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Anhuac 147 Col. El Mirador Ex-hacienda de Coapa, C.P. 04950, Mxico, D.F. Apdo. Postal 22-201
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1.0 Objetivo
2.0 Alcance.
3. 0 Consideraciones preliminares.
4.0
Responsabilidades.
5.0
Metodologa Analtica.
6.0
7.0
Criterios de aceptacin.
15
8.0
Referencias.
16
9.0 Anexos.
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1.
OBJETIVO.
Demostrar mediante un estudio de Verificacin analtica que el mtodo de Cromatografa de lquidos de alta resolucin (CLAR)
empleado en la cuantificacin de cido saliclico y Sulfapiridina en la determinacin de Impurezas del producto farmacutico
Sulfasalazina, tabletas con capa entrica (Nombre comercial por definir), cumple con los requisitos para su aplicacin analtica
definindose como un mtodo estable, capaz y robusto.
2.
ALCANCE.
El presente documento comprende la evaluacin de los parmetros de desempeo aplicables al mtodo analtico empleado en la
cuantificacin de cido saliclico y Sulfapiridina por Cromatografa de lquidos de alta resolucin (CLAR) aplicado en la
determinacin de Impurezas, el cual ser empleado como mtodo indicativo de estabilidad en cuanto a identificacin y
cuantificacin de stos compuestos de degradacin en la evaluacin del medicamento Sulfasalazina, tabletas con capa entrica
durante su estudio de estabilidad, tanto a condiciones aceleradas como a largo plazo.
3. CONSIDERACIONES PRELIMINARES.
La Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos establece que para frmacos y
medicamentos debe vigilarse que los productos de degradacin que se observen durante los estudios de estabilidad no rebasen los
lmites establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus suplementos, o cuando la informacin no aparezca
en dichas referencias, recurrir a otras farmacopeas cuyos procedimientos de anlisis se realicen conforme a organismos
especializados u otra bibliografa reconocida internacionalmente.
Por referencia bibliogrfica (ver referencia no. 5) conocemos que la Sulfasalazina se degrada principalmente en dos compuestos,
cido saliclico y Sulfapiridina, los cuales pueden ser cuantificados por Cromatografa de lquidos de alta resolucin (CLAR)
segn la tcnica analtica compendiada en la European Pharmacopoeia 7.0 (2011) Sulfasalazine 01/2008:0863, la cual se toma
como sustento analtico en el presente protocolo de verificacin ya que dicha informacin no se encuentra compendiada en la
FEUM vigente (10 edicin, 2011) u otra farmacopea internacional reconocida.
Por disposicin oficial, la Legislacin farmacutica en nuestro pas solicita contar con la verificacin de mtodos analticos
compendiados, por lo cual, el presente documento establece la base para el cumplimiento de dicho requerimiento al indicar la
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RESPONSABILIDADES.
A continuacin se describen las responsabilidades que le competen al personal que forman parte del Departamento de
Investigacin y Desarrollo de Laboratorios Zerboni S.A. que estar involucrado en la verificacin analtica del mtodo propuesto
en el presente documento.
4.1 Qumico Instrumentista:
Realizar cada una de las actividades de la verificacin del mtodo analtico de inters conforme lo estipula el
presente documento.
Reportar los resultados obtenidos tanto en las hojas de registro de resultados del presente protocolo de verificacin
as como en el informe correspondiente.
Contar con la documentacin que demuestre que el instrumental y equipo empleados en la verificacin analtica del
mtodo de inters tienen y siguen un programa de calibracin y mantenimiento as como con sus respectivos
reportes de calibracin y mantenimiento vigentes.
Verificar y firmar de conformidad el resultado de cada uno de los parmetros de desempeo del mtodo analtico
de inters una vez realizados segn los criterios establecidos en el presente protocolo de verificacin. En caso de
presentarse desviaciones al mismo, levantar el reporte correspondiente indicando tanto la(s) causa(s) de la
desviacin como las acciones correctivas y preventivas llevadas a cabo.
Contar con la documentacin oficial vigente respecto a la fabricacin del medicamento Sulfasalazina, Tabletas
con capa entrica, denominado en el presente protocolo de verificacin como Medicamento de prueba.
Proporcionar en estatus de aprobado los insumos necesarios para la elaboracin de un placebo de excipientes para
la evaluacin de los parmetros de desempeo en la verificacin del mtodo analtico de inters.
Verificar y firmar de conformidad que la fabricacin del placebo de excipientes para la evaluacin de parmetros
de desempeo del mtodo analtico de inters se realiz segn los criterios establecidos tanto en la orden de
fabricacin y procedimiento normalizado de operacin as como en los criterios establecidos en el presente
documento. En caso de presentarse desviaciones al mismo, levantar el reporte correspondiente indicando tanto la(s)
causa(s) de la desviacin como las acciones correctivas y preventivas efectuadas.
Dar seguimiento a cada etapa de la evaluacin de los parmetros de desempeo analtico as como a las
desviaciones y acciones correctivas que pudiesen presentarse durante el transcurso de la ejecucin del mismo.
Convocar y dirigir una reunin con el personal involucrado en la verificacin del mtodo analtico de inters para
analizar los resultados obtenidos y generar el reporte de verificacin de mtodo farmacopeico correspondiente.
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Verificar y firmar de conformidad el reporte de verificacin del mtodo farmacopeico, dando el visto bueno de que
el mtodo analtico de inters cumple con los lineamientos y criterios de aceptacin establecidos en el presente
documento.
5. METODOLOGA ANALTICA.
5.1 Estndar de referencia.
Estndares de referencia.
Nombre.
ER cido saliclico.
ER Sulfapiridina.
Grado.
USP
USP
Consideraciones: Estndares de referencia que cuenten con ficha tcnica que incluya como mnimo con los siguientes
datos: Denominacin comn internacional (DCI), denominacin genrica y grado de pureza expresada en %BH y %BS;
as mismo, se debe de contar con su respectiva hoja de seguridad, informacin tcnica proporcionada por el fabricante
y/o proveedor, certificado de aprobacin del fabricante conforme a la USP vigente (34. edicin, 2011) y un registro
de descargo por anlisis realizado. La cantidad requerida debe ser la suficiente para realizar la evaluacin de
parmetros de verificacin del mtodo analtico de inters, deben ser almacenados segn indicaciones del fabricante y/o
proveedor durante todo el tiempo que dure dicha actividad as como preservar una cantidad razonable del mismo como
muestra de retencin. (Ver Anexo No. 1)
5.2 Instrumentacin analtica.
Cromatgrafo de lquidos de alta resolucin (HPLC) 2610/996 Photodiode array detector, Waters.
Balanza analtica, Ohaus AS60.
Sonicador Branson 8510.
Purificador de agua Simplicity 3L, Millipore.
Microbalanza analtica, Sartorius ME 5-OCE.
Consideraciones: Todo el equipo e instrumentacin analtico debe contar con un programa de calibracin, calificacin
y mantenimiento vigente como con sus respectivos reportes as como realizar el descargo de informacin en la Hoja de
registro correspondiente (Ver Anexo No. 1)
5.3 Reactivos qumicos.
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Para cada impureza (cido saliclico y Sulfapiridina), no mas de 0.5 veces el rea de cada seal con
respecto al rea correspondiente obtenidas con la solucin de referencia b (0.5 %)
5.4.1.3
Solucin muestra. Pesar no menos de 20 Tabletas con capa entrica de Sulfasalazina, calcular su peso
promedio, triturar en un mortero seco hasta obtener un polvo fino y pesar una cantidad de polvo
equivalente a 25.0 mg de Sulfasalazina. Transferir la muestra a un matraz volumtrico de 25 mL,
adicionar 20.0 mL de solucin de amonio y sonicar dentro de un bao de agua que se encuentre a
temperatura ambiente durante 20 minutos. Llevar a volumen final con la misma solucin y agitar. Filtrar
una porcin de esta solucin a travs de un filtro de PVDF de 0.45 m y colectar el filtrado en un vial para
cromatografa.
5.4.1.4
5.4.1.5
Fase mvil A. Pesar el equivalente a 1.13 g de Fosfato monobsico de sodio y 2.5 g de acetato de sodio y
transferir a un matraz volumtrico de 1000 mL; adicionar 900.0 mL de agua grado HPLC y sonicar dentro
de un bao de agua que se encuentre a temperatura ambiente hasta disolver completamente las sales.
Ajustar el pH de la solucin a un valor de 4.8 0.05 con la adicin de cido actico glacial, llevar a
volumen final con agua grado HPLC y mezclar.
5.4.1.6
Fase mvil B. Preparar una mezcla de Fase mvil A y Metanol grado HPLC en proporcin (10:40 v/v).
5.4.1.7
Fase mvil. Preparar y desgasificar una mezcla de fase mvil A y fase mvil B en proporcin (70:30 v/v)
5.4.1.8
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5.4.1.10 Clculos.
Consideraciones iniciales.
El mtodo analtico de cuantificacin de cido saliclico y Sulfapiridina por CLAR ser aplicado en la determinacin
de Impurezas, por lo que se considera la concentracin de 5.0 g/ mL como lmite para cada uno de los compuestos de
inters, esto tomando en cuenta el criterio de aceptacin de dicha determinacin que establece para cada impureza
(cido saliclico y Sulfapiridina), no mas de 0.5 veces el rea de cada seal con respecto al rea correspondiente
obtenidas con la solucin de referencia b, lo cual es equivalente a 0.5 veces la concentracin de la solucin de
referencia b empleada, 10.0 g/ mL de cido saliclico y Sulfapiridina, respectivamente.
As mismo, la verificacin del mtodo analtico se realizar mediante la tcnica de estndar adicionado, por lo que se
requerir de producto terminado aprobada de medicamento Sulfasalazina, Tabletas con capa entrica.
Consideraciones analticas.
Todos los parmetros de evaluacin de desempeo analtico deben ser realizados despus de cumplir con las
condiciones de adecuabilidad cromatogrfica requerida por da de anlisis, por lo cual se debe de seguir la siguiente
metodologa y ajustar, de ser necesario, las condiciones de operacin as como cumplir con cada uno de los parmetros
de adecuacin del sistema establecidos.
6.3.1 Acondicionar el Cromatgrafo de lquidos segn se indica en el mtodo analtico a verificar en el apartado
5.4.1.4 Sistema cromatogrfico descrito en este documento.
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Compuesto.
Criterio de aceptacin.
Tiempo de retencin.
cido saliclico.
Sulfapiridina.
Resolucin.
No menor a 2.0
No mayor al 2.0 %
Tabla No. 1 Adecuabilidad del sistema requerido en la cuantificacin de cido saliclico y Sulfapiridina por CLAR.
6.4 Parmetros de Evaluacin de Desempeo.
Los parmetros a evaluar se sustentan por lo referido en el apndice III Validacin de mtodos analticos,
Recomendaciones para su presentacin ante la FEUM (FEUM, 2011) as como por lo establecido en la Gua de
Validacin de mtodos analticos editada por el Colegio Nacional de Qumicos Farmacuticos Bilogos (2002).
Aunado a la finalidad de contar con evidencia documental que los resultados obtenidos a partir de la cuantificacin de
impurezas (cido saliclico y Sulfapiridina) por CLAR son confiables y acorde a especificaciones con el personal,
equipo y reactivos disponibles en Laboratorios Zerboni, S.A, se consideran las siguientes caractersticas de desempeo
analtico como parmetros de evaluacin a realizar:
Categora II: Procedimientos analticos para la determinacin de impurezas (en particular, productos de
degradacin) en muestras de frmacos, preparados farmacuticos y aditivos.
Caractersticas de desempeo a evaluar bajo la categora II: Linealidad del sistema, Precisin del sistema,
Selectividad del mtodo analtico, Lmites de deteccin y de cuantificacin, Linealidad del mtodo, Precisin
y exactitud del mtodo, Precisin intermedia del mtodo y Estabilidad de la muestra analtica.
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cido saliclico.
Sulfapiridina.
5.000
5.000
25.000
25.000
Tabla No. 2: Solucin Stock de referencia para evaluacin de la Linealidad del sistema.
6.4.1.2 A partir de cada una de las soluciones Stock y empleando solucin de amonio como disolvente, realizar
cuantitativamente diluciones correspondientes y obtener las soluciones de referencia para cada uno de los
compuestos de inters segn lo indica la tabla No. 3:
SOLUCIONES DE REFERENCIA.
Soluciones
Stock de
referencia.
Alcuota.
(mL)
Porcentaje.
(%)
cido saliclico
Sulfapiridina.
(0.5 / 25)
10.0
0.500
0.500
(0.5 / 10)
25.0
1.250
1.250
(1.0 / 10)
50.0
2.500
2.500
(2.0 / 10)
100.0
5.000
5.000
(3.0 / 10)
150.0
7.500
7.500
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Solucin
Stock
sustancias
de referencia
(mL)
Solucin
de amonio
(mL)
9 - 10
0.0
20.0
Cantidad
compuestos de inters
(g)
cido
Sulfapiridina
saliclico
0.000
0.000
Concentracin
compuestos de inters
(g / mL)
cido
Sulfapiridina
saliclico
*
0.000
0.000 *
11 12
5.0
15.0
125.000
125.000
5.000
5.000
100.0
13 - 14
7.5
12.5
187.500
187.500
7.500
7.500
150.0
Porcentaje
(%)
0.0 *
10
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Tabla No. 4: Soluciones prueba para evaluacin de la selectividad del mtodo analtico.
NOTA:
* Las soluciones de prueba pueden presentar cierto porcentaje de cada uno de los compuestos de
inters provenientes del medicamento de referencia, por lo que al recobro de los placebos cargados
al 100.0% y 150.0% deber de restrseles la cantidad de dichos compuestos determinados en el
placebo cargado al 0.0%.
6.4.3.4 Inyectar al equipo cromatogrfico cada una de la soluciones blanco, soluciones de compuestos de
referencia as como cada una de las soluciones de prueba (0.0%, 100.0% y 150.0%) segn lo indicado en
el apartado 5.4.1.9 Procedimiento de este documento.
6.4.3.5 Registrar las respuestas obtenidas. Comparar los resultados obtenidos de las soluciones prueba al 100.0%
con los obtenidos tanto de las soluciones prueba al 0.0 % y 150.0 % as como con las soluciones blanco de
reactivos y soluciones de compuestos de inters; verificar que las seales de cido saliclico y
Sulfapiridina sean respuestas debidas a stos analitos de inters y que el incremento de sus respectivas
respuestas (rea bajo la curva) sea proporcional a la concentracin de cada compuesto de inters.
6.4.3.6 Realizar el descargo de informacin en la Hoja de registro correspondiente a la evaluacin de
Especificidad del mtodo analtico (Ver Anexo no. 5) y verificar el cumplimiento de cada uno de los
criterios de aceptacin establecidos en la tabla No. 6 del apartado 7. Criterios de aceptacin del presente
protocolo de verificacin respecto a ste parmetro de evaluacin.
6.4.4
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6.4.5.2 Tomar no menos de 20 unidades de medicamento Sulfasalazina, Tabletas con capa entrica, registrar su
peso promedio y macerar hasta obtener un polvo fino en un mortero limpio y seco.
Pesar
cuantitativamente el peso equivalente a 25.00 mg de Sulfasalazina y transferir cuantitativamente a un
matraz volumtrico de 25 mL. Adicionar a cada matraz volumtrico la cantidad de Solucin stock de
sustancias de referencia (punto 6.2.2 del presente documento) y solucin de amonio segn lo indicado en
la tabla no. 5 y proceder segn lo indicado en el apartado 5.4.1.3 Solucin muestra de este documento a
partir de sonicar dentro de un bao de agua..
SOLUCIONES DE PRUEBA.
Soluciones
de
prueba.
Solucin
Stock
sustancias
de referencia
(mL)
Solucin
de amonio
(mL)
1-3
0.00
20.0
4-6
0.75
19.25
Cantidad
compuestos de inters
(g)
cido
Sulfapiridina
saliclico
0.000
0.000
18.750
Concentracin
compuestos de inters
(g / mL)
cido
Sulfapiridina
saliclico
0.000
0.000
Porcentaje
(%)
0.0 *
18.750
0.750
0.750
15.0
7-9
2.50
17.50
62.500
62.500
2.500
2.500
50.0
10 - 12
4.00
16.0
100.000
100.000
4.000
4.000
80.0
13 - 15
5.00
15.0
125.000
125.000
5.000
5.000
100.0
16- 18
5.50
14.5
137.500
137.500
5.500
5.500
110.0
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* Las soluciones de prueba pueden presentar cierto porcentaje de cada uno de los compuestos de
inters provenientes del medicamento de prueba, por lo que al recobro de las soluciones de estndar
adicionado deber de restrseles la cantidad de dichos compuestos determinados en la solucin
muestra al 0.0%.
6.4.5.3 Inyectar al equipo cromatogrfico tanto la Solucin de referencia b como cada una de las soluciones
muestra segn se indica en el apartado 5.4.1.9 Procedimiento de este documento.
Registrar las
respuestas obtenidas y calcular la cantidad recuperada de cada compuesto de inters, cido saliclico y
Sulfapiridina, expresada en mg, segn se indica en el apartado 5.4.1.10 Clculos de este documento.
6.4.5.4 Reportar la relacin cantidad adicionada Vs cantidad recuperada de cada compuesto de inters y trazar la
grfica respectiva. Utilizando el mtodo de estimacin por mnimos cuadrados calcular el valor de la
pendiente (b1), la ordenada en el origen (b 0), el coeficiente de determinacin (r 2), el intervalo de confianza
para la pendiente (IC(1)), el intervalo de confianza para la ordenada al origen (IC(0)) y el coeficiente de
variacin de regresin (CV y/x).
6.4.5.5 Calcular el %recobro de cada placebo adicionado y obtener el cociente de la cantidad recuperada respecto
de la cantidad adicionada expresada en porcentaje. Calcular el promedio aritmtico (y), la desviacin
estndar (S), el coeficiente de variacin (CV) y el intervalo de confianza para la media poblacional IC()
del porcentaje de recobro.
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El anlisis debe realizarse por triplicado, empleando en el mismo cromatgrafo, en dos das y por
dos analistas diferentes.
Cada analista debe preparar su solucin de referencia b por da de anlisis y obtener sus recobros
correspondientes.
En caso de que el medicamento no contenga cido saliclico y Sulfapiridina, realizar la
determinacin preparando placebos cargados al 100.0 % siguiendo lo descrito en el apartado
6.4.6.2 del presente documento.
6.4.7.2 Con los resultados obtenidos, reportar el % cido saliclico y % Sulfapiridina, calcular la media aritmtica
(y), la desviacin estndar (S) y el coeficiente de variacin (CV), empleando los resultados obtenidos de
los dos analistas, y en los dos das de anlisis.
6.4.7.3 Realizar el descargo de informacin en la Hoja de registro correspondiente a la evaluacin de Precisin
del mtodo (Ver Anexo no. 9) y verificar el cumplimiento de cada uno de los criterios de aceptacin
establecidos en la tabla No. 6 del apartado 7. Criterios de aceptacin del presente protocolo para este
parmetro de evaluacin.
6.4.8
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El anlisis debe efectuarse por triplicado, por un mismo analista y bajo las mismas condiciones
analticas.
Se debe preparar una solucin de referencia b por da de anlisis y obtener los recobros
correspondientes.
Una vez analizadas las muestras analticas, almacenarlas dentro del carrusel del equipo
cromatogrfico (condiciones ambientales de humedad y temperatura), en viales mbar
(protegidas de la luz) y reinyectarlas a las 24.0 y 48.0 horas despus de su anlisis inicial.
En caso de que el medicamento no contenga cido saliclico y Sulfapiridina, realizar la
determinacin preparando placebos cargados al 100.0 % siguiendo lo descrito en el apartado
6.4.6.2 del presente documento.
6.4.8.2 Con los resultados obtenidos, reportar el % Sulfapiridina y %cido saliclico a cada tiempo de anlisis
(inicial, 24.0 y 48.0 horas, respectivamente) y calcular la media aritmtica del anlisis inicial (y 0) y de
cada tiempo de anlisis (yi); as como la diferencia absoluta de la media aritmtica de cada tiempo de
anlisis respecto del anlisis inicial (di).
6.4.8.3 Realizar el descargo de informacin en la Hoja de registro correspondiente a la evaluacin de Estabilidad
de la muestra analtica (Ver Anexo no. 10) y verificar el cumplimiento de cada uno de los criterios de
aceptacin establecidos en la tabla No. 6 del apartado 7. Criterios de aceptacin del presente protocolo
para estos parmetros de evaluacin.
7. CRITERIOS DE ACEPTACIN.
Los criterios de aceptacin considerados en el presente protocolo de verificacin de mtodos analticos para la cuantificacin de
Impurezas, cido saliclico y Sulfapiridina, por Cromatografa de lquidos de alta resolucin (CLAR) se presentan en la tabla No.
6, teniendo sustento en lo establecido en la Gua de validacin de mtodos analticos editada por el Colegio Nacional de Qumicos
Farmacuticos Bilogos:
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Verificacin de parmetros.
Criterio de aceptacin.
Linealidad
del sistema.
Coeficiente de determinacin.
r2 0.98
Coeficiente de variacin.
CV 1.5 %
Lmite de deteccin.
Lmite de cuantificacin.
Especificidad del
mtodo analtico.
Respuesta analtica.
Exactitud y repetibilidad
del mtodo.
r2 0.98
IC (1), debe incluir la unidad.
IC (0), debe incluir el cero.
CVy/x del % recobro 2.0 %
Porcentaje de recobro.
Coeficiente de variacin.
Precisin intermedia
del mtodo.
Porcentaje de recobro.
CV 2.0 %
Estabilidad de la muestra
analtica.
di 2.0 %
Tabla No. 6: Criterios de aceptacin para la Verificacin del mtodo analtico empleado en la cuantificacin de cido saliclico y
Sulfapiridina, por CLAR en la determinacin de Impurezas en Sulfasalazina, tabletas con capa entrica.
8.0 REFERENCIAS.
Impurities H and J; Sulfasalazine, 01/2008:0863. Monographs, European Pharmacopoeia 7.0 (2011): 3015.
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. Validacin de Mtodos Analticos. Recomendaciones para su presentacin
ante la FEUM; FEUM 10 (2011) II: 2569-2580.
Gua de validacin de mtodos analticos; Colegio Nacional de Qumicos Farmacuticos Bilogos, Mxico A.C. Registro
ante la DGP F-032 (2002).
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<1225> Validacin de Procedimientos Farmacopicos; Informacin general, USP 34a (2011)1: 1093 1099.
Sulfasalzine, J. Patrick McDonnell; Analytical Profiles of Drug Substances Vol. 5, edit by Klaus Florey, Academic Press
INC (1976): 515 532.
ELABOR:
REVIS:
_________________________
________________________
AUTORIZ:
__________________________
Bt. Rubn Rosas Santos.
Gerente Investigacin y Desarrollo
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QFB. Patricia Arteaga Reyes.
Responsable Sanitario
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9.0 A N E X O S.
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Estatus.
No. lote.
cido saliclico.
No.
Control.
Fabricante /
Proveedor.
Fecha de
anlisis.
Fecha
caducidad.
Valoracin.
Bitcora de
registro.
INSTRUMENTACIN ANALTICA.
Sulfapiridina.
Instrumento / equipo.
Marca.
Modelo No.
Serie No.
Cromatgrafo de lquidos
de alta resolucin (HPLC).
Balanza analtica.
Microbalanza analtica.
Sonicador.
Purificador de agua.
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REACTIVOS QUMICOS.
Grado de
pureza.
Reactivo.
No. lote.
Fabricante.
Bitcora de ubicacin.
Agua.
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ANEXO
No. 3
SUSTANCIAS DE REFERENCIA.
ACIDO SALICLICO.
SULFAPIRIDINA.
Nmero de lote:
Nmero de control:
Valoracin:
Peso (mg):
Concentracin final
(g/ mL):
Fecha de anlisis:
Bitcora de descargo:
Nombre:
Analito
de inters.
Criterio de aceptacin.
Tiempo de retencin.
No. lote:
cido
saliclico.
Sulfapiridina.
No. control:
Resolucin..
Sulfapiridina
cido saliclico.
Peso(mg):
No menor a 2.0
Desviacin estndar
relativa.
cido saliclico,
Pureza (%):
Sulfapiridina,
3 inyecciones repetidas.
Fecha de anlisis:
No mayor al 2.0 %
Resultado.
Dictamen.
Bitcora de descargo:
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Solucin
Stock.
Dilucin.
Concentracin
(g/ mL)
Respuesta.
(ABC)
Solucin estndar.
Solucin
Stock.
Concentracin
(g/ mL)
Dilucin.
(2.5 / 100)
(2.5 / 100)
(0.5 / 10)
(0.5 / 10)
(12.5 / 100)
(12.5 / 100)
(2.5 / 10)
(2.5 / 10)
(5.0 / 10)
(5.0 / 10)
(7.5 / 10)
(7.5 / 10)
Respuesta.
(ABC)
BASE DE DATOS.
Solucin.
X: Concentracin
(g/ mL)
Y: Respuesta
(ABC)
7
8
9
10
11
12
ESTADSTICO DE PRUEBA.
Clculos estadsticos.
LINEALIDAD DEL
x :
y :
BASE DE DATOS.
Solucin.
1
2
3
4
5
6
X: Concentracin
(g/ mL)
x2 :
2
Y: y
Respuesta
:
(ABC)
xy:
n:
Regresin lineal.
b1:
b0:
r2:
Intervalo de confianza para la pendiente.
Sy/x:
Sb1:
t0.975, n-2:
IC (1):
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Dictamen:
Dilucin.
Concentracin
(g/ mL)
Solucin
Estndar.
RESPUESTA (ABC)
1
2
3
(5.0 / 10)
4
5
6
ANEXO No. 4
SUSTANCIA DE REFERENCIA.
Nombre:
No. lote:
No. control:
Peso (mg):
Pureza (%):
Fecha de anlisis:
Bitcora de descargo:
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Dictamen:
ANEXO No. 5
ESTADSTICO DE PRUEBA.
SOLUCIN STOCK, SUSTANCIAS DE REFERENCIA.
Solucin.
1
2
3
4
5
6
X:
Nombre:
Concentracin
(g/ mL)
No. lote:
Y: Respuesta
(ABC)
cido saliclico.
Clculos estadsticos.
Sulfapiridina.
y :
SOLUCIONES BLANCO Yy
COMPUESTOS
DE REFERENCIA.
2
:
Peso (mg):
Pureza (%):
Composicin.
Solucin.
Concentracin (g/ mL):
Fecha de anlisis:
Solucin blanco 1.
Solucin de amonio.
Solucin blanco 2.
Fase mvil.
Compuesto de
referencia 1.
cido saliclico.
Compuesto de
referencia 2.
Sulfapiridina.
No.
Concentracin.
(g/ mL)
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
n : Solucin
:
S:
% CV:
Respuesta
(ABC)
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Solucin
Stock
sustancias
de referencia
(mL)
Solucin
de amonio
(mL)
Concentracin
compuestos de inters
(g / mL)
cido
Sulfapiridina
saliclico
Respuesta
(ABC)
cido
saliclico
Porcentaje
(%)
Sulfapiridina
9
10
11
12
13
14
No. Solucin.
S:
% CV
Solucin blanco 1.
Solucin blanco 2.
Compuesto de referencia 1.
Compuesto de referencia 2.
Placebo cargado 0.0 %
Placebo cargado 100.0 %
Placebo cargado 150.0 %
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Dictamen:
ANEXO No. 6
LD Y LC TERICOS.
Seal ruido promedio:
LD (ABC):
SOLUCIONES DE PRUEBA.
Solucin Stock
(g/ mL)
Dilucin.
Concentracin
(g/ mL)
LC (ABC):
LD terico*
(g / mL):
LC terico*
(g / mL):
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Respuesta
(ABC)
Solucin.
Concentracin
(g/ mL)
Anlisis estadstico.
S:
% CV
1
2
1
2
Solucin de referencia b
ANEXO No. 7
Nombre:
cido saliclico.
Sulfapiridina.
No. lote:
Peso (mg):
Pureza (%):
Concentracin (g/ mL):
Fecha de anlisis:
cido saliclico.
Sulfapiridina.
No. lote:
Peso (mg):
Pureza (%):
Concentracin (g/ mL):
Fecha de anlisis:
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Peso
(mg)
Equivalente
Sulfasalazina
(mg)
Solucin
Stock
sustancias
de referencia
(mL)
Solucin
de
amonio
(mL)
Concentracin
compuestos de inters
(g / mL)
cido
saliclico
Sulfapiridina
Respuesta
(ABC)
cido
saliclico
Sulfapiridina
Porcentaje
(%)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Peso
(mg)
Equivalente
Sulfasalazina
(mg)
Solucin
Stock
sustancias
de referencia
(mL)
Solucin
de
amonio
(mL)
Concentracin
compuestos de inters
(g / mL)
cido
saliclico
Sulfapiridina
Respuesta
(ABC)
cido
saliclico
Sulfapiridina
Porcentaje
(%)
10
11
12
13
14
15
16
17
18
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BASE DE DATOS.
BASE DE DATOS.
X:
Cantidad
adicionada.
Y:
Cantidad
recuperada.
Recobro
(%)
Soluciones
de prueba.
X:
Cantidad
adicionada.
Y:
Cantidad
recuperada.
Recobro
(%)
10
11
12
13
14
15
16
17
18
ESTADSTICO DE PRUEBA.
ESTADSTICO DE PRUEBA.
Clculos estadsticos.
x :
X:
y :
Sb0:
t0.975, n-2:
IC (0):
x :
y :
% CV variacin de regresin.
xy:
n:
Sy/x:
Regresin lineal.
% CVy/x:
b1:
b0:
r2:
IC para la pendiente.
Sy/x:
Sb1:
Dictamen:
t0.975, n-2:
IC (1):
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cido saliclico.
Sulfapiridina.
No. lote:
Peso (mg):
Pureza (%):
Concentracin (g/ mL):
Fecha de anlisis:
cido saliclico.
Sulfapiridina.
No. lote:
Peso (mg):
Pureza (%):
Concentracin (g/ mL):
Fecha de anlisis:
30
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Stock
sustancias
de referencia
(mL)
Concentracin
compuestos de inters
(g / mL)
cido
Sulfapiridina
saliclico
Solucin
de amonio
(mL)
Respuesta
(ABC)
cido
saliclico
Porcentaje
(%)
Sulfapiridina
1
2
3
4
5
6
X:
Cantidad
adicionada.
Y:
Cantidad
recuperada.
Recobro (%)
1
2
3
4
5
6
ESTADSTICO DE PRUEBA.
Coeficiente de variacin.
IC media poblacional.
t0.975, n-1:
S:
IC ():
% CV:
Dictamen:
31
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INVESTIGACIN Y DESARROLLO FARMACUTICO
Fecha Activacin:
MAR 13
PROTOCOLO DE VERIFICACIN DE
MTODOS FARMACOPEICOS.
Sustituye:
NUEVO
No Documento:
PVID-014
Revisin
N/A
Pgina
32 de 35
SOLUCIN DE REFERENCIA b.
Nombre:
cido saliclico.
Analista A
Analista B
Sulfapiridina.
Analista A
Analista B
No. lote:
Peso (mg):
Pureza (%):
Concentracin (g/ mL):
Fecha de anlisis:
32
LABORATORIOS ZERBONI, S. A.
Anhuac 147 Col. El Mirador Ex-hacienda de Coapa, C.P. 04950, Mxico, D.F. Apdo. Postal 22-201
Tel. 56 71 13 44 y 56 71 70 88
Fax: 55 94 65 56
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N/A
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33 de 35
Analista.
Peso.
(mg)
Muestra.
Respuesta (ABC)
cido
saliclico.
Sulfapiridina.
% Impurezas
cido
saliclico.
Sulfapiridina.
1
A
2
3
4
B
5
6
1
2
3
4
B
5
6
Dictamen:
33
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34 de 35
SOLUCIN DE REFERENCIA b.
EVALUACIN DE LA REPRODUCIBILIDAD
ANLISIS.
cido saliclico. DEL MTODO POR DA DE
Sulfapiridina.
Nombre: Muestra.
Tiempo.
No. lote:
Inicial.
Peso (mg):
Pureza (%):
3
Concentracin (g/ mL):
24.0 hrs.
Fecha de anlisis: 1
2
3
Peso.
Inicial.
(mg)
% 24.0
Impurezas
Respuesta 48.0
(ABC)
24.0 hrs.
hrs.
Inicial.
hrs.
48.0 hrs.
Sulfapiridina.
Sulfapiridina.
cido saliclico.
cido saliclico.
*
*
*
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MTODOS FARMACOPEICOS.
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35 de 35
48.0 hrs.
Muestra.
Peso.
(mg)
% Impurezas
Respuesta (ABC)
cido saliclico.
Sulfapiridina.
cido saliclico.
Sulfapiridina.
ESTADSTICO DE PRUEBA.
Condicin.
Parmetro
% cido saliclico.
(0)
24.0 horas
(y1)
di
(1)
d1 = 1 - 0 =
48.0 horas
(y2)
d2 = 2 - 0 =
ESTADSTICO DE PRUEBA.
Condicin.
Parmetro
24.0 horas
(y1)
% Sulfapiridina.
(0)
di
(1)
d1 = 1 - 0 =
48.0 horas
(y2)
d2 = 2 - 0 =
Dictamen:
35