INMUNOTERAPIA PARA LOS TUMORES

La posibilidad de tratar a los pacientes con cncer mediante mtodos inmunolgicos

result muy prometedora a los onclogos e inmunlogos durante muchos aos. El
principal motivo del inters en un mtodo inmunolgico es que la mayora de los
tratamientos antineoplsicos actuales se basan en frmacos que matan a las clulas en
divisin o que bloquean la divisin celular, y estos tratamientos tienen efectos nocivos
sobre las clulas normales en proliferacin. En consecuencia, el tratamiento de los
cnceres produce una morbilidad y mortalidad significativas. Las respuestas inmunitarias
frente a los tumores pueden ser especficas de los antgenos tumorales y no lesionar a la
mayora de las clulas normales. Por tanto, la inmunoterapia podra ser el tratamiento
antitumoral ms especfico que se pueda disear. Los avances de nuestros conocimientos
del sistema inmunitario y de la definicin de los antgenos de las clulas tumorales han
estimulado el desarrollo de muchas estrategias nuevas. La inmunoterapia antitumoral
tiene como objetivo potenciar la respuesta inmunitaria dbil del anfitrin frente a los
tumores (inmunidad activa) o administrar anticuerpos o linfocitos T especficos frente al
tumor, una forma de inmunoterapia pasiva. En este apartado se van a describir algunas
de las modalidades de inmunoterapia antitumoral utilizadas en el pasado o que se estn
investigando actualmente.
Estimulacin de las respuestas inmunitarias activas del anfitrin frente a los
tumores
Los primeros intentos de estimular la inmunidad antitumoral se basaban en la
estimulacin inmunitaria inespecfica. Ms reciente se han administrado a los pacientes
vacunas forma das por clulas tumorales muertas, antgenos tumorales o clulas
dendrticas incubadas con antgenos tumorales, y se estn investigando estrategias para
fomentar las respuestas inmunitarias contra el tumor.

Vacunacin con antgenos tumorales

La inmunizacin de sujetos portadores de tumores con antgenos tumorales puede
aumentar las respuestas inmunitarias contra el tumor. La identificacin de pptidos
reconocidos por CTL especficos frente a tumores y la clonacin de genes que codifican
antgenos especficos de tumores reconocidos por CTL han proporcionado muchos
antgenos candidatos para las vacunas tumorales. Para los antgenos nicos de tumores

individuales, como los antgenos producidos por mutaciones puntuales aleatorias en

genes celulares, se est desarrollando ahora una vacunacin personalizada. Un mtodo
que ha mostrado cierto xito es el uso de pptidos largos inmungenos que contienen
cambios en aminocidos aislados correspondientes a las mutaciones del tumor, junto con
adyuvantes seleccionados.

Las estrategias de vacunacin antitumoral emplean diversos adyuvantes y mtodos

de administracin.
Se utilizan molculas proinflamatorias para potenciar el nmero de clulas dendrticas
activadas en el lugar de vacunacin. Estos adyuvantes son ligandos de TLR, como el
ARNbc, CpG ADN y BCG, y citocinas, como el GM-CSF y laIL-12.
Los antgenos se administran en forma de vacunas de clulas dendrticas. En este
mtodo, las clulas dendrticas de los pacientes se purifican, se incuban con antgenos
tumorales y se inyectan de nuevo a los pacientes. Ahora se ha aprobado una vacuna
celular para tratar el cncer de prstata avanzado. Esta vacuna est compuesta de un
preparado de leucocitos de la sangre perifrica del paciente que est enriquecido en
clulas dendrticas, que se exponen a una protena de fusin recombinante que consta de
un factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos (GM- CSF) y del antgeno
asociado a tumores llamado fosfatasa cida prosttica. El GM-CSF promueve la
maduracin de clulas dendrticas, que presentan el antgeno tumoral y estimulan las
respuestas antitumorales del linfocito T.
Otro mtodo utiliza vacunas de ADN y vectores vricos que codifican antgenos
tumorales; algunos de ellos se encuentran en ensayos clnicos activos o planificados. Las
vacunas celulares y de ADN pueden ser las mejores formas de inducir respuestas de CTL
porque los antgenos codificados se sintetizan en el citosol de las clulas, como las
clulas dendrticas, que captan estos antgenos, plsmidos y vectores, y los pptidos
entran en la va de presentacin del antgeno de la clase I del ME1C.
En general, los resultados de los ensayos con muchos tipos diferentes de vacunas
antitumorales han sido variables, y esto refleja probablemente el hecho de que una de las
caractersticas del cncer es la evasin de la inmunidad del anfitrin.

Los tumores a menudo lo consiguen inhibiendo las respuestas inmunitarias. La mayora

de las vacunas antitumorales son vacunas teraputicas; deben administrarse despus de
que el anfitrin se haya encontrado con el tumor (al contrario que las vacunas preventivas
para las infecciones) y, para que sean eficaces, deben superar la regulacin inmunitaria
que los cnceres establecen.
Se puede reducir el desarrollo de los tumores inducidos por virus con la vacunacin
preventiva con antgenos vricos o con virus vivos atenuados. Como se mencion antes,
las vacunas del VPH han resultado eficaces para reducir la incidencia de las lesiones
premalignas inducidas por el VPH en el cuello uterino. Este mtodo ha sido sumamente
eficaz para reducir la incidencia de tumores hematolgicos malignos inducidos por el virus
de la leucemia felina en los gatos y prevenir el linfoma inducido por virus del herpes
denominado enfermedad de Marek en los pollos.
Bloqueo de las vas inhibidoras para promoverla inmunidad antitumoral
El bloqueo de las molculas inhibidoras del linfocito T ha surgido como uno de los
mtodos ms prometedores para potenciar de un modo eficaz las respuestas inmunitarias
de los pacientes frente a sus tumores. Este mtodo se basa en la idea de que las clulas
tumorales exploran varias vas normales de la regulacin o tolerancia inmunitarias para
evadir la respuesta inmunitaria del anfitrin, como se ha expuesto anteriormente. Debido a
que estos inhibidores establecen puntos de control en las respuestas inmunitarias, el
mtodo de estimular las respuestas inmunitarias eliminando la inhibicin se denomina a
menudo bloqueo del punto de control. Un anticuerpo especfico frente a CTLA-4, el
receptor inhibidor de los linfocitos T para el B7, es un tratamiento aprobado para el
melanoma avanzado, y reduce eficazmente la velocidad de progresin del tumor en
muchos pacientes. Este anticuerpo puede trabajar no solo bloqueando la accin del
CTLA-4, sino quizs tambin eliminando los linfocitos T reguladores, que expresan
cantidades altas de CTLA-4. Como se expuso antes, las respuestas del linfocito T contra
los tumores tambin pueden inhibirse a travs de la va del o PD-L1/PD-1. El bloqueo del
PD-1 con anticuerpos o con su ligando potencia eficazmente la actividad ltica del linfocito
T sobre los tumores en los ratones, y varios ensayos clnicos humanos han demostrado
que el bloqueo del PD-1 o del PD-L1 puede limitar la progresin del tumor y reducir la
carga tumoral en los pacientes con cnceres avanzados. Los ensayos con el bloqueo
combinado del PD-1 y del CTLA-4 parecen muy eficaces. Las complicaciones frecuentes
de estos tratamientos han sido las reacciones autoinmunes e inflamatorias, lo que es

predecible en vista de las funciones conocidas del CTLA-4 y del PD-1 en el

mantenimiento de la autotolerancia y la regulacin de las respuestas del linfocito T, pero
estas reacciones pueden controlarse con medicamentos antiinflamatorios como los
corticoesteroides. Los frmacos que bloquean la supresin inmunitaria y as potencian las
respuestas inmunitarias antitumorales pueden ser ms eficaces combinadas con las
vacunas antitumorales u otros frmacos que aborden las vas moleculares intrnsecas que
contribuyen al crecimiento tumoral.
Aumento de la inmunidad del anfitrin frente a tumores con citocinas
La inmunidad celular frente a los tumores puede, en teora, potenciarse tratando a los
sujetos que padecen tumores con citocinas que estimulan la proliferacin y diferenciacin
de los linfocitos T y de los linfocitos NK. Una posible forma de activar las respuestas del
anfitrin frente a los tumores es proporcionar de forma artificial citocinas que puedan
aumentar la activacin de las clulas dendrticas y de los linfocitos T es pecficos frente al
tumor, en particular los CTL CD8+. Muchas citocinas ofrecen tambin la posibilidad de
inducir respuestas inflamatorias inespecficas, que pueden en s mismas tener actividad
antitumoral.
La mayor experiencia clnica se ha obtenido con dosis altas de IL-2 intravenosa, que
induce respuestas de regresin tumoral medibles en alrededor del 10% de los pacientes
con melanoma y carcinoma renal avanzados, y en la actualidad est aprobada para el
tratamiento de estos cnceres. No obstante, el uso de dosis altas de IL-2 es limitado,
porque estimula la produccin de cantidades txicas de citocinas proinflamatorias como el
TNF y el IFN-y, que actan sobre las clulas endoteliales vasculares y otras clulas y
llevan a un sndrome grave de fuga vascular.
El IFN-a est autorizado para el tratamiento del melanoma maligno, combinado con
quimioterapia, y de los tumores carcinoides. Tambin se usa para tratar ciertos linfomas y
leucemias. Los mecanismos de los efectos antineoplsicos del IFN-a son probablemente
la inhibicin de la proliferacin de la clula tumoral, el aumento de la actividad citotxica
de los linfocitos NK y el aumento de la expresin de la clase I del MHC en las clulas
tumorales, lo que las vuelve ms sensibles a la accin histoltica de los CTL.
Otras citocinas, como el TNF y el IFN-y, son sustancias antitumorales eficaces en
modelos animales, pero su uso en los pacientes se ve limitado por efectos adversos
txicos graves. Los factores de crecimiento hematopoyticos, como el GM-CSF y el G-

CSF, se usan en los protocolos del tratamiento del cncer para acortar los perodos de
neutropenia y trombocitopenia despus de la quimioterapia o el trasplante de mdula
sea autgena
Estimulacin inespecfica del sistema inmunitario
Se pueden estimular las respuestas inmunitarias frente a los tumores mediante la
administracin local de sustancias inflamatorias o mediante el tratamiento sistmico con
frmacos que acten como activadores policlonaes de los linfocitos. Durante muchos
aos se ha intentado realizar una estimulacin inmunitaria inespecfica de los pacientes
con tumores mediante la inyeccin de sustancias inflamatorias, como el bacilo de
Calmette-Gurin (BCG) muerto, en los focos de crecimiento tumoral. Las micobacterias
del BCG activan los macrfagos y de esta forma favorecen la destruccin de las clulas
tumorales mediada por los macrfagos. Adems, las bacterias actan como adyuvantes y
pueden estimular respuestas de los linfocitos T frente a los antgenos tumorales. En la
actualidad se utiliza la BCG intravesical para tratar el cncer de vejiga. Los tratamientos
con citocinas, que ya se han analizado, son otro mtodo para potenciar las respuestas
inmunitarias de forma inespecfica.
Inmunoterapia pasiva para los tumores con linfocitos T y anticuerpos
La inmunoterapia pasiva supone la transferencia a los pacientes de efectores
inmunitarios, como linfocitos T y anticuerpos especficos frente al tumor. La inmunizacin
pasiva frente a los tumores es rpida, pero no produce una inmunidad prolongada.
Algunos anticuerpos antitumorales estn ahora aprobados para el tratamiento de ciertos
cnceres. Se estn estudiando diversas formas de inmunoterapia pasiva, con un xito
variable.

Tratamiento celular adoptivo

La inmunoterapia celular adoptiva es la transferencia a un sujeto portador de un tumor de
clulas inmunitarias cultivadas que tienen reactividad antitumoral. Las clulas inmunitarias
derivan del tumor sanguneo o slido del paciente con cncer, y despus se tratan de
diversas formas para expandir su nmero y potenciar su actividad antitumoral antes de
volver a infundirlos al paciente. El tratamiento adoptivo que usa linfocitos T que expresan

receptores quimricos para el antgeno (CAR, del ingls chimeric antigen receptors) se ha
mostrado til en algunas neoplasias malignas hematolgicas, y este mtodo est en
ensayos para otros tumores. Los CAR son receptores construidos con tcnicas genticas
con lugares de unin especficos para antgenos tumorales codificados por genes
variables de Ig y colas citoplsmicas que contienen dominios generadores de seales de
los receptores para el antgeno y de molculas coestimuladoras En los protocolos
actuales, se aslan linfocitos T de la sangre perifrica del paciente, se estimulan con
anticuerpos anti-CD3 y/o anti-CD28 y se someten a una transfeccin gentica con
vectores codificadores de CAR. Los linfocitos T que expresan CAR se expanden de nuevo
en el laboratorio y se inyectan al paciente. Los linfocitos T transferidos presentan una gran
proliferacin en el paciente, en respuesta al reconocimiento de antgenos tumorales por
los CAR. La muerte del tumor se consigue mediante mecanismos citotxicos directos y
mediados por citocinas. Los pacientes con neoplasias de linfocitos B, incluidas la
leucemia linfoctica crnica y la leucemia linfoblstica aguda, se han tratado de forma
eficaz con linfocitos T que expresan CAR especficos frente al CD19, un marcador
panlinfocito B que tambin se expresan en las clulas tumorales. Se produce la muerte de
linfocitos B normales espectadores, pero los pacientes pueden tolerarlo porque las clulas
productoras de anticuerpo de vida larga no expresan CD19 y no mueren, y continan
proporcionando inmunidad mediada por anticuerpos. Un obstculo importante para
expandir el uso del tratamiento con linfocitos T-CAR para los tumores, como los
carcinomas, es identificar los antgenos diana que son relativamente es pecficos del
tumor .