mediano
dolore,
tumefazione, danno tissutale

Effettiterapeutici
Effettoantipiretico:azionesulcentro
termoregolatorio ipotalamico
batteri>endotossine>macrofagi>pirogeni(IL
1)> PGE >termoregolazione(aumentodella
temperatura)

Effettoanalgesico:leprostaglandine
sensibilizzanoinocicettoriaimediatori
dellinfiammazione(bradichinina)

Effetticollaterali
COX-1:
inibizione
tossicit
ulcerazione
mucosa
gastrica,
sanguinamento
e perforazione ,
risultato dellinibizione della COX sia
nelle
piastrine
(aumentato
sanguinamento) che nella mucosa
gastrica
(ruolo
protettivo
dei
prostanoidi )
COX-2:
inibizione
effetti
terapeutici. I coxib e i sulidi, pi
ingombranti e selettivi, sono stati
sviluppati allo scopo di ridurre la
tossicit associata ai FANS non
selettivi

Effetticollaterali
TOSSICITA RENALE: COX1 e COX2 sono coinvolte nella biosintesi renale
di PG capaci di contrastare lazione vasocostrittrice dellangiotensina.
Lazione dei FANS porta, solo in condizioni cliniche particolari, a riduzione
del flusso ematico e della filtrazione glomerulare che pu condurre ad
insufficienza renale acuta
ALTRI EFFETTI TOSSICI: effetti epatici
EFFETTI CARDIOVASCOLARI

ClassificazionedeiFANS
Farmacodinamica
Classe1:meccanismocompetitivosemplice(es.
Ibuprofene)
Classe2:meccanismocompetitivotempodipendente,
lentamentereversibile(es.Indometacina,diclofenac e
inibitoriselettividellaCOX2)
Classe3:meccanismocompetitivotempodipendente,
irreversibile(es.acidoacetilsalicilico)

ClassificazionedeiFANS
Classe1
Competono con lAA per il legame al comune sito di
ancoraggio nel canale idrofobico delle cicloossigenasi e
formano rapidamente un complesso enzimainibitore (EI)
facilmente dissociabile. Inibizione equipotente della COX
1 e della COX2

ClassificazionedeiFANS
Classe2
In una prima fase si legano rapidamente e reversibilmente
allenzima formando complessi EI ma, successivamente,
se trattenuti sufficientemente nei due isoenzimi,
provocano un cambio conformazionale della proteina che
porta alla formazione di un complesso relativamente
stabile. Questi inibitori, dunque, si dissociano molto
lentamente. Gli inibitori selettivi delle COX2 hanno
questo comportamento solo nei confronti della COX2,
mentre risultano inibitori competitivi semplici della COX1

ClassificazionedeiFANS
Classe3

Acidoacetilsalicilico
Unico FANS di questa classe che modifica irreversibilmente la
COX1 e la COX2 attraverso un processo di acetilazione.
Quando legata allarginina, laspirina trasferisce il suo gruppo
acetile ad uno specifico residuo della Ser (529 nella COX1 e
516 nella COX2) che non fondamentale per lattivit
catalitica, ma ostruisce il canale delle COX

ClassificazionedeiFANS
Chimica

paraAminofenoli
Salicilati
Acidiarilalcanoici
Acidi2propionici
Acidiantranilici
Acidienolici (OXICAM)
Coxib

paraAminofenoli
analgesicoantipiretico

O
O
HN
HN

OEt

HN

acetanilide

PARACETAMOLO
(Tachipirina)
OH

Meccanismoantipireticocentrale(PGE)

fenacetina

Meccanismoantipireticoed
analgesicodelparacetamolo
Ipotesi
inibizione delle COX3, isoforma presente maggiormente a
livello centrale e interazione con le COX2 solo quando
lattivit bassa (il che spiegherebbe lassenza di effetto
antinfiammatorio)
possibile profarmaco; la forma attiva, ossidata in vivo,
potrebbe interagire con i nocicettori tramite specifici canali
ionici TRAP1 (effetto analgesico)
azione sul sistema degli endocannabinoidi, agendo da
antagonista indiretto (effetto analgesico)

Metabolismodelparacetamolo
Il paracetamolo subisce un rapido
metabolismo gastrointestinale per
coniugazione. Uno dei metaboliti,
lNidrossiammide,
viene
convertito
in
una
forma
nefrotossica ed epatotossica che,
se disponibile il glutatione, viene
detossificata.
Per tali ragioni il paracetamolo
risulta tossico a dosi molto elevate
a causa della saturazione del
glutatione. Questo effetto risulta
anche in accordo con leffetto
prevalentemente
centrale
del
farmaco in quanto il glutatione
risulta essere un cofattore della
PGEsintasi.

Salicilati
O

OH
OH

potenteazioneantinfiammatoria

OH
O
O

Ac. ACETILSALICILICO
(Aspirina)

gastrolesivit
antiaggregante
sindromediReye

Interessefarmacologicodellaspirina

Meccanismo irreversibile
effetto antipiastrinico a
lunga durata
uso a basse dossi nella prevenzione
cardiovascolare
Possibile meccanismo di prevenzione contro il cancro
Trattamento dellartrite gottosa

Metabolismoaspirina

Acidiantranilici
CO2H
NH

Ac. MEFENAMICO
(Lysalgo)

Acidiantranilici

Acidiarilalcanoici
Ar

C
H

Gruppo acido separato con


un carbonio dallanello
aromatico

R metile (o cicloalchile) a
configurazione S

Eventuale ulteriore zona


lipofila

OH

R = H, CH3 o alchile
Ar = arile o eteroarile

Acidiarilalcanoici
acidiaril oeteroarilacetici

MeO

CO2H
N
O

10 volte pi potente di ASA come


analgesico

Cl

Configurazione cis
e non coplanare con lindolo

Indometacina
10 %

50 %

Acidiarilalcanoici
acidiaril oeteroarilacetici

Derivato indenico
dellindometacina
Configurazione cis o Z
Attivit anti-infiammatoria e
antipiretica met di indometacina,
ma stessa analgesica
Minore tossicit

Acidiarilalcanoici
acidiaril oeteroarilacetici
O

H3CO

NABUMETONE
(Artaxan)

Acido
6-metossinaftilacetico

Pi recente
Nuova classe di
profarmaci non acidi
Minimi danni gastrici,
inibizione preferenziale
delle COX delle
articolazioni
Pi potente dellASA,
meno di indometacina

Acidi2propionici

CO2H

IBUPROFENE
(Brufen, Cibalgina, Moment)

FENOPROFENE

CO2H

Acidi2propionici

CO2H

IBUPROFENE
(Brufen, Cibalgina, Moment)

La formazione del tioestere attiva il protone in per la racemizzazione


Incorporazione del derivatoCoA nei tessuti adiposi

Acidienolici:OXICAM

FANSinibitoriselettividellaCOX2
Acido Arachidonico

COX-1

COX-2

Enzima
COSTITUTIVO

Enzima
INDOTTO
Celecoxib
Rofecoxib
Nimesulide
Indometacina
Aspirina
altri FANS

Indometacina
Aspirina
altri FANS

Prostaglandine

Sulidi

O2N

O S
NH

O S
NH

O2N

"SULIDI"

Lead compound
NS-398

NIMESULIDE
(Aulin)

attivitantinfiammatoriadovutaprincipalmente

allinibizionedeileucocitiemoderatamentedelleCOX2
meccanismononancorachiarito
minorieffetticollateralirispettoaiFANStradizionali
epatotossicit
revisioneprofilodisicurezza

COXIB
H3CO2S

H3CO2S

H2NO2S

"COXIB"
S

Br

N N

O
CF3

Lead compuand
DuP 697

CELECOXIB
(Celebrex)

ROFECOXIB
(Vioxx)
[ritirato]

potentiantinfiammatori
possibiliulterioriusi
minorieffettigastrolesivieantiaggreganti

svantaggidellaselettivit

Maggioreincidenzadiinfarto
Severieffetticardiovascolari

COXIB
Piastrina
COX-1

Cellulaendoteliale
FANSnonselettivi/
Aspirina

COXIB

Trombossano(TXA2)
Vasocostrittore
promuovelaggregazionepiastrinica
EmostasiTrombosi
FANS -> effetti emorragici

COX-1
COX-2

Prostaciclina(PGI2)
Vasodilatazione
Inibizioneaggregazionepiastrinica
FANS -> vasocostrizione

MetabolismoCOXIB
H2NO2S

H2NO2S

N N

N N

CF3

CF3

HOH2C

H3C

H2NO2S

H2NO2S

N N

N N
CF3

CF3

Glu O C

HO2C

celecoxib

MetabolismoCOXIB

rofecoxib

Noteinformative
Nota Informativa Importante su Nimesulide
(17/02/2012)
Sicurezza
17/02/2012
Nuove ed importanti informazioni su Nimesulide e restrizione delle indicazioni terapeutiche.
A seguito di quanto stabilito dalla Commissione Europea, con la Decisone (n. C(2011) 10130) del
20/01/2012, luso dei medicinali per uso sistemico contenenti nimesulide limitato esclusivamente
alle condizioni acute: trattamento del dolore acuto e della dismenorrea primaria. Ne consegue che i
medicinali per uso sistemico contenenti nimesulide non sono pi prescrivibili per luso cronico del
trattamento sintomatico dellosteoartrite dolorosa.

Ritiro dal commercio dei medicinali a base di


rofecoxib
Comunicato stampa 2/2004
29/09/2004
L'Agenzia Italiana del Farmaco ha ricevuto in data 30 settembre 2004 dalla casa farmaceutica
Merck Sharp & Dohme la comunicazione del ritiro volontario dal mercato mondiale dei medicinali
a base di rofecoxib (in Italia Vioxx Arofexx Coxxil Dolcoxx Dolostop e Miraxx ) a causa di un
aumento del rischio di eventi cardiovascolari gravi, osservato nel corso di una recente
sperimentazione clinica condotta per una indicazione terapeutica (poliposi recidivante in pazienti
con storia di adenoma del colon-retto) diversa da quelle approvate a livello internazionale.