Artculo de revisin

Farmacocintica

Rev Hosp Jua Mex 2013; 80(1): 73-78

Aspectos farmacocinticos de bevacizumab

Mara del Roco Montes-Vera,* Osvaldo Garrido-Acosta,
Liliana Anguiano-Robledo, Jaime Snchez-Navarrete, Elizabeth Prez-Cruz,
Ulises Rodrguez-Wong,|| Jorge Cruz-Rico,* Nancy Jannet Ruiz-Prez
RESUMEN
Angiognesis es la formacin de nuevos vasos sanguneos a partir de vasos preexistentes. El principal regulador de la
formacin de estos nuevos vasos es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Bevacizumab es un anticuerpo
monoclonal humanizado que se une a VEGF, inhibiendo el proceso de angiognesis. Esta revisin tiene como finalidad
exponer algunos aspectos farmacocinticos de bevacizumab.
Palabras clave: Angiognesis, VEGF, bevacizumab.
ABSTRACT
Angiogenesis is a process that involves the growth of new blood vessels from pre-existing vasculature. Vascular endothelial
growth factor (VEGF) is the key signal used to promote growth of blood vessels. Bevacizumab is a humanized monoclonal
antibody that inhibits the angiogenesis process. This review has the purpose to expose some pharmaceutical aspects of
bevacizumab.
Key words: Angiogenesis, VEGF, bevacizumab.

INTRODUCCIN
Segn la Organizacin Mundial de la Salud, el cncer
causa siete millones de muertes al ao en el mundo.1
Cncer es un trmino que se usa para enfermedades en
donde las clulas anormales se dividen sin control y
pueden invadir otros tejidos. Las clulas cancerosas pueden diseminarse a otras partes del cuerpo por el sistema
sanguneo y por el sistema linftico.
La angiognesis es el proceso de formacin de nuevos
vasos a partir de vasos preexistentes. Mediante este importante proceso los vasos son capaces de acomodar su crecimiento al del organismo y aportar sangre a tejidos que
quedan ocasionalmente desprovistos de aporte sanguneo.
No obstante, la angiognesis tambin puede estar implicada
en procesos patolgicos. Al igual que los tejidos sanos, los
tumores slidos dependen de una extensa red de vasos sanguneos para crecer y sobrevivir. Adems, la capacidad de
un tumor para producir metstasis depende del desarrollo
de su propio aporte sanguneo. Por ello, la angiognesis
patolgica es esencial para la progresin maligna de los
tumores slidos.2
*

||

Maestra en Ciencias de la Salud, Escuela Superior de Medicina, IPN.

Doctor en Ciencias, Escuela Superior de Medicina, IPN.
Adscrito a la Unidad de Investigacin.
Jefa de Apoyo Nutricio.
Adscrito a Ciruga General.

Una estrategia potencial para luchar contra el cncer

puede ser la de inhibir la angiognesis, evitando el crecimiento y la diseminacin del tumor. En la actualidad son
varios los frmacos que se utilizan con este fin.
El exceso de crecimiento angiognico est detrs
de patologas como la retinopata diabtica, la psoriasis o la artritis reumatoide. En otros casos el
estmulo de la angiognesis resultara deseable, como
sucede en procesos de cicatrizacin o en la isquemia,
cuyos efectos pueden atenuarse promoviendo el
crecimiento vascular.
Dada la importancia clnica de la angiognesis, es
evidente que el conocimiento de los mecanismos que la
regulan resulta del mayor inters.
Dada su importancia fisiolgica, la angiognesis es un
proceso finamente regulado por un equilibro entre seales
y factores promotores e inhibidores. La angiognesis fisiolgica suele iniciarse debido a la hipoxia del tejido. En las
clulas hipxicas se produce una estabilizacin de la protena HIF1alfa (factor inducible por hipoxia) que en condiciones normales es degradada rpidamente. HIF1alfa se
asocia con otros cofactores actuando como un complejo
que activa la transcripcin de mltiples genes, entre ellos,
el que codifica el factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF). Este factor angiognico promueve la activacin
del endotelio de los vasos cercanos. De forma sucesiva,
las clulas endoteliales activadas degradan la lmina

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basal y la matriz extracelular subyacente, proliferan y

migran en direccin al estmulo angiognico. Posteriormente las clulas endoteliales se reorganizan en tbulos,
reconstituyen la lmina basal, reclutan clulas perivasculares y forman nuevos vasos que restablecen el
suministro de oxgeno2 (Figura 1).
Todas las etapas de la angiognesis estn controladas
por un gran nmero de molculas3 (Figura 2).

Pequeo tumor localizado

Mecanismo de
accin de bevacizumab
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF), factor clave de la vasculognesis y la angiognesis, inhibiendo as la unin de ste a sus receptores
Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las clulas endoteliales. La neutralizacin de la actividad biolgica del VEGF produce una regresin de la
vascularizacin de los tumores, normaliza la vasculatura
residual del tumor e inhibe la neovascularizacin tumoral,
inhibiendo as el crecimiento del tumor (Figura 3).

Seales
moleculares
Vaso sanguneo
Angiognesis

Tumor que puede crecer y expanderse

Figura 1. La angiognesis tumoral es la proliferacin de un

grupo de vasos sanguneos que penetran en el interior del
tumor, aportndole oxgeno y nutrientes. El proceso de la
angiognesis est regulado por molculas activadoras e
inhibidoras.2

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En 2004, la aprobacin de bevacizumab en los Estados

Unidos por la Food and Drug Administration (FDA) se aplic
para el tratamiento del cncer metastsico colorrectal; desde esa fecha recibi la aprobacin de la FDA para el tratamiento de otros tumores slidos como el carcinoma metastsico de clulas renales, cncer metastsico de pulmn
y glioblastoma progresivo.
Los ensayos clnicos estn en curso para evaluar su uso
en otros tumores, incluyendo cncer de pncreas y cncer
de ovario avanzado.

DESARROLLO
El bevacizumab fue aceptado en Estados Unidos desde
2004, y en 2005 por la Agencia Europea de Medicamentos. La buena tolerancia indica que tiene actividad positiva
en el tratamiento de cncer de clulas renales, cncer de
pncreas y cncer de mama metastsico. Existen estudios
en donde el aumento de la expresin de VEGF es significativo, como en el cncer de prstata y el cncer de ovario,
por lo que se siguiere que puede ser eficaz en cncer no
slido como neoplasias hematolgicas, como la leucemia
y el linfoma no Hodgkin, pero an se investiga el potencial
de estas nuevas terapias antiangiognicas.
Cabe sealar que la aplicacin del antiangiognico (anti
VEGF) siempre va acompaado de otra terapia de eleccin
como es la aplicacin de antineoplsicos o antiinflamatorios.
La mayora de los artculos relacionados a estudios de
bevacizumab describen enfermedades de degeneracin
macular, esto debido a que VEGF fue descubierto por primera vez como un mediador fundamental de la angiognesis en retina patolgica y la terapia anti-VEGF efectiva para
la degeneracin macular hmeda, siendo una de las causas
fundamentales de ceguera en los ancianos.
La administracin de bevacizumab puede ser por va
tpica, intracameral o intravtrea para el tratamiento de la

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Montes-Vera MR y cols. Aspectos farmacocinticos de bevacizumab

Clula

tumora

Complejo ligasa E3

Ncleo

Citoplasma

Factores de crecimiento
Citocinas
ECM proteasas

Degradacin

Matriz
extracelular

Reconstruccin
de la matriz

Espacio

Clula

endot

Citopl

elial

Supervivencia

Permeabilidad
vascular

Migracin

Proliferacin

extrace

lular

asma

Orientacin
vascular

Figura 2. Mecanismo de sealizacin de VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular).14

neovascularizacin ocular. La consecuencia del aumento

de clulas endoteliales corneales es una transparencia
corneal y subsecuentemente la ceguera.
La aplicacin de bevacizumab intravtreo es un tema
muy estudiado, en donde diversos autores buscan ensayos
clnicos para la introduccin de frmacos de uso clnico.

Bevacizumab entra generalmente a la circulacin y se

queda all durante semanas o meses. Tambin llega al ojo,
pero en concentraciones potencialmente teraputicas.
En pacientes con retinopata diabtica las concentraciones
de bevacizumab intravtreo reducen los niveles sricos de
VEGF en adultos. La inyeccin intravtrea de bevacizumab

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Bevacizumab

VEGF
VEGF
VEGFR-2

Membrana plasmtica de la clula endotelial

PI3K

Sorafenib
Sunitinib
Vatalanib
Akt/PKB
Permeabilidad
vascular

Supervivencia
de clula
endotelial

Raf

MEK

p38MAPK

Erk

Migracin de
clula endotelial

Proliferacin de
clula endotelial

puede conducir a una disminucin de las concentraciones

intraoculares y sistmicas de VEGF, lo que sugiere que su
efecto potencialmente es local; con ayuda de un biomarcador inflamatorio (apelina) se realiza un estudio en donde
se concluye que la apelina puede asociarse con el desarrollo
de membranas epirretinianas en la retinopata diabtica
proliferativa y no se correlaciona directamente con VEGF.2
La aplicacin de bevacizumab intravitreal en pacientes
prematuros con retinopata incrementa a pesar de la falta
de estudios sobre la seguridad, la farmacocintica y la dosis en estos individuos. La absorcin sistmica se ha considerado insignificante. La inyeccin intravtrea de bevacizumab entra en la circulacin general, suprime los niveles
plasmticos de VEGF y permanece en la sangre por ms de
ocho semanas en los primates. Los posibles efectos adversos sobre el desarrollo de VEGF siguen inconclusos hasta
el da de hoy.4
El VEGF es crtico para el crecimiento y el desarrollo de
los rganos vitales como los riones, los pulmones y el
cerebro durante el tercer trimestre de gestacin. Despus
de las debidas investigaciones de los efectos sistmicos, la
farmacocintica y la dosis, anti-VEGF podra ser una oportunidad para la retinopata del prematuro grave.
En el feto el VEGF se expresa en la mayora de los tejidos. En la angiognesis normal, la actividad del VEGF a
menudo representa un paso limitante. En un estudio, la
mediana de las concentraciones plasmticas de VEGF en
los bebs prematuros mostr una gran variacin, pero sin
diferencias significativas entre nios con y sin retinopata,

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Sorafenib

Figura 3. Mecanismo de accin

de bevacizumab.

del prematuro a las 32 semanas de edad (mediana 0.658

ng/mL, rango de 0.049-2.152 y la mediana de 0,904, rango
de 0.142-2.349, respectivamente) y a las 36 semanas de
gestacin (mediana de 0.437, rango de 0.089-2.367 y 0.344,
rango de 0.066-1.334 ng/mL, respectivamente).5 En el rin humano, el VEGF es altamente expresado durante el
desarrollo glomerular en fetos; en el adulto es responsable
de la glomerulognesis normal y el control de la permeabilidad vascular.
En los adultos con retinopata diabtica proliferativa
(RDP), los pacientes tratados mediante la inyeccin intravtrea de 1.25 mg de bevacizumab en un ojo antes de la
vitrectoma tuvieron una disminucin significativa de los
niveles sricos de VEGF siete das despus del tratamiento.4 En otro estudio de adultos con RDP, diferentes dosis de
bevacizumab intravtreo fue inyectado (0.0062, 0.0125,
0.062, 0.125, 0.625 y 1.25 mg), y los efectos biolgicos
consistentes se observaron en todas las dosis.6 No se encontraron estudios de bevacizumab o su efecto sobre el
VEGF en suero o plasma en los recin nacidos prematuros
o en animales inmaduros, excepto el de las cras de conejo, por Wu y cols.7
Los neonatos en tratamiento anti-VEGF pueden tener
la capacidad de reducir sus reservas an ms. Estos efectos pueden no ser evidentes, sino hasta dcadas despus
del tratamiento. Los experimentos de investigacin bsica en animales estn obligados a evaluar su seguridad
para revelar los efectos adversos potenciales del medicamento.8

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Montes-Vera MR y cols. Aspectos farmacocinticos de bevacizumab

En ensayos clnicos fase II, la aplicacin de bevacizumab ms el tratamiento habitual de quimioterapia (docetaxel), es aplicado en pacientes humanos con cncer
metastsico de prstata con niveles de PSA elevado,
concluyendo que la aplicacin del antiangiognico disminuye los niveles de PSA, y no se encuentran efectos farmacocinticos al combinar la terapia antineoplsica.9
La farmacocintica de bevacizumab despus de una inyeccin intracameral no es muy conocida. La administracin por esta va puede ser metabolizada ms rpido en la
cmara anterior en comparacin con una inyeccin intravtrea y, por lo tanto, puede ser menos citotxica para el
endotelio corneal.
El estudio de Raluca y cols. concluy en que no existe
toxicidad de bevacizumab a diferentes dosis en clulas de
crnea; la comparacin de la aplicacin por va intravtrea
e intracameral tienen el mismo efecto en la regresin de la
vascularizacin del iris, por lo tanto, es igualmente eficaz
en las dos tipos de administracin.
La administracin intracameral de bevacizumab neutraliza a VEGF de las clulas endoteliales corneales.
La enfermedad ms estudiada respecto a bezacizumab es
el cncer colorrectal, pero no todos los pacientes diagnosticados con cncer colorrectal metasttico se benefician del
tratamiento con el anticuerpo anti-VEGF. Actualmente no
existen marcadores biolgicos disponibles para la prediccin de la eficacia de las terapias antiangiognicas.
Ferrara y cols. sugirieron, previo a sus estudios de investigacin, que el bevacizumab en combinacin con la quimioterapia intravenosa se debe considerar como una nueva
opcin estndar para el tratamiento del cncer colorrectal
metastsico de primera lnea.
Los datos preliminares de un estudio de fase III indican
que bevacizumab confiere una ventaja de supervivencia para
pacientes con cncer colorrectal metastsico, incluso como
segundo tratamiento de lnea, en combinacin con la quimioterapia FOLFOX4 (5-fluorouracilo, leucovorina y oxiplatino) relativo a la quimioterapia sola. El papel de bevacizumab en otros tipos de tumores est actualmente bajo
investigacin; patologas como cncer de pulmn y cncer
de mama metastsico se estudian en ensayos clnicos de
fase III. Un ensayo de fase III de cncer de mama metastsico demostr que aadir bevacizumab a la quimioterapia
de capecitabina no mejor la progresin del tumor. Sin
embargo, un anlisis provisional de un estudio de fase III
con cncer de mama metastsico no tratado, donde se aplic
bevacizumab en combinacin con la quimioterapia paclitaxel, demostr eficacia en la progresin de la enfermedad,
en comparacin con la quimioterapia sin bevacizumab.10
Hipotticamente, la hipertensin podra ser un predictor, como la inhibicin de la va de sealizacin VEGF,

eliminando la seal de supervivencia de las clulas endoteliales que conduce a la apoptosis. Tambin reduce
la cantidad de clulas endoteliales derivadas de xido
ntrico, causando la constriccin del msculo liso
vascular, el aumento de la resistencia vascular y la
presin arterial elevada.11
Recientemente, el bevacizumab, asociado a la HTA, se
ha sugerido para predecir la eficacia del tratamiento en
pacientes con metstasis de cncer de clulas renales tratados con bevacizumab como agente nico o sunitinib.
sterlund y cols. estudiaron un total de 101 pacientes
con cncer colorrectal metastsico tratados con quimioterapia estndar en combinacin con bevacizumab en dosis
de 2.5 mgkg1 por semana. Al medir la presin arterial
concluyeron que 56% de los pacientes presentaron hipertensin grado 1 y 44% se mantuvo normotenso cuando
fueron tratados con quimioterapia y bevacizumab, respectivamente.
La hipertensin puede predecir el resultado de la quimioterapia con bevacizumab en cncer colorrectal metastsico, pero finalmente se sugiere el anlisis farmacocintico, y debe ser confirmada mediante estudios
prospectivos.12
La ms reciente publicacin relata dos casos clnicos
con cncer de ovario recurrente estadio IIIA; se les administr bevacizumab, junto con su tratamiento habitual a
los ocho das despus de la quinta dosis, presentaron sntomas muy similares a la preeclampsia.
La dosis administrada fue txica, provocando interferencia de la sealizacin VEGF, pero induciendo el sndrome de preeclampsia. El autor concluy que la sealizacin
de VEGF es central en la patognesis de la preeclampsia, y
ofrece un potencial biomarcador para la prediccin, prevencin y tratamiento de este trastorno peligroso.13
La evidencia de que las terapias antiangiognicas extienden la supervivencia de los pacientes de cnceres avanzados ha impulsado el inters en el desarrollo clnico de
nuevos inhibidores de la angiognesis. Hoy en da, el
desarrollo clnico de las terapias antiangiognicas es
imparable, no slo en oncologa, sino tambin en oftalmologa, dermatologa, etc., para el tratamiento de un
nmero creciente de otras enfermedades dependientes
de angiognesis.
Hay diferentes estrategias teraputicas para la intervencin
teraputica de la angiognesis, basadas en la modulacin de
los diferentes pasos del proceso. Dado el relevante papel del
VEGF en el control de la angiognesis, buena parte de las
terapias antiangiognicas de mayor xito en la clnica tienen
como diana la inhibicin de dicho factor o de sus receptores.
La accin de bevacizumab requiere de una concentracin adecuada en el medio que baa el rgano diana; la

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intensidad y duracin del efecto se relaciona con el tiempo

entre el aumento y la disminucin en la concentracin en
tejido diana.
Para la administracin de bevacizumab se deben considerar factores determinantes como el flujo regional,
velocidad de administracin, factores galnicos, factores
qumicos y factores individuales, como es el estado
patolgico.

7.

CONCLUSIN

10.

El estudio de la angiognesis como nueva terapia en el

tratamiento de tumores crece cada vez ms; el nmero de
publicaciones relacionadas con este tema se increment
en los ltimos diez aos.

8.

9.

11.

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Solicitud de sobretiros:
Dra. Liliana Anguiano-Robledo
Plan de San Luis y Daz Mirn s/n
Col. Casco de Santo Toms
Deleg. Miguel Hidalgo
C.P. 11340, Mxico D.F.
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